DE1670827A1 - Neue Arzneimittel auf der Grundlage von 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivaten - Google Patents

Neue Arzneimittel auf der Grundlage von 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivaten

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DE1670827A1
DE1670827A1 DE19671670827 DE1670827A DE1670827A1 DE 1670827 A1 DE1670827 A1 DE 1670827A1 DE 19671670827 DE19671670827 DE 19671670827 DE 1670827 A DE1670827 A DE 1670827A DE 1670827 A1 DE1670827 A1 DE 1670827A1
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
Leverkusen.B.yerwerk 25. November 1969
P 16 70 827.3-44 Pitent-Abtcilun«
Neue Arzneimittel auf der Grundlage von 4-Aryl-1,4-dihydro-
pyridinderivaten
Gegenstand der Erfindung sind neue Arzneimittel mit Coronarwirkung, die als Wirkstoffe 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R"
R1OOC
COOR
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Acylamino-, niedere Alkylamino- oder Aminogruppen
bedeuten, enthalten.
Unter den Erkrankungen dea Kreislaufes nehmen vor allem nolcho, die die Coronarien des Herzens betreffen, in den letzten Jahren immer mehr an Häufigkeit au. Es ha>. daher niohr. nv 7er-
Unterlagen (Art. ■/ υ ι au. ,-.. ii ι sau j &■* hü«imw^. ν. 4. ·>, von
BAD ORIGINAL 1 ü <j 0 1 I / "· I h 3
suchen gefehlt, wirksame Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen aufzufinden.
Die bisher handelsüblichen Präparate jedoch, z.B. Dipyramidol und Carbochromen, die nach den Tierexperimenten bei intravenöser Gabe therapeutische Hoffnungen berechtigt erscheinen ließen, haben bei der Coronarinsuffizienz, besonders bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer sichere klinische Erfolge gezeigt.
So war man in den meisten Fällen noch immer auf Nitrite, deren Wirkung unter ,anderem auf einer Herzentlastung beruht, angewiesen.
Es wurde nun gefunden, daß 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R1OOC
R
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Acylamino-, niedere Alkylamino- oder Aminogruppen
bedeuten, sowohl bei intravenöser Gabe als auch peroral eine deutliche, langanhaltende Coronarerweiterung bewirken und sich, was Wirkungsdauer und p.o.-Wirkung betrifft, allen bisher bekannten Handelaprodukten Überlegen erweisen. Ihre Wir-
ι ο η si ι / > . s <, . BAD 0RIGINAL
kung gegen coronare Durchblutungsstörungen wird durch einen vermutlich gleichzeitig vorhandenen Nitrit-Effekt günstig beeinflußt.
Chemie
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man Benzaldehyde, die durch Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Acylamino-, niedere Alkylamino- oder Aminogruppen substituiert sein können, mit Acylfettsäureestern der Formel
R-GO-CH2-COOR1 ,
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen und
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Alkohol, umsetzt.
Aminosubstituierte Verbindungen werden durch Reduktion der entsprechenden, auf dem genannten Wege gewonnen, Nitro-Verbindungen erhalten.
Beispiel 1
4-(2l-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 45 g 2-Nitrobenzaldehyd, 80 ecm Acetessigsäuremethylester, 75 ecm Methanol und 32 ecm Ammoniak mehrere Stunden am Rückfluß, filtriert ab, kühlt und erhält nach dem Absaugen 75 g gelbe Kristalle vom Fp. 172 bis 1740C.
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Auf gleiche Art werden erhalten:
4-(2r-Nitrophenyl)-2,6~dimethyl-3,5-diearbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 122 bis 1240Cj
4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dime thyl-2,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin, Pp. 140 bis 1420C.
Beispiel 2
4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-diearbäthoxy-1,4-dihydropyridin
Nach 6-stündigem Kochen von 151 g 3-Nitrobenzaldehyd, 260 com fc Acetessigsäureäthylester, 250 ecm Methanol und 110 ecm Ammoniak werden 300 g gelbe Kristalle vom Fp. 1610C erhalten.
In analoger Weise wurden erhalten:
4-(3·-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 206-2080C;
4-(3'-Ni trophenyl)-2,6-dime thyl-3,5-dicarbisopropo.xy-i,4-dihydropyridin, Fp. 1230Cj
4-(3 f -Nitro-4'-chlorphenyl)-2,6-dime thyl-3,5-dicarbäthoxy-
1,4-dihydropyridin, Fp. 1330Cj
4-(3'-Nitro-61-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethpxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 190 bis 1920Cj.
4-(3 *-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 202 bis 2050C j
Beispiel 3
4- (4' -Nitrophenyl) -2,6-dime thyl-3»5-dicarbäthoxy-1,4-d.ihydropyridin
Le A 10 619 · - 4 -
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Man erhitzt 151 g 4-Nitrobenzaldehyd, 300 ecm Methanol, 260 ecm Acetessigsäureäthylester und 110 ecm Ammoniak 5 Stunden am Rückfluß und erhält nach dem Abkühlen und Absaugen 375 g gelbe Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert bei 132 bis 1340C schmelzen.
In analoger Weise wurden erhalten:
4-(4'-Fitrophenyl)-2,6-dime thy1-3,5-dicarbme thoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 196 bis 1970C?
4τ(41-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-i,4-dihydropyridin, Pp. 1520C;
4-(4'-Nitrophenyl)-2,6- dimethyl-3,5-dicarb-tert.-butoxy-1,4-dihydropyridin, Pp. 215 C;
Beispiel 4
4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin _____________________________«_^^
Man hält 120 g 4-(4!-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-diearbisopropoxy-1,4-dihydropyridin in 500 ecm Isopropanol in Gegenwart von 10g Raney-Nickel unter Wasserstoff (Druckautoklav, 7O0G) und saugt nach dem Ende der Wasserstofxaufnahme (1 1/2 bis 2 Stunden) ab. Nach dem Einengen und Kühlen werden hellgelbe Kristalle vom Pp. 1840C erhalten.
In analoger Weise wurden erhalten:
4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Pp. 1980C (HCl-SaIz Pp. 2280C);
4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Pp. 1480C;
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167^827 6
4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3»5-dicarb-tert.-butoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 1910Cj
4-(3 ' -Amino phenyl) -2,6-dime thyl-3,5-dicarbmethoxy-1 ,4-dihydropyridin, Pp. 214 bis 2160Cj
4-(3'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-i,4-dihydropyridin, Pp. 151 bis 1530Cj
4-(3'-Aminophenyl)-2,6-dime thyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydfcopyridi'n, Pp. > 25O0Cj
4-(2" -Aminophenyl)-2,6-dime thyl-3,5-dicarbmetboxy-i, 4-dihydro·- pyridin, Pp. 17O0Cj
4-(2'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 149 bis 1510Cj
4- (3 * -Amino-4 '-chlor phenyl) -2,6-dime thyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Pp. 215°C (HCl-Salz)j
4- (3 ' -Amino-6 · -chlorphenyl) -2,6-dims thyl-3 * 5-dicarbme thoxy-1,4-dihydropyridin, Pp. 209 bis 21O0Cj
4-(3" -Amino-6 · -chlorphenyl) -2,6-dime thyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, P. 166 bis 168°C (HCl-SaIz ϊρ. 242 bis 2440C ).
Beispiel 5
4-(4» -Dimethylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3t 5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
30 g p-Dimethylaminobenzaldehyd, 45 ecm Acetessigsäurediaethylester, 50 ecm Methanol und 21 ecm Ammoniak werden 4 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Abfiltrieren und Kühlen 40 g
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hellgelbe Kristalle vom Fp. 1940C erhalten. In analoger Y/eise wurden erhalten:
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-2,6-äimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 1590Cj
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-?,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 1640Cj
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-2j 6-dimethyl-3,5-dicarb-sek.-butoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 125°C;
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-iso-butoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 104 bis 106°C;
4-(4'-Diäthylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 1590C;
4-(4'-Diäthylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-iso-propoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 1920C;
4-(3 *-Nitro-4'-dimethylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 214 bis 2160C.
Beispiel 6 "
Λ-(2·t4'-Dinitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-i,4-dihydropyridin
Nach mehrstündigem Erhitzen von 9 g 2,4-Dinitrobenzaldehyd, 12 ecm Acetessigsäuremethylester, 15 ecm Ammoniak werden hellbraune Kristalle vom Fp. 202 bis 2050C erhalten.
In analoger Weise wurde erhalten»
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4-(2·,4'-Dinitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin, Fp. 174 bi3 1760C.
Beispiel 7
4-Phenyl-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 11g Benzaldehyd, 24 ecm Acetessigsäuremethylester und 10 ecm Ammoniak in 50 ecm Methanol mehrere Stunden zum Sieden, filtriert ab, kühlt und erhält nach dem Absaugen Kristalle vom Fp. 2010C (20 g).
Es wurden ferner hergestellt:
4-Phenyl-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin vom Fp. 157°C;
4-(2'-Methylphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin vom Fp. 1880C;
4-(2'-Methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin vom Fp. 2030C;
4-(4'-Methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin vom Fp. 160 bis 1.620C;
4-(4«-Methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin vom Fp. 1590C;
4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-äicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin vom Fp. 143 bis 1450C;
4-(3',4'-Dioxymethylenphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin vom Fp. 184 bis 1860C.
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Ck
Pharmakologie
Im nachfolgenden geben wir die wichtigsten pharmakologischen Daten des nach der Methode des Beispieles 1 hergestellten 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-diinethyl-3,5-dicarbiaethoxy-1,4-dihydropyridins (Stoff II) bzw. des 4-(41~Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridins (Seispiel 4 c; Stoff I) an. Die pharmakologische Prüfung der anderen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen führte zu ähnlichen, wenn auch graduell unterschiedlichen Werten.
I» Der Stoff I hat nach per οs-Applikation an der Maus eine Toxizität von 500-100 mg/kg. Nach i.v.-Applikation liegt die LDp-Q (Maus) bei 160 mg/kg. Das Vergiftungsbild ist unspezi- ^ fisch. Der Tod erfolgt nach Dyspnoe in anoxämischen Krämpfen. Arn Hund in Phanodormna., se zeigt sich nach Coronarkatheterisierung ein Anstieg der SauerstoffSättigung bei i.v.-Gabe von 0,5 mg/kg ein vorübergehender, nach 1 mg/kg i.v. ein deutlicher bis starker Anstieg der SauerstoffSättigung im Coronarsinus bis zu 45 f<> mit einer Rückkehr zum Ausgangswert nach einer Stunde.
Der Stoff· I ist auch nach per os-Gabe wirksam. So erfolgte in einem Pail nach 20 mg/kg ein starker Sauerstoffdruckanstieg, der länger als 4 Stunden anhielt.
Mittels der elektromagnetischen Flow-PrObenmessung an den Coronargefäßen (Hund in Phanodormnarkose) läßt sich nach 1 mg/kg i.v. eine Zunahme der Coronardμrchblutung bis zu 89 # feststellen. Die Dauer der Wirkung beträgt bis zu 15 Minuten.
II. Der Stoff II hat an der Maus eine LD^q von 375 mg/kg p.o. (Lösungsmittel Polyglykol) und 202 mg/kg p.o. (Lösungsmittel Lutrol). Sie liegt bei i.v.-Applikation um 26 mg/kg.
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SauerstoffSättigung :
(Phanodormnarkose)
Sauerstoffdruck:
JLO
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Rattenblutdruck:
C'oronarwirkung am Hund; Durchfluß:
Le A 10 619 B^i 0,125 mg/kg i.v. leichte Senkung während der Injektion.
Narkose: Urethan-Chloralose Bei 0,005 mg/kg i.v. Anstieg um 40 $, Ausgang nach 10 Minuten.
Bei 0,01 mg/kg i.v. Anstieg um 60 $, Ausgang nach 20 Minuten.
Bei 0,02 mg/kg i.v. Anstieg um 70 $, Ausgang nach 30 Minuten.
Bei 10 mg/kg p.o. Anstieg um 60 #, nach 8 Stunden noch 30 # über dem Ausgang. Das Minutenvolumen steigt um 55 $> an.
Der Blutdruck senkte sich in diesen Versuchen um 20 bis 60 mm Hg.
Bei 0,005 mg/kg· i.v. in 6 Versuchen leichter bis starker Anstieg, Ausgang nach 30 bis 60 Minuten. Bei 0,01 mg/kg i.v. (3 Versuche) und 0,02 mg/kg i.v. (1 Versuch) starker Anstieg, Ausgang nach 1,5 bis 2 Stunden.
Bei 0,05 mg/kg i.v. (3 Versuche) in 2 Versuchen deutlicher Anstieg, Ausgang nach ca. 3 Stunden· In 1 Versuch vorübergehend geringer Anstieg. Bei 0,1 mg/kg i.v· starker Anstieg, nach 30 Minuten abgebrochen, noch 23 Ί* über Ausgang.
Narkose: Urethan-Chloralose 0,5 mg/kg p.o. deutlicher Anstieg, Ausgang nach ca. 7 Stunden (Z Versuche)·
- 10 -
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Blutdruck:
10 mg/kg p.o. (1 Versuch) deutlicher Anstieg, Ausgang nach 9 Stunden. 50 mg/kg p.o. starker Anstieg, nach 8 Stunden noch über dem Ausgang.
Narkose. Fhanodorm
Bei 0,005; 0,01; 0,02 und 0,05 mg/kg i.v. deutliche Senkung unterschiedlicher Dauer.
Bei 0,1 mg/kg i.v. anhaltend starke Senkung. Bei 0,5 und 1 mg/kg i.v. sehr starke Senkung.
Narkose: Urethan-Chloralose 0,005; 0,01 und 0,02 mg/kg i.v. leichte Senkung, 0,5 mg/kg p.o. starke Senkung.
10 mg/kg p.o. 1 Versuch deutliche, 1 Versuch starke Senkung. 50 mg/kg p.o. anhaltend starke Senkung.
Narkose: Phanodorm
Unterschiedliche leichte Wirkung (i.v.-Applikation).
Narkoseϊ Urethan-Chloralose 0,5 mg/kg p.o. starke unterschiedliche Y/irkung. 10 mg/kg p.o. starker Anstieg.
50 mg/kg p.o. starker Anstieg.
Der Sauerstoffverbrauch wird nach Substanzgabe von 1 mg/kg p.o. um 20 #, nach 20 TVkg i.v. um ca. 50 $> gesenkt. Gleichzeitig mit der stark vermehrten Coronardurchblutung erfolgt eine Blutdrucksenkung, die zu einer Entlastung des Herzens führt. Eine solche periphere Widerstandsherabsetzung
Frequenz:
Le A 10 619 - 11 -
BAD 0RK3INAU
hat eine meßbare SauerstoffVerbrauchssenkung zur Folge. Hierin ähnelt der Stoff den bekanntlich klinisch sehr wirksamen
Nitriten, die ebenfalls eine feststellbare Sauerstoffverbrauchssenkung bewirken.
Der pharmakologische Angriff für Stoff I und II ist wahrscheinlich die glatte Gefäßmuskulatur als solche, eine Wirkung auf
zentrale oder vegetativ zentrale-nervöse Struktur konnte nicht nachgewiesen werden.
- 12 -
ORiGlNAL

Claims (4)

ί 6 / O Ö 2 Patentansprüche
1. Verfahren zur Hersteilung von 1,^-Bibyäropyriäinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzaldehyde» die durch HaIogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-. Nitro-, niedere Acylamino-, niedere Alkylamino« oäeT Aminogruppen substituiert sein können, mit Acylfettsäureestern der Formel
R-CO-CH2-COOR'
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, und mit Ammo,. X in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
2. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Acylamino-, niedere Alkylamino- oder Aminogruppen
bed eutan· $eue Unterlagen iah 7 s ι Aha. ι Nr, ι sau 3 de& fcid«uwc«3.. v. 4.9. \<m. Le 1 A Ίύ ύ 1 :> . - 13 -
10 9 811/2153 bAd ORIGINAL
3. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R1OQC
COOR1
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
4. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R1OOC
COOR1
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Le A 10 619 -H-
109811/2153
BAD ORIGINAL
5* Verwendung von 1,4-~Dihyur-;":;;^riäinGirIv?--^:: der allgemeinen Forme1
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
E1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, Halegenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, ni'/dere Alkoxy-, Hitro-, niedere Acylamino-, niedere iii\/lamino- oder Aminogruppen
bedeuten, zur Prophylaxe -;iiü/oder Therapie der chronischen Durcliblutungsstörunge ■·.:
BAD ORIGINAL
DE1670827A 1967-03-20 1967-03-20 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin Expired DE1670827C3 (de)

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DEF0051881 1967-03-20

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DE1670827A1 true DE1670827A1 (de) 1971-03-11
DE1670827B2 DE1670827B2 (de) 1974-03-21
DE1670827C3 DE1670827C3 (de) 1974-10-24

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NL (1) NL154935B (de)

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