DE1670827A1 - Neue Arzneimittel auf der Grundlage von 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivaten - Google Patents
Neue Arzneimittel auf der Grundlage von 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivatenInfo
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Description
Leverkusen.B.yerwerk 25. November 1969
P 16 70 827.3-44 Pitent-Abtcilun«
Neue Arzneimittel auf der Grundlage von 4-Aryl-1,4-dihydro-
pyridinderivaten
Gegenstand der Erfindung sind neue Arzneimittel mit Coronarwirkung,
die als Wirkstoffe 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R"
R1OOC
COOR
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Acylamino-, niedere
Alkylamino- oder Aminogruppen
bedeuten, enthalten.
Unter den Erkrankungen dea Kreislaufes nehmen vor allem nolcho,
die die Coronarien des Herzens betreffen, in den letzten
Jahren immer mehr an Häufigkeit au. Es ha>. daher niohr. nv 7er-
Unterlagen (Art. ■/ υ ι au. ,-.. ii ι sau j &■* hü«imw^. ν. 4. ·>, von
BAD ORIGINAL 1 ü <j 0 1 I / "· I h 3
suchen gefehlt, wirksame Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen aufzufinden.
Die bisher handelsüblichen Präparate jedoch, z.B. Dipyramidol
und Carbochromen, die nach den Tierexperimenten bei intravenöser Gabe therapeutische Hoffnungen berechtigt erscheinen
ließen, haben bei der Coronarinsuffizienz, besonders bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer sichere klinische
Erfolge gezeigt.
So war man in den meisten Fällen noch immer auf Nitrite, deren Wirkung unter ,anderem auf einer Herzentlastung beruht, angewiesen.
Es wurde nun gefunden, daß 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivate
der allgemeinen Formel
R1OOC
R
R
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Acylamino-, niedere
Alkylamino- oder Aminogruppen
bedeuten, sowohl bei intravenöser Gabe als auch peroral eine deutliche, langanhaltende Coronarerweiterung bewirken und
sich, was Wirkungsdauer und p.o.-Wirkung betrifft, allen bisher bekannten Handelaprodukten Überlegen erweisen. Ihre Wir-
ι ο η si ι / >
. s <, . BAD 0RIGINAL
kung gegen coronare Durchblutungsstörungen wird durch einen vermutlich gleichzeitig vorhandenen Nitrit-Effekt günstig
beeinflußt.
Chemie
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man Benzaldehyde, die durch Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere
Alkoxy-, Nitro-, niedere Acylamino-, niedere Alkylamino- oder Aminogruppen substituiert sein können, mit Acylfettsäureestern
der Formel
R-GO-CH2-COOR1 ,
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen und
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Alkohol, umsetzt.
Aminosubstituierte Verbindungen werden durch Reduktion der entsprechenden, auf dem genannten Wege gewonnen, Nitro-Verbindungen
erhalten.
4-(2l-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 45 g 2-Nitrobenzaldehyd, 80 ecm Acetessigsäuremethylester,
75 ecm Methanol und 32 ecm Ammoniak mehrere Stunden am Rückfluß, filtriert ab, kühlt und erhält nach dem
Absaugen 75 g gelbe Kristalle vom Fp. 172 bis 1740C.
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Auf gleiche Art werden erhalten:
4-(2r-Nitrophenyl)-2,6~dimethyl-3,5-diearbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 122 bis 1240Cj
4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dime thyl-2,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin,
Pp. 140 bis 1420C.
4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-diearbäthoxy-1,4-dihydropyridin
Nach 6-stündigem Kochen von 151 g 3-Nitrobenzaldehyd, 260 com
fc Acetessigsäureäthylester, 250 ecm Methanol und 110 ecm Ammoniak
werden 300 g gelbe Kristalle vom Fp. 1610C erhalten.
In analoger Weise wurden erhalten:
4-(3·-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 206-2080C;
4-(3'-Ni trophenyl)-2,6-dime thyl-3,5-dicarbisopropo.xy-i,4-dihydropyridin,
Fp. 1230Cj
4-(3 f -Nitro-4'-chlorphenyl)-2,6-dime thyl-3,5-dicarbäthoxy-
1,4-dihydropyridin, Fp. 1330Cj
4-(3'-Nitro-61-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethpxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 190 bis 1920Cj.
4-(3 *-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 202 bis 2050C j
4- (4' -Nitrophenyl) -2,6-dime thyl-3»5-dicarbäthoxy-1,4-d.ihydropyridin
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Man erhitzt 151 g 4-Nitrobenzaldehyd, 300 ecm Methanol, 260 ecm
Acetessigsäureäthylester und 110 ecm Ammoniak 5 Stunden am Rückfluß und erhält nach dem Abkühlen und Absaugen 375 g gelbe
Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert bei 132 bis 1340C schmelzen.
In analoger Weise wurden erhalten:
4-(4'-Fitrophenyl)-2,6-dime thy1-3,5-dicarbme thoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 196 bis 1970C?
4τ(41-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-i,4-dihydropyridin,
Pp. 1520C;
4-(4'-Nitrophenyl)-2,6- dimethyl-3,5-dicarb-tert.-butoxy-1,4-dihydropyridin,
Pp. 215 C;
4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin
_____________________________«_^^
Man hält 120 g 4-(4!-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-diearbisopropoxy-1,4-dihydropyridin
in 500 ecm Isopropanol in Gegenwart von 10g Raney-Nickel unter Wasserstoff (Druckautoklav, 7O0G)
und saugt nach dem Ende der Wasserstofxaufnahme (1 1/2 bis 2
Stunden) ab. Nach dem Einengen und Kühlen werden hellgelbe Kristalle vom Pp. 1840C erhalten.
In analoger Weise wurden erhalten:
4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin,
Pp. 1980C (HCl-SaIz Pp. 2280C);
4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Pp. 1480C;
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167^827 6
4-(4'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3»5-dicarb-tert.-butoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 1910Cj
4-(3 ' -Amino phenyl) -2,6-dime thyl-3,5-dicarbmethoxy-1 ,4-dihydropyridin,
Pp. 214 bis 2160Cj
4-(3'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-i,4-dihydropyridin,
Pp. 151 bis 1530Cj
4-(3'-Aminophenyl)-2,6-dime thyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydfcopyridi'n,
Pp. > 25O0Cj
4-(2" -Aminophenyl)-2,6-dime thyl-3,5-dicarbmetboxy-i, 4-dihydro·-
pyridin, Pp. 17O0Cj
4-(2'-Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 149 bis 1510Cj
4- (3 * -Amino-4 '-chlor phenyl) -2,6-dime thyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Pp. 215°C (HCl-Salz)j
4- (3 ' -Amino-6 · -chlorphenyl) -2,6-dims thyl-3 * 5-dicarbme thoxy-1,4-dihydropyridin,
Pp. 209 bis 21O0Cj
4-(3" -Amino-6 · -chlorphenyl) -2,6-dime thyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
P. 166 bis 168°C (HCl-SaIz ϊρ. 242 bis
2440C ).
4-(4» -Dimethylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3t 5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
30 g p-Dimethylaminobenzaldehyd, 45 ecm Acetessigsäurediaethylester,
50 ecm Methanol und 21 ecm Ammoniak werden 4 Stunden
zum Sieden erhitzt und nach dem Abfiltrieren und Kühlen 40 g
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hellgelbe Kristalle vom Fp. 1940C erhalten.
In analoger Y/eise wurden erhalten:
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-2,6-äimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 1590Cj
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-?,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 1640Cj
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-2j 6-dimethyl-3,5-dicarb-sek.-butoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 125°C;
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-iso-butoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 104 bis 106°C;
4-(4'-Diäthylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 1590C;
4-(4'-Diäthylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-iso-propoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 1920C;
4-(3 *-Nitro-4'-dimethylaminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 214 bis 2160C.
Λ-(2·t4'-Dinitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-i,4-dihydropyridin
Nach mehrstündigem Erhitzen von 9 g 2,4-Dinitrobenzaldehyd,
12 ecm Acetessigsäuremethylester, 15 ecm Ammoniak werden hellbraune
Kristalle vom Fp. 202 bis 2050C erhalten.
In analoger Weise wurde erhalten»
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16/0827
4-(2·,4'-Dinitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 174 bi3 1760C.
4-Phenyl-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 11g Benzaldehyd, 24 ecm Acetessigsäuremethylester
und 10 ecm Ammoniak in 50 ecm Methanol mehrere Stunden zum Sieden, filtriert ab, kühlt und erhält nach dem Absaugen
Kristalle vom Fp. 2010C (20 g).
Es wurden ferner hergestellt:
4-Phenyl-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin
vom Fp. 157°C;
4-(2'-Methylphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
vom Fp. 1880C;
4-(2'-Methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
vom Fp. 2030C;
4-(4'-Methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
vom Fp. 160 bis 1.620C;
4-(4«-Methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin
vom Fp. 1590C;
4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-äicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
vom Fp. 143 bis 1450C;
4-(3',4'-Dioxymethylenphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
vom Fp. 184 bis 1860C.
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10 9 8 1 1 / - ι
Ck
Im nachfolgenden geben wir die wichtigsten pharmakologischen Daten des nach der Methode des Beispieles 1 hergestellten
4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-diinethyl-3,5-dicarbiaethoxy-1,4-dihydropyridins
(Stoff II) bzw. des 4-(41~Aminophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridins
(Seispiel 4 c; Stoff I) an. Die pharmakologische Prüfung der anderen unter
die allgemeine Formel fallenden Verbindungen führte zu ähnlichen, wenn auch graduell unterschiedlichen Werten.
I» Der Stoff I hat nach per οs-Applikation an der Maus eine
Toxizität von 500-100 mg/kg. Nach i.v.-Applikation liegt die LDp-Q (Maus) bei 160 mg/kg. Das Vergiftungsbild ist unspezi- ^
fisch. Der Tod erfolgt nach Dyspnoe in anoxämischen Krämpfen. Arn Hund in Phanodormna., se zeigt sich nach Coronarkatheterisierung
ein Anstieg der SauerstoffSättigung bei i.v.-Gabe von 0,5 mg/kg ein vorübergehender, nach 1 mg/kg i.v. ein deutlicher
bis starker Anstieg der SauerstoffSättigung im Coronarsinus
bis zu 45 f<> mit einer Rückkehr zum Ausgangswert nach
einer Stunde.
Der Stoff· I ist auch nach per os-Gabe wirksam. So erfolgte
in einem Pail nach 20 mg/kg ein starker Sauerstoffdruckanstieg,
der länger als 4 Stunden anhielt.
Mittels der elektromagnetischen Flow-PrObenmessung an den
Coronargefäßen (Hund in Phanodormnarkose) läßt sich nach 1 mg/kg i.v. eine Zunahme der Coronardμrchblutung bis zu 89 #
feststellen. Die Dauer der Wirkung beträgt bis zu 15 Minuten.
II. Der Stoff II hat an der Maus eine LD^q von 375 mg/kg p.o.
(Lösungsmittel Polyglykol) und 202 mg/kg p.o. (Lösungsmittel Lutrol). Sie liegt bei i.v.-Applikation um 26 mg/kg.
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(Phanodormnarkose)
Sauerstoffdruck:
JLO
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C'oronarwirkung am Hund; Durchfluß:
Le A 10 619 B^i 0,125 mg/kg i.v. leichte Senkung
während der Injektion.
Narkose: Urethan-Chloralose Bei 0,005 mg/kg i.v. Anstieg um
40 $, Ausgang nach 10 Minuten.
Bei 0,01 mg/kg i.v. Anstieg um 60 $,
Ausgang nach 20 Minuten.
Bei 0,02 mg/kg i.v. Anstieg um 70 $, Ausgang nach 30 Minuten.
Bei 10 mg/kg p.o. Anstieg um 60 #,
nach 8 Stunden noch 30 # über dem Ausgang. Das Minutenvolumen steigt
um 55 $> an.
Der Blutdruck senkte sich in diesen Versuchen um 20 bis 60 mm Hg.
Bei 0,005 mg/kg· i.v. in 6 Versuchen leichter bis starker Anstieg, Ausgang
nach 30 bis 60 Minuten. Bei 0,01 mg/kg i.v. (3 Versuche) und 0,02 mg/kg i.v. (1 Versuch) starker
Anstieg, Ausgang nach 1,5 bis 2 Stunden.
Bei 0,05 mg/kg i.v. (3 Versuche) in 2 Versuchen deutlicher Anstieg, Ausgang
nach ca. 3 Stunden· In 1 Versuch vorübergehend geringer Anstieg. Bei 0,1 mg/kg i.v· starker Anstieg,
nach 30 Minuten abgebrochen, noch 23 Ί* über Ausgang.
Narkose: Urethan-Chloralose 0,5 mg/kg p.o. deutlicher Anstieg,
Ausgang nach ca. 7 Stunden (Z Versuche)·
- 10 -
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Blutdruck:
10 mg/kg p.o. (1 Versuch) deutlicher Anstieg, Ausgang nach 9 Stunden.
50 mg/kg p.o. starker Anstieg, nach 8 Stunden noch über dem Ausgang.
Narkose. Fhanodorm
Bei 0,005; 0,01; 0,02 und 0,05 mg/kg i.v. deutliche Senkung unterschiedlicher
Dauer.
Bei 0,1 mg/kg i.v. anhaltend starke Senkung. Bei 0,5 und 1 mg/kg i.v.
sehr starke Senkung.
Narkose: Urethan-Chloralose 0,005; 0,01 und 0,02 mg/kg i.v.
leichte Senkung, 0,5 mg/kg p.o. starke Senkung.
10 mg/kg p.o. 1 Versuch deutliche, 1 Versuch starke Senkung.
50 mg/kg p.o. anhaltend starke Senkung.
Narkose: Phanodorm
Unterschiedliche leichte Wirkung (i.v.-Applikation).
Unterschiedliche leichte Wirkung (i.v.-Applikation).
Narkoseϊ Urethan-Chloralose 0,5 mg/kg p.o. starke unterschiedliche
Y/irkung. 10 mg/kg p.o. starker Anstieg.
50 mg/kg p.o. starker Anstieg.
50 mg/kg p.o. starker Anstieg.
Der Sauerstoffverbrauch wird nach Substanzgabe von 1 mg/kg p.o. um 20 #, nach 20 TVkg i.v. um ca. 50 $>
gesenkt. Gleichzeitig mit der stark vermehrten Coronardurchblutung
erfolgt eine Blutdrucksenkung, die zu einer Entlastung des Herzens führt. Eine solche periphere Widerstandsherabsetzung
Frequenz:
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BAD 0RK3INAU
hat eine meßbare SauerstoffVerbrauchssenkung zur Folge. Hierin
ähnelt der Stoff den bekanntlich klinisch sehr wirksamen
Nitriten, die ebenfalls eine feststellbare Sauerstoffverbrauchssenkung bewirken.
Nitriten, die ebenfalls eine feststellbare Sauerstoffverbrauchssenkung bewirken.
Der pharmakologische Angriff für Stoff I und II ist wahrscheinlich
die glatte Gefäßmuskulatur als solche, eine Wirkung auf
zentrale oder vegetativ zentrale-nervöse Struktur konnte nicht nachgewiesen werden.
zentrale oder vegetativ zentrale-nervöse Struktur konnte nicht nachgewiesen werden.
- 12 -
ORiGlNAL
Claims (4)
1. Verfahren zur Hersteilung von 1,^-Bibyäropyriäinderivaten,
dadurch gekennzeichnet, daß man Benzaldehyde» die durch HaIogenatome,
1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-. Nitro-, niedere Acylamino-, niedere Alkylamino« oäeT Aminogruppen substituiert
sein können, mit Acylfettsäureestern der Formel
R-CO-CH2-COOR'
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, und mit Ammo,. X in einem organischen Lösungsmittel
umsetzt.
2. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Acylamino-, niedere
Alkylamino- oder Aminogruppen
bed eutan· $eue Unterlagen iah 7 s ι Aha. ι Nr, ι sau 3 de& fcid«uwc«3.. v. 4.9. \<m.
Le 1 A Ίύ ύ 1 :>
. - 13 -
10 9 811/2153 bAd ORIGINAL
3. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R1OQC
COOR1
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
4. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel
R1OOC
COOR1
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
Le A 10 619 -H-
Le A 10 619 -H-
109811/2153
BAD ORIGINAL
5* Verwendung von 1,4-~Dihyur-;":;;^riäinGirIv?--^:: der allgemeinen
Forme1
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
E1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R" Wasserstoff, Halegenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-,
ni'/dere Alkoxy-, Hitro-, niedere Acylamino-, niedere
iii\/lamino- oder Aminogruppen
bedeuten, zur Prophylaxe -;iiü/oder Therapie der chronischen
Durcliblutungsstörunge ■·.:
BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEF0051881 | 1967-03-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1670827A1 true DE1670827A1 (de) | 1971-03-11 |
DE1670827B2 DE1670827B2 (de) | 1974-03-21 |
DE1670827C3 DE1670827C3 (de) | 1974-10-24 |
Family
ID=7104985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1670827A Expired DE1670827C3 (de) | 1967-03-20 | 1967-03-20 | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3485847A (de) |
BE (1) | BE712483A (de) |
DE (1) | DE1670827C3 (de) |
FR (1) | FR7849M (de) |
GB (1) | GB1173862A (de) |
IL (1) | IL29567A (de) |
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