WO1994001405A1 - Lichtaktivierbare 1-(2-nitrobenzyl)-substituierte 1,4-dihydropyridine - Google Patents

Lichtaktivierbare 1-(2-nitrobenzyl)-substituierte 1,4-dihydropyridine Download PDF

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WO1994001405A1
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straight
branched alkyl
general formula
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Siegfried Goldmann
Martin Bechem
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Siegfried Goldmann
Martin Bechem
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to light-activatable l- (2-nitrobenzyl) -substituted 1,4-dihydropyridines, important intermediates for the release of highly effective 1,4-dihydropyridines, and processes for their preparation.
  • the invention relates to light-activatable l- (2-nitrobenzyl) -substituted 1,4-dihydropyridines of the general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, cyano, formyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy or aminoalkoxy each having up to 5 carbon atoms,
  • R 2 represents cyano or nitro, or represents a radical of the formula -CO 2 A
  • A denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 10 carbon atoms, which may optionally be up to 2 times identical or different by carboxy, straight-chain or branched alkylthio, alkoxy, alkoxycarbonyl, acyl or acyloxy each having up to 8 carbon atoms, phenyl, phenoxy , Carboxy, hydroxy or are substituted by the group -NR ⁇ 7 ,
  • R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl,
  • R 1 and R 2 together form a lactone ring of the formula /
  • R 3 stands for aryl with 6 to 10 carbon atoms or for a 5- to 7-membered unsaturated heterocycle with up to 2 heteroatoms from the series S, N or O, which may be up to 3 times the same or different Halogen, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, difluoromethoxy, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio each having up to 8 carbon atoms, benzyl, benzylthio, benzyloxy or phenoxy are substituted, or
  • R 3 represents a radical of the formula
  • B represents an oxygen or a sulfur atom
  • R 4 denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 10 carbon atoms, which may optionally be up to 2 times identical or different by carboxy, straight-chain or branched alkylthio, alkoxy, alkoxycarbonyl, acyl or acyloxy each having up to 8 carbon atoms, phenyl , Phenoxy, carboxy, hydroxy or substituted by the group -NR 6 R 7 ,
  • R 6 and R 7 have the meaning given above
  • R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, carobxy or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 8 carbon atoms,
  • the compounds according to the invention exist in stereoisomeric forms which are either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave.
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner (cf. EL Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • Heterocycle generally represents a 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered, unsaturated ring which can contain up to 2 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as heteroatoms.
  • 5- and 6-membered rings with one oxygen, sulfur and or up to 2 nitrogen atoms are preferred.
  • the following are preferably mentioned: thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl or pyrimidyl.
  • R 1 represents hydrogen, cyano, formyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy or aminoalkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 2 represents cyano or nitro, or represents a radical of the formula -CO 2 -A,
  • A means straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, optionally by straight-chain or branched
  • R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or benzyl,
  • R 1 and R 2 together form a lactone ring of the formula
  • R 3 represents phenyl, naphthyl, o-pyridyl, m-pyridyl, p-pyridyl or thienyl, which may be up to 2 times identical or different by fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched Alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, benzyl, benzylthio, benzyloxy or phenoxy are substituted, or
  • R 3 represents a radical of the formula
  • B represents an oxygen or a sulfur atom
  • R 4 represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may optionally be straight-chain or branched alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl, acyl or acyloxy each having up to 6 carbon atoms, phenyl, phenoxy, carboxy or hydroxy or by the group - NR 6 R 7 is substituted, wonn
  • R 6 and R 7 have the meaning given above
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms
  • R 1 represents hydrogen, cyano, formyl, or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy or aminoalkoxy each having up to 3 carbon atoms,
  • R 2 represents cyano or nitro, or represents a radical of the formula -CO 2 A
  • A denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl or acyl each having up to 4 carbon atoms, phenyl or phenoxy,
  • R 1 and R 2 together form a lactone ring of the formula
  • R 3 represents phenyl, naphthyl, m-pyridyl or thienyl, which are optionally up to two times the same or different by fluorine, chlorine, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, benzyl, Benzylthio, Benzyloxy or Phenoxy are substituted, or
  • B represents an oxygen or a sulfur atom
  • R 4 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl or acyl, each having up to 4 carbon atoms, phenyl or phenoxy,
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy, or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms,
  • R 3 has the meaning given above
  • R 1 , R 2 and R 4 have the meaning given above,
  • R 3 - CH C - CO 2 R 4
  • R 3 and R 4 have the meaning given above
  • R 1 , R 2 and R 5 have the meaning given above,
  • R 4 and R 5 have the meaning given above
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above,
  • R 5 has the meaning given above and
  • D represents halogen or a typical leaving group, preferably tosylate or mesylate,
  • Solvents for the processes [A], [B] and [C] according to the invention can here be inert organic solvents which do not change under the reaction conditions.
  • These preferably include ethers such as, for example, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol mono- or dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as di-, tri- or tetrachloimethane, dichlorethylene, trichlorethylene, ethyl acetate, toluene, acetonitrile, hexamethylphosphoric triamide, acetone and pyridine. It is of course possible to use mixtures of the solvents. Dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and pyridine are preferred.
  • Suitable bases for the process [C] are generally alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, or hydrides such as sodium, potassium or calcium hydride. Sodium hydride is preferred.
  • the base is generally used in an amount of 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 2 mol, based in each case on 1 mol of the compounds of the general formulas (II) or (X)
  • Suitable catalysts are generally p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid ester, sulfuric or hydrochloric acid. P-Toluenesulfonic acid is preferred.
  • the auxiliaries are generally used in an amount of 1 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formulas (VI) and (VIII)
  • the compounds of the general formula (VII) are new and can be prepared, for example, by initially treating 2-nitrobenzylamine hydrochloride with acetoxyacetoacetic acid esters in the presence of one of the bases listed above, preferably triethylamine, in one of the solvents listed above, preferably methnaol reacted at room temperature and normal pressure, then with bases, preferably potassium carbonate, cleaves the acetoxy group and cyclized to tetranoic acid
  • the compounds of the general formula (VIII) are new and can be prepared, for example, by analogy to the preparation method of the compounds of the general formula (VII), 2-nitrobenzylamines with acetoacetic acid esters, without bases, in one of the solvents listed above, preferably Methanol, at room temperature and normal pressure
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are valuable intermediates for 1,4-dihydropyridine chemistry. Due to their light activation, in which the 2-nitrobenzyl group is split off, they enable easy access to the corresponding Ca-agonistic and Ca-antagonistic 1,4-dihydropyridines, whereby their effect is further enhanced on the one hand and also the possibility of local, tissue-specific activation of the substances by light irradiation of the lead tissue is also possible.
  • the rapid activation of the compounds according to the invention in particular in the range of 1 ms, enables them to be used in a large number of cell biological, physiological and pharmacological experiments, such as, for example, light-induced competition experiments with active 1, 4-dihydropyridines in the area of individual cells or cell sections, the detection of Ca channel-mediated cell activities and the identification of Ca channels.
  • a papillary muscle of approx. 1 mm in diameter and approx. 5 mm in length is prepared from a right animal and fastened in the test chamber.
  • the base of the muscle is held by two metal clips, which also serve for electrical stimulation, while the other side is connected to the force transducer by a thread.
  • the contractions of the muscle are recorded with a pen and simultaneously saved and evaluated with a personal computer.
  • the test chamber is thermostatted (32 ° C; in In individual experiments, the temperature was reduced to 25 ° C.) Bath solution perfused at a rate of 240 ml / h.
  • the solution was gassed with carbogen (95% oxygen, 5% carbon dioxide) and thus adjusted to a pH of 7.4 Substances were dissolved in pure DMSO in a concentration of 10 " 2 g ml and then gradually diluted so that a DMSO content of 0.5% was not exceeded in the bath solution when the final concentration was reached. In some experiments, the function was of the sarcoplasmic reticulum blocked by adding 10 mM caffeine to the bath solution.
  • the papillary muscle is first incubated under light protection with a concentration of the starting substance that is as high as possible but still largely ineffective (typically concentrations of 0.3 to 10 ⁇ M).
  • concentrations of 0.3 to 10 ⁇ M typically concentrations of 0.3 to 10 ⁇ M.
  • the substances can be activated by a flash of light and the pharmacological effects of the released 1,4-dihydropyridines can be measured.
  • a xenon flash lamp (output up to 350 J / flash, flash duration approx. 1 ms) was used for activation, the focus of which was suitably adjusted to the preparation.
  • 1 shows the continuous contraction registrations during the triggering of a flash of light in the presence of a light-activatable Ca antagonist (example no. 2, conc. 3 ⁇ M, under 10 mM caffeine). After the flash of light is triggered, the contractions are suddenly inhibited; the exponential time constant of the contraction blocking is 300 to 500 ms.
  • FIG. 9 The activation of a Ca agonist (example No. 9) is shown in FIG.
  • the substance was concentrated before preparation of the papillary muscle during a Langendorff perfusion of the isolated heart of 3 ⁇ M applied over a period of 40 min. After light-induced activation of the 1,4-dihydropyridine, the contraction force increases rapidly
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and excipients, contain one or more compounds of the general formula (I) or which consist of one or more active compounds of the formula (I), and processes for the preparation of these preparations.
  • the active compounds of the formula (I) should be present in these preparations in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations can also contain other pharmaceutical active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above can be prepared in a conventional manner by known methods, for example using the auxiliary agent or excipients.
  • the active ingredient (s) of the formula (I) in total amounts of about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably in total amounts of about 1 mg / kg to 50 mg / kg body weight per 24 hours , if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired result.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft lichtaktivierbare 1-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I), in welcher R?1, R2, R3, R4 und R5¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, wichtige Zwischenprodukte zur Freisetzung von hochwirksamen 1,4-Dihydropyridinen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Lichtaktivierbare l-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine
Die vorliegende Erfindung betrifft lichtaktivierbare l-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine, wichtige Zwischenprodukte zur Freisetzung von hochwirksamen 1,4-Dihydropyridinen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine als Chemotherapeutika eingesetzt werden [vgl. EP 330 470-A]. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen werden vom allgemeinen Bedeutungsumfang von Patent-Publikationen wie DT 19 43 188-Q (17.12.69) umfaßt, ohne daß dort ein konkreter Vertreter dieser Klasse beschrieben sind.
Die Erfindung betrifft lichtaktivierbare l-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher R1 für Wasserstoff, Cyano, Formyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalk- oxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO2A steht,
woπn
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy, Hydroxy oder durch die Gruppe -NR^7 substituiert sind,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
oder
O V^
R1 und R2 gemeinsam einen Lactonring der Formel / bilden,
R3 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder
R3 für einen Rest der Formel steht,
Figure imgf000005_0001
worin
B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoff atomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy, Hydroxy oder durch die Gruppe -NR6R7 substituiert sind,
woπn
R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carobxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 7-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5- und 6-gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und oder bis zu 2 Stickstoffatome. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Formyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO2-A steht,
woπn
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy oder durch die Gruppe -NR6R7 substituiert ist,
woπn R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R1 und R2 gemeinsam einen Lactonring der Formel den,
Figure imgf000007_0001
R3 für Phenyl, Naphthyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder
R3 für einen Rest der Formel steht,
Figure imgf000007_0002
woπn
B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet,
R4 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen¬ stoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy oder durch die Gruppe -NR6R7 substituiert ist, wonn
R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Formyl, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalk- oxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO2A steht,
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist,
oder O
R1 und R2 gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,
O. /
^
R3 für Phenyl, Naphthyl, m-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder
für einen Rest der Formel steht,
Figure imgf000009_0001
woπn
B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet,
R4 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze. Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst
[A] Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
R3-CHO (II)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetessigsäureestem und -derivaten der allgemeinen Formeln (III) und (IV)
Figure imgf000010_0001
in welcher
R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, mit Aminhydrochloriden der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000010_0002
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
[B] Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R3 — CH = C — CO2R4
| (VI)
CO-CH3
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Enaminoderivaten der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000011_0001
in welcher
R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000012_0001
in welcher
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000012_0002
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt,
oder [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000013_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000013_0002
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
D für Halogen oder für eine typische Abgangsgruppe, vorzugsweise Tosylat oder Mesylat steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
p-Toluolsulfonsäure
Figure imgf000014_0003
[C]
Figure imgf000015_0001
Lösemittel für die erfindungsgemäßen Verfahren [A], [B] und [C] können hier inerte organische Lösemittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmono- oder dimethylether, Halogenkohlenwasser¬ stoffe wie Di-, Tri- oder Tetrachloimethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essig¬ ester, Toluol, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceton und Pyridin. Selbstverständlich ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Pyridin.
Als Basen für das Verfahren [C] eignen sich im allgemeinen Alkalicarbonate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Hydride wie Natrium-, Kalium-, oder Calciumhydrid. Bevorzugt ist Natriumhydrid. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (X) eingesetzt
Als Katalysatoren eignen sich im allgemeinen p-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfon- säureester, Schwefel- oder Salzsäure. Bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.
Die Hilfsstoffe werden im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 3 mol, bevor¬ zugt von 1 mol bis 1,5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der all- gemeinen Formeln (VI) und (VIII) eingesetzt
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung ange¬ geben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind nicht auf diese Ver¬ fahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III) und (IV) sind großenteils bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Aminhydrochloride der allgemeinen Formel (V) sind bekannt.
Die Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (DC) sind teilweise bekannt oder können in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können beispielswei¬ se hergestellt werden, indem man zunächst 2-Nitrobenzylamin-Hydrochlorid mit Acetoxyacetessigsäureestern in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Triethylamin, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugs¬ weise Methnaol bei Raumtemperatur und Normaldruck umsetzt, anschließend mit Basen, vorzugsweise Kaliumcarbonat, die Acetoxygruppe abspaltet und zur Tetransäure cyclisiert Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man in Analogie zu der Herstellungsmethode der Verbindungen der allagemeinen Formel (VII), 2-Nitrobenzylamine mit Acetessigsäureestem, ohne Basen, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Methanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck umsetzt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind größtenteils bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte für die 1,4-Dihydropyridin-Chemie. Durch ihre Lichtaktivier- barkeit, bei der die 2-Nitrobenzylgruppe abgespalten wird, ermöglichen sie den leichten Zugang zu entsprechenden Ca-agonistischen und Ca-antagonistischen 1,4-Diyhdropyridinen, wobei deren Wirkung einerseits noch zusätzlich verstärkt wird und außerdem die Möglichkeit der lokalen, gewebsspezifischen Aktivierung der Substanzen durch Lichtbestrahlung des Leitgewebes möglich ist Außerdem ermöglicht die schnelle Aktivierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere im Bereich von 1 ms, den Einsatz dieser bei einer Vielzahl von zellbiologischen, physiologischen und pharmakologischen Experimenten, wie beispielsweise licht-induzierter Kompetitionsexperimente mit aktiven 1,4-Dihydropyridinen im Bereich einzelner Zellen ode Zellabschnitten, den Nachweis Ca-Kanal vermittelter Zellaktivitäten und die Identifizierung von Ca-Kanälen.
Die Wirkungen der Substanzen wurden am isolierten, elektrisch gereizten Papillarmuskel des Meerschweinchens untersucht Dazu wird von einem zuvor getöteten Tier ein Papillarmuskel von ca. 1 mm Durchmesser und einer Länge von ca. 5 mm aus der rechten Kammer des Herzens herauspräpariert und in der Versuchskammer befestigt. Dabei wird die Basis des Muskels durch zwei Metallklammern gehalten, die auch der elektrischen Reizung dienen, während die andere Seite über einen Faden mit dem Kraftaufnehmer verbunden ist Die Kontraktionen des Muskels werden mit einem Schreiber aufgezeichnet und gleichzeitig mit einen Personal-Computer gespeichert und ausgewertet. Die Versuchskammer wird während des Versuchs mit einer thermostatisierten (32°C; in einzelnen Experimenten wurde die Temperatur auf 25°C abgesenkt) Badlösung mit einer Geschwindigkeit von 240 ml/h perfundiert Die Lösung wird mit Carbogen (95% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid) begast und damit auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt Die verwendeten Substanzen wurden in reinem DMSO in einer Konzen¬ tration von 10"2 g ml gelöst und anschließend schrittweise verdünnt, so daß in der Badlösung bei Erreichen der Endkonzentration ein DMSO-Anteil von 0,5% nicht überschritten wurde. In einigen Experimenten wurde die Funktion des sarkoplas- matischen Retikulums duch Zugabe von 10 mM Koffein zur Badlösung blockiert.
Im Versuch wird der Papillarmuskel zunächst unter Lichtschutz mit einer möglichst hohen aber selbst noch weitgehend unwirksamen Konzentration der Ausgangssub¬ stanz inkubiert (typischerweise Konzentrationen von 0,3 bis 10 μM). Als besonders vorteilhaft erwies sich dabei eine Perfusion des gesamten Herzens mit den Substanzen bevor der Papillarmuskel entnommen und in die Versuchskammer überführt wird. Dadurch konnte eine besonders gleichmäßige Verteilung der Substanzen im Muskelgewebe erzielt werden.
Im Anschluß an diese Inkubations- bzw. Äquilibrierungsphase des Papillarmuskels können die Substanzen durch einen Lichtblitz aktiviert und die pharmakologischen Wirkungen der freigesetzten 1,4-Dihydropyridine gemessen werden. Zur Aktivierung wurde dabei eine Xenon Blitzlampe (Leistung bis 350 J/Blitz, Blitzdauer ca. 1 ms) verwendet, deren Focus in geeigneter Weise auf das Präparat eingestellt wurde. Fig. 1 zeigt die fortlaufgenden Kontrationsregistrierungen während der Auslösung eines Lichtblitzes in Gegenwart eines Licht-aktivierbaren Ca-Antagonisten (Bsp.-Nr. 2, Konz. 3 μM, unter 10 mM Koffein). Nach Auslösen des Lichtblitzes werden die Kontraktionen schlagartig gehemmt; die exponentielle Zeitkonstante der Blockierung der Kontraktionen liegt bei 300 bis 500 ms.
In Fig. 2 ist die Aktivierung eines Ca-Agonisten (Beipsiel Nr. 9) dargestellt. In diesem Experiment wurde die Substanz vor der Präparation des Papillarmuskels während einer Langendorff-Perfusion des isolierten Herzens in einer Konzentration von 3 μM über einen Zeitraum von 40 min appüziert Nach Licht-induzierter Aktivierung des 1,4-Dihydropyridines kommt es hierbei zum schnellen Anstieg der Kontraktionskraft
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. Ausgangsverbindungen
Beispiel I
3-(2-Nitrobenzylamino)-crotonsäuremethylester
Figure imgf000020_0001
1,8 g (12 mmol) 2-Nitrobenzylamin [J. Heterocycl. Chem. 20, 1565 (1983)] werden mit 1,4 g (12 mmol) Acetessigsäuremethylester in 20 ml Methanol 16 h bei Raum¬ temperatur gerührt. Es wird eingeengt und der Rückstand aus MeOH umkristalli¬ siert
Ausbeute 2 g (68%) Fp.: 64°C
Beispiel II
N-(2-Nitrobenzyl-tretonsäureamid
Figure imgf000021_0001
3 g (16 mmol) 2-Nitrobenzylamin-Hydrochlorid werden mit 3 g (16 mmol) Acetoxyacetessigsäureethylester und 2,2 ml Triethylamin in 25 ml MeOH über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt in CH2C12 aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird in abs. Methanol gelöst und mit K2CO3 versetzt, 2 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 40% Fp.: 187°C
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l-(2-nitrobenzyl)-l,4-di- hydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester
Figure imgf000022_0001
3 g (20 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd, 4,6 g (40 mmol) Acetessigsäuremethylester und 3,7 g (20 mmol) (2-Nitrobenzylamin-hydrochlorid werden in 20 ml Pyridin 6 h am Rückfluß gekocht Anschließend wird auf Wasser gegeben und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verd. HCl ausgeschüttelt, getrocknet und eingengt. Chromatographie an Kieselgel ergibt 1,7 g (18%). Fp.: 180°C
Beispiel 2
4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-l-(2-nitrobenzyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säuredimethylester
Figure imgf000023_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift für Beispiel 1 mit 2-Chlorbenzaldehyd anstatt 2-Nitrobenzaldehyd. Ausbeute: 11% Fp.: 144°C
Beispiel 3
2-Methyl- 1 -(2-nitrobenzyl)-5-oxo-4-(2-trifluorphenyl)- 1 ,4,5,7-tetrahydrofuro- [3,4-b]pyridin-3-carbonsäure-ethylester
Figure imgf000024_0001
0,3 g (1,28 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden mit 0,37 g (1,28 mmol) 2-Trifluormethylbenzyliden-acetessigester unter Zusatz katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure unter Argon 40 h auf 160°C erhitzt Das Gemisch wird abgekühlt und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether / Essigester 7:3). Ausbeute: 110 mg (17%) Fp.: 233°C
Beispiel 4
4-(2-Benzyltωophenyl)-2-me yl-l-(2-mtrobenzyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4 -b]pyridin-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000025_0001
Die Herstellung erfolgt analog der Vorschrift für Beispiel 3 mit 2-Benzyl- thiobenzaldehyd. Ausbeute: 8% Fp.: 149°C
Beispiel 5 und Beispiel 6
2,6-Dimethyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-l-(2-nitrobεnzyl)-4-(3-nitro- phenyl)- 1 ,4-dihydropyridin
Figure imgf000026_0001
2,6-I methyl-l-(2-nitrobenzyl)-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säureethylester
Figure imgf000026_0002
2,6 g (17 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd, 2,g (17 mmol) Acetessigsäuremethylester, 2,2 g (17 mmol) Acetessigsäureethylester und 3,2 g (17 mmol) 2-Nitrobenzylamin- hydrochlorid in 20 ml Pyridin 4 h werden am Rückfluß gekocht Es wird ananlog Beispiel 1 aufgearbeitet und chromatographiert Man erhält 740 mg (9%) der Verbindung aus Beispiel 5 (Fp.: 150°C).
Außerdem können hierbei 405 mg des symmetrischen Dimethylesters (Beispiel 1) und 240 mg (2,9%) des analogen Diethylesters (Beispiel 6) (Fp.: 139°C) erhalten werden.
Beispiel 7 und Beispiel 8
4-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 1 -(2-nitrobenzyl)- l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester
Figure imgf000027_0001
-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl- 1 -(2-nitrobenzyl)-l ,4-dihydropyridine- 3,5-dicarbonsäuremethylester
Figure imgf000028_0001
2,5 g (17 mmol) 2,l,3-Benzoxadiazol-4-carbaldehyd, 2,4 g (17 mmol) Acetessigsäureisopropylester, 2 g (17 mmol) Acetessigsäuermethylester und 3,2 g (17 mmol) 2-Nitrobenzylamin-hydrochlorid werden in 20 ml Pyridin 4 h am Rückfluß gekocht und analog Beispiel 1 aufgearbeitet Mn erhält nach Chromato¬ graphie an Kieselgel (Petrolether /Essigester = 7:3) 350 mg (4,1%) (7) (Fp. 176"C) sowie 284 mg (3,5%) des entsprechenden Dimethylesters (8) (Fp. 192°C)
Beispiel 9
2,6-Dimethyl-5-nitro-l-(2-nitrobenzyl)-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000029_0001
1,45 g (5,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 1,5 g (5,8 mmol) 2-Nitro-3- oxo-l-(2-trifluormethylphenyl)-propen-l werden analog umgesetzt, aufgearbeitet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält gelbe Kristalle. Fp.: 170°C

Claims

Patentansprüche
l-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (D
Figure imgf000030_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Formyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO2A steht,
woπn
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen¬ falls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxy¬ carbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoff¬ atomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy, Hydroxy oder durch die Gruppe -NR6R7 substituiert sind,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R1 und R2 gemeinsam einen Lactonring der Formel ,
Figure imgf000031_0001
R3 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Difluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder
R3 für einen Rest der Formel steht,
Figure imgf000031_0002
wonn
B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy, Hydroxy oder durch die Gruppe -NR6R7 substituiert sind,
wonn
R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carobxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht
und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in Welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Formyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO -A steht,
woπn
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy oder durch die Gruppe -NR6R7 substituiert ist,
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R1 und R2 gemeinsam einen Lactonring der Formel bilden,
Figure imgf000033_0001
R3 für Phenyl, Naphthyl, o-Pyridyl, m-Pyridyl, p-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder
R3 für einen Rest der Formel steht,
Figure imgf000033_0002
woπn
B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, R4 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy, Carboxy oder Hydroxy oder durch die Gruppe -NR6R7 substituiert ist,
woπn
R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht
und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Formyl, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Aminoalkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Cyano oder Nitro steht, oder für einen Rest der Formel -CO2A steht,
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen¬ stoffatomen bedeutet das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl oder
Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam einen Lactonring der Formel O
>- bilden, O
R3 für Phenyl, Naphthyl, m-Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy oder Phenoxy substituiert sind, oder
für einen Rest der Formel steht,
Figure imgf000035_0001
woπn
B ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet,
R4 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen steht das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Salze. 5 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet daß man
[A] Aldehyde der allgemeinen Formel (II)
10 R3-CHO (II)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
15 mit Acetessigsäureestem und -derivaten der allgemeinen Formeln (III) und (IV)
Figure imgf000036_0001
25 in welcher
R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, mit Aminhydrochloriden der allgemeinen Formel (V)
30
Figure imgf000036_0002
35
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat
umsetzt,
oder
[B] Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R3 — CH = C — CO2R4
| (VI)
CO-CH3
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Enaminoderivaten der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000037_0001
CH, (VII)
NO,
& «,
in welcher
R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, 5 oder
Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000038_0001
in welcher
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000038_0002
30 in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators
35 und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt,
oder [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000039_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000039_0002
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für Halogen oder für eine typische Abgangsgruppe, vorzugsweise Tosylat oder Mesylat steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt 5. Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000040_0001
in welcher
R1, R2 und R5 die im Ansprach 1 angegebene Bedeutung haben.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000040_0002
in welcher
R4 und R5 die im Ansprach 1 angegebene Bedeutung haben.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprach 1 in Prozessen und Untersuchungen die durch Lichtbestrahlung aktiviert werden.
PCT/EP1993/001720 1992-07-10 1993-07-03 Lichtaktivierbare 1-(2-nitrobenzyl)-substituierte 1,4-dihydropyridine WO1994001405A1 (de)

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