DK149042B

DK149042B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-acetamidokanelsyrer

Info

Publication number: DK149042B
Application number: DK557678AA
Authority: DK
Inventors: Axel Kleemann; Horst Weigel; Paul Scherberich
Original assignee: Degussa
Priority date: 1977-12-16
Filing date: 1978-12-12
Publication date: 1985-12-30
Also published as: SE443780B; AT362771B; FR2411826A1; NL7811104A; ATA897178A; DK149042C; IT1157741B; FR2411826B1; HU179446B; JPS5488237A; DE2756129C2; GB2010255B; DK557678A; DE2756129A1; BE872825A; SU990081A3; IT7852294A0; GB2010255A; CA1124734A; US4254035A

Description

149042 ι

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 2-acetamidokanelsyre og substituerede 2-acetamidokanelsyrer. Disse forbindelser er mellemprodukter ved fremstillingen af phenylalanin og det-5 tes derivater.

Det er kendt at fremstille 2-acetamidokanelsyre ved omsætning af glycin med benzaldehyd i nærværelse af eddikesyreanhydrid under tilsætning af vandfrit natriumacetat og påfølgende behandling med vand. Udbyttet andra-10 ger herved kun ca. 50%. Det er også kendt i tre trin først at omdanne glycin med eddikesyre til acetylglycin, omdanne dette videre med benzaldehyd under tilsætning af vandfrit natriumacetat til 2-methyl-4-benzyliden-5-oxa-zolinon og til slut omdanne dette ved hjælp af vand, 15 eventuelt under tilsætning af acetone eller natriumhydroxid, til 2-acetamidokanelsyre. Herved opnås ganske vist udbytter på ca. 60%, men fremgangsmåden er kostbar.

På lignende måde dannes ved anvendelse af substituerede aromatiske aldehyder de tilsvarende substituerede 2-acet-20 amidokanelsyrer (J. Biol. Chem. 82 (1929), side 439-446,

Org. Synth., Col. Vol. 2 (1963), side 1-3).

Der er nu fundet en fremgangsmåde til fremstilling af 2-acetamidokanelsyrer med den almene formel Is 25 r2-£- \ch=c-cooh (i) \-/ NH-C-CH, II 3 0 30 hvor ^ og R2 er ens eller forskellige og er alkyl, alk-oxy eller alkanoyloxy med 1-6 C-atomer, fortrinsvis 1-3 C-atomer, hydrogen eller nitro, eller R^ og R2 danner tilsammen en methylendioxygruppe, ved omsætning af glycin med aromatiske aldehyder med den almene formel II: 149042 2 ι R2~^~ ^ ^-CHO (IJ) 5 hvor R^ og Rj har den for R^ og R2 ovennævnte betydning eller er hydroxy, i nærværelse af eddikesyreanhydrid og efterfølgende behandling med vand, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindel-1P sen er ejendommelig ved, at der arbejdes i nærværelse af tertiære aminer. Ved denne fremgangsmåde behøves til forskel fra de kendte fremgangsmåder ikke anvendelse af natriumacetat. Som følge af tilstedeværelsen af tertiære aminer er det muligt på simpel måde at omsætte glycinet 15 med aldehyderne til 2-acetamidokanelsyre eller til substituerede 2-acetamidokanelsyrer og herved opnå bedre udbytter end ved de kendte fremgangsmåder.

Omsætningen foregår i nærværelse af eddikesyreanhydrid og tertiære aminer. Som aminer kommer for eksempel 20 trimethylamin, 1-methylpiperidin, 1-methylpyrrolidin, tri-n-propylamin, benzyl-Ν,Ν-dimethylamin, triethanol-amin, tributylamin, N-cyclohexyldiethylamin, 1-methyl-morpholin, 1-methylthiomorpholin, N,N-diethanolmethyla-min og 4-dimethylaminopyridin i betragtning.

25 Qmsætningsbetingelserne, såsom temperatur og tryk, og mængdeforholdene for reaktanterne er i påkommende tilfælde indbyrdes af hasngige og retter sig i påkommende tilfælde efter arten af reaktanterne.

i almindelighed gennemføres omsætningen såvel som 30 den påfølgende behandling med vand ved temperaturer på mindst 50°C. Det er fordelagtigt at anvende temperaturer omtrentligt mellem 80 og 200°C, navnlig temperaturer mellem 100° og kogetemperaturen for reaktionsblandingen.

Selvom trykket kan vælges vilkårligt, dvs. der kan ar-35 bejdes ved normaltryk såvel som ved lavere eller højere tryk, er det i almindelighed fordelagtigt ikke at afvige 3 149042 væsentligt fra normaltryk. I mange tilfælde kan det imidlertid på grund af flygtighed hos stofferne ved den pågældende temperatur være nødvendigt at arbejde ved forhøjet tryk.

5 Mængdeforholdet mellem glycin og aldehyd kan i vid udstrækning vælges vilkårligt, såvel støkiometrisk som under- eller over-støkiometrisk. I almindelighed er det fordelagtigt for hvert mol glycin at benytte omtrent 1-2 mol, navnlig 1,2-1,5 mol aldehyd.

10 Af eddikesyreanhydridet anvendes hensigtsmæssigt mere end 1 mol for hvert mol glycin. Det er fordelagtigt, at der for hvert mol glycin foreligger mindst ca. 2 mol, navnlig 3-5 mol eddikesyreanhydrid.

For hvert mol glycin anvendes hensigtsmæssigt 15 mindst ca. 0,3 mol, fortrinsvis 0,5-2,0 mol, navnlig 0,8-1,2 mol af den tertiære amin.

I mange tilfælde kan det være fordelagtigt, at der ved behandlingen med vand foreligger organiske opløsningsmidler, såsom acetone. Om nødvendigt kan der til behand-20 lingen med vand tilsættes alkali, såsom natriumhydroxid.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1 25 En blanding af 75 g (1,0 mol) glycin, 388 g (3,8 mol) eddikesyreanhydrid, 149 g (1,4 mol) benzaldehyd og 101 g (1,0 mol) triethylamin blev opvarmet og holdt først 2,0 timer og efter tilsætning af 1800 ml vand yderligere 1,5 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Blandingen blev 30 derefter straks behandlet med aktivt kul og klaret. Ved afkøling til stuetemperatur udskiltes 2-acetamidokanel-syren. Udbyttet var 133 g, svarende til 65% beregnet på den anvendte glycin. 2-Acetamidokanelsyren havde snip.

188-190°C. Den var ensartet, hvilket påvistes ved tyndt-35 lagschromatografi.

4 149042

Eksempel 2

Der anvendtes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, men der blev anvendt 59 g (1,0 mol) trimethylamin i stedet for triethylamin. Udbyttet af 2-acetamidokanel-5 syre var 140 g, svarende til 68%.

Eksempel 3

Der anvendtes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, men der blev anvendt 74 g (0,75 mol) 1-methylpiperi-10 din i stedet for triethylamin. Udbyttet af 2-acetamido-kanelsyre var 125 g, svarende til 61%.

Eksempel 4

En blanding af 75 g (1,0 mol) glycin, 408 g 15 (4,0 mol) eddikesyreanhydrid, 146 g (1,2 mol) salicylaldehyd og 101 g (1,0 mol) triethylamin blev opvarmet og holdt først 2,5 timer og efter tilsætning af 1500 ml vand yderligere 2,0 timer ved tilbagesvalingstemperatur.

Ved afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur 20 udskiltes 180 g o-acetoxy-2-acetamidokanelsyre. Dette svarede til et udbytte på 66%, beregnet på anvendt glycin. o-Acetoxy-2-acetamidokanelsyren havde smp. 202-203°C.

25 Eksempel 5

En blanding af 75 g (1,0 mol) glycin, 196 g (1,3 mol) 4-nitrobenzaldehyd, 357 g (3,5 mol) eddikesyreanhydrid og 115 g (0,8 mol) tri-n-propylamin blev holdt ved tilbagesvalingstemperatur først i 3 timer og efter til-30 sætning af 2000 ml vand i yderligere 1,5 timer. Der vandtes 170 g 2-acetamido-p-nitrokanelsyre, svarende til et udbytte på 68%, beregnet på anvendt glycin. 2-Acetamido-p-nitrokanelsyren havde smp. 233-234°C.

Claims

149042 Eksempel 6 En blanding af 225 g (1,5 mol) 3,4-methylendioxy-benzaldehyd, 75 g (1,0 mol) glycin, 357 g (3,5 mol) eddike syr eanhydr id og 135 g (1,0 mol) N,N-dimethylbenzylamin 5 blev holdt ved tilbagesvalingstemperatur først 3 timer og efter tilsætning af 1800 ml vand yderligere 1,5 timer. Der vandtes 162 g 2-acetamido-3,4-methylen-dioxykanelsy-re, svarende til et udbytte på 65%, beregnet på anvendt glycin. Forbindelsen havde smp. 220-221°C. 10

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-acetamido-15 kanelsyrer med den almene formel I: A R2-e- VcH=C-COOH (I) \-/ NH-C-CH-

20 S hvor R1 og R2 er ens eller forskellige og er alkyl, alk-oxy eller alkanoyloxy med 1-6 C-atomer, fortrinsvis 1-3 25 c-atomer, hydrogen eller nitro, eller R^ og R2 danner tilsammen en methylendioxygruppe, ved omsætning af glycin med aromatiske aldehyder med den almene formel II:

30 Jk R'2-£- Vcho (II) 35 hvor R| og R2 har den for R^ og R2 ovennævnte betydning eller er hydroxy,