I
Изобретение относитс к улучшенному способу получени производных аденина, обладающих баостимулируюшими свойствами ,
Известен способ получени /Ь -(аденинш1-9 )-оС-йланива реакцией аденина сос-хлоракриловой кислотой в метаноле в приcyrjcTBpH метилата натри гидролизом продукта присоединени сол ной кислотой, аммонолизом полученного продукта водным ам миаком при 1О5°С в течение 70 ч и выделением с использованием колоночной хроматографии ij.
Недостатками способа вл ютс длительность процесса, использование хромато графической очистки и невозможность получени оптических изомеров /i -(аденинил-9 )-cil- Uia}iHHa.
Наиболее близким к насто щему изобретению вл етс способ получени - (аденинил-9)-.о -аланина и его производных , включающий последовательную обработку б-йлорпурина гидридом натри в су«хом диметилформамиде и 1-бром-2,2-ди .этоксиэтаном. Выдел емый 1-(6-ллорпурин л-9 )-2,2-диэтокси ан подаергают реакции с аммиаком при 1151 в автоклаве. 1-(б-Лминопуринил-9).ацетальдегид выдел ют подкислением сол ной кислотой в провод т реакцию с цианистым калием, хлористым аммонием и водным аммиаком, дважда обрабатывают упаренную реакционную смесь концентрированной сол ной кислотой , довод т водным аммиаком до рН 5 и кристаллизацией выдел ют целевой продукт . Выход целевого продукта 5% tsl
Недостатками этого известного способа вл ютс низкий выход целевого продукта , использование довитого цианистопх кали на стадии циангндринного синтезег, невозможность получени оптически активных продуктов.
Цель насто щего изобретени - пошлше- ние выхода целевого продукта, упрощение процесса, исключающее довитый цианистый калий, возможность получени оптически активных изомеров. Поставленна цель достигаетс способом полу1ени производных аденйна обшей формулы NH Л.а мич ,снсоон где R - водород или тозил, или их оптических изомеров, заключающимс в том, что Б-ймино-4,6-дихлорпиримидин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HBt-CHgCH-COOH ЫНа NHR где R имеет вышеуказанные значени , или его оптическим изомером в присутствии гидроокиси натри или триэтиламина, пиклизуют полученное производное (5-амино-4-хлорпиримидинил-6 )-:диаминопропионовой кислоты действием триэтилдртоформиата в присутствии сол ной кислоты при комнатной температуре, обрабатывают получаемый 6-хлориурин водным аммиаком пра нагревании и выдел ют целевой продукт в виде рацемата или оптических изомеров . Способ по изобретению позвол ет увеличить выход целевого продукта до 17%, исключить использование довитого цианис того кали и получать целевые соединени в виде оптических изомеров. Пример 1. U (Аденинил-9)-сС-аланйи . Раствор 1,64 г (О,О1 мол ) 5-амино- -4,6-дихлорпиримидина, 1,85 г (0,01 мо |Л ) моногидробромида U -диаминопропи1оновой кислоты в ЗО мл 1 Н. гидроокиси натри (О,ОЗ мол ) кип т т в течение -3 ч. после чего рН реакционной смеси до бавлением уксусной кислоты довод т до 5-6, далее раствор экстрагируют этилацетатом . Водный раствор упаривают в вакууме до 1/3 объема, оставл ют на ночь, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды. После высушивани no лучают 0,62 г L -N-|Ь-(5-амино-Д-клорпиримидинил-6 )-диаминопропионовой кислоты, раствор ют ее в смеси 0,67 мл сол ной кислоты и 14 мл ортомуравьинового эфира. Раствор выдерживают при ком натной температуре 4-5 ч. Выпавший оса док отфильтровывают (0,4 г), раствор ют в 4О мл 25%-41ого водного аммиака и выдерживают при 15 ч в стекл нной ампуле. Далее раствор упаривают в вакууме досуха, к остатку добавл ют воду , осадок отфильтровывают и кристаллауют иа воды. Получают 0,41 г (17%) L -Д-(аденинил-9)-о -аланина, т.пл, 23233С . ( 4, (с 0,4,вода), Найдено, %: С 40,26; Н 4,8; ff 34,72 . н,о с С 39,99; Н 5,04; Вычислено, N34,93. 2. /3 -(Аденинил-9)Пример -«Л.-алинин. Получают аналогично примеру 1. Вы-, ход 18%, т.пл. 248-25О С {из воды). Литературные данные 248-250 С 1. Пример 3. L -N-Тозил- -(аде- нинил-9 )-оС-аланин, Раствор 1,64 г (0,01 мол ) 5- мино- -4,6-дихлорпиримидина и 2,58г(0,01 мол ) L - N-оС-тозил-о1.,/5 -диаминопропионовой кислоты в 70 мл метилцеллозольва и 20 мл триэтиламина нагревают при 12ОС в течение 7 ч. После этого раствор упаривают ,в вакууме, к сиропообразному остатку добавл ют эфир и оставл ют на ночь. Затем эфир сливают, остаток раствор ют в воде и экстрагируют эфиром. Водную фазу добавлением разбавленной сол ной кислоты довод т до рН 5. После охлаждени выпадает L (5-амино- -4-хлорпиримидинил-6 )-(.-тоаилдиаминопропионова кислота (2,34 г), которую после высушивани раствор ют в смеси 33 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты к 2,2 МП сол ной кислоты. Раствор выдерживают при комнатной температуре 3-4 ч, после охлаждени выпавшгй осадок отфильтровывают, раствор ют в 7 О мл 25%-«ого водного аммиака и выдерживают в автоклаве при 1ОО С 1О ч. После этого раствор в вакууме упаривают досуха , к остатку добавл ют воду, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды, прибавл несколько капель водного аммиака. Получают 1,5 г (40%) L-N -тоаил-/ -(аденинил-9)-сС-аланина, т.пл. 270C,(ok)20 +11« (,5, 4 н. NH.OH). С 47,5О;Н 4,ОО; Найдено, N22,50 SS 16 С 47,86;Н 4,29; Вычислено, N22,33. Пример 4. 1 -|Ь-(Aдeнинил-9)- -oC-flлaнин. 0,94 г (0,0025 мол ) U -N-тозил- У- (аденинил-9)-оС-йланина суспендируют в 15О Мл жидкого аммиака и прибав- л ют натрий до тех пор, пока син окрас ка раствора не исчезает в течение 10 мин. Затем прибавл ют небольшое количество хлористого аммони (до по влени желтой окраски) и раствор упаривают при комнат вой температуре. Далее остаток раствор ют в минимальном количестве водаг и добавлением сол ной кислоты реакцию раствора довод т до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этилоиым спиртом и кристаллизуют на воды. Получают 0,21 г (33%) L -/31-(аде иннл-9)-Л-аланина . т.пл. 232-233 С, (оС) (,). Формула взо б р е т е н в Способ получени производных аденнна обшей формулы У П иД И J СНаСНСООН где Я - водород или тоаил, или их оптических изомеров, включающий стадию ам- 5 монолиза производного 6-«лорпурина, отличающийс тем, что, с целью повышени йзгхода целевого продукта и упрощени процесса, 5-вмнно-4,6-дихпорциримидин подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы НБг-СН„-СН-СООН где R имеет вышеуказатоле значени , или его оптическим изомером в присутствии -гидроокиси натри или триэтиламина, циклизуют полученное производное (5-вмино-4 4и1орпьримвдш1ил-6 )-диаминопропионовой кислоты действием триэтилортоформиата в сол ной кислоте прн комнатной температуре , с последующей обработкой получаемого б шорпурина водаым аммиаком при нагревании и выделенаем целевого продукта в виде рацемата или его оптических изомеров. Источники внформащги, прсга тые во внимание при акспертнзе 1 .NoEEetАЛ.Н.РопсйЛи.Тг. Syrftftesis of the odefufUotTKito of Wi€tom«ne.trahBdf4sn| 1969, 25(24), p. 5983. 2. Лидак M.JO, в др. Синтез Д -(Урини -9 )-в аштов, - Хими гётероциклнческих совданет1айГ 1972, с. 1961.