SU730303A3

SU730303A3 - Способ получени производных тиазолидинкарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU730303A3
Application number: SU782624853A
Authority: SU
Inventors: Анджел Ондетти Мигуель
Original assignee: Е.Р.Сквибб Энд. Санз, Инк (Фирма)
Priority date: 1978-05-22
Filing date: 1978-06-02
Publication date: 1980-04-25
Also published as: IE47075B1; SE7806468L; IT1156791B; ZA783013B; FR2426685B2; SU816400A3; HU179780B; PL207332A3; YU131478A; JPS54151965A; DK242378A; DE2823352A1; AU3660278A; BE867776R; IE781098L; NZ187390A; CH633782A5; FR2426685A2; IT7849660A0; AU521516B2

Description

Изобретение относится к способу получения производных тиазолидинкарбоновых кислот общей формулы

где Rj -окси- или низший алкокси; R₂,R₃,R_£ и R_? - водород или низший алкил, причем хотя бы две из указанных групп означают низший алкил и они обе присоединены к одному и тому же углеродному атому;

Ry — водород или низший алкил;

R_s —водород или низший алканоил; П — 0 или 1, а так же его киски слотно-аддитивных солей, Известен способ получения производных карбоновых кислот общей формулы гн

H₃C-L·-.. . С ooh. _R'

J	3χ^~ к'₂	с1* 0 .
где X -	галоген	или	трифторметил;
R1-	водород	или	метил;
r₂-	водород,	прямой или развет-
	вленный	алкил, фенил-алкил;

1¾ — водород, алкил;

- - водород, прямой или разветвленный алкил или их кислотно-аддаптивных солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы

где R, и Rn имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

о-с -соон а;

где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, или его реакционно-способным производным в органическом растворителе в присутствии основания [1].

Целью изобретения является.получе3® ние новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Это достигается предлагае№м способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы

где R₍ ,R₂,Rs,RjH R₇ имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным соединения общей формулы

R₅- s ~(СН₂)_П-СН -С00Н (III) где R₄ , R₅ и η имеют вышеуказанные значения, в среде органического растворителя при температуре 0-5°С и выделяют продукт в виде свободной кислоты или ее.кислотно-аддитивной соли,

В качестве реакционного производного соединения общей формулы pi предпочтительно используют хлорангидрид.

Процесс ведут, предпочтительно, в среде пиридина.

Пример 1. 3-(3-ацетилтиопропаноил ) -2,2-диметил-4-к-тиазолидин-карбоновая кислота.

5,74 г 2,2-диметилтиаэолидин-4-карбоновой кислоты растворяют в 58 мл безводного пиридина без нагревания. Раствор охлаждают льдом при одновременном перемешивании, затем по каплям добавляют \4,814 г хлористого 3-ацетилтиопропаноила. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до суха в вакууме. Остаток переносят в этилацетат и промывают 10%-ным бисульфатом калия и водой. Экстракт этилацетата высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме.Остаток растворяют с эфиром, фильтруют,после чего фильтрат концентрируют досуха и кристаллизуют из ацетонитрила с получением 2,63 г 3-(3-ацетилтиопропаноил)-2,2-диметил-4-!_-тиазолидинкарбоновой кислоты, т.пл. 126-127°С.

П р' и м е р 2, 3-(3-ацетилтио-2-метилпропанонл)-2,2-диметил-4 -L -тиазфлидинкарбоновая кислота, изомер А

19,8 г хлористоводородной соли 2,2-диметил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты растворяют в 200 мл безводного пиридина, охлаждают в 200 мл безводного пиридина, охлаждают льдом при перемешивании. К раствору по каплям добавляют 18,0 г хлористого 2-ацетилтио-2-метилпропаноила. Реакционную смесь перемешивают в те чение ночи при комнатной температуре Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют в этилацетате, промывают 10%-ным бисульфатом калия и водой, высушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме с получением 31 г неочищенной 3-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-2,2-диметил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, изомер А. Соль дициклогексиламина получают в результате добавления к ацетонитрилу свободной кислоты и дициклогексиламина, выход 24 г. Соль перекристаллизовывают из 700 мл ацетонитрила с выходом 18,2 г, т.пл. 197-198°С. Эту соль снова превращают в свободную кислоту растворением в этилацетате и 10%-ном бисульфате калия и последующей кристаллизацией из 100 мл ацетонитрила, выход 8,9 г,' т.пл.171-172®С.

Пример 3. 3-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-2,2-диметил-4 -L -тиазолидинкарбоновая кислота, изомер В.

Маточные растворы, полученные в результате образования соли дициклогексиламина, концентрируют досуха в вакууме. Остаток добавляют к этилацетату и 10%-ному бисульфату калия, а затем кристаллизуют из 80 мл ацетонитрила, получают 7,5 г 3-(3-ацетилтио-З-метилпропаноил-2,2-диметил-4 -L-тиазолидинкарбоновой кислоты, изомер В, т.пл.156-157°С.

Пример 4. 3-(3-ацетилтиопропаноил) -5,5-диметил-4-р1.-тиазолидинкарбоновая кислота

A) 5,5-диметил-4-тиазолидинкарбоновая кислота 20 г (134 ммоля)Ό,L-пеницилламин растворяют в 134 мл 1н. соляной кислоты, находящейся при комнатной температуре, после чего в этот раствор добавляют 40 мл (492 ммоля) 37%-ного водного раствора формальдегида. Через тридцать минут дббавляют 11 г (134 ммоля) ацетата натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтруют, промывают ледяным 50%-ным раствором этанола, сушат в вакууме, получают 14,4 г 5,5-диметил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, т.пл,. 209-210°С. После концентрирования в вакууме маточный раствор соединяют-, с 95%-ным этанолом, дополнительно получают 1,4 г продукта, т.пл. 212213°С, общий выход 15,8 г (73%).

B) 3-(3-ацетилтиопропаноил)-5,5- диме тил-4-D₍L~th азолидин карбоновая кислота.

г (37,2 ммоля) вещества, полученного в части А, растворяют в смеси 3,5 г (41,4 ммоля) бикарбоната натрия в 42 мл тетрагидрофурана и 41 мл воды. В этот раствор по каплям добавляют 5,5 мл (41,4 ммоля) хлористого 3-ацетилтиопропаноила в |5,5 мл эфира, затем титруют 2 н.ед^:

3 0.3 ·)3 ким натром до pH 6 7. По завершении добавления реакция продолжается при перемешивании в течение тридцати минут, после чего она прекращается добавлением 100 мл соляной кислоты. Смесь экстрагируют 2x250 мл эфира ацетата, органические экстракты промывают 100 мл порциями воды и рассола, высушивают сульфатом натрия и десорбируют досуха в вакууме. Полученное масло затвердевает, Находясь при комнатной температуре, получают 11,0 г неочищенной 3-(3-ацетилтиопропаноил) -5,5-диметил-4-С,1_-тиазолидинкарбоновой кислоты. При перекристаллизации из петролейного эфира получают 7,9 г (73%) продукта, т.пл. 99-100,5^вС.

Claims

КИМ натром до рН 6 7. По завершении добавлени реакци продолжаетс при перемешивании в течение тридцати минут, после чего она прекращает с добавлением 100 мл сол ной кисло ты. Смесь экстрагируют 2x250 мл эфи ра ацетата, органические экстракты промлвают 100 мл порци ми воды и ра сола, высушивают сульфатом натри и десорбируют досуха в вакууме. Полученное масло затвердевает, йаход сь при комнатной температуре, п лучают 11,0 г неочищенной 3-(3-аиетилтиопропаноил ) -5, 5-; 1Иметил-4-С,и-тиазолидинкарбоновой кислоты. При перекристаллизации из петролейного эфира получают 7,9 г (73%) продукта т.пл. 99-100,. Формула изобретени 1. Способ получени производных тиазолидин карбоновых кислот общей формулы R7 S В к,Ч Со-IfL B,5-S-(CHi)j -Cll-CO где R - OKCH- или низший алкокси , г атом водорода .или низший ал кил, причем хот бы дв из указанных групп означают низший алкил и они пр)исоединены к- одноу и тому же углеродному атому; fi.4 - водород или низший алкил; Rj - водород или низший алканоил; п - О или 1, или их кислотноддитивных солей, отличаютем , что соединение общей ий с ормулы Rv лзТ ) ни CORi где RI ,R2,R3,R И R:J, имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с реакционным производным соединени общей формулы RT S-(CHjlirCH-cooH (ir) где R4, имеют вышеуказанные значени , в среде органического растворител при температуре 0-5С и выдел ют продукт в виде свободной кислоты или ее кислотно-аддитивной соли.
2.Способ ПОП.1, отлича ющ и и с тем, что в качестве реакционного производного соединени общей формулы П используют хлорангидрид,
3.Способ по пп.1 и 2, о т л ичающийс тем, что процесс ведут в среде пиридина. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 4073918, кл.С 07.0 277/06, опублик. 14,02.78.