DE2823352A1

DE2823352A1 - Substituierte thiazolidin-, thiazan- und verwandte carbonsaeuren

Info

Publication number: DE2823352A1
Application number: DE19782823352
Authority: DE
Inventors: Miguel A Ondetti
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1978-05-22
Filing date: 1978-05-29
Publication date: 1979-11-29
Also published as: IE47075B1; SE7806468L; IT1156791B; ZA783013B; SU730303A3; FR2426685B2; SU816400A3; HU179780B; PL207332A3; YU131478A; JPS54151965A; DK242378A; AU3660278A; BE867776R; IE781098L; NZ187390A; CH633782A5; FR2426685A2; IT7849660A0; AU521516B2

Description

u.Z.: M 751

Case: M-907 452-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, N.J., V.St.A.
10

" Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren "

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

In der Formel (I) sind Asyimetriezentren mit einem. Sternchen "bezeichnet.

Die e.-rfindungs gemäß en Verbindungen sind charakterisiert durch eine unsubstituierte oder nieder-alkylsubstituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Carbonsäure mit einem Stickstoffatom und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ring, wobei die anderen Ringatome Kohlenstoff atome sind. Bevorzugt sind Thiazolidin-, Thiazan und Morpholincarbonsäuren. Der Ring enthält neben dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, nämlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei das Schwefelatom zur

⁰ O^ O

SuIf inyl gruppe (-S-; oder Sulfonyl gruppe ( ~*~ '

oxidiert sein kann. Die an das Stickstoffatom des Hetero*" cyclus gebundene Seitenkette ist eine substituierte oder unsubstituierte Mercaptoalkanoylgruppe. Die Verbindung kann auch in "dimerer" Form vorliegen, in der der schwefelhaltige substituierte Rest R^ eine ähnliche Einheit darstellt.

L -1

. O*!G!NAL INSPECTED COPY

Γ · Π

Die niederen Alkylreste umfassen geradlcettige oder verzweigte' .Kohlenwasserstoffreste von Methyl bis Heptyl, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und I s op ent yl gruppe. Die niederen Alkylenreste sind von der gleichen Art und enthalten 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Auch die Alkoxyresto sind von der gleichen Art mit einer Sauerstoffbindung, Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Unter den genannten Resten sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt. Die niederen Alkanoylreste sind die Acylreste von niederen (bis zu 7 Kohlenstoff atone) Fettsäuren, wie die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.

Die Verbindungen der Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem bevorzugten Verfahren acyliert man eine Säure der allgemeinen Formel II

(ID

in der R eine Hydroxylgruppe ist und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel III

R_

_R- _s (CH₂)^ CH COOH' .(III)

nach einer der bekannten Methoden, bei der die Säure (III)

COP*'/

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vor der Reaktion mit der Säure (II) aktiviert vrird, z.B. unter Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters, Y/bodward-Reagens K, NjN'-Carbonylbisimidazols., oder N-i&hoxycarbonyl-^-äthoxy--1,2-dihydrochinolins. Falls R ein niederer Alkoxyrest ist, können dieses Verfahren oder andere bekannte Methoden zur Kupplung derartiger Gruppen angewandt werden. Ein Überblick über derartige Verfahren findet sich in Ho.uben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV, Teile 1 und 2 (1974). ",

· Die Säure (II) Irann auch stufenweise acyliert werden. Beispielsweise kann man ein Fragment des Acylierungsmittels (III) zunächst an die Säure (II) binden, indem man diese Säure z.B. mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel(llla)

hai—(CH₂)- CH- CO-hai (lila)

in der hai ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, wie etwa 3-Brompropionylchlorid, umsetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel (IHb)

?3

hai (^CH ₂)~~—^CH ^co—^N ^CH—^co—^R

Durch Umsetzen dieses Zwischenprodukts mit einem Thiol R^-SH erhält man dann das gewünschte Produkt (I). Diese stufenweise Acylierung ist in Beispiel .1 erläutert.

Falls das Produkt als Ester erhalten wird, z.B. wenn R ein niederer Alkoxyrest ist, kann der Ester durch alkalische Hydrolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und

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Anisol in die freie Carbonsäure überführt werden. Umgekehrt kann man die freie Säure auf übliche Weise verestern.

Die Disulfide, bei denen R^ der Rest: ** •R/- X Rc

CH CO R

ist, werden durch Oxidation einer Verbindung der Formel (IV)

R_ 13

^H—^co

z.B. "mit einer Lösung von Jod in Äthanol erhalten.

Die Verbindungen (I) weisen mindestens 1 und bis zu 4 asymmetrische Kohlenstoff atome auf. Diese Kohlenstoff atome sind in der Formel (I) mit einem Sternchen versehen. Dementsprechend liegen die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder entsprechenden racemischen Gemischen vor, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind. In den vorstehend beschriebenen Syntheseverfahren können sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Verwendet man ein racemisches Ausgangsmaterial, so können die erhaltenen Stereoisomeren auf übliche Weise gespalten; werden, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Im allgemeinen ist das L-Isomer irji Bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure das bevorzugte Isomere .

Die erfindungsgemäß en Verbindungen bilden mit verschiedenen organischen und anorganischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele für derartige Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, vorzugs-

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Γ

v/eise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze verwendbar sind, z.B. zum Isolieren oder Reinigen des Produkts, wie im Falle des Dicyclohexylaminsalzes.

Die Salze werden auf übliche Weise dadurch hergestellt, daß man die freie Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten Basen, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder Medium umsetzt, in dem das Salz unlöslich ist, und filtriert oder in Wasser umsetzt und das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, z.B. einem Kationenaustauscherharz in der Η-Form (z.B. einem Polystyrolsulfonsäureharz: Dowex 50; Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographie Methods, Van Nostrand (1961), S. 256-) oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, erhält man die freie. Säure und kann diese gegebenenfalls in ein anderes Salz überführen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher zur Verringerung oder Behebung der Angiotensininduzierten Hypertonie. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angioten,-sin-umwandelnde Enzym ACE in Angiotensin II überführt. Letzteres ist eine aktive druckerhöhende Substanz, die als Ursache für verschiedene Formen von Hypertonie gilt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Angiotensinogen Angiotensin I - Angiotensin II-Sequenz ein, indem sie das Angiotensin umwandelnde Enzym inhibieren und die Bildung der

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druckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder unterbinden.

Die Hemmung des Angiotensin umwandelnden Enzyms durch die Verbindungen (I) kann in vitro mit Angiotensin umwandelndem Enzym gemessen werden, das aus Kaninchenlungen isoliert worden ist; vgl. Cushman und Cheung, Biochem. Pharmacol., Bd. 20 (1971) S. 1637. Ferner kann ein Test mit präparierter glatter Muskulatur angewandt werden (E. O'Keefe et al., Federation Proc. Bd. 31 (1972) S. 511), in dem sich die Verbindungen als wirksame Inhibitoren der kontrahierenden Wirkung von Angiotensin I sowie als Potentiatoren der kontrahierenden Aktivität von Bradykinin erweisen.

Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen (I) oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthält,

erzielt man eine Verringerung oder Beseitigung der Angiotensin-abhängigen Hypertonie. Einzeldosen oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte Tagesdosen auf der Basis von etwa 5 bis 1000 mg/kg und Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/kg und Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdrucks. Die Tiermodellversuche von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B.Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Bd. 143 (1973) S. 483 geben hierbei geeignete Richtlinien.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch können auch andere Applikationsarten, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, angewandt werden.

30

Die Arzneimittel der Erfindung können z.B. als Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation formuliert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes werden hierzu auf übliche Weise mit physiolo-

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Γ _

gisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Excipienilen, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien und/oder anderen Hilfsstoffen zu Dosierungseinheiten verarbeitet. Gegebenenfalls können die Arzneimittel noch weitere Wirkstoffe enthalten. Die Wirkstoffkonzentration der Arzneimittel wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung im
oben genannten Bereich erzielt wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3- (3-Acetylthiopropanoyl) -2 ^-dimethyl-^L-thiazolidin-

carbonsäure

5,74 g 2,2-Dimethylthiazolidin-4-carbonsäure werden in 58 ml

■J5 wasserfreiem Pyridin unter Erwärmen gelöst. Sodann wird die
Lösung in einem Eisbad abgekühlt und gerührt und tropfenweise mit 4,814 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid versetzt. Das
Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandene Fällung wird

abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur

Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung und Wasser gewaschen. Hierauf wird der Äthylacetatextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather digeriert und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und sodann aus Acetonitril zur Kristallisation gebracht. Es werden 2,63 g 3-(3-Acetylthiopropanoyl)-2,2-dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure vom F. 126 bis 127⁰C erhalten.

Beispiel 2

3-(3-Mercaptopropanoyl)-i-oxopropyl-2,2-dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure

5,82 g 3-(Acetylpropanoyl)-2,2-dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure werden in einer kalten Lösung von.15 ml Wasser und

15 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung unter Argon als Schutzgas gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehenge-

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lassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird abgekühlt, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit wasser gewaschen. Es werden 4,79 g Rohprodukt vom F. 132 bis 136⁰C erhalten. Das Rohprodukt wird in heißem Acetonitril gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 3,4 g der Titelverbindung vom F. 135 bis 136°C erhalten.

Beispiel 3

3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2,2-dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure, Isomer A.

19,8 g 2,2-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure-hydrochlorid wer den in 200 ml wasserfreiem Pyridin unter Rühren in einem Eisbad gelöst. Sodann werden 18,0 g 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid eingetropft. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 31 g der rohen Titelverbindung erhalten. Das Dicyclohexylaminsalz wird durch Zugabe der freien Säure und von Dicyclohexylamin zu Acetonitril hergestellt. Es werden 24 g des Salzes erhalten, das aus 700 ml Acetonitril umkristallisiert wird. Es werden 18,2 g des reinen Salzes vom F. 197 bis 198⁰C erhalten. Das Salz wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Es wird die freie Säure erhalten, die aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert wird. Ausbeute 8,9 g vom F. 171 bis 172⁰C.

Beispiel 4

3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2,2-dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure, Isomer B.

Die Mutterlaugen der Herstellung des Cyclohexylaminsalzes von Beispiel 3 werden unter vermindertem.Druck zur Trockene ein-

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gedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gegeben und mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus 80 ml Acetonitril umkristallisiert. Es werden 7,5 g der Titelverbindung vom

F. 156 bis 157⁰C erhalten.

Beispiel 5

3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2,2-dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure, Isomer A.

5g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2,2-dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure, Isomer A, werden in einer kalten Lösung von 15 ml Wasser und 15 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung unter Argon als Schutzgas gelöst. Nach 30minütigem Stehen wird die Lösung abgekühlt und mit konzen-'trierter Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Titelverbindung wird aus 40 ml Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g vom F. 174 bis 175°G.

Beispiel 6

4 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2,2-dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure, Isomer B, werden in einer kalten Lösung von 6 ml Wasser und 6 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung unter Argon als Schutzgas gelöst. Nach 30minütigern Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die rohe Titelverbindung wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 3,7 g vom F. 197 bis 198°C.

Beispiel 7

3-(3-Acetylthiopropanoyl)-5,5-dimethyl-4-DL-thiazolidincarbonsäure
A) 5,5-Dimethy1-4-thiazolidincarbonsäure 20 g (134 mMol) D,L-Penicillamin werden in 134 ml 1 η Salzsäure bei Raumtemperatur gelöst und sodann mit 40 ml (492 mMol)

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Γ "

37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung versetzt. Nach 30minütigem Stehen werden 11 g (134 iriMol) Natriumacetat eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem 50prozentigem wäßrigem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 14,4 g 5,5-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure vom F. 209 bis 210°C. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 95prozentigem Äthanol digeriert. Es werden weitere 1,4 g Produkt vom F. 212 bis 213°C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 15,8 g (73 % d. Th.).

B) 3- (3-Acetylthiopropanoyl) -5 ,S-dimethyl^-DL-thiazolidincarbonsäure

6g (37,2 mMol) des Produkts von Stufe (A) werden in einem Gemisch von 3,5 g (41,4 mMol) Natriumbicarbonat in 42 ml Tetrahydrofuran und 41 ml Wasser gelöst. Hierauf wird eine Lösung von 5,5 ml (41,1 mMol) 3-Acetylthiopropanoylchlorid in 5,5 ml Diäthylather eingetropft. Sodann wird der pH-Wert mit 2 η Natronlauge auf 6 bis 7 eingestellt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und sodann mit 100 ml Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird zweimal mit jeweils 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit 100 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Stehen bei Raumtemperatur. Es werden 11,0 g der rohen Titelverbindung erhalten, die aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute 7,9 g (73 % d. Th.) vom F. 99 bis 100,5°C.

Beispiel 8

3- (3-Mercaptopropanoyl) -5 , S-dimethyl^-DL-thiazolidincarbonsäure

Eine Suspension von 2,91 g (10 mMol) 3-(3-Acetylthiopropanoyl) 5,5-dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure in 8 ml Wasser wird

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■j unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur stark gerührt. Sodann werden innerhalb 1 Minute 8 ml einer etwa 58prozentigen wäßrigen Ammoniaklösung eingetropft. Die nicht-homogene Lösung wird weitere 30 Minuten unter Argon als Schutzgas gerührt, hierauf abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wird mit 40 ml sowie 30 ml Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit 5 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem

-JO Druck eingedampft. Es werden 2,74 g der rohen Titelverbindung als öl erhalten. Das öl wird mit etwa 50 ml eines 4 : 6-Gemisches von Äthylacetat und Hexan digeriert und zur Kristallisation gebracht. Es werden 1,88 g (75 % d.Th.) der Titelverbindung in weißen Kristallen vom F. 100 bis 101,5°C erhalten. Dünnschichtchromatogramm, R_f~Wert 0,46 (Kieselgel; 60 : 20 : 6 : 11, Äthylacetat : Pyridin : Methanol : Wasser).

Beispiel 9

DL-3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2,2,5,5-tetramethyl-4-DL-thiazolidincarbonsäure

Beispiel 5 wird mit 2,2,5,5-Tetramethyl-4-thiazolidincarbonsäure anstelle von 2,2-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäurehydrochlorid wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt. Es werden 3-/3-(Acetylthio)-2-methylpropanoy17-2,2,5,5-tetramethyl-4-DL-thiazolidincarbonsäure sowie 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2,2,5,5-tetramethyl-4-DL-thiazolidincarbonsäure erhalten.

Beispiel 10

3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-äthy1-2-methy1-4-L- thiazolidincarbonsäure

Beispiel 3 wird mit 2-Äthyl-2-inethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure anstelle von 2,2-Dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäurehydrochlorid wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt. Es werden die 3-/3-(Acetylthio)-2-

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Γ -17-

methylpropanoylJ^-äthyl^-methyl^-L-thiazolidincarbonsäure und 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-äthyl-2-methyl-4-L-thiazolidincarbonsäure erhalten.

Beispiel 11

3-(3-Mercaptopropanoyl)-2-äthyl-5, S-dimethyl^-DL-thiazolidincarbons äure

Beispiel 7 wird mit 2-Äthyl-5,5-dimethyl-4-DL-thiazolidincarbonsäure anstelle von 5,5-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 8 weiter umgesetzt. Es werden die 3-/3-(Acetylthio)-propanoyl/-2-äthyl-5,5 -dimethyl-4-DL-thiazolidincarbonsäure und die 3-(3-Mercaptopropanoyl)-2-äthyl-5,5-dimethyl-4-DL-thiazolidin carbonsäure erhalten.

Beispiel 12

3-/2- (Mercaptomethyl) -S-mercaptopropanoyly'-S , 5-dimethyl-4-DL·-thiazoliάincarbonsäure
Beispiel 9 wird mit 5 , S-Diinethyl^-DL-thiazolidincarbonsäure anstelle von 4-L-Thiazolidincarbonsäure wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 10 weiter umgesetzt. Es werden die 3-/2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl/-5,5-dimethyl-4-DL-thiazolidincarbonsäure und die 3-/~2-( Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl/~-5 ,5-dimethyl-4-DL-thiazolidincarbonsäure erhalten.

Beispiel 13

4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5,5~dimethyl-1,4-L-thiazan-3-carbonsäure

Beispiel 3 wird mit 5,5-Dimethyl-1,4-L-thiazan-3-carbonsäure anstelle von 2,2-Dimethyl-4-L-thiazolidincarbonsäure-hydrochlorid wiederholt. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt. Es werden die 4-/3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl7-5,5-dimethyl-1,4-L-thiazan-3-carbonsäure und die 4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5,5-dimethyl-i,4-L-thiazan-3-carbonsäure erhalten.

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Beispiel 14

2 ,2-Dimethyl-i , 4-DL-thiazan-3-carbonsäureäthy!ester

Eine Lösung von 0,133 Mol Äthylendibromid in 120 ml eines

3 : 5-Gemisches von Chloroform und Benzol wird mit einem Gemisch von 1,133 Mol DL-Penicillaminäthylester-hydrochlorid und 0,4 Mol Triäthylamin in 200 ml Chloroform versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und sodann destilliert. Es wird der 2,2-Dimethyl-1,4-DL-thiazan-3-carbonsäureäthylester erhalten.

Beispiel 15 4- (3-Mercapto-2-r.othylpropanoyl) -2 , 2-dimethyl-1 ,4-DL-

"** thiazan-3-carbon3äure

Beispiel 4 wird mit. 2,2-Dimethyl-1 ^-DL-thiazan-S-carbonsäureäthylester wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt. Es werden der 4-/O-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl7~2,2-dimethyl-1,4-DL-thiazan-3- carbonsäureäthylester sowie die 4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2,2-dimethyl-1,4-DL-thiazan-3-carbonsäure erhalten.

Beispiel 16 3,3'-/bithiobis-(3-propanoyl )/-bis-(2,2-dimethyl)-L-thiazolidin-4-carbons äure

Eine alkoholische Jodlösung wird zu einem äquimolaren wäßrigen Gemisch von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-2,2-dimethyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure gegeben, bis eine bleibende Gelbst⁵ färbung entsteht, wobei man den pH-Wert durch vorsichtige Zugabe von 1 η Natronlauge zwischen 5 und 7 hält. Die Gelbfärbung wird dann mit einigen Tropfen Natriumthiosulfat beseitigt, worauf nan das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

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Beispiel

1-0χο-4-( 3-mercapto-2-methylpropanoyl)-5,5-dimethyl-1,4-L-thiazan-3-carbonsäure Beispiel 3 wird mit 1-0xo-5,5-dimethyl-1,4-L-thiazan-3-carbonsäure anstelle von 2,2-Dimethyl-4-L-thiazolidin-carbonsäure wiederholt. Sodann wird das Produkt gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt. Es werden die 1-0xo-4-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -5 ,5-diitiethyl-1 ,4-L-thiazan-3-carbonsäure und die 1-0xo-4-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-5,5-dimethyl-1,4-L-thiazan-3-carbonsäure erhalten.

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Claims

u.Z.: M 751 (Vo/kä) ²⁹r ^{Mai 1978}

Case: M-907 452-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, N.J., V.St.A.

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" Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren "

Priorität: 22. Mai 1978, V.St.A., Nr. 907 452 15

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 27 52 719.1)

Patentansprüche

20 ;r

[λ/. Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren der allgemeinen Formel I

25

(D η

4 2 ρ ₄

"30 in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, R^ und R_ Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und R₅ und R, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, wobei Rg und R_ß nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, R₃ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-nieder-alkylenrest bedeutet, R. ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkänoylrest oder den Rest

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L ' -I

-S (CHJ

darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SuI-finyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, m den Wert 2 und η den Wert 1 hat, wenn X ein Sauerstoffatom ist, m den Wert 1,2 oder 3, η den Wert 0, 1 oder 2 (m+n) den Wert 2 oder 3 und ρ den Wert 0 oder 1 hat, sowie deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in _t der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R^ und R2 jeweils Wasserstoffatone oder niedere Alkylreste, R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-niederalkylenrest, R^ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest und X ein Schwefel- oder Sauerstoff a torn bedeutet und m den ^T.,^rert 1 oder 2, r* den Wert 1 und ρ den Wert 0 oder 1 hat.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen. Formel I, t in der R eine Hydroxyl-, Methoxy- oder s'thoxygruppe, R^₁ R^ und Rz Wasserstoff atome, Methyl- oder Ä-thylgruppen, R^ ein Wasserstoff atom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe und X ein, Schwefelatom bedeutet und m den Wert 1 oder 2, η den Wert 1 und ρ den Wert 0 oder 1 hat.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoff atom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formal I, in der R^ eine Acetylgruppe bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Benzoylgruppe bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ den Rest

-^e—'"Vp

i3 λ ι m in H CO—N CH CO R

₁₅ bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet.

9· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der ρ den Wert 1 hat.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen' Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.

25

11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet.

12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, R-j, Ro und R^ Wasserstoffatome und R^ eine Benzoylgruppe bedeuten und m, η und ρ den Wert haben.

15· Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe und R^, R£j R* und R^ Wasserstoff atome bedeuten und m, -'n und ρ den tfert 1 haben.

909848/0U3

OR?G.'NAL INSPECTED

14. Verbindungen nach Anspruch 11 ,der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, R₁, R₂ und R₄ Wasserstoff atome und R- eine Methylgruppe bedeuten und m, η und ρ den Wert 1 hb

haben.

15. Verbindungen nach Anspruch 11 ,der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, R₁, R₂ und R₅ Wasserstoff atome und R₄ eine Acetylgruppe bedeuten und m den Wert 2, η den

Wert 1 und ρ den Wert 1 haben.
10

16. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe und R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasser- ' stoffatome bedeuten und m den Wert 2, η den Wert 1 und ρ den Wert 1 haben.

17. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I,

in der R. und R₁- Wasserstoffatome und R_ und R, Methylgruppen 1 -> Zo

bedeuten und m, η und ρ den Wert 1 haben.

18. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₅ Methylgruppen und R_ und R_g Wasserstoffatome bedeuten und m_f η und ρ den Wert 1 haben.

19. Verbindungen nach Anspruch 17 der allgemeinen Formel I, in der R und R₄ Wasserstoffatome bedeuten.

20. Verbindungen nach Anspruch 18 der allgemeinen Formel I, in der R und R. Wasserstoffatome bedeuten.

21. Verbindungen nach Anspruch 17 der allgemeinen Formel I,

in der R, R₃ und R₄ Wasserstoffatome bedeuten.

-S-

¹ 22. Verbindungen nach Anspruch 17 der allgemeinen Formel I, in der R und R. Wasserstoffatome und R, eine Methylgruppe bedeuten.

5 23. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 22 bei der Behandlung der Hypertonie.

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