RU2526619C2 - Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот - Google Patents

Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2526619C2
RU2526619C2 RU2012153416/04A RU2012153416A RU2526619C2 RU 2526619 C2 RU2526619 C2 RU 2526619C2 RU 2012153416/04 A RU2012153416/04 A RU 2012153416/04A RU 2012153416 A RU2012153416 A RU 2012153416A RU 2526619 C2 RU2526619 C2 RU 2526619C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thiazolidine
alkyl
carboxylic acids
mercaptobenzoyl
obtaining
Prior art date
Application number
RU2012153416/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012153416A (ru
Inventor
Андрей Юрьевич Ершов
Дмитрий Григорьевич Наследов
Ксения Викторовна Насонова
Валерий Владимирович Шаманин
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук
Priority to RU2012153416/04A priority Critical patent/RU2526619C2/ru
Publication of RU2012153416A publication Critical patent/RU2012153416A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2526619C2 publication Critical patent/RU2526619C2/ru

Links

Landscapes

  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения производных (2R,4R)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот - потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Способ получения (2R,4R)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот включает ацилирование дихлорангидридом дитиосалициловой кислоты 2-алкил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот. В основе синтеза целевого продукта используют природную аминокислоту L-цистеин и алифатические или жирно-ароматические альдегиды, содержащие от 2 до 8 атомов углерода. При этом получают соединения формулы (I), где R=C2H5, изо-С4Н9, CH2CH2C6H5, указанные в формуле заместители означают: С2Н5 - этил, изо-С4Н9 - изобутил, CH2CH2C6H5 - фенилэтил. Технический результат - оптически чистые конечные продукты при использовании природных или коммерчески доступных соединений. 10 пр.

Description

Изобретение относится к способу получения производных (2R,4R)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот - потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Анализ патентных данных показал, что из числа серусодержащих ингибиторов АПФ наиболее активными являются соединения, отвечающие общей формуле (I):
Figure 00000001
где R1=H или COAlk(Ar), R2=H или Alk, A - остаток циклической альфа-аминокислоты (или ее эфира), n=1 или 2.
Первым среди препаратов такой серии был каптоприл - (S)-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин (US 4,046,899; US 4,105,766; BE 861,454) (формула II):
Figure 00000002
Последующие исследования в поиске антигипертензивных веществ, ингибиторов АПФ были направлены на замену природной аминокислоты L-пролина в формуле (I) на синтетические циклические аминокислоты гетероциклического ряда. В ряду производных 1,3-тиазолидина пример ингибирующей активности по отношению к АПФ известен для разработанного фирмой Сантэн Фармацевтикал Ко (Япония) антигипертензивного препарата фентиаприла (III) - (2R,4R)-2-(2-гидроксифенил)-3-(3-меркаптопропионил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (US 4,423,054), а также ряда других соединений, содержащих алкильный или арильный заместитель в положении 2 1,3-тиазолинового цикла (US 4,282,235):
Figure 00000003
Наиболее близким к заявляемым соединениям по своей структуре является S-3-(2-меркаптобензоил)-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота (X=H) или ее S-ацетильное производное (X=COCH3) (IV) (US 6,211,212):
Figure 00000004
Соединение (IV) является производным синтетической аминокислоты (S-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновой) и имеет иную конфигурацию карбоксильной группы в молекуле, чем большинство известных ингибиторов АПФ.
Технической задачей заявляемого способа является поиск новых и доступных в синтетическом отношении потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов АПФ, соединений общей формулы (I), где в качестве фрагмента A используется 4R-2-алкил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота, а в качестве серусодержащего фрагмента - 2-меркаптобензоильная группировка:
Figure 00000005
Figure 00000006
Найдено, что взаимодействие L-цистеина с серией альдегидов RCH=O (где R - насыщенные алифатические или жирно-ароматические заместители, содержащие от 2 до 8 атомов углерода) проходит при 25°C в течение 10-15 ч при смешении исходных реагентов в воде или в водно-метанольном растворе и приводит к образованию 2-алкил-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (V) в виде смеси 2R,S-стереоизомеров с выходами 80-95%.
Ацилирование соединений (V) дихлорангидридом дитиосалициловой кислоты (VI) проходит в тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии эквивалентного количества пиридина при 0-5°C в течение 1 ч и завершается через 5-10 ч при 25°С образованием бис-(2R,4R)-2,2'-диалкил-3,3'-(2,2'-дитиобензоил)-1,3-дитиазолидин-4,4'-дикарбоновых кислот (VII) с выходами 45-60%:
Figure 00000007
Восстановление дисульфидной группы соединений (VII) проходит в водном растворе при 25°C в присутствии сульфита натрия в течение 20-30 мин и приводит к образованию целевых продуктов - (2R,4R)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот (VIII) с выходами 85-90%:
Figure 00000008
где R=C2H5, изо-C4H9, СН2СН2С6Н5, указанные в формуле заместители означают: С2Н5 - этил, изо-С4Н9 - изобутил, СН2СН2С6Н5 - фенилэтил. Положительным результатом предлагаемого способа является то, что конечный продукт получается оптически чистым, а в основе его синтеза используются природные или коммерчески доступные соединения.
Более подробно предлагаемый способ раскрывается на следующих примерах:
Пример 1. Смесь 1.32 г L-цистеина, 0.8 г пропионового альдегида в 50 мл метанола и 10 мл воды выдерживают при 25°C в течение 1-2 ч. После удаления растворителя выпавшую кристаллическую массу отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода, 2:1. Выход (2RS,4S)-2-этил-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты 80-55%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ, м.д.: (2R,4R)-форма (55%): 0.91 т (J=7.2 Гц, CH3); 1.54 м (CH2); 2.73 д. д (JAB=10.1 Гц, JAX=9.0 Гц, Н-5); 3.18 д. д (JAB=10.1 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-5); 3.69 д. д (JAX=9.0 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-4); 4.36 т (J=7.0 Гц, Н-2); (2S,4R)-форма (45%): 0.96 т (J=7.2 Гц, СН3); 1.71 м (СН2); 2.90 д. д (JAB=10.0 Гц, JAX=5.5 Гц, Н-5); 3.08 д. д (JAB=10.0 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-5); 4.03 д. д (JAX=5.5 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-4); 4.50 т (J=6.8 Гц, Н-2); Спектр ЯМР 13С, ДМСО-d6, δ, м.д.: (2R,4R)-форма: 12.14 (СН3); 28.14 (СН2); 36.79 (С-5); 65.57 (С-4); 72.70 (С-2); 172.54 (С=0); (2S,4R)-форма: 12.31 (СН3); 30.07 (СН2); 37.11 (С-5); 64.38 (С-4); 72.00 (С-2); 172.99 (С=O).
Пример 2. Аналогичен примеру 1, только вместо пропионового альдегида используют 0.90 г изовалерианового альдегида. Выход (2RS,4S)-2-изобутил-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты 70%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ, м.д.: (2R,4R)-форма (60%): 0.89 д (J=6.4 Гц, 2СН3); 1.65 м (СН2); 1.79 м (СН); 2.75 д. д (JAB=10.0 Гц, JAX=9.0 Гц, Н-5); 3.19 д. д (JAB=10.0 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-5); 3.70 д. д (JAX=9-0 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-4); 4.46 т (J=7.0 Гц, Н-2); (2S,4R)-форма (40%): 0.90 д (J=6.4 Гц, 2СН3); 1.65 м (СН2); 1.76 м (СН); 2.94 д. д (JAB=10.3 Гц, JAX=5.0 Гц, Н-5); 3.08 д. д (JAB=10.3 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-5); 4.08 д. д (JAX=5.0 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-4); 4.61 т (J=7.2 Гц, Н-2); Спектр ЯМР 13С, ДМСО-d6, δ, м.д.: (2R,4R)-форма: 22.26 (2СН3); 27.10 (СН); 37.15 (С-5); 44.02 (СН2); 65.27 (С-4); 69.62 (С-2); 172.04 (С=O); (2S,4R)-форма: 22.26 (2СН3); 26.76 (СН); 36.76 (С-5); 45.64 (СН2); 64.20 (С-4); 68.84 (С-2); 173.45 (С=O).
Пример 3. Аналогичен примеру 2, только вместо изовалерианового альдегида используют 1.35 г гидрокоричного альдегида, а в качестве растворителя используют 50 мл смеси вода-метанол, 4:1. Выход (2RS,4S)-2-(2-фенилэтил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты 85%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ, м.д.: (2R,4R)-форма (50%): 2.02 м (СН2); 2.67 м (СН2); 2.79 д. д (JAB=10.0 Гц, JAX=9.1 Гц, Н-5); 3.19 д. д (JAB=10.0 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-5); 3.71 д. д (JAX=9.1 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-4); 4.37 т (J=6.7 Гц, Н-2); (2S,4R)-форма (50%): 2.19 м (СН2); 2.67 м (СН2); 2.93 д. д (JAB=10.1 Гц, JAX=5.4 Гц, Н-5); 3.19 д. д (JAB=10.1 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-5); 4.09 д. д (JAX=5.4 Гц, JBX=7.0 Гц, Н-4); 4.54 т (J=6.7 Гц, Н-2); Спектр ЯМР 13С, ДМСО-d6, δ, м.д.: (2R,4R)-форма: 33.53 (СН2); 37.12 (С-5); 38.76 (СН2); 65.36 (С-4); 70.48 (С-2); 125.96-141.41 (Аr); 172.40 (С=O); (2S,4R)-форма: 33.74 (СН2); 36.87 (С-5); 38.74 (СН2); 64.23 (С-4); 69.66 (С-2); 125.96-141.41 (Аr); 172.90 (С=O)
Пример 4. К раствору 1.8 г (2S,4S)-2-этил-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру в смеси 30 мл ТГФ, 10 мл ДМФА и 1 мл пиридина при температуре 0-5°С добавляют 1.7 г дихлорангидрида дитиосалициловой кислоты. Смесь выдерживают при температуре 0-5°С в течение 1 ч, а затем при 20°С в течение 5 ч, удаляют растворитель в вакууме, а остаток нейтрализуют до pH 7 добавлением 0.1 М раствором НС1. Выпавшие кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат. Выход бис-(2R,4R)-2,2'-диэтил-3,3'-(2,2'-дитиобензоил)-1,3-дитиазолидин-4,4'-дикарбоновой кислоты 60%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ, м. д.: 0.97 м (6Н, 2СН3); 1.75 м (4Н, 2СН2); 3.21-3.47 м (4Н, 2Н-5); 4.63 м (2Н, 2Н-4); 5.20 м (2Н, 2Н-2); 7.39-7.56 м (8Н, Аr).
Пример 5. Аналогичен примеру 4, только вместо 1.7 г добавляется 2.5 г дихлорангидрида дитиосалициловой кислоты. Выход бис-(2R,4R)-2,2'-дипропил-3,3'-(2,2'-дитиобензоил)-1,3-дитиазолидин-4,4'-дикарбоновой кислоты 65%. Добавление большего количества хлорангидрида не влияет на увеличение выхода целевого продукта.
Пример 6. Аналогичен примеру 4, только используется раствор в ТГФ (2RS,4S)-2-изобутил-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 2. Выход бис-(2R,4R)-2,2'-диизобутил-3,3'-(2,2'-дитиобензоил)-1,3-дитиазолидин-4,4'-дикарбоновой кислоты 60%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ, м. д.: 0.95 м (12Н, 4СН3); 1.75 м (4Н, 2СН2); 2.06 м (2Н, 2СН); 3.24-3.43 м (4Н, 2Н-5); 4.59 м (2Н, 2Н-4); 5.21 м (2Н, 2Н-2); 7.37-7.63 м (8Н, Аr).
Пример 7. Аналогичен примеру 6, только используется раствор в ТГФ (2RS,4S)-2-(2-фенилэтил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 3. Выход бис-(2R,4R)-2,2'-(2,2'-дифенилэтил)-3,3'-(2,2'-дитиобензоил)-1,3-дитиазолидин-4,4'-дикарбоновой кислоты 75%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ м.д.: 2.01 м (4Н, 2СН2); 2.73 м (4Н, 2СН2); 3.14-3.38 м (4Н, Н-5); 4.60 м (2Н, 2Н-4); 5.29 м (2Н, 2Н-2); 7.14-7.47 м (18Н, Аr).
Пример 8. К суспензии 6 г бис-(2R,4R)-2,2'-диэтил-3,3'-(2,2'-дитиобензоил)-1,3-дитиазолидин-4,4'-дикарбоновой кислоты в 50 мл воды при 25°С добавляют 5 г сульфита натрия. Образовавшийся через 5 мин гомогенный раствор выдерживают в течение 1 ч, а затем подкисляют до pH 5 добавлением разбавленной НСl. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода, 1:2. Выход (2R,4R)-2-этил-3-(2-меркапто-бензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты - 85%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ, м.д.: 0.98 т (3Н, J=7.2 Гц, СН3); 1.69 м (СН2); 3.15-3.48 м (2Н, Н-5); 4.52 т (1H, J=8.2 Гц, Н-4); 5.46 т (1Н, J=5.4 Гц, Н-2); 7.34-7.67 м (4Н, Аr). Спектр ЯМР 13С, ДМСО-d6, δ, м.д.: 11.30 (СН3); 29.66 (СН2); 32.89 (С-5); 62.06 (С-4); 65.08 (С-2); 126.97-139.93 (Аr); 167.78 (С=O); 171.31 (С=O).
Пример 9. Аналогичен примеру 6, только используется суспензия 6 г бис-(2R,4R)-2,2'-диизобутил-3,3'-(2,2'-дитиобензоил)-1,3-дитиазолидин-4,4'-дикарбоновой кислоты. Выход (2R,4R)-2-изобутил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты - 80%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ, м.д.: 0.94 д (6Н, J=6.3 Гц, 2СН3); 1.63 м (2Н, СН2); 2.08 м (1H, СН); 3.21-3.56 м (2Н, Н-5); 4.53 т (1Н, J=8.2 Гц, Н-4); 5.52 т (1H, J=5.5 Гц, Н-2); 7.37-7.73 м (4Н, Аr). Спектр ЯМР 13С, ДМСО-d6, δ, м.д.: 23.20 (2СН3); 26.10 (СН); 31.61 (С-5); 45.26 (СН2); 61.66 (С-4); 64.57 (С-2); 127.10-139.50 (Аr); 165.79 (С=O); 171.27 (С=O).
Пример 10. Аналогичен примеру 6, только используется суспензия 6 г бис-(2R,4R)-2,2'-(2,2'-дифенилэтил)-3,3'-(2,2'-дитиобензоил)-1,3-дитиазолидин-4,4'-дикарбоновой кислоты. Выход (2R,4R)-2-(2-фенилэтил)-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты - 85%. Спектр ЯМР 1Н, ДМСО-d6, δ, м.д.: 2.00 м (2Н, СН2); 2.70 м (2Н, СН2); 3.17-3.39 м (2Н, Н-5); 4.47 т (1Н, J=8.0 Гц, Н-4); 5.48 т (1Н, J=5.3 Гц, Н-2); 7.07-7.83 м (9Н, Аr). Спектр ЯМР 13С, ДМСО-d6, δ, м.д.: 32.27 (С-5); 32.80 (СН2); 36.44 (СН2); 63.93 (С-4); 64.96 (С-2); 126.03-141.04 (Аr); 167.18 (С=O); 171.19 (С=O).
Таким образом, положительный результат данного способа заключается в том, что конечные продукты являются оптически чистыми, а в основе их синтеза используются природные или коммерчески доступные соединения.

Claims (1)

  1. Способ получения (2R,4R)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот, включающий ацилирование дихлорангидридом дитиосалициловой кислоты 2-алкил-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот, отличающийся тем, что в основе синтеза целевого продукта используют природную аминокислоту L-цистеин и алифатические или жирноароматические альдегиды, содержащие от 2 до 8 атомов углерода, при этом получают соединения формулы:
    Figure 00000009

    где R=C2H5, изо-С4Н9, CH2CH2C6H5, указанные в формуле заместители означают: С2Н5 - этил, изо-С4Н9 - изобутил, CH2CH2C6H5 - фенилэтил.
RU2012153416/04A 2012-12-12 2012-12-12 Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот RU2526619C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012153416/04A RU2526619C2 (ru) 2012-12-12 2012-12-12 Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012153416/04A RU2526619C2 (ru) 2012-12-12 2012-12-12 Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012153416A RU2012153416A (ru) 2014-06-20
RU2526619C2 true RU2526619C2 (ru) 2014-08-27

Family

ID=51213564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012153416/04A RU2526619C2 (ru) 2012-12-12 2012-12-12 Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2526619C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630775C2 (ru) * 2015-11-13 2017-09-13 Федеральное государственное унитарное предприятие "Институт химических реактивов и особо чистых химических веществ Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU816400A3 (ru) * 1978-05-22 1981-03-23 Е.Р.Сквибб Энд Санз (Фирма) Способ получени производныхТиАзОлидиНКАРбОНОВыХ КиСлОТ
US4423054A (en) * 1978-04-08 1983-12-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (substituted alkyl derivatives)
US5385922A (en) * 1990-09-05 1995-01-31 Cedona Pharmaceuticals B.V. Thiazolidine derivatives
US6211212B1 (en) * 1997-03-13 2001-04-03 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
EP1686114B1 (en) * 2003-11-18 2009-10-07 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Process for producing optically active 2-alkylcysteine, derivative thereof, and processes for production

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423054A (en) * 1978-04-08 1983-12-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (substituted alkyl derivatives)
SU816400A3 (ru) * 1978-05-22 1981-03-23 Е.Р.Сквибб Энд Санз (Фирма) Способ получени производныхТиАзОлидиНКАРбОНОВыХ КиСлОТ
US5385922A (en) * 1990-09-05 1995-01-31 Cedona Pharmaceuticals B.V. Thiazolidine derivatives
US6211212B1 (en) * 1997-03-13 2001-04-03 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
EP1686114B1 (en) * 2003-11-18 2009-10-07 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Process for producing optically active 2-alkylcysteine, derivative thereof, and processes for production

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630775C2 (ru) * 2015-11-13 2017-09-13 Федеральное государственное унитарное предприятие "Институт химических реактивов и особо чистых химических веществ Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012153416A (ru) 2014-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5807025B2 (ja) 蛍光プローブ
KR20210032950A (ko) 페닐피페리디닐 인돌 유도체를 제조하기 위한 화학적 방법
JPS63502503A (ja) 光学活性なアリルオキシプロパノ−ルアミン類及びアリルエタノ−ルアミン類の合成法
HUP0300231A2 (hu) Eljárás nagy tisztaságú perindopril előállítására és az eljárásban használt intermedierek, a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
RU2526619C2 (ru) Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот
JP2000239272A (ja) 亜鉛蛍光プローブ
RO112113B1 (ro) Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
JP2018145126A (ja) カルボキシペプチダーゼ活性検出用蛍光プローブ
SU1563594A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина
WO2009004164A2 (fr) Derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2363284C (fr) Procede de synthese de derives n-(mercaptoacyl)-amino-acides a partir d'acides acryliques alpha-subtitues
CS196333B2 (en) Method of producing/alpha-aminoacetyl/benzene derivatives
EP1020465B1 (en) Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof
Kondratyuk et al. Reaction of diethyl 1-acylamino-2, 2-dichloroethenylphosphonates with amino acids esters
RU2455287C1 (ru) Способ получения (2s,4s)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот
EP3110791B1 (fr) Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique
CA2601025C (fr) Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0281393B1 (en) Method for producing indan derivatives
JPS62192362A (ja) エナンチオマ−純粋の（ｒ）−および（ｓ）−１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造法
RU2440361C1 (ru) Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
WO2016116076A1 (en) New possibilities of chiral resolution of bedaquiline
CN103848817B (zh) 二肽基肽酶抑制剂的碘代制法、氯代、碘代中间体及制法
WO2016116073A1 (en) Chiral resolution of bedaquiline by using cyclcic phosphoric acids
KR800000735B1 (ko) N^2-아릴술포닐-l-아르기닐아미드류 유도체의 제조방법
JP2717257B2 (ja) 光学活性化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151213