JPS62192362A - エナンチオマ−純粋の（ｒ）−および（ｓ）−１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式： 〔式中、骨は不斉中心を表わす〕で示される（刊−およ
び（Ｓ）　−１、３−イミダゾリジン−４−オンの新規
製造法に関する。

従来の技術 今まで、一般式（Ｉ）のキシル１，３−イミダゾリジン
−４−オンは、Ｌ−ないしはＤ−メチオニン、ないしは
Ｌ−ないしはＤ−０−ペンシルセリンから出発して、多
工程合成によって得られた、５位に置換基を有する１、
３−イミダゾリジン−４−オンの分解反応により得られ
るにすぎなかった〔セ゛−パツノｓ　（Ｄ、　５ｅｅｂ
ａｃｈ　）、ミラー（Ｄ、Ｄ、　Ｍｉｌｌｅｒ　）、ミ
ュラー（Ｓ、　Ｍｉｉｌｌｅｒ）およびウェーバ−（Ｔ
、　？１ｌｅｂｅｒ　）著、′ヘルペリカ・キミカ・ア
クタ（Ｈｅ１ｖｅｌｉｃａ　ＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ　
）　”　８６８巻、第９４９頁（１９８５年）〕。

発明を達成するための手段 本発明の課題は、安価でアキラルの出発物質を用いて作
業することのできる、式（１）による化合物の製造法ｆ
：提供することである。

本発明の対象は、一般式： 〔式中、肴は不斉中心を表わし、Ｒは直鎖状またけ分枝
状０１〜Ｃ４−アルキル基金表わし　Ｒ１はフェニル基
またはベンジル基、フェニルオキシ基またはベンジルオ
キシ基、有利にはフェニル基または任意の環位置に０１
〜Ｃ４−アルキル−またはアルコキシ置換基１〜３個を
有するフェニル基を表わす〕で示される（Ｒ）−および
（８）−１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造法に
おいて、一般式： 〔式中、Ｒは前記のものを表わす〕で示されるラセミ体
の１．３−イミダゾリジン−４−オンを、一般式： ％式％（） 〔式中、”Ｒ”はキラル基を表わす〕で示されるキラル
酸との反応により、たとえば（Ｓ）−酸／（Ｓ）　−Ｎ
と（８）−酸／　（Ｒ）　−１とからなるジアステレオ
マーの一対の塩に変えることを特徴とする（Ｒ）−およ
び（８）　−１、３−イミダゾリジン−４−オンの製造
法である。

キラル酸としては、原則的に文献公知の化合物、たとえ
ばＮ−アセチルアミノ酸、２−保護されたアミノ酸、ピ
ログルタミン酸、酒石酸、リンサ酸、樟脳−１０−スル
ホン酸、ジペンゾイル酒石酸およびデオキシコール酸、
シかシ有利には（Ｒ）−ないしは（Ｓ）−マンデル酸お
よび（−）−ジアセトン−２−ケトグロン酸を使用する
ことができる。

このことは、温度−６０℃〜２５°Ｃで、式（ＩＩ）に
よる化合物の溶剤、たとえばアルコール、殊にメタノー
ルまたはエタノール、これらのアルコールと水との混合
物、酢酸エステルまたは塩素化炭化水素、殊に塩化メチ
レンまたはクロロホルム中の溶液から行われる。アセト
ンが特に適している。この場合に、それぞれ溶剤は、分
離すべき化合物に依存して、２つの一対の塩の間の溶解
度差が大きいように選択される。たとえば、（−）−ジ
アセトン−２−ケトグロン酸と（Ｓｌ−ｎとからの塩お
よび（Ｒ）−マンデル酸、！：（Ｒ）−■とからの塩は
、エタノール中で、それらの光学対掌体に比例して大き
な晶出順向を示す。

ジアステレオマーの２つの一対の塩を分別晶出により分
離し、場合により引き続きｎａのために再結晶した後に
、好ましくは塩素化炭化水素、殊に塩化メチＶ７または
クロロホルム中に懸濁された塩と、化学を論的必要ｔを
若干上回る量の力性ソーダ水溶液または力性カリ水溶液
との反応により、１，３−イミｒ・戸リジンー４−オン
（Ｒ）　−１ないしは（８）　−Ｉｔが得られる。

引キ続六、一般式（ＴＩ）の（Ｒ）−ないしは（８）−
１，３−イミダ・戸リジンー４−オンを、単離せずに自
体公知の方法で、一般式（ｌｌｌａ）　−；たけ（Ｉｌ
ｂ）の化合物と、トリエチルアミン、ピリジンまたは力
性ソーｌ−ないしは力性カリ溶液の存在で反応させて、
一般式（１）の（Ｒ）−ないしは（Ｓ）　−１、３−イ
ミダゾリジン−４−オンを得る〔ゼーバツハ（Ｄ、　８
ｅｅｂａｃｈ　）　、ミラー（Ｄ、Ｄ、　Ｍｉｌｌｅｒ
　）　、ミュラー（Ｓ、　Ｍｕｌｌｅｒ　）およびペー
パー（Ｔ、　Ｗｅｂｅｒ　）　＠、’　へルペルカ・キ
ミカ・アクタ（Ｈｅ１ｖｅｌｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　
Ａｃｔａ　）＠＠６８巻、第９４９頁（１９８５ｆ：）
、参照〕。

それぞれ他の光学対掌体は、結晶母液ｔ−ｇ発濃縮した
後に、同様の方法で得られる。

こうして、数回の再結晶、引き続き減圧で恒量になるま
で乾燥した後に、良好な化学収率および光学収率９８〜
９９％で、一般式（Ｉ）の結晶性（Ｒ）−および（８）
　−１、３−イミダ・戸リジンー４−：ｒンが得られる
。使用される一般式（１％Ｑのキラル酸の９５％までは
、検出可卵なラセミ化なしに回収することができる。こ
のためには、水相を、（Ｒ）−ないしは（Ｓ）　−１を
分離した後に、鉱酸、たとえば硫酸または塩酸を用い【
酸性にし、水と混和しない溶剤、たとえば酢酸エステル
を用いて抽出する。

本発明による方法は、アキラルの出発物質から一般式（
ｒ）；）エナンチオＶ−純粋のグリシン酵導体への卓越
したルートを開示し、ひいてはたとえばゼーバツハ（Ｄ
、　Ｂａｃｈ　）他による西ドイツ国特許出願公開第３
３３４８５５号明細書または１ヘルペルカ・キミ力・ア
クタ（ＥｅｌｖｅｌｉｃａＣｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　
）″に記載されているように、１回または２回のジアス
テレオマー選択的α−アルキル化および開環後に、分校
状または非分枝状の、タンパク質または非タンパク質の
（Ｒ）−および（８）−アミノ酸の合成のための有利な
塩基を形成する。

本発明による方法を実施するためには、さしあたり公知
方法により、一般式： 〔式中、Ｒは前記のものを表わす〕で示されるグリシン
アミドおよびビパルアルデヒドから、一般式（Ｉ［）の
ラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンを製造す
る〔ナエフ（Ｒ，Ｎａｅｆ　）およびゼーパツハ（Ｄ、
　８ｅｅｂａｃｈ　）著、１ヘルペリカ・キミカ・アク
タ（Ｈｅ１ｖｅｌｉｃａ　Ｃ’ｈｉｍｉｃａＡｃｔａ　
）　”第６８巻、第１３５員（１９８５））。

もう１つの製造法は、ゼーバツハ（Ｄ、　Ｊｅｅｂａｃ
ｈ）他著の１へルベリカ・キミカ・アクタ（Ｈｅ１ｖｅ
−１１ｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　）　”第６８
巻、第９４９頁（１９８５牢）に記載されている、ＤＬ
−アミノ酸、たとえはメチオニンまたは０−ベンジルセ
リンから出発する、５位における側鎖の分解から明らか
である。

実施例 本発明を矢の実施例により詳説する。

ａ）　　（Ｒ、Ｓ　）−２−（ｔ−エチル）−６−メチ
ル−１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造 グリシンメチルエステル［酸［１２５，６，９（１モル
）ヲ、水冷しｆ７３　Ｍのエタノール性メチルアミン６
７５１に添加することにより得られた懸濁液を室温で１
５時間Ｆ＃拌し、減圧下に蒸発濃縮して粘稠な泥状物を
得た。この泥状物をそれぞれ２０［］酎の塩化メチレン
で３回懸濁させ、再び蒸発濃縮した。残滓に、塩化メチ
レン１ｔ、ピバルアルデヒド２３５ｍ１（１，５モル）
およびトリエチルアミン２０９１（１，５モル）を添加
し、水分離器を付して１０時間煮沸した。

濾過し、残滓をエーテル５００ｒｎｌＶで洗浄し、濾液
を減圧下に蒸発濃縮した後に、得られた油状物をメタノ
ール３００ｒＩＬｅに溶かした溶液に水冷下にＨＣｌ−
飽和メタノール６００ゴを添加し、０℃で０．５時間お
よび室温で２時間攪拌し、再び蒸発濃縮した。シロップ
状物を塩化メチレン８００　ＴｒｌｌにＣ６かした溶液
を、水冷下に３Ｍの力性ソーダ溶液６７０　ｍｌｌで洗
浄し、蒸発濃縮して粗製（Ｒ，Ｅｌ）−２−（ｔ−エチ
ル）−６−メチル−１，３−イミダ・戸リジンー４−オ
ン１０７．５ｇ（６９％）を帯黄色油状物として得た。

核油状物は冷時に結晶した。分析は、ナエフ（Ｒ。

Ｎａｅｆ　）およびビー／Ｓツバ（Ｄ、　５ｅｅｂａｃ
ｈ　）　＊の“ヘルベリ力・キミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ
ｅｌｉＣａＣｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　）“＠６８巻、
第１３５員（１９８５年）を参照。

ｂ）　　（Ｒ、Ｂ　）　−２−（ｔ−エチル）−６−メ
チル−１，３−イミダゾリジン−４−オンのエナンチオ
マー分離 ａ）に従い製造した（　Ｒｅ　ｓ　）　−２−（ｔ−ブ
チル）−６−メチル−１，６−イミグゾリゾンー４−オ
ン７０　、！ｉ’　（０，４４８モル）と（Ｒ）−（−
）−マンデル酸７０ｇとからなる混合物を、沸騰アセト
ンに溶解した。６時間に室温に冷却し、さらに５℃で１
５時間冷却した後に、沈１ｔｃした結晶ケークを濾取し
た。乾燥した後に、（同一マンデル酸および（Ｒ）　−
２−（ｔ−エチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリ
ジン−４−オンからなる、弱黄色の結晶５４．５　ｇを
単離した。

ｃ）　　（ｓ）　−（＋）　−１−ペン・７Ｐ″イル−
２−（ｔ−エチル）−６−メチル−１，３−イミダゾリ
ジン−４−オンの製造 ｂ）に従い得られた、塩化メチレン２０　Ｏｒｎｌ中の
（Ｒ）　−Ｃ−’）−マン・ノル酸と（Ｒ）　−２−（
を−エチル）−６−メチル−１，３−イミダ・戸リジン
ー４−オンとから・士るジアステレオマー塩（５４，５
ｇ、０．１７７モル）の懸濁液に、２Ｍのカ性ノーダ液
９２ｍを添加し、振盪した。５０％の硫酸で酸性にし之
水相を、酢酸エチルエステル３００Ｍを用いて抽出する
ことにより、（Ｒ）−（−）−マンデル酸に２５．５ｇ
まで回収することができる。

有機相中に９３ｉｍする１、３−イミダ・戸すヅンー４
−オンを、塩化ベンゾイル２０．１　ｄ　（０，１７３
モル）および１Ｍの力性ソーダ溶液１９５ばの添加によ
って水冷下にベンゾイル化した。有機相を分離し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し減圧下に蒸発濃縮した。

〔α１１）＝＋１０７°（Ｃ＝　１　＋　ＣＨ４０１ｉ
　）を有する帯黄色の結晶４５．８　ｇが得られる。

エタノールからの２回の再結晶、塩化メチレンからペン
タンでの再沈殿および０．１トルおよび６０００での１
２時間の乾燥により、［αＩＩ］＝千１２７°（ｃ　−
１＋　ＣＨｌＩＣｌｍ　）を有する（Ｓ）−（＋）−１
−ベンゾイル−２−（ｔ−エチル）−３−メチル−１，
３−イミダゾリジン−４−オン３４．７　ｇ（６０％）
が得られた。

試料をエタノールから３回再結晶し、引き続き昇華（１
３５°Ｃ１０，０１）ル）することにより、〔α”ｌＤ
＝＋　１２７．５°Ｃおよび融点１４３〜１４４℃が得
られた。

分光分析によるデータは、ゼーバツノ５（Ｓｅｅ−ｂａ
ｃｈ　）他著のへルベリカ・キミカ・アクタ（Ｈｅ１ｖ
ｅｌｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　）第６８巻、
第９４９匹（１９８５年）に記載されている（Ｒ。

Ｓ）−化合物のものと一致する。

ｄ）　　（Ｒ）−（−）　−１−ペン・戸イル−２−（
ｔ−ブチル）−６−メチル−１，３−イミダゾリジン−
４−オンの製造 ｂ）によって得た結晶母液を蒸発濃縮することにより残
留するシロップ状物を塩化メチレン３００Ｍにとり、次
に（Ｃ）に記載したように）さしあたりマンデル酸を洗
浄除去しく２Ｍの力性ソーダ浴液１４Ｑ＋ａ／）、欠に
１，３−イミダゾリジン−４−オンを直接有機相中でベ
ンゾイル化した〔塩化ベンゾイル３０ゴ（０，２５８モ
ル）、１Ｍの力性ソーダ溶液２８０ゴ〕。

有機相を減圧下に蒸発濃縮する際に得られた粗結晶を、
エタノール４５鮮から再結晶した。

〔α〕、＝−１０９°（ｃ　＝　１　、　ＣＨ２０１日
）を有する結晶３３．６９が得られた。

再晶出および乾燥（Ｃ）に記載したと同様）により、〔
α〕ゎ＝−１２６°（Ｃ！　＝１　　ｒ　ＣＨ２Ｃｌ５
　）を有する（Ｒ）−（−）−１−ベンゾイル−２−（
ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−
４−オン２６．４．９　（４５％）が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、＊は不斉中心を表わし、Ｒは直鎖状または分枝
   状Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表わし、Ｒ＾１はフェ
   ニル基またはベンジル基、フェニルオキシ基またはベン
   ジルオキシ基または任意の環位置にＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルまたはアルコキシ置換基１〜３個を有するフェニル
   基を表わす〕で示されるエナンチオマー純粋の（Ｒ）−
   および（Ｓ）−１、３−イミダゾリジン−４−オンを製
   造する方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒは前記のものを表わす〕で示されるラセミ体
   の１、３−イミダゾリジン−４−オンを、キラル酸との
   反応によりジアステレオマーの一対の塩に変え、このも
   のを分別晶出し、該一対の塩を分離した後に（Ｒ）−I
   Iないしは（Ｓ）−IIを単離し、該化合物を一般式：▲
   数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） 〔式中、Ｒ＾１は前記のものを表わし、Ｈａｌ＝Ｃｌ、
   Ｂｒである〕で示される酸ハロゲン化物または一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） 〔式中、Ｒ＾１は前記のものを表わす〕で示される無水
   物と反応させることを特徴とするエナンチオマー純粋の
   （Ｒ）−および（Ｓ）−１、３−イミダゾリジン−４−
   オンの製造法。 ２、（Ｒ、Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１
   、３−イミダゾリジン−４−オンを使用する特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３、キラル酸として、（Ｒ）−ないしは（Ｓ）−マンヂ
   ル酸を使用する特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の方法。 ４、キラル酸として、（−）−ジアセトン−２−ケトグ
   ロン酸を使用する特許請求の範囲第１項または第２項記
   載の方法。