JPH07316154A - ２−ジフェニルメチル−ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル−１−アザビシクロ［２，２，２オクタン−３−アミンのシス化合物のラセミ混合物の分割方法 - Google Patents
２−ジフェニルメチル−ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル−１−アザビシクロ［２，２，２オクタン−３−アミンのシス化合物のラセミ混合物の分割方法Info
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- JPH07316154A JPH07316154A JP6322355A JP32235594A JPH07316154A JP H07316154 A JPH07316154 A JP H07316154A JP 6322355 A JP6322355 A JP 6322355A JP 32235594 A JP32235594 A JP 32235594A JP H07316154 A JPH07316154 A JP H07316154A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、２−ジフェニルメチル−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタン−３−アミンのシス化合物の
ラセミ混合物の分割方法を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、式： 【化１】 で示されるｃｉｓ−化合物のラセミ混合物を（−）マン
デル酸と反応させ、式VII 化合物の（−）マンデル酸塩
を精製し、（−）マンデル酸塩を処理し、式VIIの
（−）の化合物を回収することによる前記ラセミ化合物
の分割方法に関する。
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタン−３−アミンのシス化合物の
ラセミ混合物の分割方法を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、式： 【化１】 で示されるｃｉｓ−化合物のラセミ混合物を（−）マン
デル酸と反応させ、式VII 化合物の（−）マンデル酸塩
を精製し、（−）マンデル酸塩を処理し、式VIIの
（−）の化合物を回収することによる前記ラセミ化合物
の分割方法に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野及び従来の技術】本発明は、サブス
タンスＰ活性を有する置換２−ジフェニルメチル−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタン−３−アミンのシス化合物の
ラセミ混合物の分割方法に関する。該ラセミ化合物は、
中間体であるアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３
−イミン類から製造できる。中間体アザビシクロ［２，
２，２］オクタン−３−イミン類はフェニルメチルイミ
ン中間体から製造できる。
タンスＰ活性を有する置換２−ジフェニルメチル−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタン−３−アミンのシス化合物の
ラセミ混合物の分割方法に関する。該ラセミ化合物は、
中間体であるアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３
−イミン類から製造できる。中間体アザビシクロ［２，
２，２］オクタン−３−イミン類はフェニルメチルイミ
ン中間体から製造できる。
【０００２】上記ラセミ化合物、それらの製造方法、及
びそれらのサブスタンスＰ拮抗能力は国際出願公開公報
第ＷＯ９０／０５７２９号に開示されている。これらの
化合物は過剰なサブスタンスＰによって惹起される疾患
の治療に有効である。サブスタンスＰはタキキニン系ペ
プチドに属する、天然に産生するウンデカペプチドであ
り、タキキニン系ペプチドは平滑筋組織に対するそれら
の迅速な刺激作用のためにこのように呼ばれる。さらに
詳しくは、サブスタンスＰは哺乳動物において産生され
る（本来、腸から単離される）薬理学的活性な神経ペプ
チドであり、特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの疾
患の病態生理学にサブスタンスＰとその他のタキキニン
が広範囲に関係していることは当該技術分野において詳
細に実証されている。このような疾患の例は精神病、偏
頭痛、リウマチ性関節炎及び潰瘍性大腸炎である。
びそれらのサブスタンスＰ拮抗能力は国際出願公開公報
第ＷＯ９０／０５７２９号に開示されている。これらの
化合物は過剰なサブスタンスＰによって惹起される疾患
の治療に有効である。サブスタンスＰはタキキニン系ペ
プチドに属する、天然に産生するウンデカペプチドであ
り、タキキニン系ペプチドは平滑筋組織に対するそれら
の迅速な刺激作用のためにこのように呼ばれる。さらに
詳しくは、サブスタンスＰは哺乳動物において産生され
る（本来、腸から単離される）薬理学的活性な神経ペプ
チドであり、特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの疾
患の病態生理学にサブスタンスＰとその他のタキキニン
が広範囲に関係していることは当該技術分野において詳
細に実証されている。このような疾患の例は精神病、偏
頭痛、リウマチ性関節炎及び潰瘍性大腸炎である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、式：
めの手段】本発明は、式：
【化２】 で示されるｃｉｓ−化合物のラセミ混合物を（−）マン
デル酸と反応させ、式VII 化合物の（−）マンデル酸塩
を精製し、（−）マンデル酸塩を処理し、式VIIの
（−）の化合物を回収することによる前記ラセミ化合物
の分割方法に関する。
デル酸と反応させ、式VII 化合物の（−）マンデル酸塩
を精製し、（−）マンデル酸塩を処理し、式VIIの
（−）の化合物を回収することによる前記ラセミ化合物
の分割方法に関する。
【０００４】式VII の化合物は、以下のようにして製造
できる。
できる。
【０００５】まず、式：
【化３】 で示される化合物と、式：
【化４】 ［式中、ＡはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はリチウムである］
で示される化合物とを反応させることによって、式：
で示される化合物とを反応させることによって、式：
【化５】 で示される化合物を製造する。
【０００６】式IIａの化合物は、式：
【化６】 で示される化合物と、式：
【化７】 で示される化合物とを反応させることによって、式：
【化８】 で示される化合物を製造することによって得ることがで
きる。
きる。
【０００７】次に、式：
【化９】 で示される化合物をさらにトリアセトキシホウ水素化ナ
トリウムと酢酸とによって還元することによって、式：
トリウムと酢酸とによって還元することによって、式：
【化１０】 で示されるシス化合物のラセミ混合物を製造する。
【０００８】発明の詳細な説明 式IIａ化合物と式 IIIａ化合物との反応は、式 IIIａの
グリニャール試薬を溶解させることができる反応に不活
性な溶剤中で実施される。適当な溶剤は例えばジ（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキルエーテル又は環状エーテル例えばテト
ラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルで
ある。他の適当な溶剤はトルエン、ジメトキシ−エタン
及びグリムである。これらの溶剤の混合物も同様に使用
可能である。反応温度は一般に約０℃から室温までの範
囲である。反応速度を高めるためには、約５０℃以上の
高い反応温度も使用可能である。
グリニャール試薬を溶解させることができる反応に不活
性な溶剤中で実施される。適当な溶剤は例えばジ（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキルエーテル又は環状エーテル例えばテト
ラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルで
ある。他の適当な溶剤はトルエン、ジメトキシ−エタン
及びグリムである。これらの溶剤の混合物も同様に使用
可能である。反応温度は一般に約０℃から室温までの範
囲である。反応速度を高めるためには、約５０℃以上の
高い反応温度も使用可能である。
【０００９】式IVａ化合物と式Ｖａ化合物との反応は、
例えば芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン又は
ベンゼン）のような、反応に不活性な溶剤中で実施され
る。この反応は一般に室温から反応に不活性な溶剤の還
流温度までの範囲内の温度において実施される。この反
応中には、一般に酸触媒が存在する。このような触媒の
例は例えば樟脳スルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸
のようなスルホン酸である。
例えば芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン又は
ベンゼン）のような、反応に不活性な溶剤中で実施され
る。この反応は一般に室温から反応に不活性な溶剤の還
流温度までの範囲内の温度において実施される。この反
応中には、一般に酸触媒が存在する。このような触媒の
例は例えば樟脳スルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸
のようなスルホン酸である。
【００１０】式Ｉａ化合物のトリアセトキシホウ水素化
ナトリウムと酢酸とによる還元は、一般に約５〜約５０
℃、通常は約２０〜約２５℃、例えば室温において実施
される。
ナトリウムと酢酸とによる還元は、一般に約５〜約５０
℃、通常は約２０〜約２５℃、例えば室温において実施
される。
【００１１】式VII 化合物と（−）マンデル酸との反応
は一般に酢酸エチル中で実施される。この後の精製は一
般に、酢酸エチル中で還流温度において（−）マンデル
酸塩をスラリー化することによって実施される。この精
製された塩を強塩基で処理して、式VII の（−）化合物
を回収する。この処理は一般にｐＨ１０〜１２において
実施される。強塩基の例は例えばアルカリ金属水酸化物
（例えば水酸化カリウム）のような強無機塩基と、例え
ば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩である。
は一般に酢酸エチル中で実施される。この後の精製は一
般に、酢酸エチル中で還流温度において（−）マンデル
酸塩をスラリー化することによって実施される。この精
製された塩を強塩基で処理して、式VII の（−）化合物
を回収する。この処理は一般にｐＨ１０〜１２において
実施される。強塩基の例は例えばアルカリ金属水酸化物
（例えば水酸化カリウム）のような強無機塩基と、例え
ば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩である。
【００１２】本発明の最終化合物は、上記国際出願公開
公報第ＷＯ９０／０５７２９号にさらに詳細に説明され
るように、約５．０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範
囲内の用量で、経口経路、非経口経路又は局所経路のい
ずれかで投与されることができる。
公報第ＷＯ９０／０５７２９号にさらに詳細に説明され
るように、約５．０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範
囲内の用量で、経口経路、非経口経路又は局所経路のい
ずれかで投与されることができる。
【００１３】サブスタンスＰアンタゴニストとしての本
発明の最終化合物の活性は、ウシ尾組織のサブスタンス
Ｐの受容体部位におけるサブスタンスＰの結合を阻止す
るそれらの能力によって、オートラジオグラフィーによ
ってタキキニン受容体を可視化するために放射性リガン
ドを用いて評価される。ここに述べるキヌクリジン化合
物類のサブスタンスＰアンタゴニスト活性はＪｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２５８巻，５１５８頁（１９８３）に報告される、
Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ等が述べる標準分析方法を用
いて評価される。この方法は本質的に、前記単離ウシ組
織のサブスタンスＰ受容体部位における放射性標識サブ
スタンスＰリガンド量を５０％減ずるために必要な個々
の化合物濃度を測定し、それによって各供試化合物の特
徴的ＩＣ50を得ることを含む。
発明の最終化合物の活性は、ウシ尾組織のサブスタンス
Ｐの受容体部位におけるサブスタンスＰの結合を阻止す
るそれらの能力によって、オートラジオグラフィーによ
ってタキキニン受容体を可視化するために放射性リガン
ドを用いて評価される。ここに述べるキヌクリジン化合
物類のサブスタンスＰアンタゴニスト活性はＪｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２５８巻，５１５８頁（１９８３）に報告される、
Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ等が述べる標準分析方法を用
いて評価される。この方法は本質的に、前記単離ウシ組
織のサブスタンスＰ受容体部位における放射性標識サブ
スタンスＰリガンド量を５０％減ずるために必要な個々
の化合物濃度を測定し、それによって各供試化合物の特
徴的ＩＣ50を得ることを含む。
【００１４】下記実施例によって、本発明を説明する。
【００１５】
【実施例】実施例１ Ａ．Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−フ
ェニルメチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］−オ
クタン−３−イミン メカニカルスターラー、温度計、冷却管、Ｄｅａｎ Ｓ
ｔａｒｋトラップを備えた１２Ｌ三つ口丸底フラスコ
（３ｎｒｂｆ）に、トルエン ５．９Ｌ、２−フェニル
メチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］−オクタン
−３−イミン ７９１．８ｇ（３．７モル）、２−メト
キシベンジルアミン ７６４ｇ（５．６モル、１．５当
量）、及び（＋）樟脳スルホン酸 ８．８ｇ（０．００
３９モル）を装入した。この溶液を還流するまで（１１
６℃）加熱し、４２時間還流させた。Ｄｅａｎ Ｓｔａ
ｒｋトラップには全体で７５ｍｌの水が回収され、反応
が進行していることを示した。標題生成物を含む溶液を
室温に冷却した。
ェニルメチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］−オ
クタン−３−イミン メカニカルスターラー、温度計、冷却管、Ｄｅａｎ Ｓ
ｔａｒｋトラップを備えた１２Ｌ三つ口丸底フラスコ
（３ｎｒｂｆ）に、トルエン ５．９Ｌ、２−フェニル
メチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］−オクタン
−３−イミン ７９１．８ｇ（３．７モル）、２−メト
キシベンジルアミン ７６４ｇ（５．６モル、１．５当
量）、及び（＋）樟脳スルホン酸 ８．８ｇ（０．００
３９モル）を装入した。この溶液を還流するまで（１１
６℃）加熱し、４２時間還流させた。Ｄｅａｎ Ｓｔａ
ｒｋトラップには全体で７５ｍｌの水が回収され、反応
が進行していることを示した。標題生成物を含む溶液を
室温に冷却した。
【００１６】単離した場合に、下記ＮＭＲデータが得ら
れた： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．０５（ｄ，２
Ｈ），７．４０−６．８０（ｍ，９Ｈ），４．８０
（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．
９５（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
れた： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．０５（ｄ，２
Ｈ），７．４０−６．８０（ｍ，９Ｈ），４．８０
（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．
９５（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
【００１７】Ｂ．２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−アザビシク
ロ［２，２，２］−オクタン−３−イミン ５℃の３Ｍフェニルマグネシウムブロミド／ジエチルエ
ーテル溶液１．８Ｌ（５．６モル，１．５当量）を含む
２２Ｌ三つ口フラスコに、この実施例のパートＡで得ら
れた溶液を装入した。このトルエン溶液は、温度を１０
℃未満に維持しながら、１．５時間にわたって加えた。
トルエン溶液の約半分を加えた後に、黄褐色スラリーが
得られた。反応を室温に加温しながら１２〜１８時間攪
拌した。黄褐色スラリーを５℃に冷却し、６．１Ｌの水
によって徐々に反応を停止させた。停止した反応にＣｅ
ｌｉｔｅ ５００ｇ量を加え、これを３０℃に加温し、
３０℃において３０分間攪拌した。このスラリーをＣｅ
ｌｉｔｅに通して濾過し、トルエンによって洗浄した。
層を分離し、水層をトルエン１Ｌによって洗浄し、有機
層を一緒にし、硫酸マグネシウム５００ｇによって３０
分間乾燥させた。このスラリーを濾過し、濾液を濃厚な
油性固体になるまで真空蒸発させた。この濃厚な油性固
体にイソプロパノール（４．５Ｌ）を加え、得られたス
ラリーを５℃に冷却し、この温度において１時間顆粒化
させた。固体を濾別し、冷イソプロパノール０．５Ｌで
洗浄し、５０℃において真空蒸発させて、標題化合物４
９４．９ｇ（２工程にわたって３０．５％）を得た。融
点：１５４−１５８℃。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：
７．４５−６．７０（ｍ，１４Ｈ），４．６５（ｄ，１
Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，３
Ｈ），２．７０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８５−
１．６５（ｍ，４Ｈ）。
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−アザビシク
ロ［２，２，２］−オクタン−３−イミン ５℃の３Ｍフェニルマグネシウムブロミド／ジエチルエ
ーテル溶液１．８Ｌ（５．６モル，１．５当量）を含む
２２Ｌ三つ口フラスコに、この実施例のパートＡで得ら
れた溶液を装入した。このトルエン溶液は、温度を１０
℃未満に維持しながら、１．５時間にわたって加えた。
トルエン溶液の約半分を加えた後に、黄褐色スラリーが
得られた。反応を室温に加温しながら１２〜１８時間攪
拌した。黄褐色スラリーを５℃に冷却し、６．１Ｌの水
によって徐々に反応を停止させた。停止した反応にＣｅ
ｌｉｔｅ ５００ｇ量を加え、これを３０℃に加温し、
３０℃において３０分間攪拌した。このスラリーをＣｅ
ｌｉｔｅに通して濾過し、トルエンによって洗浄した。
層を分離し、水層をトルエン１Ｌによって洗浄し、有機
層を一緒にし、硫酸マグネシウム５００ｇによって３０
分間乾燥させた。このスラリーを濾過し、濾液を濃厚な
油性固体になるまで真空蒸発させた。この濃厚な油性固
体にイソプロパノール（４．５Ｌ）を加え、得られたス
ラリーを５℃に冷却し、この温度において１時間顆粒化
させた。固体を濾別し、冷イソプロパノール０．５Ｌで
洗浄し、５０℃において真空蒸発させて、標題化合物４
９４．９ｇ（２工程にわたって３０．５％）を得た。融
点：１５４−１５８℃。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：
７．４５−６．７０（ｍ，１４Ｈ），４．６５（ｄ，１
Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，３
Ｈ），２．７０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８５−
１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【００１８】実施例２ ２−ジフェニルメチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］−オク
タン−３−アミン ２２Ｌ三つ口フラスコに、酢酸１０．３Ｌを装入した後
に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５３１．１ｇ
（２．５モル）を１５分間にわたって加えた。この溶液
に実施例１Ｂの標題化合物４１１．５ｇ（１．０モル）
を２０分間にわたって加えた。この添加中に温度は２５
℃から３０℃に上昇した。反応を周囲温度において４．
５時間攪拌し、次に濃厚な油状物に成るまで濃縮した。
この油状物を塩化メチレン３．１Ｌと水６．３Ｌとに分
配した。この混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム６
４５ｍｌによって４．２から８．４に調節した。層を分
離し、水層を塩化メチレン１．４Ｌによって洗浄し、有
機層を一緒にし、硫酸マグネシウム５００ｇによって３
０分間乾燥させた。このスラリーを濾過し、濾液を油状
物になるまで真空蒸発させた。この油状物をイソプロパ
ノール３．３Ｌで希釈すると、白色固体の濃厚な沈殿が
生じた。このスラリーを真空下で３５℃に加熱して、残
留塩化メチレンを除去し、５℃に冷却し、３０分間顆粒
化させた。白色固体を濾過によって単離させ、冷イソプ
ロパノールで洗浄し、４５℃において真空乾燥させて、
標題化合物（ラセミ混合物）３５６ｇを８６．１％収率
で得た。融点は１３３−１３５℃であった。
ル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］−オク
タン−３−アミン ２２Ｌ三つ口フラスコに、酢酸１０．３Ｌを装入した後
に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５３１．１ｇ
（２．５モル）を１５分間にわたって加えた。この溶液
に実施例１Ｂの標題化合物４１１．５ｇ（１．０モル）
を２０分間にわたって加えた。この添加中に温度は２５
℃から３０℃に上昇した。反応を周囲温度において４．
５時間攪拌し、次に濃厚な油状物に成るまで濃縮した。
この油状物を塩化メチレン３．１Ｌと水６．３Ｌとに分
配した。この混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム６
４５ｍｌによって４．２から８．４に調節した。層を分
離し、水層を塩化メチレン１．４Ｌによって洗浄し、有
機層を一緒にし、硫酸マグネシウム５００ｇによって３
０分間乾燥させた。このスラリーを濾過し、濾液を油状
物になるまで真空蒸発させた。この油状物をイソプロパ
ノール３．３Ｌで希釈すると、白色固体の濃厚な沈殿が
生じた。このスラリーを真空下で３５℃に加熱して、残
留塩化メチレンを除去し、５℃に冷却し、３０分間顆粒
化させた。白色固体を濾過によって単離させ、冷イソプ
ロパノールで洗浄し、４５℃において真空乾燥させて、
標題化合物（ラセミ混合物）３５６ｇを８６．１％収率
で得た。融点は１３３−１３５℃であった。
【００１９】実施例３ （−）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［（２−メトキシ
フェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］
−オクタン−３−アミン メカニカルスターラーと温度計とを装備した２２Ｌ三つ
口フラスコに、実施例２の標題化合物３４５ｇ（０．８
４モル）と酢酸エチル１０．４Ｌとを装入した。反応を
２５℃において１０分間攪拌すると、濁りを帯びた溶液
が生じた。この溶液に（−）マンデル酸１２７．２ｇ
（０．８４モル）を装入し、２０−２５℃において約４
分間攪拌した後に、白色スラリーが生じた。この反応混
合物をこの温度において２時間攪拌してから、白色固体
を濾過によって単離させ、酢酸エチルによって洗浄し、
風乾させて、マンデル酸塩３８６ｇ（８１．８％）を得
た。この収率は理論収量が２３６ｇである目的ジアステ
レオマー塩の３１．８％過剰を表す。
フェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］
−オクタン−３−アミン メカニカルスターラーと温度計とを装備した２２Ｌ三つ
口フラスコに、実施例２の標題化合物３４５ｇ（０．８
４モル）と酢酸エチル１０．４Ｌとを装入した。反応を
２５℃において１０分間攪拌すると、濁りを帯びた溶液
が生じた。この溶液に（−）マンデル酸１２７．２ｇ
（０．８４モル）を装入し、２０−２５℃において約４
分間攪拌した後に、白色スラリーが生じた。この反応混
合物をこの温度において２時間攪拌してから、白色固体
を濾過によって単離させ、酢酸エチルによって洗浄し、
風乾させて、マンデル酸塩３８６ｇ（８１．８％）を得
た。この収率は理論収量が２３６ｇである目的ジアステ
レオマー塩の３１．８％過剰を表す。
【００２０】この塩を下記方法によって精製した。不純
なマンデル酸塩（３８６ｇ）を還流酢酸エチル７．７Ｌ
中で４５分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２
５℃に冷却し、濾過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄した。
溶媒で湿ったケーキを還流酢酸エチル５．５Ｌ中で４５
分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷
却し、濾過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄した。溶媒で湿
ったケーキを還流酢酸エチル４．０Ｌ中で４５分間スラ
リー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、濾
過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄し、風乾させて、目的ジ
アステレオマー塩１９９．６ｇ（８４．６％収率）を得
た。このマンデル酸塩の比旋光度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｒｏｔａｔｉｏｎ）は［α］D ＝−５１．５゜（ＣＨ2
Ｃｌ2 ，ｃ＝０．５５）であり、融点は１９６−１９８
であった。
なマンデル酸塩（３８６ｇ）を還流酢酸エチル７．７Ｌ
中で４５分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２
５℃に冷却し、濾過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄した。
溶媒で湿ったケーキを還流酢酸エチル５．５Ｌ中で４５
分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷
却し、濾過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄した。溶媒で湿
ったケーキを還流酢酸エチル４．０Ｌ中で４５分間スラ
リー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、濾
過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄し、風乾させて、目的ジ
アステレオマー塩１９９．６ｇ（８４．６％収率）を得
た。このマンデル酸塩の比旋光度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｒｏｔａｔｉｏｎ）は［α］D ＝−５１．５゜（ＣＨ2
Ｃｌ2 ，ｃ＝０．５５）であり、融点は１９６−１９８
であった。
【００２１】１２Ｌ三つ口フラスコにメカニカルスター
ラー、温度計、ｐＨ計を装備した。このフラスコに、精
製マンデル酸塩１９８．６ｇ（０．３５モル）、水３．
９７Ｌ及び塩化メチレン３．４Ｌを装入した。この二相
混合物のｐＨは５．２であり、これを５０％水酸化ナト
リウム４４ｍｌによってｐＨ１３−１４に調節した。水
酸化ナトリウム添加中の温度は１８℃であった。層を分
離し、水層を塩化メチレン１．７Ｌによって洗浄した。
有機層を一緒にし、水２Ｌによって逆洗し、硫酸マグネ
シウムによって乾燥させ、濾過した。濾液を大気中で約
０．５Ｌに濃縮し、イソプロパノール約０．５Ｌによっ
て０．５Ｌ量及び６０℃温度になるように置換した。さ
らにイソプロパノール０．５Ｌを加え、反応を１．５時
間かけて２０−２５℃に冷却させた。この冷却期間中
に、白色スラリーが発現し、これを濾過によって単離さ
せ、イソプロパノールによって洗浄し、真空乾燥させ
て、ラセミ出発物質３４５ｇから可能な１７２．５ｇか
ら、目的鏡像異性体である標題化合物１１５．５ｇ（６
７．０％収率）を得た。この物質の比旋光度は［α］D
＝−２２．２゜（ＣＨ2 Ｃｌ2 ，ｃ＝０．５０）であ
り、融点は１５５−１５７℃であった。
ラー、温度計、ｐＨ計を装備した。このフラスコに、精
製マンデル酸塩１９８．６ｇ（０．３５モル）、水３．
９７Ｌ及び塩化メチレン３．４Ｌを装入した。この二相
混合物のｐＨは５．２であり、これを５０％水酸化ナト
リウム４４ｍｌによってｐＨ１３−１４に調節した。水
酸化ナトリウム添加中の温度は１８℃であった。層を分
離し、水層を塩化メチレン１．７Ｌによって洗浄した。
有機層を一緒にし、水２Ｌによって逆洗し、硫酸マグネ
シウムによって乾燥させ、濾過した。濾液を大気中で約
０．５Ｌに濃縮し、イソプロパノール約０．５Ｌによっ
て０．５Ｌ量及び６０℃温度になるように置換した。さ
らにイソプロパノール０．５Ｌを加え、反応を１．５時
間かけて２０−２５℃に冷却させた。この冷却期間中
に、白色スラリーが発現し、これを濾過によって単離さ
せ、イソプロパノールによって洗浄し、真空乾燥させ
て、ラセミ出発物質３４５ｇから可能な１７２．５ｇか
ら、目的鏡像異性体である標題化合物１１５．５ｇ（６
７．０％収率）を得た。この物質の比旋光度は［α］D
＝−２２．２゜（ＣＨ2 Ｃｌ2 ，ｃ＝０．５０）であ
り、融点は１５５−１５７℃であった。
【００２２】実施例４ メカニカルスターラー、温度計、添加ロート及びスチー
ムバスを装備した５Ｌ三つ口フラスコに、実施例３の標
題化合物１２３．３ｇ（０．３０モル）とアセトン３．
１Ｌとを装入した。このスラリーを溶解のために３０℃
に加熱してから、再び２４℃に冷却した。アセトン２５
２ｍｌに溶解したメタンスルホン酸５８．６ｇ（０．６
０モル）の溶液を５分間で加えた。この反応は２４℃か
ら３２℃に温度上昇し、濃厚な白色スラリーになった、
これを周囲温度において２時間攪拌した。反応を大気中
で３００−４００ｍｌのスラリー量及び６０℃の温度に
成るまで濃縮した。このスラリーに、固体物質を溶解す
るメタノール７５０ｍｌを加えた。この溶液を濾過によ
って“小粒（ｓｐｅｃｋ）含まず”にし、１５０−２０
０ｍｌ量になるまで大気中で濃縮した。濾過済みイソプ
ロパノール５００ｍｌ量を加え、反応を１５０−２００
ｍｌになるまで真空濃縮した。さらに濾過済みイソプロ
パノール５００ｍｌ量を加え、反応を最終量の５００ｍ
ｌ及び温度４５℃に成るまで真空濃縮した。反応を冷却
すると、結晶化が生じた。このスラリーを周囲温度に冷
却しながら１．５時間攪拌し、次に５℃において４５分
間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ケーキを濾
過済み冷イソプロパノール２００ｍｌによって２回洗浄
した。４５℃において１２時間真空乾燥した後に、実施
例３の標題生成物のメタンスルホン酸塩１７０．７ｇ
（９４．４％）が得られた。融点は２４４．５〜２４６
℃であり、比旋光度は［α］D ＝−２５．８゜（ＣＨ3
ＯＨ，ｃ＝１．１）であった。
ムバスを装備した５Ｌ三つ口フラスコに、実施例３の標
題化合物１２３．３ｇ（０．３０モル）とアセトン３．
１Ｌとを装入した。このスラリーを溶解のために３０℃
に加熱してから、再び２４℃に冷却した。アセトン２５
２ｍｌに溶解したメタンスルホン酸５８．６ｇ（０．６
０モル）の溶液を５分間で加えた。この反応は２４℃か
ら３２℃に温度上昇し、濃厚な白色スラリーになった、
これを周囲温度において２時間攪拌した。反応を大気中
で３００−４００ｍｌのスラリー量及び６０℃の温度に
成るまで濃縮した。このスラリーに、固体物質を溶解す
るメタノール７５０ｍｌを加えた。この溶液を濾過によ
って“小粒（ｓｐｅｃｋ）含まず”にし、１５０−２０
０ｍｌ量になるまで大気中で濃縮した。濾過済みイソプ
ロパノール５００ｍｌ量を加え、反応を１５０−２００
ｍｌになるまで真空濃縮した。さらに濾過済みイソプロ
パノール５００ｍｌ量を加え、反応を最終量の５００ｍ
ｌ及び温度４５℃に成るまで真空濃縮した。反応を冷却
すると、結晶化が生じた。このスラリーを周囲温度に冷
却しながら１．５時間攪拌し、次に５℃において４５分
間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ケーキを濾
過済み冷イソプロパノール２００ｍｌによって２回洗浄
した。４５℃において１２時間真空乾燥した後に、実施
例３の標題生成物のメタンスルホン酸塩１７０．７ｇ
（９４．４％）が得られた。融点は２４４．５〜２４６
℃であり、比旋光度は［α］D ＝−２５．８゜（ＣＨ3
ＯＨ，ｃ＝１．１）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーティアショー，チャールズ・ダブリュ ー アメリカ合衆国コネチカット州06359，ノ ース・ストニントン，ノーリッチ−ウエス タリー・ロード 274
Claims (2)
- 【請求項１】式： 【化１】 で示されるｃｉｓ−化合物のラセミ混合物を（−）マン
デル酸と反応させ、式VII 化合物の（−）マンデル酸塩
を精製し、（−）マンデル酸塩を処理し、式VIIの
（−）の化合物を回収することによる前記ラセミ化合物
の分割方法。 - 【請求項２】（−）マンデル酸塩を強塩基で処理する、
請求項１の分割方法。
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|---|---|---|---|
| US637102 | 1991-01-03 | ||
| US07/637,102 US5138060A (en) | 1991-01-03 | 1991-01-03 | Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines |
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| JP92502391A Division JPH05508867A (ja) | 1991-01-03 | 1991-12-18 | アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するための方法と中間体 |
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|---|---|
| JPH07316154A true JPH07316154A (ja) | 1995-12-05 |
| JP2703193B2 JP2703193B2 (ja) | 1998-01-26 |
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