JP2845425B2 - アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するための中間体の製造方法 - Google Patents
アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するための中間体の製造方法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野及び従来の技術】本発明は、サブス
タンスＰ拮抗性を有する置換２−ジフェニルメチル−Ｎ
−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタン−３−アミン化合物類（“最終化合物”）の製造
の中間体であるアザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イミン類を製造するためのフェニルメチレンイミン
中間体の製造方法に関する。本発明の化合物から得られ
たアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類
は、さらに最終化合物のシス化合物の製造に使用でき、
このシス化合物のラセミ混合物はさらに分割することが
できる。
タンスＰ拮抗性を有する置換２−ジフェニルメチル−Ｎ
−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタン−３−アミン化合物類（“最終化合物”）の製造
の中間体であるアザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イミン類を製造するためのフェニルメチレンイミン
中間体の製造方法に関する。本発明の化合物から得られ
たアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類
は、さらに最終化合物のシス化合物の製造に使用でき、
このシス化合物のラセミ混合物はさらに分割することが
できる。
【０００２】最終化合物、それらの製造方法、及びそれ
らのサブスタンスＰ拮抗能力は国際出願公開公報第ＷＯ
９０／０５７２９号に開示されている。これらの化合物
は過剰なサブスタンスＰによって惹起される疾患の治療
に有効である。サブスタンスＰはタキキニン系ペプチド
に属する、天然に産生するウンデカペプチドであり、タ
キキニン系ペプチドは平滑筋組織に対するそれらの迅速
な刺激作用のためにこのように呼ばれる。さらに詳しく
は、サブスタンスＰは哺乳動物において産生される（本
来、腸から単離される）薬理学的活性な神経ペプチドで
あり、特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの疾患の病
態生理学にサブスタンスＰとその他のタキキニンが広範
囲に関係していることは当該技術分野において詳細に実
証されている。このような疾患の例は精神病、偏頭痛、
リウマチ性関節炎及び潰瘍性大腸炎である。
らのサブスタンスＰ拮抗能力は国際出願公開公報第ＷＯ
９０／０５７２９号に開示されている。これらの化合物
は過剰なサブスタンスＰによって惹起される疾患の治療
に有効である。サブスタンスＰはタキキニン系ペプチド
に属する、天然に産生するウンデカペプチドであり、タ
キキニン系ペプチドは平滑筋組織に対するそれらの迅速
な刺激作用のためにこのように呼ばれる。さらに詳しく
は、サブスタンスＰは哺乳動物において産生される（本
来、腸から単離される）薬理学的活性な神経ペプチドで
あり、特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの疾患の病
態生理学にサブスタンスＰとその他のタキキニンが広範
囲に関係していることは当該技術分野において詳細に実
証されている。このような疾患の例は精神病、偏頭痛、
リウマチ性関節炎及び潰瘍性大腸炎である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は式：
【化４】 ［式中、Ｒ1 とＲ2 は下記で定義する通りである］で示
される化合物の製造方法を提供する。式IIの化合物は
式：
される化合物の製造方法を提供する。式IIの化合物は
式：
【化５】 ［式中、Ｒ3 は下記で定義する通りであり、ＡはＭｇＣ
ｌ、ＭｇＢｒ又はリチウムである］で示される化合物と
反応させることによって、式：
ｌ、ＭｇＢｒ又はリチウムである］で示される化合物と
反応させることによって、式：
【化６】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は独立的に水素、又はフッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３の
アルキル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から
選択される１個もしくは２個の置換基である］で示され
る化合物の製造に使用できる。
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３の
アルキル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から
選択される１個もしくは２個の置換基である］で示され
る化合物の製造に使用できる。
【０００４】この方法の特定の実施態様では、Ｒ1 はオ
ルト置換基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えば
ｏ−クロロであり、Ｒ2 とＲ3 はそれぞれ水素である。
他の特定の実施態様では、Ｒ1 は１個のアルコキシ、例
えばｏ−メトキシと１個のハロ、例えば５−ハロである
か、又はＲ1 は２個のアルコキシ、例えば２，５−ジメ
トキシである。
ルト置換基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えば
ｏ−クロロであり、Ｒ2 とＲ3 はそれぞれ水素である。
他の特定の実施態様では、Ｒ1 は１個のアルコキシ、例
えばｏ−メトキシと１個のハロ、例えば５−ハロである
か、又はＲ1 は２個のアルコキシ、例えば２，５−ジメ
トキシである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化７】 ［式中、Ｒ2 は式Ｉに関連して上記で定義する通りであ
る］で示される化合物と、式：
る］で示される化合物と、式：
【化８】 ［式中、Ｒ1 は式Ｉに関連して上記で定義する通りであ
る］で示される化合物とを反応させることによる、式：
る］で示される化合物とを反応させることによる、式：
【化９】 ［式中、Ｒ1 とＲ2 は独立的に水素、又はフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択さ
れる１個もしくは２個の置換基である］で示される化合
物の製造方法に関する。この方法の特定の実施態様で
は、Ｒ1 はオルト置換基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−
ハロ、例えばｏ−クロロであり、Ｒ2 は水素である。も
う一つの実施態様では、Ｒ1 は１個のアルコキシ、例え
ばｏ−メトキシと１個のハロとによる２置換基である
か、又はＲ1 は２個のアルコキシによる２置換基であ
り、例えばＲ1 は２，５−ジメトキシである。
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択さ
れる１個もしくは２個の置換基である］で示される化合
物の製造方法に関する。この方法の特定の実施態様で
は、Ｒ1 はオルト置換基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−
ハロ、例えばｏ−クロロであり、Ｒ2 は水素である。も
う一つの実施態様では、Ｒ1 は１個のアルコキシ、例え
ばｏ−メトキシと１個のハロとによる２置換基である
か、又はＲ1 は２個のアルコキシによる２置換基であ
り、例えばＲ1 は２，５−ジメトキシである。
【０００６】本発明の式II化合物と、式III 化合物とを
反応させることによって式Ｉ化合物を製造することがで
きる。式Ｉ化合物の特定の実施態様では、Ｒ1 はオルト
置換基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−
クロロであり、Ｒ2 とＲ3 はそれぞれ水素である。他の
実施態様では、Ｒ1 は１個のアルコキシ、例えばｏ−メ
トキシと１個のハロとによる２置換基であるか、又はＲ
1 は２個のアルコキシ、例えば２，５−ジメトキシによ
る２置換基である。
反応させることによって式Ｉ化合物を製造することがで
きる。式Ｉ化合物の特定の実施態様では、Ｒ1 はオルト
置換基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−
クロロであり、Ｒ2 とＲ3 はそれぞれ水素である。他の
実施態様では、Ｒ1 は１個のアルコキシ、例えばｏ−メ
トキシと１個のハロとによる２置換基であるか、又はＲ
1 は２個のアルコキシ、例えば２，５−ジメトキシによ
る２置換基である。
【０００７】本発明の化合物から得られた式：
【化１０】 で示される化合物をさらにトリアセトキシホウ水素化ナ
トリウムと酢酸とによって還元することによって、式：
トリウムと酢酸とによって還元することによって、式：
【化１１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は独立的に水素、又はフッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３の
アルキル又は炭素数１〜３のアルコキシから成る群から
選択される１個もしくは２個の置換基である］で示され
るシス化合物のラセミ混合物を製造することができる。
この製造方法の特定の実施態様では、Ｒ1 はオルト置換
基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロ
ロであり、Ｒ2 とＲ3 はそれぞれ水素である。もう一つ
の実施態様では、Ｒ1 は１個のアルコキシ、例えばｏ−
メトキシと１個のハロとによる２置換基であるか、又は
Ｒ1 は２個のアルコキシによる２置換基であり、例えば
Ｒ1 は２，５−ジメトキシである。
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３の
アルキル又は炭素数１〜３のアルコキシから成る群から
選択される１個もしくは２個の置換基である］で示され
るシス化合物のラセミ混合物を製造することができる。
この製造方法の特定の実施態様では、Ｒ1 はオルト置換
基、例えばｏ−メトキシ又はｏ−ハロ、例えばｏ−クロ
ロであり、Ｒ2 とＲ3 はそれぞれ水素である。もう一つ
の実施態様では、Ｒ1 は１個のアルコキシ、例えばｏ−
メトキシと１個のハロとによる２置換基であるか、又は
Ｒ1 は２個のアルコキシによる２置換基であり、例えば
Ｒ1 は２，５−ジメトキシである。
【０００８】式IV化合物の一種である、式：
【化１２】 で示されるｃｉｓ−化合物のラセミ混合物はさらに
（−）マンデル酸と反応させ、式VII 化合物の（−）マ
ンデル酸塩を精製し、（−）マンデル酸塩を強塩基で処
理し、式VII の（−）化合物を回収することによって前
記ラセミ化合物の分割をすることができる。
（−）マンデル酸と反応させ、式VII 化合物の（−）マ
ンデル酸塩を精製し、（−）マンデル酸塩を強塩基で処
理し、式VII の（−）化合物を回収することによって前
記ラセミ化合物の分割をすることができる。
【０００９】発明の詳細な説明 式II化合物と式III 化合物との反応は、式III のグリニ
ャール試薬を溶解させることができる反応に不活性な溶
剤中で実施される。適当な溶剤は例えばジ（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキルエーテル又は環状エーテル例えばテトラヒ
ドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルであ
る。他の適当な溶剤はトルエン、ジメトキシ−エタン及
びグリムである。これらの溶剤の混合物も同様に使用可
能である。反応温度は一般に約０℃から室温までの範囲
である。反応速度を高めるためには、約５０℃以上の高
い反応温度も使用可能である。
ャール試薬を溶解させることができる反応に不活性な溶
剤中で実施される。適当な溶剤は例えばジ（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキルエーテル又は環状エーテル例えばテトラヒ
ドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルであ
る。他の適当な溶剤はトルエン、ジメトキシ−エタン及
びグリムである。これらの溶剤の混合物も同様に使用可
能である。反応温度は一般に約０℃から室温までの範囲
である。反応速度を高めるためには、約５０℃以上の高
い反応温度も使用可能である。
【００１０】式IV化合物と式Ｖ化合物との反応は、例え
ば芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン又はベン
ゼン）のような、反応に不活性な溶剤中で実施される。
この反応は一般に室温から反応に不活性な溶剤の還流温
度までの範囲内の温度において実施される。この反応中
には、一般に酸触媒が存在する。このような触媒の例は
例えば樟脳スルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸である。
ば芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン又はベン
ゼン）のような、反応に不活性な溶剤中で実施される。
この反応は一般に室温から反応に不活性な溶剤の還流温
度までの範囲内の温度において実施される。この反応中
には、一般に酸触媒が存在する。このような触媒の例は
例えば樟脳スルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸である。
【００１１】式Ｉ化合物のトリアセトキシホウ水素化ナ
トリウムと酢酸とによる還元は、一般に約５〜約５０
℃、通常は約２０〜約２５℃、例えば室温において実施
される。
トリウムと酢酸とによる還元は、一般に約５〜約５０
℃、通常は約２０〜約２５℃、例えば室温において実施
される。
【００１２】式VII 化合物と（−）マンデル酸との反応
は一般に酢酸エチル中で実施される。この後の精製は一
般に、酢酸エチル中で還流温度において（−）マンデル
酸塩をスラリー化することによって実施される。この精
製された塩を強塩基で処理して、式VII の（−）化合物
を回収する。この処理は一般にｐＨ１０〜１２において
実施される。強塩基の例は例えばアルカリ金属水酸化物
（例えば水酸化カリウム）のような強無機塩基と、例え
ば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩である。
は一般に酢酸エチル中で実施される。この後の精製は一
般に、酢酸エチル中で還流温度において（−）マンデル
酸塩をスラリー化することによって実施される。この精
製された塩を強塩基で処理して、式VII の（−）化合物
を回収する。この処理は一般にｐＨ１０〜１２において
実施される。強塩基の例は例えばアルカリ金属水酸化物
（例えば水酸化カリウム）のような強無機塩基と、例え
ば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩である。
【００１３】本発明の最終化合物は、上記国際出願公開
公報第ＷＯ９０／０５７２９号にさらに詳細に説明され
るように、約５．０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範
囲内の用量で、経口経路、非経口経路又は局所経路のい
ずれかで投与されることができる。
公報第ＷＯ９０／０５７２９号にさらに詳細に説明され
るように、約５．０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範
囲内の用量で、経口経路、非経口経路又は局所経路のい
ずれかで投与されることができる。
【００１４】サブスタンスＰアンタゴニストとしての本
発明の最終化合物の活性は、ウシ尾組織のサブスタンス
Ｐの受容体部位におけるサブスタンスＰの結合を阻止す
るそれらの能力によって、オートラジオグラフィーによ
ってタキキニン受容体を可視化するために放射性リガン
ドを用いて評価される。ここに述べるキヌクリジン化合
物類のサブスタンスＰアンタゴニスト活性はＪｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２５８巻，５１５８頁（１９８３）に報告される、
Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ等が述べる標準分析方法を用
いて評価される。この方法は本質的に、前記単離ウシ組
織のサブスタンスＰ受容体部位における放射性標識サブ
スタンスＰリガンド量を５０％減ずるために必要な個々
の化合物濃度を測定し、それによって各供試化合物の特
徴的ＩＣ50を得ることを含む。
発明の最終化合物の活性は、ウシ尾組織のサブスタンス
Ｐの受容体部位におけるサブスタンスＰの結合を阻止す
るそれらの能力によって、オートラジオグラフィーによ
ってタキキニン受容体を可視化するために放射性リガン
ドを用いて評価される。ここに述べるキヌクリジン化合
物類のサブスタンスＰアンタゴニスト活性はＪｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２５８巻，５１５８頁（１９８３）に報告される、
Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ等が述べる標準分析方法を用
いて評価される。この方法は本質的に、前記単離ウシ組
織のサブスタンスＰ受容体部位における放射性標識サブ
スタンスＰリガンド量を５０％減ずるために必要な個々
の化合物濃度を測定し、それによって各供試化合物の特
徴的ＩＣ50を得ることを含む。
【００１５】下記実施例によって、本発明を説明する。
【００１６】
【実施例】実施例 Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−フェニ
ルメチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］−オクタ
ン−３−イミン メカニカルスターラー、温度計、冷却管、Ｄｅａｎ Ｓ
ｔａｒｋトラップを備えた１２Ｌ三つ口丸底フラスコ
（３ｎｒｂｆ）に、トルエン ５．９Ｌ、２−フェニル
メチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］−オクタン
−３−オン ７９１．８ｇ（３．７モル）、２−メトキ
シベンジルアミン ７６４ｇ（５．６モル、１．５当
量）、及び（＋）樟脳スルホン酸 ８．８ｇ（０．００
３９モル）を装入した。この溶液を還流するまで（１１
６℃）加熱し、４２時間還流させた。Ｄｅａｎ Ｓｔａ
ｒｋトラップには全体で７５ｍｌの水が回収され、反応
が進行していることを示した。標題生成物を含む溶液を
室温に冷却した。
ルメチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］−オクタ
ン−３−イミン メカニカルスターラー、温度計、冷却管、Ｄｅａｎ Ｓ
ｔａｒｋトラップを備えた１２Ｌ三つ口丸底フラスコ
（３ｎｒｂｆ）に、トルエン ５．９Ｌ、２−フェニル
メチレン−１−アザビシクロ［２，２，２］−オクタン
−３−オン ７９１．８ｇ（３．７モル）、２−メトキ
シベンジルアミン ７６４ｇ（５．６モル、１．５当
量）、及び（＋）樟脳スルホン酸 ８．８ｇ（０．００
３９モル）を装入した。この溶液を還流するまで（１１
６℃）加熱し、４２時間還流させた。Ｄｅａｎ Ｓｔａ
ｒｋトラップには全体で７５ｍｌの水が回収され、反応
が進行していることを示した。標題生成物を含む溶液を
室温に冷却した。
【００１７】単離した場合に、下記ＮＭＲデータが得ら
れた： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．０５（ｄ，２
Ｈ），７．４０−６．８０（ｍ，９Ｈ），４．８０
（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．
９５（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
れた： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．０５（ｄ，２
Ｈ），７．４０−６．８０（ｍ，９Ｈ），４．８０
（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．
９５（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
【００１８】参考例１ ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］−オ
クタン−３−イミン ５℃の３Ｍフェニルマグネシウムブロミド／ジエチルエ
ーテル溶液１．８Ｌ（５．６モル，１．５当量）を含む
２２Ｌ三つ口丸底フラスコに、実施例で得られた溶液を
装入した。このトルエン溶液は、温度を１０℃未満に維
持しながら、１．５時間にわたって加えた。トルエン溶
液の約半分を加えた後に、黄褐色スラリーが得られた。
反応を室温に加温しながら１２〜１８時間攪拌した。黄
褐色スラリーを５℃に冷却し、６．１Ｌの水によって徐
々に反応を停止させた。停止した反応にＣｅｌｉｔｅ５
００ｇ量を加え、これを３０℃に加温し、３０℃におい
て３０分間攪拌した。このスラリーをＣｅｌｉｔｅに通
して濾過し、トルエンによって洗浄した。層を分離し、
水層をトルエン１Ｌによって洗浄し、有機層を一緒に
し、硫酸マグネシウム５００ｇによって３０分間乾燥さ
せた。このスラリーを濾過し、濾液を濃厚な油性固体に
なるまで真空蒸発させた。この濃厚な油性固体にイソプ
ロパノール（４．５Ｌ）を加え、得られたスラリーを５
℃に冷却し、この温度において１時間顆粒化させた。固
体を濾別し、冷イソプロパノール０．５Ｌで洗浄し、５
０℃において真空蒸発させて、標題化合物４９４．９ｇ
（２工程にわたって３０．５％）を得た。融点：１５４
−１５８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．４５−
６．７０（ｍ，１４Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．
４５（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，３Ｈ），２．
７０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６５
（ｍ，４Ｈ）。
ニル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］−オ
クタン−３−イミン ５℃の３Ｍフェニルマグネシウムブロミド／ジエチルエ
ーテル溶液１．８Ｌ（５．６モル，１．５当量）を含む
２２Ｌ三つ口丸底フラスコに、実施例で得られた溶液を
装入した。このトルエン溶液は、温度を１０℃未満に維
持しながら、１．５時間にわたって加えた。トルエン溶
液の約半分を加えた後に、黄褐色スラリーが得られた。
反応を室温に加温しながら１２〜１８時間攪拌した。黄
褐色スラリーを５℃に冷却し、６．１Ｌの水によって徐
々に反応を停止させた。停止した反応にＣｅｌｉｔｅ５
００ｇ量を加え、これを３０℃に加温し、３０℃におい
て３０分間攪拌した。このスラリーをＣｅｌｉｔｅに通
して濾過し、トルエンによって洗浄した。層を分離し、
水層をトルエン１Ｌによって洗浄し、有機層を一緒に
し、硫酸マグネシウム５００ｇによって３０分間乾燥さ
せた。このスラリーを濾過し、濾液を濃厚な油性固体に
なるまで真空蒸発させた。この濃厚な油性固体にイソプ
ロパノール（４．５Ｌ）を加え、得られたスラリーを５
℃に冷却し、この温度において１時間顆粒化させた。固
体を濾別し、冷イソプロパノール０．５Ｌで洗浄し、５
０℃において真空蒸発させて、標題化合物４９４．９ｇ
（２工程にわたって３０．５％）を得た。融点：１５４
−１５８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．４５−
６．７０（ｍ，１４Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．
４５（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，３Ｈ），２．
７０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６５
（ｍ，４Ｈ）。
【００１９】参考例２ ２−ジフェニルメチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］−オク
タン−３−アミン ２２Ｌ三つ口丸底フラスコに、酢酸１０．３Ｌを装入し
た後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５３１．
１ｇ（２．５モル）を１５分間にわたって加えた。この
溶液に参考例１の標題化合物４１１．５ｇ（１．０モ
ル）を２０分間にわたって加えた。この添加中に温度は
２５℃から３０℃に上昇した。反応を周囲温度において
４．５時間攪拌し、次に濃厚な油状物に成るまで濃縮し
た。この油状物を塩化メチレン３．１Ｌと水６．３Ｌと
に分配した。この混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウ
ム６４５ｍｌによって４．２から８．４に調節した。層
を分離し、水層を塩化メチレン１．４Ｌによって洗浄
し、有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム５００ｇによ
って３０分間乾燥させた。このスラリーを濾過し、濾液
を油状物になるまで真空蒸発させた。この油状物をイソ
プロパノール３．３Ｌで希釈すると、白色固体の濃厚な
沈殿が生じた。このスラリーを真空下で３５℃に加熱し
て、残留塩化メチレンを除去し、５℃に冷却し、３０分
間顆粒化させた。白色固体を濾過によって単離させ、冷
イソプロパノールで洗浄し、４５℃において真空乾燥さ
せて、標題化合物（ラセミ混合物）３５６ｇを８６．１
％収率で得た。融点は１３３−１３５℃であった。
ル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］−オク
タン−３−アミン ２２Ｌ三つ口丸底フラスコに、酢酸１０．３Ｌを装入し
た後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５３１．
１ｇ（２．５モル）を１５分間にわたって加えた。この
溶液に参考例１の標題化合物４１１．５ｇ（１．０モ
ル）を２０分間にわたって加えた。この添加中に温度は
２５℃から３０℃に上昇した。反応を周囲温度において
４．５時間攪拌し、次に濃厚な油状物に成るまで濃縮し
た。この油状物を塩化メチレン３．１Ｌと水６．３Ｌと
に分配した。この混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウ
ム６４５ｍｌによって４．２から８．４に調節した。層
を分離し、水層を塩化メチレン１．４Ｌによって洗浄
し、有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム５００ｇによ
って３０分間乾燥させた。このスラリーを濾過し、濾液
を油状物になるまで真空蒸発させた。この油状物をイソ
プロパノール３．３Ｌで希釈すると、白色固体の濃厚な
沈殿が生じた。このスラリーを真空下で３５℃に加熱し
て、残留塩化メチレンを除去し、５℃に冷却し、３０分
間顆粒化させた。白色固体を濾過によって単離させ、冷
イソプロパノールで洗浄し、４５℃において真空乾燥さ
せて、標題化合物（ラセミ混合物）３５６ｇを８６．１
％収率で得た。融点は１３３−１３５℃であった。
【００２０】参考例３ （−）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［（２−メトキシ
フェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］
−オクタン−３−アミン メカニカルスターラーと温度計とを装備した２２Ｌ三つ
口丸底フラスコに、参考例２の標題化合物３４５ｇ
（０．８４モル）と酢酸エチル１０．４Ｌとを装入し
た。反応を２５℃において１０分間攪拌すると、濁りを
帯びた溶液が生じた。この溶液に（−）マンデル酸１２
７．２ｇ（０．８４モル）を装入し、２０−２５℃にお
いて約４分間攪拌した後に、白色スラリーが生じた。こ
の反応混合物をこの温度において２時間攪拌してから、
白色固体を濾過によって単離させ、酢酸エチルによって
洗浄し、風乾させて、マンデル酸塩３８６ｇ（８１．８
％）を得た。この収率は理論収量が２３６ｇである目的
ジアステレオマー塩の３１．８％過剰を表す。
フェニル）メチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］
−オクタン−３−アミン メカニカルスターラーと温度計とを装備した２２Ｌ三つ
口丸底フラスコに、参考例２の標題化合物３４５ｇ
（０．８４モル）と酢酸エチル１０．４Ｌとを装入し
た。反応を２５℃において１０分間攪拌すると、濁りを
帯びた溶液が生じた。この溶液に（−）マンデル酸１２
７．２ｇ（０．８４モル）を装入し、２０−２５℃にお
いて約４分間攪拌した後に、白色スラリーが生じた。こ
の反応混合物をこの温度において２時間攪拌してから、
白色固体を濾過によって単離させ、酢酸エチルによって
洗浄し、風乾させて、マンデル酸塩３８６ｇ（８１．８
％）を得た。この収率は理論収量が２３６ｇである目的
ジアステレオマー塩の３１．８％過剰を表す。
【００２１】この塩を下記方法によって精製した。不純
なマンデル酸塩（３８６ｇ）を還流酢酸エチル７．７Ｌ
中で４５分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２
５℃に冷却し、濾過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄した。
溶媒で湿ったケーキを還流酢酸エチル５．５Ｌ中で４５
分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷
却し、濾過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄した。溶媒で湿
ったケーキを還流酢酸エチル４．０Ｌ中で４５分間スラ
リー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、濾
過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄し、風乾させて、目的ジ
アステレオマー塩１９９．６ｇ（８４．６％収率）を得
た。このマンデル酸塩の比旋光度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｒｏｔａｔｉｏｎ）は［α］D ＝−５１．５゜（ＣＨ2
Ｃｌ2 ，ｃ＝０．５５）であり、融点は１９６−１９８
であった。
なマンデル酸塩（３８６ｇ）を還流酢酸エチル７．７Ｌ
中で４５分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２
５℃に冷却し、濾過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄した。
溶媒で湿ったケーキを還流酢酸エチル５．５Ｌ中で４５
分間スラリー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷
却し、濾過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄した。溶媒で湿
ったケーキを還流酢酸エチル４．０Ｌ中で４５分間スラ
リー化し、１時間にわたって２０−２５℃に冷却し、濾
過し、酢酸エチル約１Ｌで洗浄し、風乾させて、目的ジ
アステレオマー塩１９９．６ｇ（８４．６％収率）を得
た。このマンデル酸塩の比旋光度（ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｒｏｔａｔｉｏｎ）は［α］D ＝−５１．５゜（ＣＨ2
Ｃｌ2 ，ｃ＝０．５５）であり、融点は１９６−１９８
であった。
【００２２】１２Ｌ三つ口丸底フラスコにメカニカルス
ターラー、温度計、ｐＨ計を装備した。このフラスコ
に、精製マンデル酸塩１９８．６ｇ（０．３５モル）、
水３．９７Ｌ及び塩化メチレン３．４Ｌを装入した。こ
の二相混合物のｐＨは５．２であり、これを５０％水酸
化ナトリウム４４ｍｌによってｐＨ１３−１４に調節し
た。水酸化ナトリウム添加中の温度は１８℃であった。
層を分離し、水層を塩化メチレン１．７Ｌによって洗浄
した。有機層を一緒にし、水２Ｌによって逆洗し、硫酸
マグネシウムによって乾燥させ、濾過した。濾液を大気
中で約０．５Ｌに濃縮し、イソプロパノール約０．５Ｌ
によって０．５Ｌ量及び６０℃温度になるように置換し
た。さらにイソプロパノール０．５Ｌを加え、反応を
１．５時間かけて２０−２５℃に冷却させた。この冷却
期間中に、白色スラリーが発現し、これを濾過によって
単離させ、イソプロパノールによって洗浄し、真空乾燥
させて、ラセミ出発物質３４５ｇから可能な１７２．５
ｇから、目的鏡像異性体である標題化合物１１５．５ｇ
（６７．０％収率）を得た。この物質の比旋光度は
［α］D ＝−２２．２゜（ＣＨ2 Ｃｌ2 ，ｃ＝０．５
０）であり、融点は１５５−１５７℃であった。
ターラー、温度計、ｐＨ計を装備した。このフラスコ
に、精製マンデル酸塩１９８．６ｇ（０．３５モル）、
水３．９７Ｌ及び塩化メチレン３．４Ｌを装入した。こ
の二相混合物のｐＨは５．２であり、これを５０％水酸
化ナトリウム４４ｍｌによってｐＨ１３−１４に調節し
た。水酸化ナトリウム添加中の温度は１８℃であった。
層を分離し、水層を塩化メチレン１．７Ｌによって洗浄
した。有機層を一緒にし、水２Ｌによって逆洗し、硫酸
マグネシウムによって乾燥させ、濾過した。濾液を大気
中で約０．５Ｌに濃縮し、イソプロパノール約０．５Ｌ
によって０．５Ｌ量及び６０℃温度になるように置換し
た。さらにイソプロパノール０．５Ｌを加え、反応を
１．５時間かけて２０−２５℃に冷却させた。この冷却
期間中に、白色スラリーが発現し、これを濾過によって
単離させ、イソプロパノールによって洗浄し、真空乾燥
させて、ラセミ出発物質３４５ｇから可能な１７２．５
ｇから、目的鏡像異性体である標題化合物１１５．５ｇ
（６７．０％収率）を得た。この物質の比旋光度は
［α］D ＝−２２．２゜（ＣＨ2 Ｃｌ2 ，ｃ＝０．５
０）であり、融点は１５５−１５７℃であった。
【００２３】参考例４ メカニカルスターラー、温度計、添加ロート及びスチー
ムバスを装備した５Ｌ三つ口丸底フラスコに、参考例３
の標題化合物１２３．３ｇ（０．３０モル）とアセトン
３．１Ｌとを装入した。このスラリーを溶解のために３
０℃に加熱してから、再び２４℃に冷却した。アセトン
２５２ｍｌに溶解したメタンスルホン酸５８．６ｇ
（０．６０モル）の溶液を５分間で加えた。この反応は
２４℃から３２℃に温度上昇し、濃厚な白色スラリーに
なった、これを周囲温度において２時間攪拌した。反応
を大気中で３００−４００ｍｌのスラリー量及び６０℃
の温度に成るまで濃縮した。このスラリーに、固体物質
を溶解するメタノール７５０ｍｌを加えた。この溶液を
濾過によって“小粒（ｓｐｅｃｋ）含まず”にし、１５
０−２００ｍｌ量になるまで大気中で濃縮した。濾過済
みイソプロパノール５００ｍｌ量を加え、反応を１５０
−２００ｍｌになるまで真空濃縮した。さらに濾過済み
イソプロパノール５００ｍｌ量を加え、反応を最終量の
５００ｍｌ及び温度４５℃に成るまで真空濃縮した。反
応を冷却すると、結晶化が生じた。このスラリーを周囲
温度に冷却しながら１．５時間攪拌し、次に５℃におい
て４５分間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ケ
ーキを濾過済み冷イソプロパノール２００ｍｌによって
２回洗浄した。４５℃において１２時間真空乾燥した後
に、実施例３の標題生成物のメタンスルホン酸塩１７
０．７ｇ（９４．４％）が得られた。融点は２４４．５
〜２４６℃であり、比旋光度は［α］D ＝−２５．８゜
（ＣＨ3 ＯＨ，ｃ＝１．１）であった。
ムバスを装備した５Ｌ三つ口丸底フラスコに、参考例３
の標題化合物１２３．３ｇ（０．３０モル）とアセトン
３．１Ｌとを装入した。このスラリーを溶解のために３
０℃に加熱してから、再び２４℃に冷却した。アセトン
２５２ｍｌに溶解したメタンスルホン酸５８．６ｇ
（０．６０モル）の溶液を５分間で加えた。この反応は
２４℃から３２℃に温度上昇し、濃厚な白色スラリーに
なった、これを周囲温度において２時間攪拌した。反応
を大気中で３００−４００ｍｌのスラリー量及び６０℃
の温度に成るまで濃縮した。このスラリーに、固体物質
を溶解するメタノール７５０ｍｌを加えた。この溶液を
濾過によって“小粒（ｓｐｅｃｋ）含まず”にし、１５
０−２００ｍｌ量になるまで大気中で濃縮した。濾過済
みイソプロパノール５００ｍｌ量を加え、反応を１５０
−２００ｍｌになるまで真空濃縮した。さらに濾過済み
イソプロパノール５００ｍｌ量を加え、反応を最終量の
５００ｍｌ及び温度４５℃に成るまで真空濃縮した。反
応を冷却すると、結晶化が生じた。このスラリーを周囲
温度に冷却しながら１．５時間攪拌し、次に５℃におい
て４５分間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ケ
ーキを濾過済み冷イソプロパノール２００ｍｌによって
２回洗浄した。４５℃において１２時間真空乾燥した後
に、実施例３の標題生成物のメタンスルホン酸塩１７
０．７ｇ（９４．４％）が得られた。融点は２４４．５
〜２４６℃であり、比旋光度は［α］D ＝−２５．８゜
（ＣＨ3 ＯＨ，ｃ＝１．１）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 453/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式： 【化１】 ［式中、Ｒ2 は下記で定義する通りである］で示される
化合物と、式： 【化２】 ［式中、Ｒ1 は下記で定義する通りである］で示される
化合物とを反応させることによる、式： 【化３】 ［式中、Ｒ1 とＲ2 は独立的に水素、又はフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル及び炭素数１〜３のアルコキシから成る群から選択さ
れる１個もしくは２個の置換基である］で示される化合
物の製造方法。 - 【請求項２】Ｒ1 がオルト−置換基であり、Ｒ2 が水素
である請求項１記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US637102 | 1991-01-03 | ||
| US07/637,102 US5138060A (en) | 1991-01-03 | 1991-01-03 | Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines |
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| JP92502391A Division JPH05508867A (ja) | 1991-01-03 | 1991-12-18 | アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するための方法と中間体 |
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| JP6322353A Expired - Fee Related JP2583026B2 (ja) | 1991-01-03 | 1994-12-26 | ２−ジフェニルメチル−ｎ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン化合物類のシス化合物の製造方法 |
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| ES2111650T3 (es) * | 1991-11-12 | 1998-03-16 | Pfizer | Derivados aciclicos de etilenodiamina como antagonistas de receptores de la sustancia p. |
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| US6048859A (en) | 1992-06-29 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
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| US5688804A (en) * | 1992-08-04 | 1997-11-18 | Pfizer Inc. | 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists |
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| FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
| JPS59110656A (ja) * | 1982-12-15 | 1984-06-26 | Hiroyuki Nohira | 光学活性な１―フェニル―２―（パラ―トリル）エチルアミンの製造方法 |
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| JPS6354342A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Daicel Chem Ind Ltd | （±）−α−エチルベンジルアミンの光学分割方法 |
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