KR970001157B1 - 아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-이민의 제조방법 및 그의 제조용 중간체 - Google Patents

아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-이민의 제조방법 및 그의 제조용 중간체 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-이민의 제조방법 및 그의 제조용 중간체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-이민의 제조방법 및 그의 제조용 중간체에 관한 것이며, 상기 아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-이민은 다시 물질 P의 길항성을 갖는 치환된 2-디페닐메틸-N-페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아미노 화합물(최종 생성물)의 제조용 중간체이다. 본 발명은 또한 아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-이민의 제조용 페닐메틸렌 이민 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-이민으로부터 최종 생성물의 시스-화합물을 제조하는 방법 및 상기 시스-화합물의 라세미 혼합물을 분할하는 방법에 관한 것이다.
최종 화합물, 그의 제조방법, 및 물질 P에 길항 작용을 하는 그의 능력은 국제공보 제WO 90/05729호에 기술되어 있다. 이 화합물은 과량의 물질 P에 의해 발병된 질환의 치료에 사용된다. 물질 P는 펩티드의 타키키닌(tachykinin) 부류에 속하는 천연 운데카 펩티드이며, 타키키닌이라 불리는 것은 평활근 조직상에서의 그들의 즉각적인 자극 작용때문이다. 더욱 구체적으로, 물질 P는 포유동물(본래 장으로부터 단리됨)에서 생성된 약물-활성 뉴로펩티드이며, 특징적인 아미노산 서열을 갖는다. 다수의 질환에 대한 병리생리학에서 물질 P 및 다른 타키키닌의 폭넓은 관련은 당해 분야에 폭넓게 설명되어 있다. 이러한 질환의 예는 정신병, 편두통, 류마티스성 관절염 및 궤양성 대장염이다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서, R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체이고, A는 MgCl, MgBr 또는 리튬이다.
본 발명의 방법에 구체적인 태양에서, R1은 오르토-치환되고, 예를 들면 o-메톡시 또는 o-할로(예: o-클로로)이고, R2및 R3은 각각 수소이다. 또다른 구체적인 태양에서, R1은 알콕시중의 하나, 예를 들면 o-메톡시, 및 할로중의 하나, 예를 들면 5-할로이거나, R1은 2개의 알콕시이다. 예를 들면 R1은 2,5-디메톡시이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 하기 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
본 발명의 방법의 구체적인 태양에서, R1은 오르토-치환되고, 예를 들면 o-메톡시 또는 o-할로(예: o-클로로)이고, R2및 R3은 각각 수소이다.
본 발명은 또한 일반식(IV)와 (V)의 화합물을 반응시켜 제조한 일반식(II)이 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 제조하는 전체 공정에 관한 것이다. 이러한 공정의 구체적인 태양에서, R1은 오르토-치환되고, 예를 들면 o-메톡시 또는 o-할로(예: o-클로로)이고, R2및 R3은 각각 수소이다. 또다른 태양에서, R1은 알콕시중의 하나, 예를 들면 o-메톡시, 및 할로중의 하나에 의해 이치환되거나, R1은 2개의 알콕시에 의해 이치환된다. 예를 들면 R1은 2,5-디메톡시이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 환원시킴으로써 하기 일반식(Ⅵ)의 시스-화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서, R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
이러한 공정의 구체적인 태양에서, R1은 오르토-치환되고, 예를 들면 o-메톡시 또는 o-할로(예: o-클로로)이고, R2및 R3은 각각 수소이다. 또다른 태양에서, R1은 알콕시중의 하나, 예를 들면 o-메톡시, 및 할로중의 하나, 예를 들면 5-할로에 의해 이치환되거나, R1은 2개의 알콕시에 의해 이치환된다. 예를 들면 R1은 2,5-디메톡시이다.
본 발명은 또한 라세믹 혼합물을 (－)만델산과 반응시키고, 일반식(VI) 화합물의 (－)만델레이트 염을 정제하며, (－)만델레이트 염을 강염기로 처리하고, 하기 일반식(VII)의 (－)화합물을 회수함으로써 하기 일반식(VII)의 시스-화합물의 라세미 혼합물을 분할하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
상기 화합물의 구체적인 태양에서, R1은 오르토-치환되고, 예를 들면 o-메톡시 또는 o-할로(예: o-클로로)이고, R2및 R3은 각각 수소이다. 또다른 태양에서, R1은 알콕시중의 하나, 예를 들면 o-메톡시, 및 할로중의 하나, 예를 들면 5-할로에 의해 이치환되거나, R1은 2개의 알콕시에 의해 이치환된다. 예를 들면 R1은 2,5-디메톡시이다.
[발명의 상세한 설명]
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물의 반응은 일반식(III)의 그리냐드 시약을 용해시킬 수 있는 반응-불활성 용매중에 수행한다. 적합한 용매는 디 (C1-C6)알킬 에테르 또는 환상 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르이다. 다른 적합한 용매는 톨루엔, 디메톡시-에탄 및 글라임이다. 이러한 용매의 혼합물도 또한 사용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 0oC 내지 실온이다. 약 50oC 이상의 보다 높은 반응 온도를 사용하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다.
일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 화합물의 반응은 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠과 같은 반응-불활성 유기 용매중에 수행한다. 반응은 일반적으로 실온 내지 반응-불활성 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응시 산 촉매가 존재한다. 이러한 촉매의 예는 장뇌 설폰산 및 p-톨루엔 설폰산과 같은 설폰산이다.
일반식(I)의 화합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 환원시키는 것은 약 5 내지 약 50oC , 일반적으로 약 20 내지 약 25oC (예: 실온)에서 수행한다.
일반식(VII)의 화합물과 (－)만델산의 반응은 일반적으로 에틸 아세테이트내에서 수행한다. 후속 정제방법은 (－)만델레이트 염을 환류 온도에서 에틸 아세테이트중에 슬러리화함으로써 수행한다. 정제된 염을 강염기로 처리하여 일반식(VII)의 (－)화합물을 회수한다. 이러한 처리는 일반적으로 pH 10 내지 12에서 수행한다. 강염기의 예는 금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨, 및 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 탄산칼륨과 같은 무기 강염기이다.
본 발명의 최종 화합물은 상기 언급한 국제 공개공보 제WO 90/05729호에 보다 상세히 설명된 바와 같이 1일에 약 5.0mg 내지 약 1500mg의 투여량으로 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 최종 화합물의 물질 P 길항물질로서의 활성은 방사선 사진에 의해 타키키닌 수용체를 보이게 하기 위해 방사성 리간드를 사용하여 송아지 꼬리 조직의 수용체 부위에서 물질 P의 결합을 저해하는 능력에 의해 결정된다. 본 원에 기술된 퀴누클리딘 화합물의 물질 P 길항작용은 문헌[Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158(1983)]에 보고된 바와 같이 카스시어리(M.A. Cascieri)에 의해 기술된 표준분석 절차를 사용하여 평가한다. 이 방법은 필수적으로, 단리된 소의 조직의 수용체 부위에서 방사 표지된 물질 P 리간드의 양을 50% 감소시키는데 필요한 개개의 화합물의 농도를 측정하고, 이로써 시험한 각각의 화합물에 대한 특징적인 IC50값을 수득함을 포함한다.
실시예 1
기계적 교반기, 온도계, 응축기 및 딘 스타크 트랩이 장착된 12L들이 3목 환저 플라스크(3nrbf)에 5.9L의 톨루엔, 791.8g(3.7mole)의 2-페닐메틸렌-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-온, 764g(5.6mole, 1.5당량)의 2-메톡시벤질아민 및 8.8g(0. 039mole)의 (+)장뇌 설폰산을 공급하였다. 이 용액을 가열환류(116oC)시키고, 42시 간 동안 환류시켰다. 총 75ml의 물을 반응이 진행중임을 나타내는 딘 스타크 트랩에서 수거한다. 표제 생성물을 함유한 용액을 실온에서 냉각시켰다.
단리시, 하기 NMR 데이타를 얻었다.
1H NMR(CDCl3):8.05(d,2H), 7.40-6.80(m,9H), 4.80(s,2H),3.80(s,3H), 3.25-2.95(m,5H), 1.90-1.70(m,4H)
실시예 A에서 수득한 용액을 5oC 에서 1.8L(5.6mole, 1.5당량)의 3M 페닐마그네슘 브로마이드/디에틸 에테르 용액을 함유한 22L의 3nrbf에 서서히 공급하였다. 온도를 10oC 미만으로 유지하면서 톨루엔 용액을 1.5시간에 걸쳐 가하였다. 톨루엔 용액의 약 1/2을 가한 후 황갈색 슬러리가 생성되었다. 반응물을 실온으로 가온하면서 12 내지 18시간 동안 교반하였다. 황갈색 슬러리를 5oC로 냉각시키고, 1.5시간에 걸쳐 6.1L의 물로 서서히 급냉시켰다. 500g부의 셀라이트를 급냉된 반응물에 가하고, 30oC 로 가온하며, 30oC 에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 1L의 톨루엔으로 세척하며, 유기층을 혼합하고, 30분 동안 500g의 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여액을 진한 유성 고체로 진공증발시켰다. 이소프로판올(4.5L)을 진한 유성 고체에 공급하고, 생성된 슬러리를 5oC 로 냉각하며, 이 온도에서 1시간 동안 과립화시켰다. 고체를 여과하고, 0.5L의 차가운 이소프로판올로 세척하며, 50oC에서 진공건조시켜 464.9g( 2단계에 걸쳐 30.5%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 : 154-158oC.
1H NMR(CDCl3) : 7.45-6.70(m,14H), 4.65(d,1H), 4.45(q,2H),4.25(d,2 H), 3.80(s,3H), 3.15-3.00(m,3H), 2.70-2.35(m,2H), 1.85-1.65(m,4H).
실시예 2
22L의 3nrbf에 10.3L의 아세트산을 공급하고, 이어서 15분에 걸쳐 531.1g(2. .5mole)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 공급하였다. 이 용액에 실시예 1B의 표제 화합물 411.5g(1.0mole)을 20분에 걸쳐 가하였다. 이러한 첨가시 온도는 25 내지 30oC 로 상승하였다. 반응물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하고, 진한 오일로 농축시켰다. 오일을 3.1L의 염화 메틸렌과 6.3L의 물 사이에 분배시켰다. 645ml의 50% 수산화 나트륨을 사용하여 혼합물의 pH를 4.2 내지 8.4로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성층을 1.4L의 염화메틸렌으로 세척하며, 유기층을 혼합하고, 30분 동안 황산마그네슘으로 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 여액을 오일로 진공증발시켰다. 오일을 3.3L의 시소프로판올로 희석하고, 이로써 흰색 고형물의 진한 침전물이 생성되었다. 슬러리를 진공하에 35oC 로 가열하여 남아 있는 염화메틸렌을 제거하며, 5oC 로 냉각하고, 30분 동안 과립화하였다. 흰색 고형물을 여과를 통해 단리시키고, 차가운 이소프로판올로 세척하며, 45oC 에서 진공건조시켜 356g의 표제 생성물(라세미 혼합물)을 86.1%의 수율로 수득하였다. 융점은 133 내지 135oC 이다.
실시예 3
기계적 교반기 및 온도계가 장착된 22L들이 3nrbf에 실시예 2의 표제 화합물 345g(0.84mole) 및 에틸 아세테이트 10.4L를 공급하였다. 반응물을 25oC 에서 10분 동안 교반하고, 흐린 용액을 생성시킨다. 이용액에 127.2g(0.84mol)의 (-)-만델산을 공급하고, 20내지 25oC에0서 약 4분 동안 교반한 후 흰색 슬러리를 생성시켰다.반응 혼합물을 이온도에서 2시간 동안 교반하고, 흰색 고형물을 여과에 의해 단리시키고, 에틸아세테이트로 세척하며, 공기 건조시켜 386g(81.8%)의 만델레이트 염을 제조하였다. 목적하는 부분 입체 염의 수열은 31.8%보다 과량으로 나타내며, 이론치 수율은 236g이다.
염을 하기 절차를 사용하여 정제하였다. 순수하지 않은 만델레이트 염(386g)을 45분 동안7.7L의 환류 에틸 아세테이트에 슬러리화시키고, 20내지 25oC로 1.5시간에 걸쳐 냉각시키며, 여과하고, 약 1L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매에 습윤된 케이크를 45분 동안 5.5L의 환류 에틸 아세테이트에 슬러리화시키고, 20내지 25oC로 1시간에 걸쳐 냉각 시키며, 약 1L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매에 습윤된 케이크를 45분 동안 4.0L의 환류 에틸아세테이트에 슬러리화시키고, 2시간에 걸쳐 20내지 25oC로 냉각시키며, 여과하고, 약 1L의 에틸 아세테이트로 세척하며, 공기건조시켜 19 9.6g(84.6%)의 목적하는 부분입체 염을 수득하였다. 이 만델레이트 염의 비선도는［α]D=-51.5o(CH2Cl2, C=0.55)이고, 융점은 196-198oC이다.
12L의 3nrbf에 기계적 교반기, 온도계 및 pH 측정기를 장착시켰다. 이 플라스크에 198.6g(0.35mole)의 정제된 만델레이트 염, 3.97L의 물 및 3.4L의 염화메틸렌을 공급하였다. 2상 혼합물의 pH는 5.2이고, 44ml의 50% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 13 내지 14로 맞추었다. 수산화나트륨 첨가시 온도는 18oC이다. 층을 분리하고, 수성층을 1.7L의 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기층을 혼합하고, 2L의 물로 재세척하며, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 약 0.5L로 대기 농축시키고, 약 0.5L의 이소프로판올로 대체시켜 부피를 0.5L로, 온도를 60oC되게 하였다. 0.5L의 이소프로올을 가하여, 반응물을 1.5시간에 걸쳐 20내지 25oC로 냉각시켰다. 냉각기간 동안, 흰색 슬러리가 생성되며, 이를 여과에 의해 단리시키며, 이소프로판올로 세척하고, 진공건조시켜 345g의 라세미 출발물질중 172.5g이 목적하는 에난티오머인 115.5g(6 7.0% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다. 이 물질의 비선도는 [α]D=-22.2o(CH2Cl2,C=0.50)이고, 융점은 155-157oC이다.
실시예4
기계적 교반기, 온도계, 부가깔대기 및 수증기욕이 장착된 5L들이 3nrbf에 실시예 3의 표제 생성물 123.3g(0.30mole) 및 3.1L의 아세톤을 공급하였다.슬러리를 30℃로 가여하여 용해시키고, 이어서 24oC로 냉각시켰다.252ml의 아세톤중에 용해된 메탄설폰산 58.6g(0.6mole)의 용액을 5분에 걸쳐 공급하였다.
반응물을 24oC 내지 32oC로 가온하고, 이반응물은 진한 흰색 슬러리로 며, 이를 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 300 내지 400ml의 슬러리 부피 및 60oC의 온도 대기 농축시켰다. 이슬러리에 750ml의 메탄올을 공급하여 고체 물질을 용해시켰다. 이 용액을 여과에 의해 반점(speck)을 제고 하고, 150 내지 200ml의 부피로 대기 농축하였다. 여과된 이소프로판올 500ml 부를 공급하고, 반응물을 150 내지 200 ml로 진공 농축하였다. 여과된 이소프로판올 500ml를 다시공급하고, 반응물 500ml의 최종부피 및 45oC의 온도로 진공 농축하였다. 반응물이 냉각될때, 결정화되었다.
슬러리를 1.5시간 동안 교반하면서 주위온도로 냉각시키고, 5oC 에서 45분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 케이크를 200ml의 여과된 차가운 이소프로판올로 2회 세척하였다. 45oC 에서 12시간 동안 진공건도시킨 후, 실시예 3의 표제 생성물의 메탄설폰산 염 170.7g(94.4%)을 수득하였다. 융점은 244.5 내지 246oC 이고, 비선도 [α]D=-25.8o이다(CH3OH,c=1.1).

Claims (10)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(I) 화합물의 제조방법:
    상기 식들에서, R1,R2및 R3은 서로 독립적으로 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리프루오로메틸, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체이고, A는 MgCl, MgBr 또는 리튬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 오르토-치환되고, R2및 R3이 각각 수소인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항에 정의된 바와같은 일반식(II)의 화합물을 ,하기 일반식(IV)의 화합물과 하기 일반식(V)의 화합물과의 반응에 의해 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1및 R2는 제1항에 정의한 바와 같다.
  4. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조방법:
    상기 식들에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1또는 2개의 치환체이다.
  5. 제4항에 있어서, R1이 오르토-치환되고, R2및 R3이 각각 수소인 방법.
  6. 하기 일반식(I)의 화합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 환원시킴을 포함하는, 하기 일반식(VI)의 라세미 시스-화합물의 제조방법:
    상기 식에서, R1,R2및 R3은 서로 독립적으로 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 오르토-치환되고, R2및 R3이 각각 수소인 방법.
  8. 라세미 혼합물을 (-)만델산과 반응시키고, 하기 구조식(VII) 화합물의 (-)만델레이트 염을 정제하고, (-)만델레이트 염을 처리하고, 하기 구조식(VII)의 (-)화합물을 회수함으로써 하기 구조식(VII)의 시스-화합물의 라세미 혼합물을 분할하는 방법.
  9. 하기 일반식(II)의 화합물:
    상기 식에서, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리프루오로메틸, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
  10. 제9항에 있어서, R1이 오르토-치환되고, R2및 R3이 각각 수소인 화합물.
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