PT99970B

PT99970B - Processo e intermediarios para a preparacao de azabiciclo {2.2.2.} octan-3-iminas

Info

Publication number: PT99970B
Application number: PT99970A
Authority: PT
Inventors: Charles W Murtiashaw; Dennis M Godek
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-01-03
Filing date: 1992-01-02
Publication date: 1999-06-30
Also published as: NZ241161A; JPH07316154A; CA2158130A1; CA2098989A1; AU9129891A; NO932431L; PT99970A; KR970001157B1; JPH07330766A; WO1992012152A1; IE920001A1; EP0565558A1; FI20001109A; FI20001108A; AU653380B2; DK0565558T3; JP2845425B2; DE69106003T2; GR3015021T3; HU9301931D0

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de azabiciclo[2.2.2]octan-3-iminas da fórmula geral (I) :

em que R ,

. . .1 ^R2 ® ^R3 são independentemente hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três átomos de carbono e alcoxi tendo de um a três átomos de carbono, através da reacção de um composto da fórmula (II):

com um composto da fórmula (III):

_b£>^c -¹ ^K3 em que A é MgCl, MgBr ou Li.

Estes compostos são úteis no tratamento de doenças causadas por um excesso de Substância P (que é um neuropeptídeo farmacologicamente activo que é produzido em mamíferos).

Fundamentos do Invento presente invento relaciona-se com processos e intermediários para a preparação de azabiciclo-[2.2.2]octan-3-iminas as quais por seu lado são intermediários para a preparação de compostos 2-difenilmetil-N-fenilmetil-l-azabiciclo[2.2.]octan-3-amino substituídos tendo propriedades antagonizadoras da Substancia P (os compostos finais). 0 invento também se relaciona com intermediários fenilmetileno imina para a produção de azabiciclo[2.2.2]octan-3-iminas e com um processo para a sua produção. 0 invento relaciona-se ainda com um processo para preparar os compostos-cis dos compostos finais a partir de azabiciclo[2.2.]octan-3-iminas, e com um processo para separar uma mistura racémica do composto-cis.

Os compostos finais, um processo para a sua preparação, e a sua capacidade para antagonizar a Substancia P são descritos em International Publication WO 90/05729. Estes compostos são úteis no tratamento de doenças causadas por um excesso de Substancia P. A Substancia P é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente pertencendo à família taquiquinina dos peptídeos, sendo estes últimos assim chamados devido à sua rápida acção estimulatória sobte o tecido muscular liso. Mais específicamente, a substancia P é um neuropeptídeo farmacológicamente activo que é produzido em mamíferos (tendo originalmente sido isolado a partir do intestino) e possui uma sequência de amino ãcido característica. 0 alargado envolvimento da substancia P e de outras taquiquininas na fisiopatologia de várias doenaçs foi amplamente demonstrado na técnica. Exemplos dessas doenças são a psicose, a enxaqueca, a artrite reumatoide e a colite ulcerativa.

Sumário do Invento

O preparar um presente invento relaciona-se com composto da fórmula um processo para

em que R , ^R2 ^{e R}3 ^s^° independentemente hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três átomos de carbono e alcoxi tendo de um a três átomos de carbono, que compreende fazer reagir um composto da fórmula

em que R^ e R^ são tal como foram definidos anteriormente, com um composto da fórmula // fl . . .III em que R₃ é tal como foi atrás definido, e A é MgCl, MgBr ou lítio.

Numa apresentação específica do processo, é substituído em orto, por exemplo o-metoxi ou o-halo tal como o-cloro, e R₂ e R₃ são cada um deles hidrogénio. Noutras apresentações específicas, R^ é um de entre alcoxi, por exemplo, o-metoxi, e um de entre halo, por exemplo, 5-halo, ou R^ é dois alcoxis, por exemplo, R₁ é 2,5-dimetoxi.

invento também se relaciona com um processo para preparar um composto da fórmula

em que e R₂ são independentemente hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três átomos de carbono ou alcoxi tendo de um a três átomos de carbono, por reacção de um composto da fórmula

... IV em que R₂ é tam como foi atrás definido em relação com a fórmula I, com um composto da fórmula

em que R^ é tal como foi atrás definido em relação com a fórmula I. Numa apresentação específica do processo, R^ é substituído em orto, por exemplo o-metoxi ou o-halo tal como o-cloro, e e R₂são cada um deles hidrogénio.

invento também se relaciona com o processo total de preparação de compostos da fórmula I fazendo reagir os compostos das fórmulas II e III em que os compostos da fórmula II são formados por reacção de compostos das fórmulas IV e V. Numa apresentação específica desse processo, é substituído em orto, por exemplo o-metoxi ou o-halo tal como o-cloro, e R₂ e R₃ são cada um deles hidrogénio. Numa outra apresentação, R^ é dissubstituido por um alcoxi, por exemplo, o-metoxi, e um de entre halo, ou é dissubstituído por dois alcoxis, por exemplo é 2,5-dimetoxi.

invento relaciona-se ainda com um processo para a preparação de uma mistura racémica de um composto-cis da fórmula

Ί

em que R , R₂ e ^R3 ^s^° i^nâeP®^ndentem'^en-te hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três átomos de carbono ou alcoxi tendo de um a três átomos de carbono, por redução de um composto da fórmula

com triacetoxiborohidreto de sódio e ácido acético. Numa apresentação específica deste processo, R^ é substituído em orto, por exemplo o-metoxi ou o-halo tal como o-cloro, e R₂ e R₃ são cada um deles hidrogénio. Numa outra apresentação, R^ é dissubstituido por um alcoxi, por exemplo, o-metoxi e um halo, por exemplo, 5-halo, ou R^ é dissubstituido por dois alcoxis, por exemplo, R^ é 2,5-dimetoxi.

invento relaciona-se ainda com um processo para separar uma mistura racémica de um composto-cis da fórmula

por reacção da mistura racémica com ácido mandélico (-), purificação do sal mandelato (-) do composto da fórmula VI, tratamento do sal mandelato (-) com base forte, e recuperação do composto (-) da fórmula VII.

invento relaciona-se ainda com um composto da fórmula

em que e R₂ são independentemente hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três carbonos ou alcoxi tendo de um a três átomos de carbono.

Numa apresentação específica do composto, R^ é substituído em orto, por exemplo o-metoxi ou o-halo tal como o-cloro, e R₂ e Rg são cada um deles hidrogénio. Numa outra apresentação, R₁é dissubstituido por um alcoxi, por exemplo, o-metoxi e um halo, por exemplo, 5-halo, ou R^ é dissubstituido por dois alcoxis, por exemplo R^ é 2,5-dimetoxi.

Descrição Detalhada do Invento

A reacção de um composto da fórmula II com um composto da fórmula III é realizada num solvente de reacção inerte capaz de dissolver o reagente de Grignard da fórmula III. Solventes apropriados são éteres tais como éteres di(C^-Cg)alquilicos ou éteres cíclicos, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano. Outros solventes apropriados são tolueno, dimetoxi-etano e glimas. Misturas destes solventes podem também ser usadas. As temperaturas da reacção variam geralmente entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. Temperaturas de reacção mais elevadas de até cerca de 50°C e mais elevadas podem ser utilizadas para fazer aumentar a velocidade da reacção.

A reacção de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula V é realizada num solvente orgânico de reacção inerte tal como solventes hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo tolueno, xileno ou benzeno. A reacção é geralmente conduzida a temperaturas variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente de reacção inerte. Geralmente, um catalisador ácido está presente durante a reacção. Exemplos desses catalisadores são ácidos sulfónicos tais como ácido canfor sulfónico e ácido p-toluene sulfónico.

A redução de um composto da fórmula I com triacetoxiborohidreto de sódio e ácido acético é geralmente realizada a de cerca de 5 a cerca de 50°C, usualmente a de cerca de 20 a cerca de 25°C tal como à temperatura ambiente.

A reacção de um composto da fórmula VII com acido mandélico (-) é geralmente realizada em acetato de etilo. A purificação subsequente é geralmente realizada formando uma pasta com sal mandelato (-) em acetato de etilo a temperaturas de refluxo. O sal purificado é tratado com base forte a fim de recuperar o composto (-) da fórmula VII. 0 tratamento é geralmente feito com um pH de 10 a 12. Exemplos de bases fortes são bases inorgânicas fortes tais como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, e carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de potássio.

Os compostos finais deste invento podem ser administrados por vias quer oral, quer parentérica ou tópica, em doses variando entre cerca de 5,0 mg e cerca de 1.500 mg por dia tal como é explicado com maior detalhe na International Publication WO 90/05729 atrãs mencionada.

A actividade dos compostos finais do presente invento, como antagonistas da Substancia P, é determinada pela sua capacidade para inibir a ligação da Substancia P nos seus sítios receptores em tecido caudado bovino, utilizando ligandos radioactivos a fim de visualizar os receptores da taquiquinina por meio de autoradiografia. A actividade antagonista da substancia P dos compostos quinuclidina aqui descritos é avaliada utilizando o processo de ensaio padronizado descrito por M.A. Cascieri et al., tal como é referido no Journal of Biolocfical Chemistry. Vol. 258, p. 5158 (1983). Este método envolve essencialmente a determinação da concentração do composto individual requerida para reduzir em 50% a quantidade de ligandos da substancia P marcada com rádio nos seus sítios receptores nos referidos tecidos de vaca isolados, proporcionando desse modo valores IC_5Q característicos para cada composto testado.

Os Exemplos que se seguem ilustram o invento.

Exemplo 1

A. N-Γ(2-metoxifenil)metill-2-fenilmetilene-l-azabiciclor2.2.21octan-3-imina

Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 12 L (3nrbf) equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador, e sifão de Dean Stark, foi carregado com 5,9 L de tolueno, 791,8 g (3,7 moles) de 2-fenilmetilene-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona, 764 g (5,6 moles, 1,5 equivalentes) de 2-metoxibenzilamina, e 8,8 g (0,039 moles) de ãcido canfor sulfónico (+). A solução foi aquecida até refluxo (116°C) e submetida a refluxo durante 42 horas. Um total de 75 ml de água foi recolhido no sifão de Dean Stark revelando que a reacção se estava a realizar. A solução contendo o produto do título foi arrefecida até à temperatura ambiente.

Por isolamento, foram obtidos os dados de RMN que se seguem: RMN (CDC1₃) : 8,05 (d, 2H) , 7,40-6,80 (m, 9H) , 4,80 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25-2,95 (m, 5H), 1,90-1,70 (m, 4H).

Β. 2-(Difenilmetil) -Ν-Γ (2-metoxifenil)metil 1 -=l^azabicicloΓ 2.2.21 octan-3-imina

A solução obtida na parte A deste Exemplo foi carregada lentamente em 3nrbf de 22 L contendo 1,8 L (5,6 moles, 1,5 equivalentes) de solução 3M de brometo de fenilmagnésio/éter dietílico a 5°C. A solução de tolueno foi adicionada durante um período de 1,5 horas mantendo-se a temperatura a menos de 10°C.

Resultou uma pasta escura depois de se ter adicionado cerca de metade da solução de tolueno. A reacção foi agitada durante 12-18 horas aquecendo-se entretanto até à temperatura ambiente. A pasta escura foi arrefecida até 5°C, e foi arrefecida lentamente com

6,1 L de ãgua durante um período de 1,5 horas. Uma porção de 500 g de Celite foi adicionada â reacção arrefecida, a qual foi aquecida até 30°C e agitada a 30°C durante 30 minutos. A pasta foi filtrada através de Celite e lavada com tolueno. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com 1 L de tolueno, e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com 500 g de sulfato de magnésio durante 30 minutos. A pasta foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo até se obter um sólido oleoso espesso. Isopropanol (4,5 L) foi carregado para o sólido oleoso espesso, a pasta resultante foi arrefecida até 5°C, e granulada a esta temperatura durante uma hora. Os sólidos foram separados por filtração, lavados com 0,5 L de isopropanol frio e secos a 50°C dando origem a 464,9 g (30,5% em relação aos dois passos) do 1 composto do titulo. Ponto de fusão: 154-158°C. H RMN (CDC1₃): 7,45-6,70 (m, 14H), 4,65 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,80 (S, 3H), 3,15-3,00 (m, 3H), 2,70-2,35 (m, 2H) , 1,85-1,65 (m, 4H) .

Exemplo 2 ' '

2-Difenilmetil-N-Γ(2-metoxifenil)metill-1-azabiciclo Γ 2.2.21octan-3-amino um 3nrbf de 22 L foi carregado com 10,3 L de ácido acético, seguindo-se 531,1 g (2,5 moles) de triacetoxiboro-hidreto de sódio durante um período de 15 minutos. A esta solução foram adicionados 411,5 g (1,0 moles) do composto do título do Exemplo IB durante um período de 20 minutos. A temperatura subiu de 25 para 30°C durante esta adição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas, sendo então concentrada até se obter um óleo espesso. 0 óleo foi dividido entre 3,1 L de cloreto de metileno e 6,3 L de água. O pH desta mistura foi ajustado de 4.2 para 8,4 com 645 ml de hidróxido de sódio a 50%. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com 1,4 L de cloreto de metileno e as camadas orgânicas foram combinadas e secas durante 30 minutos com sulfato de magnésio. A pasta foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo até se obter um óleo. 0 óleo foi diluido com 3,3 L de isopropanol que resultou na precipitação espessa de sólidos brancos. A pasta foi aquecida sob vácuo até 35°C a fim de remover o restante cloreto de metileno, arrefecida até 5°C e granulada durante 30 minutos. Os sólidos brancos foram isolados por meio de filtração, lavados com isopropanol frio, e secos sob vácuo a 45°C dando origem a 356 gramas do produto do título (mistura racémica) com um rendimento de 86,1%. O ponto de fusão foi de 133-135°C.

>

Exemplo 3 ’ ' (-)-2-Difenilmetil-N-Γ(2-metoxifenil)metill-l-azabiciclo Γ 2.2.21octan-3-amino

Um 3nrbf de 22 L equipado com um agitador mecânico e termómetro, foi carregado com 345 g (0,84 moles) do composto do título do Exemplo 2 e 10,4 L de acetato de etilo. A reacção foi agitada durante 10 minutos a 25°C dando origem a uma solução turva. Nesta solução foram carregados 127,2 g (0,84 moles) de ãcido mandélico (-), que resultou numa pasta branca após agitação durante quatro minutos a 20-25°C. A mistura da reacção foi agitada a esta temperatura durante 2 horas, e em seguida os sólidos brancos foram isolados por filtração, lavados com acetato de etilo, e secos ao ar dando origem a 386 g (81,8%) de sal mandelato. Este rendimento representa um excesso de 31,8% do sal diastereomérico desejado para o qual o rendimento teórico é de 236 gramas.

sal foi purificado com o processo que se segue. 0 sal mandelato impuro (386 g) foi transformado em pasta em 7,7 L de acetato de etilo sob refluxo durante 45 minutos, arrefecido até 20-25°C durante um período de 1,5 hora, filtrado, e lavado com cerca de 1 L de acetato de etilo. A massa húmida de solvente foi transformada em pasta em 5,5 L de acetato de etilo sob refluxo durante 45 minutos, arrefecida até 20-25°C durante um período de 1 hora, filtrada, e lavada com cerca de 1 L de acetato de etilo. A massa húmida de solvente foi transformada em pasta em 4,0 L de acetato de etilo sob refluxo durante 45 minutos, arrefecida até 20-25°C durante um período de 2 horas, filtrada, lavada com cerca de 1 L de acetato de etilo, e seca ao ar dando origem a 199,6 g (rendimento de 84,6%) do sal diastereomérico desejado. A rotação

I específica para este

0=0,55), e o ponto de

fusão foi de 196-198°C.

Um 3nrbf de 12 L foi equipado com um agitador mecânico, termómetro, e um medidor do pH. 0 frasco foi carregado com 198,6 g (0,35 moles) de sal mandelato purificado, 3,97 L de água, e 3,4 L de cloreto de metileno. 0 pH da mistura de duas fases foi de 5,2, e foi ajustado para pH 13-14 com 44 ml de hidróxido de sódio a 50%. A temperatura durante a adição de hidróxido de sódio foi de 18°C. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com 1,7 L de cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas de novo com 2 L de água, secas com sulfato de magnésio, e filtradas. O filtrado foi concentrado atmosféricamente até cerca de 0,5 L, sendo então deslocado com cerca de 0,5 L de isopropanol até um volume de 0,5 L e a uma temperatura de 60°C. Outro 0,5 L de isopropanol foi adicionado, e deixou-se a reacção arrefecer até 20-25°C durante um período de 1,5 horas. Durante o período de arrefecimento, uma pasta branca que se desenvolveu foi isolada por filtração, lavada com isopropanol e seca ao ar dando origem a 115,5 g (rendimento de 67,0%) do produto do título, que é o enantiómero desejado, a partir de 172,5 g a partir de 345 g de material de partida racémico. A rotação específica deste material foi [α]^ = -22,2° c = 0,50), e o ponto de fusão foi de 155-157°C.

Exemplo 4

Um 3nrbf de 5 L equipado com agitador mecânico, termómetro, funil de adição, e banho de vapor, foi carregado com 123,3 g (0,30 moles) do produto do título do Exemplo 3 e 3,1 L de acetona. A pasta foi aquecida até 30°C para dissolução, sendo então arrefecida de novo até 24°C. Uma solução de 58,6 g (0,60 moles) de ácido metane sulfónico dissolvido 252 ml de acetona, foi carregada durante um período de 5 minutos. A reacção aqueceu até de 24°C a 32 °C, e transformou-se numa pasta branca espessa que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi concentrada atmosféricamente até um volume de pasta de 300-400 ml e uma temperatura de 60°C. A pasta foi carregada com 750 ml de metanol que dissolveu o material sólido. A solução foi tornada livre de poeiras por filtração, e concentrada atmosféricamente até um volume de 150-200 ml. Foi carregada uma porção de 500 ml de isopropanol filtrado, e a reacção foi concentrada sob vácuo até 150-200 ml. Foram carregados outros 500 ml de isopropanol filtrado, e a reacção foi concentrada sob vácuo até se obter um volume final de 500 ml e uma temperatura de 45°C. À medida que a reacção arrefecia, ocorria a cristalização. A pasta foi agitada durante 1,5 horas enquanto se arrefecia até à temperatura ambiente, agitando-se então a 5°C durante 45 minutos. 0 produto foi isolado por filtração, e a massa foi lavada duas vezes com 200 ml de isopropanol filtrado a frio. Após secagem sob vácuo a 45°C durante 12 horas, foram obtidos 170,7 g (94,4%) de ácido metane sulfónico do produto do título do Exemplo 3. 0 ponto de fusão foi de 244,5-246°C, e a rotação específica foi [a]_D = -25,8° (CH₃OH, c = 1,1).

Claims

ia. - Processo para preparar um composto da fórmula

REIVINDICAÇÕES em que R.^, R₂ e R₃ são independentemente hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três átomos de carbono e alcoxi tendo de um a três átomos de carbono;

caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

em que e R₂ são tal como foram definidos anteriormente, com um composto da fórmula:

. . .III em que R₃ é tal como foi atrás definido, e A é MgCl, MgBr ou lítio.
2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser orto-substituido e R2 ^{e R}3 serem cada um deles hidrogénio.
3 s. - processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto da fórmula II tal como é definido na reivindicação 1, ser preparado por meio fr reacção de um composto da fórmula:

em que R₂ é tal como foi definido na reivindicação 1 com um composto da fórmula:

CHoNHem que R^ é tal como foi definido na reivindicação 1.
4ã. - Processo para a preparação' 'dè tim composto da fórmula
5·:· .««II r₂ em que R^ e R₂ são independentemente hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três carbonos ou alcoxi tendo de um a três átomos de carbono;

caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

. . . IV em que R₂ é tal como foi atrás definido, com um composto da fórmula:

CH₂NH₂ ...V em que R₁ é tal como foi atrás definido.

carac5®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, terizado. por ser orto-substituido, e R₂ e R₃ serem cada um deles hidrogénio.
6®. - Processo para a preparação de um composto cis racémico da fórmula:

em que R , ^R2 ^{e R}3 ^são i^ndeP^enâenteinen'^t:e hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três átomos de carbono ou alcoxi tendo de um a três átomos de carbono;

caracterizado por compreender a redução de um composto da fórmula:

com triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético.

carac
7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, terizado, por Ρ_χ ser orto-substituído, e ^R2 ^e serem cada um deles hidrogénio.
8^a. - Processo para a resolução de uma mistura racémica de um composto cis da fórmula:

caracterizado por compreender a reacção de uma mistura racémica com ácido (-) mandélico, a purificação do sal (-) mandelato do composto da fórmula VII, o tratamento do sal (-) mandelato, e a recuperação do composto (-) da fórmula VII.
9^a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

em que e R₂ são independentemente hidrogénio, ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo tendo de um a três átomos de carbono ou alcoxi tendo de um a três átomos de carbono.
10®. - Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R. ser orto-substituído em orto, e R e R 2 3 serem cada um deles hidrogénio.