JPH10500119A

JPH10500119A - アザ二環式誘導体の製法

Info

Publication number: JPH10500119A
Application number: JP7529334A
Authority: JP
Inventors: ブロミッジ，スティーブン・マーク; ボイル，マーティン; ファルーク，エロル・アリ; ヒューズ，マーク・ジェイソン; キッテリンガム，ジョン; ボレット，ゲイリー・トーマス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-05-14
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1998-01-06
Also published as: AU2562895A; CN1151743A; HU216629B; EP0759921B1; CZ334796A3; US5808075A; HUT75309A; ZA953877B; GB9409705D0; HK1012367A1; EP0759921A1; CN1232825A; KR100340396B1; CA2190278A1; PT759921E; NO964818L; BR9507659A; CN1048013C; CN1108302C; DE69531242D1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は（ａ）（ｒは２ないし４の整数を表し、ｓは１または２を表し、ｔは０または１である）で示される基を表し；Ｒ₂はＯＲ₄基（Ｒ₄はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニルまたはＣ_2-4アルキニルである）またはＯＣＯＲ₅基（Ｒ₅は水素またはＲ₄である）を表し；およびＲ₃はＣＮをを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（II）［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはこれに変換可能な基であり、Ｒ₃'は電子求引基を意味する］で示される化合物を亜硝酸源と反応させ、その後、その得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ₂（Ｒ₂は式（Ｉ）の記載と同意義である）に変換し、Ｒ₁'およびＲ₃'がＲ₁およびＲ₃以外である場合にはＲ₁およびＲ₃に変換し、その後、所望により医薬上許容される塩を形成することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】アザ二環式誘導体の製法本発明は医薬活性を有する化合物の製法に関する。ＥＰ−Ａ−０３９２８０３（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー(Beecham Group p.l.c.)）は中枢神経系内のムスカリン受容体での作用によりアセチルコリン機能を亢進するある種のアザ二環式化合物を開示する。これらの化合物はしたがって哺乳動物における痴呆の治療および／予防において用いることができる。種々の製法も開示されている。ＷＯ９３／１７０１８およびＷＯ９２／０３４３３はＥＰ−Ａ−０３９２８０３中に開示された化合物の調製に有用な中間体の製法を開示する。本発明者らはＥＰ−Ａ−０３９２８０３において開示される一連の化合物を調製する改良法を開発した。本発明は式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は（式中、ｒは２ないし４の整数を表し、ｓは１または２を表し、ｔは０または１を意味する）で示される基を表し；Ｒ₂はＯＲ₄基（ここに、Ｒ₄はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニルまたはＣ_2-4アルキニルである）またはＯＣＯＲ₅基（ここに、Ｒ₅は水素またはＲ₄である）を表し；およびＲ₃はＣＮを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはこれに変換可能な基であり、Ｒ₃'は電子求引基を意味する］で示される化合物を亜硝酸源と反応させ、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ₂ （ここに、Ｒ₂は式（Ｉ）において定義したとおりである）に変換し、Ｒ₁'およびＲ₃'がＲ₁およびＲ₃以外である場合にはＲ₁およびＲ₃に変換し、その後、所望により医薬上許容される塩を形成することからなる方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＥおよびＺなどの幾何異性体、またある種の化合物に関してはエナンチオマーなどを含む多くの立体異性体形で存在できる。異なる立体異性体形は常法により互いに分離できる。望ましいならば、式（Ｉ）の化合物は酸、例えば塩酸、臭化合物水素酸、リン酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸などの通常の医薬上許容される酸との酸付加塩にすることができる。医薬上許容される塩なる語は溶媒和物および水和物を包含する。このように式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が溶媒和物または水和物を形成する場合、これらもまた本発明の一態様を形成する。好ましい（ｒ,ｓ,ｔ）の組み合わせは、（２,２,０）、（２,１,１）、（３, １,１）、（２,１,０）および（３,１,０）を包含し、最も好ましくは（２,２, ０）である。Ｒ₂におけるＲ₄およびＲ₅基は、好ましくは、メチル、エチル、アリルおよびプロパルギルから選択される。Ｒ₂の適当な例は、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシおよびアセトキシを包含し、好ましくは、メトキシである。適当な電子求引基の例は、ＣＮ、ＣＯ₂ＲおよびＣＯＮ（Ｒ）₂（ここに、各Ｒは独立してＨ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルキルである（ここに、アリール基は所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルから選択される））を包含する。フェニルおよびナフチル上の置換基の適当な例は、１個またはそれ以上、例えば１ないし３個の、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシおよびＣ_1-4アルキルから選択される置換基を包含する。Ｒ₃ 'は好ましくはＣＮである。式（II）の化合物は亜硝酸源との反応前に遊離酸に加水分解されるエステルの形態で供給される。式（II）の化合物の、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩などの亜硝酸源との反応は、塩酸などの水性酸中、例えば０℃ないし５０℃で行われる。塩基性化後、反応の結果、式（III）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁（ここに、（ｒ,ｓ,ｔ）は（２,２,０）であり、Ｒ₃'はＣＮである］で示される化合物が得られ、式（III）の化合物のＺ異性体は双性イオンの形態で反応混合物から析出する。双性イオンの形態の式（III）の化合物は新規であり、したがって本発明の一部をなす。式（III）のオキシムの＝ＮＯＨ基は、通常の経路により＝ＮＲ₂に変換される。例えば、Ｒ₂がＯＣＯＲ₅である化合物はアシルハライド、例えば塩化アセチルなどのアシル化剤を用いたアシル化により形成できる。Ｒ₂がＯＲ₄である化合物はトシル酸メチル（ｐ−トルエンスルホン酸メチル）またはヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を用いたアルキル化により形成できる。アルキル化は、好ましくは、−２０℃ないし４０℃、より好ましくは、０℃ないし４０℃、例えば１８℃ないし３６℃、最も好ましくは、３５℃より低い温度で行い、好ましくは、式（III）のオキシムのカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基での処理により進行させる。ＣＮ以外のＲ₃'基は、通常通り、例えば必要ならば第一アミドに変換し、続いて脱水することによりＣＮに変換される。Ｒ₁以外のＲ₁'基の例は、例えばＥＰ０３９２８０３に記載されているように環化されていてもよい適当なアザサイクリック前駆体を包含する。式（Ｉ）の化合物の異なる立体異性体は、常法、例えばクロマトグラフィー法または式（Ｉ）の化合物または式（III）のようなより早い段階の中間体をキラル分割剤で処理する間に互いに分離される。エナンチオマーはＬ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸などのグロン酸誘導体、ショウノウスルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸および（Ｓ）−（＋）−および（Ｒ）−（−）−１,１'−ビナフチル−２,２−ジイル水素リン酸塩などのキラル分割剤、またはキラルクロマトグラフィーを用いて分離される。（ｒ,ｓ,ｔ）が（２,２,０）であり、Ｒ₂ がメトキシであり、Ｒ₃がＣＮである式（Ｉ）の化合物の分割に関しては、２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸が特に好ましく、Ｅ／Ｚ幾何異性体の分離を達成できる。分割プロセスも本発明のさらに別の態様を形成する。該分離から得られる望ましくないエナンチオマーを、カリウムｔ −ブトキシドなどの強塩基で処理してラセミ化し、得られたエナンチオマーの混合物および幾何異性体の混合物を再び分離して、所望の異性体を得る。Ｒ₁'がＲ₁ であり、（ｒ,ｓ,ｔ）が（２,２,０）であり、Ｒ₃'がＣＮである式（III）の化合物の場合、Ｌ−（＋）−酒石酸およびＤ−（＋）−リンゴ酸が特に好ましく、分割プロセスは本発明のさらに別の態様を形成する。したがって、本発明は、所望により本発明のプロセスにより得られる［Ｒ,Ｓ］ −α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.０］オクト−３− イル）アセトニトリルの分割法であって、ラセミ化合物を２,３：４,６−ジ−Ｏ −イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸で処理し、分割した（Ｒ）−（Ｚ）異性体を結晶性グロン酸塩として分離し、所望により母液を強塩基でラセミ化し、処理プロセスを繰り返すことによりさらなる収量の分割された（Ｒ）−（Ｚ）異性体グロン酸塩を得、その後、その分割した（Ｒ）−（Ｚ）異性体を遊離塩基または医薬上許容される塩に変換することからなる方法を提供する。本発明はさらにラセミ［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１ −アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの分割法であって、所望により本発明の方法により得られたラセミ化合物をＬ−（＋）−酒石酸またはＤ−（＋）−リンゴ酸で処理し、分割したＲ−（Ｚ）異性体を結晶性酒石酸塩またはリンゴ酸塩として分離し、その後、塩を遊離塩基に変換することからなる方法を提供する。（ｒ,ｓ,ｔ）が（２,２,０）であり、Ｒ₂がメトキシであり、Ｒ₃がＣＮである式（Ｉ）の化合物の望ましいＲ−（Ｚ）異性体の調製において、前記のような式（III）の中間体化合物のＺ異性体を得るのが好ましい。式（III）のオキシムのＺ異性体を＝ＮＯＨ基のメチル化の前に望ましいＲエナンチオマーに分割してもよい。分割した式（III）のオキシムの塩基処理により望ましくないオキシムのラセミ化は起こらず、メチル化がスムーズに進行して、最終化合物の所望のＲ− （Ｚ）異性体が得られることが判明している。このメチル化プロセスは本発明の他の態様を形成する。本発明はしたがって［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩の調製法であって、所望により本発明の分割法により得られた［Ｒ− （Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト −３−イル）アセトニトリルを塩基で処理し、生成物をメチル化し、その後所望により医薬上許容される塩を形成することからなる方法を提供する。メチル化により、オキシム窒素上でアルキル化が起こり、ニトロンが得られる。メチル化後、Ｋ₂ＣＯ₃などの水性塩基を用いて、例えば５０〜６０℃の高温での反応混合物の加水分解により、ニトロン副生成物が除去される。所望により、キラル塩を水（式（III）の化合物に関して）または酢酸エチル／メタノール（式（Ｉ）の化合物に関して）などの適当な溶媒から再結晶することにより、より高いエナンチオマー純度を達成することができる。本発明はまた式（III）の化合物の製法であって、式（II）の化合物を亜硝酸アルカリ金属塩などの亜硝酸源と反応させ、その後Ｒ₁'およびＲ₃'がＲ₁およびＲ₃以外である場合にＲ₁およびＲ₃に変換し、その後所望により塩を形成することからなる方法も提供する。式（II）の化合物は、対応する式（IV）：で示される化合物またはそのエステルから、常法にしたがって加水分解を行い、所望により、続いてエステル加水分解を行い、Ｒ₁'およびＲ₃'をそれぞれＲ₁またはＣＮに変換することにより調製できる。式（IV）の化合物およびそのエステルの還元は、好ましくは、式（IV）の化合物またはエステルの溶液を大気圧または高圧下で、炭素上パラジウムなどの貴金属触媒の存在下、水素で処理することにより行うことができる。得られた式（II ）の化合物を単離するか、または反応生成物を反応中直接亜硝酸源と用いてもよい。式（II）および（IV）の化合物は新規であり、したがって本発明の一部をなす。式（IV）の化合物は、式（Ｖ）：で示される化合物を化合物Ｒ₃'ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたはエステルと反応させ、所望により続いてＲ₁'および／またはＲ₃'をそれぞれＲ₁またはＣＮに変換することにより調製できる。式（Ｖ）の化合物の反応は、水酸化ナトリウムなどの水性塩基中、中温、例えば周囲温度ないし５０℃で行う。Ｒ₃'基がアルコキシカルボニル基などのカルボキシ誘導体である場合、これを前記のように常法により、好ましくは、水素添加または亜硝酸アルカリ金属塩との反応前に、シアノ基に変換してもよい。しかし、すでに記載したように、Ｒ₃'は好ましくは、シアノであり、変換は必要ない。式（Ｖ）の中間体は公知化合物（例えば、ティル（Thi11）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、１９６８、３３、４３７６に記載）であるかまたは、同様に調製される。式（Ｉ）の化合物はＥＰ−０３９２８０３に記載されているように治療において有用である。以下の実施例で本発明を説明する。実施例１［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２ .２］オクト−３−イル）アセトニトリル方法Ａ第１段階１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンシアノ酢酸の調製キヌクリジノン塩酸塩（３２ｇ、０.２モル）およびシアノ酢酸（２０.２ｇ、１.２当量）の水（６５ｍｌ）中混合物を、溶液が得られるまで機械的に攪拌した。これを次に氷水浴中に浸漬することにより約１０℃まで冷却し、氷浴により反応温度を１５〜２５℃に維持しながら、水酸化ナトリウムペレット（２７.０ｇ、３.４当量）を攪拌しながら１時間かけて数回にわけて添加した。得られた溶液を約２０℃でさらに１.５時間攪拌し、その後、生成物のナトリウム塩の濁った懸濁液を沈殿させ、混合物の温度を２５℃に上昇させた。攪拌をさらに１時間室温で続けた後、外部冷却により混合物の温度を約２０℃ に維持しながら、濃ＨＣｌ（３７ｍｌ）を０.５時間かけて滴下した。酸を添加すると懸濁液が溶解して溶液に近いものが得られ、添加の後の段階で生成物の遊離酸が沈殿した。混合物の最終pＨを厳密にpＨ７に調節し、その後攪拌をさらに０.５時間続け、混合物を室温で４８時間放置した。これを吸引濾過の前に０〜５℃に３時間冷却しながら再攪拌した。フィルターケークを少量の氷冷水で洗浄し、まず吸引乾燥し、次に高真空下、４０〜４５℃で一夜乾燥した。収量：３４ .０ｇ（９０％）。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,Ｄ₂Ｏ）δ＝２.０２−２.１７（２Ｈ,ｍ）、２.１９− ２.３４（２Ｈ,ｍ）、３.３０−３.５７（５Ｈ,ｍ）、４.６１（２Ｈ,ｓ）第２段階 α−シアノ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−酢酸の調製第１段階のニトリル酸（２０ｇ、０.１モル）を水（１００ｍｌ）中に懸濁し、５％Ｐｄ−Ｃペースト（８７Ｌ型、水分６１％、３.０ｇ）を添加した。混合物を、水素下、大気圧で２２時間激しく攪拌した。これを吸引下セライトを通して濾過して、還元したニトリル酸の溶液を得、その同一性および純度を蒸発させたアリコートのＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）によりチェックした。第２段階の生成物の溶液を直接次の段階で使用した。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,Ｄ₂Ｏ）δ＝１.８５−２.２４（４.３５Ｈ,ｍ）、２.３０−２.３６（０.６５Ｈ,ｍ）、２.６３−２.８０（１Ｈ,ｍ）、３.０８−３.４５（５Ｈ,ｍ）、３.５６−３.７７（１Ｈ,ｍ）第３段階標記化合物の調製第２段階の溶液を氷浴を用いて０〜５℃に攪拌しながら冷却し、その間にまた濃ＨＣｌ（１９ｍｌ、０.２４モル）を１〜２分間にわたって添加した。ついで、ＮaＮＯ₂（１７ｇ、０.２５モル）の水（２３０ｍｌ）中溶液を、温度を０〜５ ℃に維持しながら１時間かけて滴下した。初め非常に薄い青色溶液が形成され、これが緑がかった色に変化し、その間に気体（ＣＯ₂）の発生も顕著になった。添加完了後、混合物を氷浴中で攪拌し、ゆっくり一夜室温まで暖めた。塩基性化し、蒸発させたアリコートからの残渣のＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）はオキシムのＥ：Ｚ混合物（約１：４比）が存在することを示した。中性反応混合物を攪拌し、ＮaＯＨ（４.１７ｇ、０.１モル）の水（６ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下することによりpＨ８〜９に塩基性化し、この間に生成物の双性イオン性Ｚ−異性体が析出した。０〜５℃に３時間冷却しながら懸濁液を攪拌し、その後これをこの温度で一夜放置してから吸引下に濾過した。吸引下、次に高真空下で４０〜４５℃で乾燥する前に、フィルターケークを少量の氷冷水で洗浄して実施例１の標記化合物を得た。収量：１２.６ｇ（６８％）。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,Ｄ₂Ｏ）δ＝１.８２−２.１５（４Ｈ,ｍ）、２.３６− ２.４４（１Ｈ,ｍ）、３.２０−３.４３（５Ｈ,ｍ）、３.５０−３.６５（１Ｈ, ｍ）、３.６７−３.７８（１Ｈ,ｍ）濾過からの母液を濃ＨＣl（２０ｍｌ）で酸性化し、室温で１８時間放置して、優勢的に存在するＥ−異性体をＺ−異性体に変換した。４０％水性ＮaＯＨでp Ｈ８〜９に塩基性化することにより、標記化合物の第二収量を得、これを同様に濾過し、乾燥した。収量：２.２ｇ（１２％）。方法Ｂ第１段階１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンシアノ酢酸の調製４０％水性ＮaＯＨ（３７０ｍｌ、３.７モル）を、温度を１５〜２５℃に維持しながら３−キヌクリジノン塩酸塩（６００ｇ、３.７モル）の水（３００ｍｌ）中撹拌懸濁液に３０分間にわたって添加した。ついで、得られた混合物を１５ ℃に冷却し、シアノ酢酸（３８０ｇ、４.５モル）の水（１５０ｍｌ）中溶液を一定流量で、攪拌し、温度を１５〜２０℃に維持しながら、３０分間にわたって添加した。添加完了後、さらに４０％水性ＮaＯＨ（９００ｍｌ、９.０モル）を徐々に４５分間にわたって、攪拌し、温度を１５〜２０℃に維持しながら添加した。得られた赤味がかった溶液を周囲温度でさらに２時間攪拌した後、１５℃に冷却した。標品の１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンシアノ酢酸ナトリウムを用いて接種し、その化合物の結晶化を誘発し、混合物をナトリウム塩の濃厚スラリーが得られるまで攪拌しながらさらに７℃に冷却した。この温度でさらに４５分間攪拌した後、濃ＨＣl（７２５ｍｌ）および水（７２５ｍｌ）の混合物を一定流量で４５分間にわたって、攪拌し、温度を１５〜２０℃に維持しながら添加した。pＨ７に調節した後、得られた第１段階の生成物のスラリーを周囲温度でさらに４５分間攪拌した後、第２段階で直接用いた。第２段階 α−シアノ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−酢酸の調製１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（４８７型、乾燥粉末、６６ｇ）を第１段階の生成物のスラリーに添加し、ついで混合物を、水素下、大気圧で６５時間攪拌した。ついで、これを吸引下セライトを通して濾過して、第２段階の生成物の溶液を得、その同一性および純度を蒸発させたアリコートのＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）によりチェックした。溶液を直接次の段階で使用した。第３段階標記化合物の調製第２段階の溶液を攪拌しながら７℃に冷却し、濃ＨＣl（７９０ｍｌ、９.３モル）を５分間にわたって添加した。ＮaＮＯ₂（３６０ｇ、５.２モル）の水（５１０ｍｌ＋６０ｍｌ洗浄液）中溶液を、温度を４〜６℃に維持しながら１時間かけて添加する前に、攪拌混合物を４℃に冷却した。初め非常に淡い青色溶液が形成され、これが緑がかった色に変化し、気体（ＣＯ₂）の発生も非常に顕著になった。添加完了後、混合物を４〜６℃でさらに２時間攪拌した後、ゆっくり一夜室温に加温した。中和し、蒸発させたアリコートからの残渣のＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）はオキシムのＥ：Ｚ混合物（〜１：５）が少量の未反応３−キヌクリジノン（３〜４％）とともに存在することを示した。反応混合物を攪拌し、４０％水性ＮaＯＨ（３９０ｍｌ、３.９モル）を温度を２０〜２５℃に維持しながら一定流量で１時間かけて添加した。添加中に、双性イオン性Ｚ−オキシム生成物が析出した。最終pＨ８〜９が得られるまで、４０％水性ＮaＯＨの添加を続けた。得られたＺ−オキシムの懸濁液を、攪拌し、この温度に２時間維持しながら、４〜５℃に冷却した後、吸引濾過した。フィルターケークを氷冷水（６００ｍｌ）で洗浄した後、一夜吸引乾燥した。生成物を最終的に高真空下、５０〜５５℃で、一定重量まで乾燥させ、標記化合物を得た。収量：４５５ｇ（３−キヌクリジノン塩酸塩から６８％）。実施例２［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの調製第１段階３５℃の実施例１からのラセミ双性イオン性［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（２０.０ｇ、０.１１モル）の水（１４８ｍｌ）中攪拌懸濁液に、３０℃ のＬ（＋）酒石酸（１６.８ｇ、０.１１モル）の水（１００ｍｌ）中溶液を添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、均質な溶液を得、これを周囲温度で２０時間攪拌した。結晶性生成物を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、フィルター上吸引乾燥した。第２段階第１段階からの湿固体を水（４９ｍｌ）でスラリー化し、９５℃に加熱して、均質溶液を得た。この溶液を周囲温度で攪拌し、標品の［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル・Ｌ−（＋）酒石酸塩の種結晶を結晶化が起るまで折々に添加した。攪拌を周囲温度で１６時間続けた。結晶性生成物を濾過し、水（８ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥して、高いエナンチオマー純度（ｅ.ｅ.＞９９％）の酒石酸塩（２. ５ｇ、６８％）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ＝１.６５（２Ｈ,ｍ）、１.８５（２Ｈ,ｍ）、２.２２（１Ｈ,ｍ）、２.９５−３.２０（５Ｈ,ｍ）、３.３５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ）、４.０５（２Ｈ,ｓ）第３段階第２段階からの［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル・Ｌ−（＋）酒石酸塩（１２.５ｇ、３８ミリモル）の水（６０ｍｌ）中スラリーを撹拌し、９５℃に加熱して均質溶液を得た。水性水酸化ナトリウム（１０Ｍ）をこの溶液に０.５ｍｌずつ添加した。溶液のpＨ対添加した塩基の容積のグラフをプロットし、塩基添加の終点を２番目のpＨの急速な変化として決定した。合計７.５ｍｌの塩基を添加した。混合物を０℃に冷却し、この温度で１.５時間攪拌した。結晶性固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、高いエナンチオマー純度（ｅ.ｅ.＞９９.８％）の標記化合物（６.３ｇ、９３％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ＝１.３８（１Ｈ,ｍ）、１.４８（１Ｈ,ｍ）、１.６０（２Ｈ,ｍ）、２.００（１Ｈ,ｍ）、２.６５−２.７５（５Ｈ,ｍ）、２.９０−３.０５（２Ｈ,ｍ）、１３.１０（１Ｈ,ｓ,ｂｒ）実施例３［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの調製実施例１からの双性イオン性［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α −（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（３５. １ｇ、１９６ミリモル）をＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１７５ｍｌ）の混合物中に懸濁し、１０℃に冷却しながら窒素雰囲気下で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド（２１.９ｇ、１９５ミリモル）を一度に添加し、黄色溶液が得られるまで攪拌を約０.５時間続けた。温度を１５℃まで昇温させてから、外部冷却でもとの温度に戻した。溶液の温度を、アセトン／ＣＯ₂浴を用いて−１℃ に下げ、その後、反応温度を０〜２℃に維持しながらトシル酸メチル（３６.０ｇ、１９４ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中溶液を４５分間かけて滴下した。混合物を０〜５℃でさらに０.５時間攪拌し、この時間までに濃黄色懸濁液が形成された。氷冷水（１００ｍｌ）を添加し、得られた溶液をさらに水（１００ｍｌ）を入れた分液漏斗に移した。混合物をＥtＯＡc（２００ｍｌ＋５×１３０ｍｌ部）で抽出し、合した抽出物を水（３×４０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ＋４０ｍｌ）で洗浄してから、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥した。蒸発させて、流動性黄色油状の標記化合物を得た。ＨＬＰＣ相対分析による純度９１％、収量：２９.４ｇ（７８％）。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ＝１.４０−１.５５（１Ｈ,ｍ）、１.５８ −１.８０（３Ｈ,ｍ）、２.０７−２.２０（１Ｈ,ｍ）、２.６０−３.１４（６Ｈ,ｍ）、３.２０−３.３４（１Ｈ,ｍ）、４.０８（３Ｈ,ｓ）実施例４［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクト−３−イル）アセトニトリルの調製方法Ａ［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの分割実施例３からの［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（１０５.３ｍｇ、０.５５ミリモル）のエタノール（０.１ｍｌ）中溶液に、２,３：４,６−ジ−Ｏ −イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸・一水和物（７９.７ｍｇ、０.２７ミリモル）のエタノール（０.５ｍｌ）中溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で攪拌し、１６時間静置した。結晶性生成物を濾過し、少量の冷エタノールで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、高いエナンチオマー純度（ｅ.ｅ.＞９７％）の２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩である標記化合物（４４.５ｍｇ、３４％）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ＝１.２０（３Ｈ,ｓ）、１.３２（３Ｈ,ｓ）、１.３８（３Ｈ,ｓ）、１.４０（３Ｈ,ｓ）、１.６０（２Ｈ,ｍ）、１.７８（２Ｈ,ｍ）、２.１６（１Ｈ,ｍ）、２.７５−３.１５（５Ｈ,ｍ）、３.２０（２Ｈ,ｍ）、３.８５（１Ｈ,ｍ）、３.９５−４.１０（２Ｈ,ｍ）、４.０５（３Ｈ,ｓ）、４.２０（１Ｈ,ｍ）、４.６６（１Ｈ,ｓ）方法Ｂ［Ｒ,Ｓ］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルのＥ／Ｚ混合物の分割第１段階［Ｒ,Ｓ−（Ｅ,Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（４１ｇ）の溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト −Ｌ−グロン酸・一水和物（２２.５ｇ、０.０７７モル）の酢酸エチル（４００ｍｌ）中溶液を添加した。１６時間静置している間に結晶化が起った。結晶を濾過により単離して、２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ− グロン酸塩（１９.３ｇ、０.０４１モル、５４％）を得た。第２段階［Ｒ,Ｓ−（Ｅ,Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの酢酸エチル中溶液（第１段階の結晶化からの母液）溶液を５％水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、飽和水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（約３０重量％溶液）中に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（５重量％）を添加した。１時間後、反応物を酢酸エチルおよび５％水性炭酸カリウム溶液間で分配した。有機相を分離し、洗浄し（５％水性Ｋ₂ＣＯ₃）、乾燥し、シリカを通して濾過し、濃縮して、ラセミ混合物を得た。ラセミ混合物を第１段階にしたがった分割の出発物質として用いた。実施例５［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクト−３−イル）アセトニトリル・一塩酸塩の調製方法Ａ第１段階標記化合物の遊離塩基としての単離実施例４、方法Ｂ、第１段階からの塩（８６ｇ）を水（４００ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で該溶液を塩基性にした。溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、抽出物を５％水性炭酸カリウム（２×１００ｍｌ）、次に飽和水性炭酸カリウム（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合した水性相をさらに４００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、該抽出物を前記のように洗浄した。合した酢酸エチル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮して、遊離塩基（３８ｇ）を得た。第２段階塩（標記化合物）の形成第１段階からの遊離塩基（６３ｇ、０.３３モル）をイソプロピルアルコール（５００ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（２８ｍｌ、０.３３モル）を添加した。混合物を酢酸エチル（１１）で希釈し、固体を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し（２×１００ｍｌ）、周囲温度、減圧下（１ｍｍＨｇ）で４時間乾燥して、標記化合物（４３.９ｇ）を得た。母液を〜２５０ｍｌに濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加することにより第２収量を得た。これを洗浄し、前記のように乾燥した（１４.３ｇ）。方法Ｂ実施例２からの双イオン性［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１ −アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（６.０ｇ、３４ミリモル）をＤＭＳＯ（４２ｍｌ）およびＴＨＦ（１２ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、７℃に冷却しながら窒素雰囲気下で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド（３.７６ｇ、３３ミリモル）を一度に添加した。冷却浴を外し、攪拌を１５分間続け、その間に均質溶液が形成され、温度が１３℃に上昇した。この溶液を７ ℃に冷却し、トシル酸メチル（６.８４ｇ、３７ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を、反応混合物温度を≦１３℃に維持しながら滴下した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、炭酸カリウム水溶液（０.２Ｍ、３０ｍｌ）を一度に添加した。温度は約４０℃に上昇し、さらに５５〜６０℃に上昇し、この温度で２時間維持した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍｌ）、合した抽出物を水性炭酸カリウム（０.２Ｍ、１８ｍｌ）および水（１８ｍｌ）で洗浄した。プロパン−２−オール（１００ｍｌ）を添加し、溶液を１０〜２０ｍｌの容積まで蒸発させた。さらにプロパン−２−オール（６０ｍｌ）を添加し、溶液を１０〜２０ｍｌの容積まで蒸発させた。プロパン−２−オールを添加して容積を２７ｍｌまで増加させ、溶液を５℃に冷却した。濃塩酸（２.０ｍｌ、２４ミリモル）を攪拌し、１２℃より低い温度に維持しながらゆっくり添加した。この混合物を１５分間攪拌し、酢酸エチル（６０ｍｌ）を数回にわけて添加した。混合物を４℃で１６時間保存し、結晶性固体を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、３０℃で真空乾燥して、標記化合物（３.１ｇ、４０％）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ＝１.７５（２Ｈ,ｍ）、１.９５（２Ｈ,ｍ）、２.３３（１Ｈ,ｍ）、３.０５−３.２８（４Ｈ,ｍ）、３.２８−３.５５（３Ｈ,ｍ）、４.０８（３Ｈ,ｓ）、１１.１２（１Ｈ,ｓ,ｂｒ）略号ＤＭＳＯジメチルスルホキシドＴＨＦテトラヒドロフランＥｔＯＡｃ酢酸エチル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ボイル，マーティンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ファルーク，エロル・アリイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ヒューズ，マーク・ジェイソンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者キッテリンガム，ジョンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ボレット，ゲイリー・トーマスイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は（式中、ｒは２ないし４の整数を表し、ｓは１または２を表し、ｔは０または１を意味する）で示される基を表し；Ｒ₂はＯＲ₄基（ここに、Ｒ₄はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニルまたはＣ_2-4アルキニルである）またはＯＣＯＲ₅基（ここに、Ｒ₅は水素またはＲ₄である）を表し；およびＲ₃はＣＮをを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ₁'はＲ₁またはこれに変換可能な基であり、Ｒ₃'は電子求引基を意味する］で示される化合物を亜硝酸源と反応させ、その後、その得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ₂（ここに、Ｒ₂は式（Ｉ）の記載と同意義である）に変換し、Ｒ₁'およびＲ₃'がＲ₁およびＲ₃以外である場合にはＲ₁およびＲ₃に変換し、その後、所望により医薬上許容される塩を形成することからなる方法。２．（ｒ,ｓ,ｔ）が（２,２,０）であり、Ｒ₂がメトキシである請求項１記載の方法。３．Ｒ₃'がＣＮである前記した請求項のいずれかに記載の方法。４．亜硝酸源が亜硝酸アルカリ金属塩である前記した請求項のいずれかに記載の方法。５．亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである請求項４記載の方法。６．式（Ｉ）の化合物の異なる立体異性体を互いに分離する前記した請求項のいずれかに記載の方法。７．光学異性体が２,３：４,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ− グロン酸での処理により分割される求項６記載の方法。８．式（III）：［式中、Ｒ₁'およびＲ₃'は請求項１の記載と同意義である］で示される化合物の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ₁'およびＲ₃'は式（III）の記載と同意義である］で示される化合物を亜硝酸源と反応させ、その後、Ｒ₁'およびＲ₃'がＲ₁およびＲ₃以外である場合、Ｒ₁およびＲ₃に変換し、その後、所望により塩を形成してもよいことからなる方法。９．（ｒ,ｓ,ｔ）が（２,２,０）であり、Ｒ₃'がＣＮである請求項８記載の方法。 10．亜硝酸源が亜硝酸ナトリウムである請求項８または９記載の方法。 11．Ｒ₁'およびＲ₃'が、各々、双性イオン形のＲ₁およびＲ₃である式請求項８において定義した式（III）の化合物。 12．双性イオン性［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルである化合物。 13．双性イオン性［Ｒ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルである化合物。 14．請求項８において定義した式（II）の化合物。 15．α−シアノ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−酢酸である化合物。 16．式（IV）：［式中、Ｒ₁'およびＲ₃'は請求項１の記載と同意義である］で示される化合物。 17．１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンシアノ酢酸である化合物。 18．［Ｒ,Ｓ］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクト−３−イル）アセトニトリルの分割法であって、所望により請求項１ないし５のいずれかにしたがって調製したラセミ化合物を、２,３：４,６−ジ− Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸で処理し、分割したＲ−（Ｚ）異性体を結晶性グロン酸塩として分離し、所望により母液を強塩基でラセミ化し、処理プロセスを繰り返すことによりさらなる収量の分割されたＲ−（Ｚ）異性体グロン酸塩を得、その後に分割されたＲ−（Ｚ）異性体を遊離塩基または医薬上許容される塩に変換することからなる方法。 19．［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］−α−（オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの分割法であって、所望により請求項１ないし５のいずれかにしたがって調製したラセミ化合物をＬ−（＋）−酒石酸またはＤ−（＋）−リンゴ酸で処理し、分割されたＲ−（Ｚ）異性体を結晶性酒石酸塩またはリンゴ酸塩として分離し、その後に該塩を遊離塩基に変換することからなる方法。 20．［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２ .２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩の製法であって、所望により請求項１９にしたがって調製した［Ｒ−（Ｚ）］−α− （オキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルを塩基で処理し、生成物をメチル化し、その後、所望により医薬上許容される塩を形成してもよいことからなる方法。 21．［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２ .２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルを製造するための請求項１、７、１８または２０記載の方法。 22．［Ｒ−（Ｚ）］−α一（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２ .２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル・一塩酸塩を製造するための請求項１、７、１８または２０記載の方法。