KR20120090940A - 레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 - Google Patents

레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 Download PDF

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Abstract

일 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온의 제조방법을 제공한다: a) 화학식 (II)의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 키랄 타르타르산 유도체와 반응시켜 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 디아스테레오머 염을 얻는 단계; 및 b) 상기 디아스테레오머 염을 염기와 반응시켜 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 얻는 단계. 상기 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논은 레보시멘단을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.

Description

레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체{PROCESS FOR PREPARING LEVOSIMENDAN AND INTERMEDIATES FOR USE IN THE PROCESS}
본 발명은 하기 구조식으로 표시되는 [[4-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]히드라조노]프로판디니트릴의 레보 이성체(레보시멘단)의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
레보시멘단은 세포간 칼슘(intracellular calcium)의 상승을 야기함이 없이 칼슘에 대한 심장의 민감도를 증가시키는 매우 강력한 강심제이다. 상기 약물은 심닥스(Simdax)라는 상표명으로 애보트(Abbott)에 의해 판매된다. 상기 약물은 US5569657에 최초로 개시되었다.
선행문헌은 순수한 레보시멘단이 라세믹 혼합물을 키랄 상 크로마토그래피 컬럼을 통과시킴으로써 얻어질 수 있음을 나타내고 있다. 그러나, 상기 제조방법은 장황하고 또한 대량의 물질이 관련될 때에는 산업적으로 허용될 수 없게 된다.
하나의 선행문헌의 기술은 출발물질로서 6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온의 광학적으로-순수한 (-)-이성체의 사용을 포함한다. (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온의 제조방법은 EP208518에 개시되어 있으며, EP208518은 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논의 순수한 에난티오머의 분리를 기술하고 있다.
CN1616437은 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 50% 알칼리 또는 50% 산으로 처리하는 것을 기술하고 있다.
JP10109977은 광학분할 용매로서 1-프로판올/에틸 아세테이트 및 광학분할제로서 L- 또는 D-타르타르산의 사용을 개시하고 있다.
US5569657은 레보시멘단 및 그의 염의 제조방법을 개시하고 있다. (±)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온을 2-프로판올에 가열하면서 용해시킨다. L-타르타르산을 상기 용액에 서서히 가하고, 가열하면서 교반하여 맑은 용액을 얻는다. 상기 용액을 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 20℃에서 밤새 교반하여 결정성 생성물을 얻는다. 여과하여, 젖은(wet) 염을 물에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 용액을 교반하면서 가한다. 얻어진 자유 염기를 여과하고, 물로 세척하고, 건조한다. 생성물을 추가로 디옥산에 가열하면서 용해시키고, 실온으로 냉각한다. 내용물을 여과하고, 진공하에서 건조하여 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온 결정성 고체를 얻는다. 순수한 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온 화합물을 다시 아질산 나트륨 및 말로노니트릴로 산성 조건하에서 처리하여 레보시멘단을 얻는다. 개시된 광학분할 방법의 단점은 피리다지논 화합물의 높은 광학적 순도(99.5%)를 얻기 위하여, 디옥산을 사용한 재결정을 필요로 한다는 것이다. 또한, 상기 제조방법은 다단계를 포함하며, 시간 소모적이다.
US6180789는 수성 에틸 아세테이트 중에서 D- 또는 L-타르타르산을 사용하여 광학분할된 6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온의 (-)-이성체를 아질산 나트륨 및 말로노니트릴로 처리하고, 추가로 수성 아세톤으로 결정화함으로써 레보시멘단을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 상기 특허는 또한 벤조산, 황산과 같은 다른 광학분할제, 및 이소프로판올, 이소부탄올, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤 및 아세토니트릴과 같은 광학분할 용매를 개시하고 있다. 이들 조건은 단지 부분적인 광학분할(partial resolution)을 야기하는 것으로 언급되어 있다.
US6180789에 개시된 제조방법에는 어떠한 단점들이 존재한다 -
D-타르타르산이 광학분할제일 때 -
? 완전한 광학분할을 달성하기 위해서는 과량의 광학분할제를 필요로 한다.
? (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온의 D-타르타르산 염을 사용한 시딩(seeding)을 또한 제조 공정에서 필요로 한다.
? 침전물의 고온 여과(hot filtration)가 수행되어야 하며; 이는 산업적 규모로 큰 뱃치를 다룰 때 전혀 실시가능하지 않다.
? 반응의 온도를 0℃에서 유지시켜야 한다.
? 생성물의 에난티오머 순도가, 수회의 세척 후에도, 낮다.
? 원하는 에난티노오머적 과량(enantiomeric excess)을 얻기 위해서는, 흡착제 존재하에서 아세토니트릴을 사용한 재결정을 수행하고, 이어서 과량의 아세토니트릴로 세척하는 것이 필요하다. 대량의 용매를 사용한 처리는 제조비용을 증가시키며, 또한 낭비로 인하여 수율을 감소시킨다.
L-타르타르산이 광학분할제일 때 -
? 염의 침전을 위하여, -10℃까지의 냉각을 필요로 한다.
? 원하는 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온 생성물의 에난티오머 순도가 매우 낮다(78.7%).
선행기술과 연관된 문제점으로 인하여, 간단하고, 경제적이고, 환경-친화적이로, 높은 수율을 제공하는 레보시멘단의 새로운 광학분할 방법을 개발할 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 첫번째 태양에 따라, a) 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 광학분할제, 바람직하게는 키랄 타르타르산 유도체와, 전형적으로는 용매의 존재하에서 반응시키는 단계; 및 b) (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 단리하는 단계를 포함하는, (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온의 제조방법이 제공된다.
일 구현예에서, 단계 a)는 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 염인 디아스테레오머 염을 생성시킨다. (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논은 반응 혼합물의 모액(mother liquor)에 존재하는 반면, 상기 염은 상기 모액으로부터 침전한다. 이 구현예에서, 상기 제조방법은 a) 화학식 II의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 키랄 타르타르산 유도체와 반응시켜 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 디아스테오머 염을 얻는 단계; 및 b) 상기 디아스테오머 염을 염기와 반응시켜 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 얻는 단계를 포함한다. 이 구현예에서, 상기 키랄산 유도체는 디-p-아니소일-D-타르타르산일 수 있다.
선택적인 구현예에서, 단계 a)는 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 염인 디아스테레오머 염을 생성시킨다. (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논은 반응 혼합물의 모액에 존재하는 반면, 상기 염은 상기 모액으로부터 침전한다. 이 구현예에서, 상기 제조방법은 a) 화학식 II의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 키랄 타르타르산 유도체와 반응시켜 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 디아스테오머 염을 얻는 단계; 및 b) (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 모액으로부터 단리하는 단계를 포함한다. 이 구현예에서, 상기 키랄산 유도체는 디-p-아니소일-L-타르타르산일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 키랄 타르타르산 유도체는 디-p-아니소일-타르타르산, 디-p-톨릴-타르타르산 또는 O, O'-디벤조일-타르타르산의 D- 또는 L-이성체로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 키랄산은 타르타르산 유도체의 D-이성체이다. 바람직하게는, 상기 키랄 타르타르산 유도체는 디-p-아니소일-D-타르타르산이다. 가장 바람직하게는, 상기 키랄 타르타르산 유도체는 디-p-아니소일-D-타르타르산이다.
일 구현예에서, 광학분할, 즉 단계(a)에서 사용되는 용매는 물과 극성 용매의 혼합물이다. 상기 극성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 아세톤 및 아세토니트릴로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합물이 사용된다.
상기 제조방법은 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온을 레보시멘단으로 전환하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 전환은 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 아질산 나트륨(sodium nitrite) 및 말로노니트릴(malononitrile)과 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 레보시멘단을 실질적으로-순수한 에난티오머 형태로 제공한다. 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 레보-이성체:덱스트로-이성체의 비율은 약 99:1이다. 바람직하게는, 본 발명의 제조방법으로부터 제조된 레보시멘단은, 키랄 HPLC로 측정될 때, 약 99.9%의 순도를 갖는다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온과 디-p-아니소일-D-타르타르산의 염이 제공된다. 이 화합물은 하기 화학식 VI를 갖는다.
Figure pct00002
본 발명의 다른 태양에 따라, (+)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온과 디-p-아니소일-L-타르타르산의 염이 제공된다. 이 화합물은 하기 화학식 VII을 갖는다.
Figure pct00003
본 발명의 제조방법에 사용되는 바람직한 키랄 타르타르산 유도체는 디-p-아니소일-타르타르산이며, 화학식 VI 및 VII의 화합물은, 디-p-아니소일-타르타르산이 광학분할제일 때, 본 발명의 제조방법의 단계 a)의 대응하는 바람직한 생성물이다. 화합물 VI 및 VII은 그러므로 본 발명의 제조방법에 사용되는 매우-유리한 중간체이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 디-p-아니소일-D-타르타르산과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 화학식 II의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을
Figure pct00004
키랄 타르타르산 유도체와 반응시켜 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 디아스테레오머 염 및 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논이 풍부화된 모액을 얻는 단계; (ii) 단계(i)로부터 얻어진 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논으로 전환하는 단계; 및 (iii) 상기에서 기술된 제조방법에서 단계(ii)로부터 얻어진 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 사용하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 레보시멘단이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 레보시멘단 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 다양한 태양이 더욱 잘 이해되고 인식될 수 있도록, 본 발명은 특정의 바람직하고 선택적인 구현와와 관련지어 상세히 설명될 것이다.
본 발명의 제조방법은 재결정 또는 정제 없이 높은 광학적 순도로 레보시멘단을 제조하는 것에 관한 것이다.
일 구현예에서, 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 광학분할제로 광학분할하여 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 상기 광학분할제와의 디아스테레오머 염을 얻고, 상기 염을 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논으로 전환한 후, 상기 자유 염기(free base)를 아질산 나트륨 및 말로노니트릴로 처리함으로써 레보시멘단을 제조하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 화학식 II의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 광학분할제인 키랄 타르타르산 유도체, 바람직하게는 화학식 III로, 용매의 존재하에서 광학분할하여 화학식 IV의 대응하는 디아스테레오머 염을 얻는 단계를 포함한다.
Figure pct00005
상기 키랄 타르타르산 유도체는 디-p-아니소일-타르타르산, 디-p-톨릴-타르타르산 또는 O, O'-디벤조일-타르타르산의 D- 또는 L-이성체로부터 선택된다. 바람직하게는 본 발명의 제조방법을 위한 상기 키랄산은 타르타르산 유도체의 D-이성체이다. 가장 바람직하게는, 화학식 III의 디-p-아니소일-D-타르타르산이 사용된다.
Figure pct00006
본 발명의 제조방법에서 상기 디아스테레오머 염의 제조에 사용되는 용매는 바람직하게는 물과 극성 용매의 혼합물이다. 상기 극성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 광학분할 단계에서 사용되는 용매는 물과 에탄올의 혼합물이다.
일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 화학식 IV의 디아스테레오머 염을 염기로 처리하여 화학식 V의 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00007
사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있으며, 예를 들어 암모니아, 소듐 메톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에서, (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논(V), 적합하게는 상기 제조방법에 의해 제조된 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논(V)을 아질산 나트륨 및 말로노니트릴로 처리하여 레보시멘단(I)을 얻는다.
일 구현예에서, 레보시멘단(화학식 I)의 제조를 위한 본 발명의 특히 바람직한 제조방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 II의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을
Figure pct00008
화학식 III의 디-p-아니소일-D-타르타르산과, 물과 에탄올의 혼합물 존재하에서, 전형적으로는 55℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서, 광학분할하여 화학식 VI의 디아스테레오머성 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논 디-p-아니소일-D-타르타르산 염을 형성시키는 단계;
Figure pct00009
(b) 화학식 VI의 디아스테레오머 염을 암모니아, 소듐 메톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨으로부터 선택된 유기 또는 무기 염기로 처리하여 화학식 V의 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논의 (-)-이성체를 얻는 단계;
Figure pct00010
(c) 화학식 V의 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 아질산 나트륨 및 말로노니트릴과 산성 조건하에서 반응시켜 화학식 I의 레보시멘단(I)을 얻는 단계.
단계(a)에서 형성된 염은 추가로 물과 에탄올의 용매 혼합물을 사용하여 선택적으로 재결정될 수 있다.
광학분할 단계(a)에서 얻어진 모액은 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논으로 풍부화되어 있으며, (±)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논로 전환되어 본 발명의 제조방법에서 다시 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 레보시멘단을 매우-순수한 에난티오머 형태로 제공한다. 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 레보시멘단:덱스트로시멘단의 비율은 전형적으로 약 99:1이며, 이는 종래기술 제조방법에 의해 얻어지는 96:4 비율과 비교된다. 또한, 본 발명의 제조방법으로부터 제조된 레보시멘단은, 키랄 HPLC로 측정될 때, 전형적으로 약 99.9%의 순도를 갖는다.
다른 구현예에서, 디-p-아니소일-타르타르산의 L-이성체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 디-p-아니소일-L-타르타르산과, 물과 에탄올 용매 혼합물의 존재하에서, 반응시켜 디아스테레오머성 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논 디-p-아니소일-L-타르타르산 염을 형성시킨다. 광학분할시 얻어지는 모액은 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 함유하며, 이는 레보시멘단의 제조를 위한 출발물질로서 작용할 수 있다. 침전된 생성물은 재활용을 위하여 본 발명의 제조방법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 제조방법에서, 매우 순수한 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논이 어떠한 재결정이나 정제 없이도 얻어진다. 따라서, 용매의 낭비 및 이에 따른 생성물의 수율 감소를 방지할 수 있고; 또한 상기 제조방법을 경제적이고, 높은 수율을 제공하도록 하며, 산업적으로 실시가능하게 한다. 또한, 광학분할제로서 디-p-아니소일-D-타르타르산의 바람직한 사용은 디아스테레오머 염의 신속한 침전을 야기하며, 이는 단일 단계에서 레보시멘단을 높은 수율로 제공한다. 본 발명의 제조방법에서 사용되는 용매는 바람직하게는 물과의 혼합물이며, 이는 상기 제조방법을 환경-친화적이게 한다.
본 발명의 상세한 사항이 설명의 목적으로만 아래에서 제공되는 실시예로 제공되며, 따라서 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
단계 1: 50 g의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논 및 500 ml의 에탄올을 플라스크에 가하고, 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가로, 디-p-아니소일-D-타르타르산(113.3 g) 및 500 ml의 물을 가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 55℃에서 진공 건조하여 대응하는 디아스테레오머 염을 얻었다 (수율 - 110 g, 순도 - 99.5%).
단계 2: 상기 얻어진 염 및 물(500 ml)을 반응 용기에 가하고, 25 - 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 암모니아 용액을 가하여, 얻어진 용액의 pH를 8-9로 조절하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응종료 후, 내용물을 여과하고, 55℃에서 진공 건조하여 고체 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 얻었다 (수율 - 24 g, 순도 - 99.6%).
단계 3: (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논(20 g) 및 묽은 염산(물 789 ml 중 진한 염산 52 ml)의 용액에, 8 g의 묽은 아질산 나트륨(물 52 ml 중 아질산 나트륨 8 g)을 가하고 교반하였다. 10분 후, 말로노니트릴 용액(물 52 ml 중 말로노니트릴 6.3 g)을 가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 초산나트륨 용액을 사용하여, 상기 현탁액의 pH를 6.0으로 조절하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고 이어서 에탄올로 세척한 후, 건조하여 고체 레보시멘단을 얻었다 (수율 - 22 g, 순도 - 99.9%).
실시예 2
10 g의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논 및 100 ml의 에탄올을 가하고, 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 디-p-아니소일-L-타르타르산(22.6 g) 및 100 ml의 물을 가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응종료 후, 반응 혼합물을 15℃로 냉각하여 고체를 얻은 다음, 여과하였다. 얻어진 모액을 농축하여 에탄올을 제거한 후, 암모니아로 염기성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 상기에서 기술한 바와 같이 아질산 나트륨 및 말로노니트릴로 처리하여 고체 레보시멘단을 얻었다 (수율 - 4 g, 순도 - 99.6%).
실시예 3
실시예 1의 단계 1에서 얻어진 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논 25g 및 50% 수산화나트륨 용액을 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 250 ml의 에탄올과 함께 플라스크에 넣고, 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 디-p-아니소일-D-타르타르산(56.6 g) 및 250 ml의 물을 가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하였다. 젖은(wet) 고체 디아스테레오머 염을 물과 함께 둥근바닥 플라스크에 넣고, 내용물을 25℃에서 교반하였다. 이 혼합물에, 10% 탄산칼륨을 가하고, pH를 8-9로 조절하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 아질산 나트륨 및 말로노니트릴 용액으로, 묽은 염산의 존재하에서, 처리하여 레보시멘단을 얻었다 (수율 - 10.5 g, 순도 - 99.5%).
본 발명이 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 단계를 포함하는 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온의 제조방법:
    a) 화학식 II의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 키랄 타르타르산 유도체와 반응시키는 단계; 및
    Figure pct00011

    b) (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 단리하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)가 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 염을 생성시키고, 단계 b)가 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논 유래의 염을 분리하고, 상기 염을 염기와 반응시켜 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 얻는 것을 포함하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 a)가 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 염을 생성시키고, 단계 b)가 상기 염으로부터 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 분리하는 것을 포함하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 타르타르산 유도체가 디-p-아니소일-타르타르산, 디-p-톨릴-타르타르산 또는 O, O'-디벤조일-타르타르산의 D- 또는 L-이성체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 타르타르산 유도체가 타르타르산 유도체의 D-이성체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 키랄 타르타르산 유도체가 디-p-아니소일-D-타르타르산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)가 용매의 존재하에서 수행되고, 상기 용매가 물과 극성 용매의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 극성 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 용매가 물과 에탄올의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제2항 또는 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 유기 또는 무기 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제2항 또는 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 암모니아, 소듐 메톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 및 중탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따라 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온을 제조하는 단계; 및 상기 (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온을 레보시멘단으로 전환하는 단계를 포함하는, 레보시멘단의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 레보시멘단으로의 전환이 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 아질산 나트륨 및 말로노니트릴과 반응시키는 것을 포함하는 제조방법.
  14. 디-p-아니소일-D-타르타르산과의 염이 화학식 VI를 가지며
    Figure pct00012

    디-p-아니소일-L-타르타르산과의 염이 화학식 VII을 갖는
    Figure pct00013

    것을 특징으로 하는, (-)-6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3-(2H)-온과 디-p-아니소일-D-타르타르산 또는 디-p-아니소일-L-타르타르산의 염.
  15. (i) 화학식 II의 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을
    Figure pct00014

    키랄 타르타르산 유도체와 반응시켜 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논과 키랄 타르타르산 유도체와의 디아스테레오머 염 및 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논이 풍부화된 모액을 얻는 단계; (ii) 단계(i)로부터 얻어진 (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논으로 전환하는 단계; 및 (iii) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에서 단계(ii)로부터 얻어진 라세믹 6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 사용하는 단계를 포함하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계(ii)가 (a) (+)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논을 수산화나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 제조방법.
  17. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 (-)-6-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-5-메틸-3-(2H)-피리다지논의 제조방법.
  18. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 레보시멘단의 제조방법.
  19. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VII의 화합물.
    Figure pct00015


    Figure pct00016
KR1020127003713A 2009-07-14 2010-07-12 레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 KR20120090940A (ko)

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