CZ287225B6 - Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy - Google Patents
Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287225B6 CZ287225B6 CZ1996120A CZ12096A CZ287225B6 CZ 287225 B6 CZ287225 B6 CZ 287225B6 CZ 1996120 A CZ1996120 A CZ 1996120A CZ 12096 A CZ12096 A CZ 12096A CZ 287225 B6 CZ287225 B6 CZ 287225B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- ppm
- phenyl
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims abstract 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YKSUEQRNXOAPPK-UHFFFAOYSA-N ethyl pentanimidate Chemical compound CCCCC(=N)OCC YKSUEQRNXOAPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPWIERPHIAKPOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyanocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C#N)CCCC1 VPWIERPHIAKPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- -1 Ethyl α-aminoisobutyrate Chemical compound 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KFPMRYNOEZCHDP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(N)CCCC1 KFPMRYNOEZCHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSTJOOUALACOSX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydroimidazol-2-one Chemical compound O=C1NCC=N1 QSTJOOUALACOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAPJXCZSNCQLMR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound C1CC(N)(C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 UAPJXCZSNCQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- JQWMTZHLWZCNQN-UHFFFAOYSA-N N-(1-aminocyclopentyl)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1(CCCC1)N JQWMTZHLWZCNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1 NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXWSOKUXUMWRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclopentylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CCCC1 TXXWSOKUXUMWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGMTFLTDXLNQY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-n-pentanoylcyclopentane-1-carboxamide Chemical group CCCCC(=O)NC(=O)C1(N)CCCC1 RPGMTFLTDXLNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIDSVRZFUOPFV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-aminocyclopentyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(N)CCCC1 RSIDSVRZFUOPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CC2=C1 UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTSKAQLJCLJSDV-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4,4-dimethyl-1h-imidazol-5-one Chemical compound CCCCC1=NC(C)(C)C(=O)N1 UTSKAQLJCLJSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXLEHPBUZPLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCC1 CGXLEHPBUZPLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 230000010740 Hormone Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZOSVFAIIFHTUEG-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[K+].[K+] ZOSVFAIIFHTUEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AKUKXMNTGXTIAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(aminomethyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CN)CCCC1 AKUKXMNTGXTIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAFMPWKUNNUEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCCC1 KUAFMPWKUNNUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJUAKNERUGVGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-benzylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 MTJUAKNERUGVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZVIUQRUWOXRY-UHFFFAOYSA-N ethyl butanimidate Chemical compound CCCC(=N)OCC JEZVIUQRUWOXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBFFMMKLWVKGU-UHFFFAOYSA-N ethyl butanimidate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCC(=[NH2+])OCC YGBFFMMKLWVKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHQVTXPIOPINO-UHFFFAOYSA-N pentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(N)=N FFHQVTXPIOPINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
Abstract
Vynález se týká dusíkatého heterocyklického derivátu obecného vzorce II, ve kterém R.sub.3.n. znamená nesubstituovaný C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, C.sub.2.n.-C.sub.6.n.-alkenyl, nesubstituovaný fenyl, nesubstituovaný fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkyl, R.sub.4.n. a R.sub.5.n. společně znamenají (CH.sub.2.n.).sub.n.n., kde n je rovno 3 až 5, nebo (CH.sub.2.n.).sub.p.n.Y(CH.sub.2.n.).sub.q.n., kde p a q znamenají každý 2, Y znamená O nebo NR.sub.6.n., kde R.sub.6.n. znamená benzyl, acetyl, COCF.sub.3.n., COC.sub.6.n.H.sub.5.n., zbytek argininu, kyseliny asparagové, cysteinu nebo isoleucinu, X znamená O a z a t znamenají 0, s podmínkou, že R.sub.4.n. a R.sub.5.n. neznamenají (CH.sub.2.n.).sub.5.n., když R.sub.3.n. znamená fenyl. Je popsán i způsob přípravy uvedeného derivátu reakcí sloučeniny obecného vzorce 13, ve kterém A znamená OH, NH.sub.2.n. nebo OR', kde R' znamená H nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, se sloučeninou R.sub.3.n.-B, ve které B znamená C(OR).sub.3.n., C(OR)=NH nebo ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového dusíkatého heterocyklického derivátu a způsobu jeho přípravy. Tento dusíkatý heterocyklický derivát je použitelný jako meziprodukt pro přípravu nepeptidových antagonizujících činidel angiotensinu II.
Dosavadní stav techniky
Angiotensin II je silným vasokonstrikčním činidlem, které je biologicky aktivním produktem renin-angiotensinového systému: renin působí na angiotensinogen plasmy za vzniku angiotensinu I, který se potom přeměňuje na angiotensin II působením enzymu konvertujícího angiotensin I. Sloučeniny antagonizující účinek angiotensinu II na jeho receptory brání zejména zvýšení krevního tlaku způsobenému interakcí typu hormon-receptor a mají další fyziologické účinky na úrovni centrálního nervového systému. Jsou proto použitelné při léčení kardiovaskulárních poruch, jakými jsou zejména vysoký krevní tlak a srdeční nedostatečnost, a při léčení poruch centrální nervové soustavy, jakož i při léčení zeleného očního zákalu a diabetické retinopatie.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce II r4
H ve kterém
R3 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž uvedená fenylová skupina a uvedený fenylový zbytek fenylalkylové skupiny jsou nesubstituované,
R4 a R5 společně znamenají skupinu (CH2)n, ve které n znamená číslo 3 až 5, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, ve které p a q každý znamená číslo 2, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NRé, ve které R$ znamená benzylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu COCF3, skupinu COC6H5, zbytek argininu, zbytek kyseliny asparagové, zbytek cysteinu nebo zbytek isoleucinu,
X znamená atom kyslíku a z a t znamenají každý nulu, s podmínkou, že R4 a R5 neznamenají (CH2)5, když R3 znamená fenylovou skupinu.
-1 CZ 287225 B6
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce ΙΓ
H ve kterém
R3 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž uvedená fenylová skupina a fenylový zbytek uvedené fenylalkylové skupiny jsou nesubstituovaná a
X znamená atom kyslíku.
Obzvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce ΙΓ, ve kterém R3 znamená n-butylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy dusíkatého heterocyklického derivátu obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 13
R, (CHj),COA r3/\(ch2)^h2 í13) ve kterém R4, R5, z a t mají významy uvedené v nároku 1, A znamená skupinu OH, skupinu NH2 nebo skupinu OR', ve které R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce 14
R3-B (14) ve kterém R3 má uvedené významy a B znamená skupinu C(OR)3, skupinu C(OR)=NH nebo skupinu COHal, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Hal znamená atom halogenu.
V případě použití sloučeniny obecného vzorce 14, ve kterém B znamená skupinu C(OR)=NH, se uvedená reakce provádí v kyselém prostředí zahříváním v inertním rozpouštědle, jakým je xylen nebo toluen. Rovněž v kyselém prostředí se provádí reakce za použití sloučeniny obecného vzorce 14, ve kterém B znamená skupinu C(OR)3. V případě použití sloučeniny obecného vzorce 14, ve kterém B znamená COHal, provádí se uvedená reakce v alkalickém prostředí.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže vysvětlen na příkladech konkrétního provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, daný patentovými nároky, nikterak neomezují. V těchto příkladech se používají následující zkratky: d znamená hustotu, TA znamená okolní teplotu a KHSO4-K2SO4 znamená vodný roztok obsahující 16,6 g hydrogensíranu draselného a 33,3 g síranu draselného na litr.
-2CZ 287225 B6
Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou teploty tání udány ve stupních Celsia; tyto teploty tání byly měřeny u nerekrystalovaných produktů.
Čistota produktů byla stanovena chromatografíí na tenké vrstvě (CCM) nebo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí (HPLC). Produkty jsou charakterizovány jejich nukleárními magnetickorezonančními spektry (NMR), stanovenými při 200 MHz v denaturovaném DMSO za použití vnitřního standardu, kterým je tetramethylsilan.
Pro interpretaci nukleárních magneticko-resonančních spekter se používají následující symboly:
s = singlet
s.e. = rozšířený singlet d = dublet t = triplet q = kvadruplet quint = kvintet sext = sextet m = blok nebo multiplet
Symbol im znamená imidazol. V následujících sloučeninách jsou za t rovny nule s výjimkou případu, kdy připravovanou sloučeninou je pyrimidinon.
Příklad 1
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
Ethylester kyseliny 1-aminocyklopentankarboxylové se připraví postupem podle Adkinse aBillica(J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121).
Ethylvalerimidát se připraví postupem podle Mac Elvaina (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825— 1827), načež se uvolní ze svého hydrochloridu působením uhličitanu draselného a extrakcí dichlormethanem.
Ethylester kyseliny 1-aminocyklopentankarboxylové (1,57 g) a ethylvalerimidát (1,56 g) se rozpustí ve 12 ml xylenu obsahujícího 6 kapek kyseliny octové. Po šestiapůlhodinovém zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 94:4:2. Frakce obsahující produkt se odpaří za účelem odstranění kyseliny octové. Požadovaný produkt se získá ve formě hustého oleje.
Výtěžek produktu: 1,91 g.
Infračervené spektrum (CHC13):172O cm’1: C=O
1635 cm“I:C=N poznámka: skutečnost, že nelze pozorovat pás mezi 1500 a 1600 cm’1, ukazuje na to, že ve chloroformovém roztoku je produktem 5-imidazolinon.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,92 ppm : t: 3 H : Cli (nBu);
1,35 ppm : sext: 2 H : CH3-CH2;
1,50-1,93 ppm: m : 10 H : CH-i-CHr-CH? a cyklopentan;
-3CZ 287225 B6
2,33 ppm : t: 2 Η : CH3-CH2-CH2-CH210,7 ppm : m : NH;
Hmotové spektrum:
MET: 195
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on může být rovněž získán jiným, níže popsaným postupem, při kterém se jako výchozí produkt použije cyklopentanon.
Stupeň a)
1-Aminocyklopentannitril
Tento stupeň se provádí podle A. Streckera (Org. Synth., 1955, 3).
V baňce se rozpustí 1,97 g kyanidu sodného ve 3,9 ml vody, načež se k takto získanému roztoku přidá roztok obsahující 2,33 g chloridu amonného v 5,9 ml vody a 3,5 ml 20% amoniaku, načež se do baňky přidají 3 g cyklopentanonu ve 3,8 ml methanolu. Po jednoapůlhodinovém míchání se reakční směs zahřívá 45 min na teplotu 60 °C, načež se zahřívání přeruší, reakční směs se ještě míchá po dobu 45 min a potom se ochladí na teplotu 25 °C. Potom se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 4 g.
Získaný 1-aminocyklopentannitril se uvede do roztoku ve 300 ml acetonu a k takto získanému roztoku se za míchání přidá roztok 2,25 g dihydrátu kyseliny šťavelové ve 200 ml acetonu. Vyloučená sraženina se odstředí, promyje acetonem a potom vysuší.
Výtěžek produktu: 4,71 g, teplota tání 220 °C.
Touto sloučeninou je 1-aminocyklopentannitrilhemioxalát.
Stupeň b)
Tento stupeň se provádí způsobem, popsaným J. Zabickym v The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119.
K 5,1 g oxalátu, získaného v předcházejícím stupni, se za míchání přidá 7,65 ml koncentrované kyseliny sírové (hustota: 1,84), načež se směs míchá po dobu 45 min. Lze pozorovat vývoj plynu a teplota reakční směsi vystoupí až na 100 °C. Směs se potom ochladí na teplotu 35 °C a nalije do směsi ledu a koncentrovaného amoniaku (10g/2,8ml). Vytvořená suspenze se šestkrát extrahuje chloroformem obsahujícím 5 % methanolu. Potom se přidají 3 ml amoniaku (hustota: 0,92) k vodné fázi a tato fáze se opětovně extrahuje chloroformem obsahujícím methanol v objemovém poměru 1:0,5. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek produktu: 3,79 g, teplota tání 95 °C.
Výsledky analýzy a infračervené spektroskopie potvrdily strukturu produktu.
-4CZ 287225 B6
Stupeň c)
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
Tento stupeň se provádí podle H. Takenaky a kol., Heterocycles, 1989,29 (6), 1185-89.
g sloučeniny, připravené v předcházejícím stupni, se zavedou do 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 3 ml triethylaminu, načež se k této směsi za míchání přidají 3 ml valerylchloridu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vytvoří se bílá suspenze. Vytvořeným, avšak neizolovaným meziproduktem je (N-valeryl)-l-aminocyklopentankarboxamid. Přidá se 6 g pecičkového hydroxidu draselného, 7 ml vody a 16 ml methanolu. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 h a 30 min, načež se k ní přidá ještě 9 g chloridu amonného. Po 15 min míchání se reakční směs zahustí za sníženého tlaku.
Získaný zbytek se vyjme 40 ml vody a extrahuje 10 ml octanu ethylnatého a potom dvakrát 5 ml octanu ethylnatého. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují. Získaný filtrát se zahustí k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 4,85 g.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum je podobné spektru, popsanému v předešlém případě.
Hydrochlorid této sloučeniny je možné připravit přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný hydrochlorid taje při teplotě 240 °C, přičemž sublimuje.
Příklad 2
2-n-Butyl—4,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on
Připraví se ethylester kyseliny α-aminoisomáselné postupem podle R. Jacquiera a kol. (Bull. Soc. Chim. France, 1971 (3), 1040-1051). 650 mg této sloučeniny a 780 mg valerimidátu ethylnatého se rozpustí v 8 ml xylenu obsahujícího 4 kapky kyseliny octové a takto získaný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 7 h. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 95:5:2. Po několikanásobném odpaření xylenu a potom benzenu za účelem odstranění kyseliny octové se získá požadovaný produkt, který se nechá vykrystalovat.
Výtěžek produktu: 560 mg, teplota tání: 35-38 °C.
Infračervené spektrum (CHC13):1725 cm’1 : C=O
1635 cm’1 : C=N poznámka: nepřítomnost signálu mezi 1500 a 1600 cm 1 potvrzuje, že sloučenina je v chloroformovém roztoku přítomna jako 2-imidazolin-5-on.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,92 ppm : t: 3 H : CHj (nBu);
1,20 ppm : s : 6 H : C(CH3)2;
1.38 ppm : sext: 2 H : CH3-CH2;
1,63 ppm : quint: 2 H : CH3-CH2-CH2;
2.38 ppm : t: 2 H : CH3-CH2-CH2-CHt-;
10,7 ppm : m : 1 Η : N-H.
-5CZ 287225 B6
Hmotové spektrum: MH+: 169.
Příklad 3
Stupeň A
Kyselina 4-amino-l-benzyl-4-piperidinkarboxylová
Kyselina 4-amino-l-benzyl—4-piperidinkarboxylová se připraví z N-benzyl-4-piperidonu postupem, popsaným v patentu DE 2 215 721.
Stupeň B
4-Amino-l-benzyl—4-piperidinkarboxylát ethylnatý
3,80 g sloučeniny připravené ve stupni A se zavede do roztoku 13 g kyseliny chlorovodíkové v 50 ml ethanolu při teplotě 0 °C, načež se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 h. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek promyje etherem, načež se rozpustí ve směsi etheru a vody, ke které se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu draselného k dosažení hodnoty pH rovné 9. Etherová fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Požadovaný produkt se získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 3,50 g.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7.20- 7,40 ppm : m : 5 Η : H aromatické;
4,10 ppm : q : 2 H : CH2-CH3;
3,45 ppm : s: 2 H : CH2 benzylu;
2,25-2,60 ppm : m : 4 H : CH2 v poloze 2 a 6 piperidinu;
1,80-2,05 ppm : m : 2 H :
a
1.20- 1,40 ppm : m : 2 H : CH2 v poloze 3 a 5 piperidinu;
1,12 ppm : t: 3 H : CHí-CH2-.
Stupeň C
2-n-Butyl-4-[spiro(l-benzyl-4-piperidin)]-2-imidazolin-5-on
Připraví se valerimidát ethylnatý postupem podle příkladu 1. Směs 2,06 g valerimidátu ethylnatého, 3,40 g sloučeniny připravené ve stupni B a 8 kapek kyseliny octové v 15 ml xylenu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 h. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 82:15:3. Po extrakci chloroformem při pH9 a účelem odstranění kyseliny octové se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 2,80 g, teplota tání 170-172 °C.
Infračervené spektrum (chloroform): 1725 cm-1 C=O;
1640 cm'1 C=N.
-6CZ 287225 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7.10- 7,30 ppm : m : 5 Η : H aromatické;
3,45 ppm : s : 2 H : -CH2-C6H5;
1.10- 2,75 ppm : 5 m, 14 H : CH2 v polohách 2, 3, 5 a 6 piperidinu a (CH2)3-CH3;
0,80 ppm : t: 3 H : (CH3)3-CH3.
Příklad 4
2-n-Butyl-l,4-difenyl-2-imidazolin-5-on
Tato sloučenina se připraví postupem podle J. Nyitraie a K. Lemperta, který je popsán v Tetrahedron, 1969,25, 4265-4275, z benzilu a valeramidinhydrochloridu.
Teplota tání produktu: 135 °C.
Infračervené spektrum (CHC13):1725 cm’1 C=O;
1640 cm’1 C=N.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,20-7,50 ppm : m : 10 Η : H aromatické;
2,50 ppm : t: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,65 ppm : quint: 2 H : CH293H2-CH2-CH3;
1,35 ppm : sext: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
0,90 ppm : t: 3 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
ppm : s.e.: NH.
Příklad 5
Stupeň A
Kyselina (l-aminocyklopentyl)octová
Kyselina cyklopentylidenoctová se připraví postupem popsaným G. A. R. Koněm a R. P. Linsteadem vJ. Chem. Soc., 1925, 127, 616. Do autoklávu se předloží 740 mg této kyseliny a 5 ml 20% amoniaku a tato směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 24 h. Po odpaření rozpouštědel se rezultující zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, methanolu a 20% roztoku amoniaku v objemovém poměru 70:30:1. Z eluátu se potom získá požadovaná kyselina.
Stupeň B (1-Aminocyklopentyl)acetát ethylnatý
330 mg kyseliny se rozpustí v 10 ml ethanolu. Roztok se potom ochladí na lední lázni, načež se nasytí plynným chlorovodíkem. Po 24 h zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme roztokem uhličitanu sodného a extrahuje octanem ethylnatým, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá požadovaný ester.
Výtěžek produktu: 312 mg.
-7CZ 287225 B6
Stupeň C
2-n-Butyl-6-spirocyklopentan-5,6-dihydro-4-lH-pyrimidinon
Směs obsahující 310 mg sloučeniny získané ve stupni B, 348 mg valerimidátu ethylnatého, 10 ml xylenu a 6 kapek kyseliny octové se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 2 h a 18 h se znovu přidá 348 mg valerimidátu ethylnatého a po 24 h celkového zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Z eluátu se 10 potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 153 mg.
Příklad 6
Stupeň A
Kyselina 2-amino-2-indankarboxylová se připraví postupem popsaným R. M. Pinderem 20 v J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892, a odpovídající ethylester se potom připraví postupem podle Adkinse (viz odkaz v příkladu 1).
Stupeň B
2-n-Butyl-4-(2-spiroindan)-2-imidazolin-5-on
2,78 g ethylesteru připraveného ve stupni A a 2,5 g valerimidátu ethylnatého se uvede do roztoku ve 20 ml xylenu v přítomnosti 60 μΐ kyseliny octové a tento roztok se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 h. Potom se přidá 500 mg valerimidátu ethylnatého a v zahřívání na 30 teplotu zpětného toku se pokračuje ještě po dobu dalších 3 h. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého a kyseliny octové v objemovém poměru 3:8:0,3. Čisté frakce se sloučí a odpaří s toluenem. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek produktu: 3,07 g, teplota tání: 148-150 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,90 ppm : t: 3 H: H3 (n-Bu);
1,2-1,7 ppm : m : 4 H : CHj-CHr-CHj;
2,4 ppm : t: 2 H : CH2-<CH2)2-CH3;
2,8-3,2 ppm : q : 4 H : 2CHz (indan);
4,90 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4-;
7,2 ppm : m : 4 Η : H aromatické.
-8CZ 287225 B6
Příklad 7
Stupeň A
Ethylbutyrimidáthydrochlorid
NH //
CH3 - CH2 - CH2 - C , HC1 oc2h5
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným Mc Elvainem v J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827).
K roztoku 10,6 g plynného chlorovodíku ve 20 ml ethanolu se při teplotě 0 °C přidá 23 ml butyronitrilu a po čtyřdenním odstavení reakční směsi při teplotě 0 °C se tato reakční směs za míchání nalije při teplotě 0 °C do 200 ml bezvodého etheru; vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 25,8 g.
Stupeň B
Ethylbutyrimidát g imidátu získaného ve stupni A se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody, načež se k takto získanému roztoku přidá 15 g uhličitanu draselného. Po dekantací se dichlormethanová fáze vysuší nad uhličitanem draselným a odpaří bez zahřívání.
Stupeň C
Ethylester kyseliny 1-aminocyklohexankarboxylové
Kyselina 1-aminocyklohexankarboxylová je komerčně dostupná. 15 g této aminokyseliny se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 23 g plynného chlorovodíku ve 150 ml bezvodého ethanolu. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 h, načež se zahustí k suchu a vyjme etherem. Získaný bílý pevný produkt se odfiltruje, promyje etherem a rozpustí ve směsi 300 ml etheru a 100 ml vody. Hodnota pHse nastaví na 9 přidáním roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří k suchu. Požadovaný produkt se takto získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 14 g.
Stupeň D
2-n-Propyl—4-spirocyklohexan-2-imidazolin-5-on g produktu získaného ve stupni C se rozpustí ve 200 ml xylenu obsahujícího 0,6 ml kyseliny octové. Potom se přidá polovina imidátu získaného ve stupni B a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 1 h 30 min se přidá polovina zbývajícího imidátu, přičemž poslední čtvrtina imidátu se přidá po 4 h. Po 7 h celkového zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs
-9CZ 287225 B6 odpaří k suchu. Pevný zbytek se vyjme hexanem, odfiltruje, promyje etherem a vysuší, čímž se získá požadovaný imidazolinon.
Výtěžek produktu: 10,3 g, teplota tání: 124-125 °C.
Infračervené spektrum (CHC13):1715 cm'1 : C=O,
1635 cm’1: C=N.
poznámka: podle hodnot pásů infračerveného spektra je sloučeninou přítomnou v roztoku 10 skutečně 5-imidazolinon.
Příklad 8
Stupeň A
Ethyl-cyklopentylidenacetát
Do 40 ml benzenu se zavede 6 g hydridu sodného (80%), načež se k této směsi při teplotě nižší 20 než 35 °C po kapkách přidá 57,1 ml ethyl-triethylfosfonoacetátu. Po 1 h při teplotě okolí se ke směsi po kapkách přidá 24,3 ml cyklopentanonu. Směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 15 min, načež se ochladí na teplotu okolí a supematant se dekantuje. Přidá se 25 ml benzenu a po 15 min zahřívání na teplotu 65 °C se směs ochladí a supematant se opět dekantuje. Tento postup se opakuje ještě jednou. Odpařením supematantů se získá 42 g požadovaného produktu, který se 25 předestiluje.
Teplota varu: 102 °C při tlaku 1,243 kPa, výtěžek produktu: 22,8 g.
Stupeň B (1-Aminocyklopentyl)acetamid
Ke 20 g ethyl-cyklopentylidenacetátu, připraveného v předcházejícím stupni, se přidá 150 ml plynného amoniaku a směs se potom zahřívá při teplotě 150 °C po dobu 72 h. Získaný produkt se 35 po odpaření čistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, methanolu a 20% amoniaku v objemovém poměru 90:10:1. Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a vysuší nad síranem sodným. Po zfiltrování a odpaření dichlormethanu z filtrátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 7,2 g.
Stupeň C
2-n-Butyl-6-spirocyklopentan-5,6-( 1 H)-dihydro—4-pyrimidinon
Směs obsahující 4,57 g (l-aminocyklopentyl)acetamidu, připraveného v předcházejícím stupni, 25 ml orthovalerátu methylnatého a několik kapek kyseliny octové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 h. Po odpaření přebytečného orthovalerátu se zbytek vyjme směsí octanu ethylnatého a hydrogenuhličitanu sodného, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem 50 sodným a přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2.
Výtěžek produktu: 5 g.
-10CZ 287225 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,75 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu);
1,2 ppm : sext, 2 H : CHr-CH?-;
1,3-1,8 ppm : m, 10 H : CH3-CH2-CH2 a cyklopentan;
ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
2,15 ppm : s, 2 H : CHr-CO;
9,95 ppm : s.e., 1 H : NH.
Tato sloučeninaje sloučeninou získanou ve stupni C příkladu 5.
Příklad 9
Stupeň A
Ethyl-1 -kyanocyklopentankarboxy lát
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným vHelv. Chim. Acta, 1952, 35 (7), 2561. 9,2 g sodíku se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu. Polovina takto získaného roztoku ethylátu sodného se nalije do baňky. Ke zbývající polovině se přidá 24,88 g ethylkyanoacetátu a směs se přivede na teplotu zpětného toku.
Do jiné baňky se nalije 43,19 g 1,4-dibrombutanu, načež se do baňky po kapkách a současně přidává ethylát sodný a 1,4-dibrombutan. Po ukončení přídavku se obsah udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2 h. Po odpaření se zbytek vyjme směsí ethyletheru a vody, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. Získaný produkt destiluje při teplotním rozmezí 115-120 °C při tlaku 1,247 kPa.
Výtěžek produktu: 24 g.
Stupeň B
Ethyl-l-aminomethylcyklopentankarboxylát
Tato sloučenina se připraví katalytickou hydrogenací ethyl-l-kyanocyklopentankarboxylátu.
g ethyl-1-kyanocyklopentankarboxylátu se zavede do 200 ml ethanolu obsahujícího 10% amoniaku a získaná směs se hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 10 MPa v přítomnosti rhodia na alumině po dobu 72 h. Po zfíltrování přes celit a odpaření filtrátu se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a 20% amoniaku v objemovém poměru 98:2:0,5.
Výtěžek produktu: 12,8 g.
Stupeň C
2-n-Butyl-5-spirocyklopentan-5,6-4( 1 H)-dihydro-4-pyrimidinon
Směs obsahující 13,12 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 13,5 g ethylvalerimidátu ve 100 ml xylenu, obsahujícího několik kapek kyseliny octové, se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 13 h. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme octanem ethylnatým a 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší a zahustí.
Výtěžek produktu: 14 g, teplota tání 89-91 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,80 ppm : t, 3 H : Ha (nBu);
1,10-1,80 ppm : m, 12 H : CH7-CH2-CH? a cyklopentan;
2,05 ppm : t, 2 H : CHa-CHa-CHa-CH,-;
3,20 ppm : s, 2 H : CH2 (pyrimidinon);
ppm : 1 H, s : NH-CO.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce IIR.(Π) ve kterémRa znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž uvedená fenylová skupina a uvedený fenylový zbytek fenylalkylové skupiny jsou nesubstituované,Ri a R5 společně znamenají skupinu (CH^·. ve které n znamená číslo 3 až 5, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, ve které p a q každý znamená číslo 2, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NRí, ve které R$ znamená benzylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu COCF3, skupinu COC6H5, zbytek argininu, zbytek kyseliny asparagové, zbytek cysteinu nebo zbytek isoleucinu,X znamená atom kyslíku a z a t znamenaj í každý nulu, s podmínkou, že R4 a R5 neznamenají (CH2)5, když R3 znamená fenylovou skupinu.
- 2. Dusíkatý heterocyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce ΙΓ (II·) ve kterémR3 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž uvedená fenylová skupina a fenylový zbytek uvedené fenylalkylové skupiny jsou nesubstituované aX znamená atom kyslíku.
- 3. Dusíkatý heterocyklický derivát podle nároku 2 obecného vzorce II', ve kterém R3 znamená n-butylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
- 4. Způsob přípravy dusíkatého heterocyklického derivátu podle nároku 1 obecného vzorce II, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 13 (13) ve kterém R4, R5, z a t mají významy uvedené v nároku 1, A znamená skupinu OH, skupinu NH3 nebo skupinu OR', ve které R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce 14R3-B (14) ve kterém R3 má významy uvedené v nároku 1 a B znamená skupinu C(OR)3, skupinu C(OR)=NH nebo skupinu COHal, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Hal znamená atom halogenu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9003563A FR2659967B1 (fr) | 1990-03-20 | 1990-03-20 | Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
FR9010144A FR2665702B1 (fr) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ287225B6 true CZ287225B6 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=26227935
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS1991745A CZ287064B6 (cs) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty |
CZ1996120A CZ287225B6 (cs) | 1990-03-20 | 1996-01-15 | Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS1991745A CZ287064B6 (cs) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0454511B1 (cs) |
JP (2) | JP2868313B2 (cs) |
KR (1) | KR0175310B1 (cs) |
AT (1) | ATE167475T1 (cs) |
AU (1) | AU641005B2 (cs) |
CA (1) | CA2057913C (cs) |
CZ (2) | CZ287064B6 (cs) |
DE (2) | DE19975029I2 (cs) |
DK (1) | DK0454511T3 (cs) |
ES (1) | ES2119764T3 (cs) |
FI (1) | FI103407B1 (cs) |
HK (1) | HK1008918A1 (cs) |
HU (3) | HU223141B1 (cs) |
IE (1) | IE910913A1 (cs) |
IL (3) | IL110820A (cs) |
LU (2) | LU90279I2 (cs) |
LV (1) | LV10439B (cs) |
MX (1) | MX9203586A (cs) |
MY (1) | MY115638A (cs) |
NL (2) | NL980039I2 (cs) |
NO (3) | NO301977B1 (cs) |
NZ (1) | NZ237476A (cs) |
PL (3) | PL166581B1 (cs) |
PT (1) | PT97078B (cs) |
RU (1) | RU2099331C1 (cs) |
SG (1) | SG49053A1 (cs) |
SK (2) | SK283197B6 (cs) |
TW (1) | TW201738B (cs) |
UA (1) | UA42669A (cs) |
WO (1) | WO1991014679A1 (cs) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH30484A (en) * | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
CA2053148A1 (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Karnail Atwal | Dihydropyrimidine derivatives |
DE69131021T2 (de) * | 1990-12-14 | 1999-08-12 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 | Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen |
FR2673427B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-06-18 | Sanofi Elf | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
IL101860A0 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-30 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them |
WO1993004045A1 (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
EP0601039A1 (en) * | 1991-08-19 | 1994-06-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
US5182288A (en) * | 1991-11-13 | 1993-01-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted n-biphenylyl lactams |
FR2685328B1 (fr) * | 1991-12-20 | 1995-12-01 | Rhone Poulenc Agrochimie | Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides. |
IL104755A0 (en) * | 1992-02-17 | 1993-06-10 | Ciba Geigy Ag | Treatment of glaucoma |
US5326776A (en) * | 1992-03-02 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
FR2688781B1 (fr) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sanofi Elf | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
FR2689887B1 (fr) * | 1992-04-13 | 1995-06-23 | Sanofi Elf | Procede de preparation d'un derive de biphenyle. |
EP0577025A3 (de) * | 1992-07-01 | 1998-02-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen |
GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
DE69330593T2 (de) * | 1992-12-22 | 2002-06-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclische Verbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischer Wirkung und ihre Anwendung |
FR2711367B1 (fr) * | 1993-10-19 | 1995-12-01 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
US5411641A (en) * | 1993-11-22 | 1995-05-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane |
FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
SE9501881D0 (sv) * | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Astra Ab | New pharmacological use of AII-receptor antagonists |
US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
PT853477E (pt) * | 1995-10-06 | 2003-01-31 | Novartis Ag | Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico |
CA2196263C (en) * | 1996-02-09 | 2004-10-26 | Barry Jackson | Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts |
WO1997031634A1 (en) | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Novartis Ag | At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis |
PT888286E (pt) * | 1996-03-14 | 2002-04-29 | Warner Lambert Co | Novos amino acidos ciclicos substituidos como agentes farmaceuticos |
HU218681B (hu) | 1997-07-25 | 2000-10-30 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek |
US6162922A (en) * | 1998-01-30 | 2000-12-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst |
CA2325472A1 (en) * | 1998-03-25 | 1999-09-30 | Graham S. Poindexter | Imidazolone anorectic agents: iii. heteroaryl derivatives |
KR19990081093A (ko) * | 1998-04-25 | 1999-11-15 | 조생현 | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
FR2780403B3 (fr) | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
WO2000006553A1 (fr) * | 1998-07-29 | 2000-02-10 | Ihara Chemical Industry Co., Ltd. | Derives d'anilide de di- ou tri-fluoromethanesulfonyle, leur procede de preparation et herbicides les contenant sous forme de principes actifs |
NZ587909A (en) | 1998-12-23 | 2012-05-25 | Novartis Ag | Process of making a compressed tablets containing valsartan and microcrystalline cellulose |
US6211217B1 (en) | 1999-03-16 | 2001-04-03 | Novartis Ag | Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
PE20020617A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
RU2263675C2 (ru) * | 2001-09-21 | 2005-11-10 | Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ получения пиримидинонового соединения и его фармацевтически приемлемых солей |
FR2831446B1 (fr) * | 2001-10-26 | 2004-03-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire |
US7232828B2 (en) | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
BRPI0416639A (pt) | 2003-11-19 | 2007-01-16 | Metabasis Therapeutics Inc | tiromiméticos contendo fósforo |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0402262D0 (en) | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
RU2426532C2 (ru) | 2004-03-17 | 2011-08-20 | Новартис Аг | Применение органических соединений |
CA2568640C (en) | 2004-06-04 | 2011-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
WO2005122699A2 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives |
SI21849A (sl) | 2004-07-29 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata |
TWI346108B (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof |
CA2580862A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Novartis Ag | Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure |
GB2419592A (en) | 2004-10-26 | 2006-05-03 | Cipla Ltd | Process for the preparation of irbesartan hydrochloride |
RU2007115900A (ru) | 2004-10-27 | 2008-11-10 | Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) | Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей |
FR2886642B1 (fr) * | 2005-06-06 | 2008-05-30 | Sanofi Aventis Sa | Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation |
EP1749828A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-07 | Farmaprojects S.L. | Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist |
WO2007049293A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Alembic Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
ES2340701T3 (es) | 2006-01-09 | 2010-06-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Composicion farmaceutica solida que comprende irbesartan. |
EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
EP1918288A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-07 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension |
AU2008220785B2 (en) | 2007-03-01 | 2013-02-21 | Vivoryon Therapeutics N.V. | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
WO2009050201A2 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Novartis Ag | 4-phenyl-5-oxo-imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and uses therof |
PT2065035E (pt) | 2007-11-28 | 2010-10-04 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan |
EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
WO2009149734A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Ratiopharm Gmbh | Process for the preparation of irbesartan and intermediate products |
WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
EP2194050A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-09 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | A new process for the preparation of irbesartan |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
NZ598685A (en) | 2009-09-11 | 2013-05-31 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
HUP0900788A2 (en) | 2009-12-16 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives |
EP2542549B1 (en) | 2010-03-03 | 2016-05-11 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
JP5945532B2 (ja) | 2010-04-21 | 2016-07-05 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
DK2686313T3 (en) | 2011-03-16 | 2016-05-02 | Probiodrug Ag | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
AP2014007766A0 (en) | 2011-12-15 | 2014-07-31 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | Combination os azilsartan and chlorthlidone for treating hypertension black patients |
PL223830B1 (pl) | 2012-04-03 | 2016-11-30 | Univ Jagiellonski | Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
EP3025711B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for preventing or treating hypertension |
CN108778334A (zh) | 2016-03-24 | 2018-11-09 | 第三共株式会社 | 用于治疗肾脏疾病的药物 |
NZ759782A (en) | 2017-07-07 | 2023-06-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
TW202508455A (zh) | 2023-05-24 | 2025-03-01 | 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 | 包含一或多種sglt-2抑制劑及替米沙坦(telmisartan)之非人類哺乳動物之腎臟疾病及/或高血壓之組合治療及/或預防 |
WO2025125409A1 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention of systemic diseases in cats |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3340595A1 (de) * | 1983-11-10 | 1985-05-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz |
DE3545597A1 (de) * | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Celamerck Gmbh & Co Kg | Neue herbizid wirksame imidazolinone |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
EP0303863A3 (en) * | 1987-08-17 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
EP0407342A3 (en) * | 1989-07-06 | 1991-07-10 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidine derivatives |
DE69024556T2 (de) * | 1989-07-28 | 1996-10-17 | Merck & Co Inc | Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten |
ATE113281T1 (de) * | 1989-08-02 | 1994-11-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung. |
US5100897A (en) * | 1989-08-28 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
-
1991
- 1991-03-19 IE IE091391A patent/IE910913A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 TW TW080102155A patent/TW201738B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 PT PT97078A patent/PT97078B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 NZ NZ237476A patent/NZ237476A/en unknown
- 1991-03-20 DE DE1999175029 patent/DE19975029I2/de active Active
- 1991-03-20 PL PL91304152A patent/PL166581B1/pl unknown
- 1991-03-20 AU AU75610/91A patent/AU641005B2/en not_active Expired
- 1991-03-20 ES ES91400745T patent/ES2119764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 PL PL91304153A patent/PL166403B1/pl unknown
- 1991-03-20 AT AT91400745T patent/ATE167475T1/de active
- 1991-03-20 CZ CS1991745A patent/CZ287064B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 IL IL11082091A patent/IL110820A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 PL PL91293015A patent/PL165945B1/pl unknown
- 1991-03-20 UA UA5010343A patent/UA42669A/uk unknown
- 1991-03-20 HU HU9302497A patent/HU223141B1/hu active IP Right Grant
- 1991-03-20 JP JP3506471A patent/JP2868313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 EP EP91400745A patent/EP0454511B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 IL IL9761291A patent/IL97612A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-03-20 DK DK91400745T patent/DK0454511T3/da active
- 1991-03-20 KR KR1019910701647A patent/KR0175310B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 DE DE69129606T patent/DE69129606T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 MY MYPI91000464A patent/MY115638A/en unknown
- 1991-03-20 CA CA002057913A patent/CA2057913C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 HU HU9302497A patent/HUT67648A/hu active IP Right Revival
- 1991-03-20 SK SK1256-98A patent/SK283197B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 RU SU5010343/04A patent/RU2099331C1/ru active
- 1991-03-20 WO PCT/FR1991/000224 patent/WO1991014679A1/fr active IP Right Grant
- 1991-03-20 HU HU603/91A patent/HU221188B1/hu unknown
- 1991-03-20 SG SG1996005558A patent/SG49053A1/en unknown
- 1991-03-20 SK SK745-91A patent/SK280096B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 FI FI915458A patent/FI103407B1/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-11-19 NO NO914528A patent/NO301977B1/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203586A patent/MX9203586A/es active IP Right Grant
-
1993
- 1993-02-25 LV LVP-93-147A patent/LV10439B/en unknown
-
1994
- 1994-08-30 IL IL11082094A patent/IL110820A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-15 CZ CZ1996120A patent/CZ287225B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-10 JP JP9339895A patent/JPH10279566A/ja active Pending
-
1998
- 1998-08-04 HK HK98109660A patent/HK1008918A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-21 LU LU90279C patent/LU90279I2/fr unknown
- 1998-09-16 NO NO1998021C patent/NO1998021I1/no unknown
- 1998-12-02 NL NL980039C patent/NL980039I2/nl unknown
-
1999
- 1999-03-05 NL NL990006C patent/NL990006I2/nl unknown
- 1999-03-12 LU LU90371C patent/LU90371I2/xx unknown
- 1999-12-09 NO NO1999025C patent/NO1999025I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ287225B6 (cs) | Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy | |
KR20100051698A (ko) | 이미다졸론 유도체, 그 제조 방법 및 그 생물학적 용도 | |
FR2655988A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
EP0307303A1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0522915A1 (fr) | Dérivés de pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
NO160713B (no) | Fremgangsm te til fremstilling av beta-karbolinderi | |
AU2010272364B2 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
CN110612291B (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的制备 | |
FI81339B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
FR2696177A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
CA1337770C (en) | Hydrocarbon substituted pyrrolidinones | |
EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0304353B1 (fr) | Dérivés de benzimidazole et leur préparation | |
Bakavoli et al. | Synthesis of Novel [1, 2, 4] triazolo [3, 2-b][2, 4, 6] benzothiadiazocin-11 (5H, 10H)-One Derivatives | |
EP0296048A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0373061B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA2109774A1 (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et leur application therapeutique | |
EP1280779A1 (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
AU2001258469A1 (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
EP0419297B1 (fr) | Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine | |
JPH02289581A (ja) | 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法 | |
US5352790A (en) | Process for the preparation of 1β-ethyl-1α-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12Bα-octahydro-indolo[2,3,-A]quinolizine and novel intermediates | |
Ambrożak et al. | Transformation of a spirobarbituric acid via aminobarbituric acid‐hydantoin rearrangement | |
EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
Sato et al. | Photoinduced Electron Transfer-Initiated Selective Cyclization Reactions of (Z)-N-Benzoyl-α-dehydro-(1-naphthyl) alaninamides into 4, 5-Dihydrooxazole Derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110320 |