CZ287225B6 - Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy - Google Patents

Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ287225B6
CZ287225B6 CZ1996120A CZ12096A CZ287225B6 CZ 287225 B6 CZ287225 B6 CZ 287225B6 CZ 1996120 A CZ1996120 A CZ 1996120A CZ 12096 A CZ12096 A CZ 12096A CZ 287225 B6 CZ287225 B6 CZ 287225B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ppm
phenyl
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ1996120A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Ing. Bernhart
Jean-Claude Ing. Breliere
Jacques Dr. Clement
Dino Dr. Nisato
Pierre Ing. Perreaut
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287225(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ287225B6 publication Critical patent/CZ287225B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Vynález se týká dusíkatého heterocyklického derivátu obecného vzorce II, ve kterém R.sub.3.n. znamená nesubstituovaný C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, C.sub.2.n.-C.sub.6.n.-alkenyl, nesubstituovaný fenyl, nesubstituovaný fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkyl, R.sub.4.n. a R.sub.5.n. společně znamenají (CH.sub.2.n.).sub.n.n., kde n je rovno 3 až 5, nebo (CH.sub.2.n.).sub.p.n.Y(CH.sub.2.n.).sub.q.n., kde p a q znamenají každý 2, Y znamená O nebo NR.sub.6.n., kde R.sub.6.n. znamená benzyl, acetyl, COCF.sub.3.n., COC.sub.6.n.H.sub.5.n., zbytek argininu, kyseliny asparagové, cysteinu nebo isoleucinu, X znamená O a z a t znamenají 0, s podmínkou, že R.sub.4.n. a R.sub.5.n. neznamenají (CH.sub.2.n.).sub.5.n., když R.sub.3.n. znamená fenyl. Je popsán i způsob přípravy uvedeného derivátu reakcí sloučeniny obecného vzorce 13, ve kterém A znamená OH, NH.sub.2.n. nebo OR', kde R' znamená H nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, se sloučeninou R.sub.3.n.-B, ve které B znamená C(OR).sub.3.n., C(OR)=NH nebo ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového dusíkatého heterocyklického derivátu a způsobu jeho přípravy. Tento dusíkatý heterocyklický derivát je použitelný jako meziprodukt pro přípravu nepeptidových antagonizujících činidel angiotensinu II.
Dosavadní stav techniky
Angiotensin II je silným vasokonstrikčním činidlem, které je biologicky aktivním produktem renin-angiotensinového systému: renin působí na angiotensinogen plasmy za vzniku angiotensinu I, který se potom přeměňuje na angiotensin II působením enzymu konvertujícího angiotensin I. Sloučeniny antagonizující účinek angiotensinu II na jeho receptory brání zejména zvýšení krevního tlaku způsobenému interakcí typu hormon-receptor a mají další fyziologické účinky na úrovni centrálního nervového systému. Jsou proto použitelné při léčení kardiovaskulárních poruch, jakými jsou zejména vysoký krevní tlak a srdeční nedostatečnost, a při léčení poruch centrální nervové soustavy, jakož i při léčení zeleného očního zákalu a diabetické retinopatie.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce II r4
H ve kterém
R3 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž uvedená fenylová skupina a uvedený fenylový zbytek fenylalkylové skupiny jsou nesubstituované,
R4 a R5 společně znamenají skupinu (CH2)n, ve které n znamená číslo 3 až 5, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, ve které p a q každý znamená číslo 2, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NRé, ve které R$ znamená benzylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu COCF3, skupinu COC6H5, zbytek argininu, zbytek kyseliny asparagové, zbytek cysteinu nebo zbytek isoleucinu,
X znamená atom kyslíku a z a t znamenají každý nulu, s podmínkou, že R4 a R5 neznamenají (CH2)5, když R3 znamená fenylovou skupinu.
-1 CZ 287225 B6
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce ΙΓ
H ve kterém
R3 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž uvedená fenylová skupina a fenylový zbytek uvedené fenylalkylové skupiny jsou nesubstituovaná a
X znamená atom kyslíku.
Obzvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce ΙΓ, ve kterém R3 znamená n-butylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy dusíkatého heterocyklického derivátu obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 13
R, (CHj),COA r3/\(ch2)^h2 í13) ve kterém R4, R5, z a t mají významy uvedené v nároku 1, A znamená skupinu OH, skupinu NH2 nebo skupinu OR', ve které R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce 14
R3-B (14) ve kterém R3 má uvedené významy a B znamená skupinu C(OR)3, skupinu C(OR)=NH nebo skupinu COHal, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Hal znamená atom halogenu.
V případě použití sloučeniny obecného vzorce 14, ve kterém B znamená skupinu C(OR)=NH, se uvedená reakce provádí v kyselém prostředí zahříváním v inertním rozpouštědle, jakým je xylen nebo toluen. Rovněž v kyselém prostředí se provádí reakce za použití sloučeniny obecného vzorce 14, ve kterém B znamená skupinu C(OR)3. V případě použití sloučeniny obecného vzorce 14, ve kterém B znamená COHal, provádí se uvedená reakce v alkalickém prostředí.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže vysvětlen na příkladech konkrétního provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, daný patentovými nároky, nikterak neomezují. V těchto příkladech se používají následující zkratky: d znamená hustotu, TA znamená okolní teplotu a KHSO4-K2SO4 znamená vodný roztok obsahující 16,6 g hydrogensíranu draselného a 33,3 g síranu draselného na litr.
-2CZ 287225 B6
Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou teploty tání udány ve stupních Celsia; tyto teploty tání byly měřeny u nerekrystalovaných produktů.
Čistota produktů byla stanovena chromatografíí na tenké vrstvě (CCM) nebo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí (HPLC). Produkty jsou charakterizovány jejich nukleárními magnetickorezonančními spektry (NMR), stanovenými při 200 MHz v denaturovaném DMSO za použití vnitřního standardu, kterým je tetramethylsilan.
Pro interpretaci nukleárních magneticko-resonančních spekter se používají následující symboly:
s = singlet
s.e. = rozšířený singlet d = dublet t = triplet q = kvadruplet quint = kvintet sext = sextet m = blok nebo multiplet
Symbol im znamená imidazol. V následujících sloučeninách jsou za t rovny nule s výjimkou případu, kdy připravovanou sloučeninou je pyrimidinon.
Příklad 1
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
Ethylester kyseliny 1-aminocyklopentankarboxylové se připraví postupem podle Adkinse aBillica(J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121).
Ethylvalerimidát se připraví postupem podle Mac Elvaina (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825— 1827), načež se uvolní ze svého hydrochloridu působením uhličitanu draselného a extrakcí dichlormethanem.
Ethylester kyseliny 1-aminocyklopentankarboxylové (1,57 g) a ethylvalerimidát (1,56 g) se rozpustí ve 12 ml xylenu obsahujícího 6 kapek kyseliny octové. Po šestiapůlhodinovém zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 94:4:2. Frakce obsahující produkt se odpaří za účelem odstranění kyseliny octové. Požadovaný produkt se získá ve formě hustého oleje.
Výtěžek produktu: 1,91 g.
Infračervené spektrum (CHC13):172O cm’1: C=O
1635 cm“I:C=N poznámka: skutečnost, že nelze pozorovat pás mezi 1500 a 1600 cm’1, ukazuje na to, že ve chloroformovém roztoku je produktem 5-imidazolinon.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,92 ppm : t: 3 H : Cli (nBu);
1,35 ppm : sext: 2 H : CH3-CH2;
1,50-1,93 ppm: m : 10 H : CH-i-CHr-CH? a cyklopentan;
-3CZ 287225 B6
2,33 ppm : t: 2 Η : CH3-CH2-CH2-CH210,7 ppm : m : NH;
Hmotové spektrum:
MET: 195
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on může být rovněž získán jiným, níže popsaným postupem, při kterém se jako výchozí produkt použije cyklopentanon.
Stupeň a)
1-Aminocyklopentannitril
Tento stupeň se provádí podle A. Streckera (Org. Synth., 1955, 3).
V baňce se rozpustí 1,97 g kyanidu sodného ve 3,9 ml vody, načež se k takto získanému roztoku přidá roztok obsahující 2,33 g chloridu amonného v 5,9 ml vody a 3,5 ml 20% amoniaku, načež se do baňky přidají 3 g cyklopentanonu ve 3,8 ml methanolu. Po jednoapůlhodinovém míchání se reakční směs zahřívá 45 min na teplotu 60 °C, načež se zahřívání přeruší, reakční směs se ještě míchá po dobu 45 min a potom se ochladí na teplotu 25 °C. Potom se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 4 g.
Získaný 1-aminocyklopentannitril se uvede do roztoku ve 300 ml acetonu a k takto získanému roztoku se za míchání přidá roztok 2,25 g dihydrátu kyseliny šťavelové ve 200 ml acetonu. Vyloučená sraženina se odstředí, promyje acetonem a potom vysuší.
Výtěžek produktu: 4,71 g, teplota tání 220 °C.
Touto sloučeninou je 1-aminocyklopentannitrilhemioxalát.
Stupeň b)
Tento stupeň se provádí způsobem, popsaným J. Zabickym v The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119.
K 5,1 g oxalátu, získaného v předcházejícím stupni, se za míchání přidá 7,65 ml koncentrované kyseliny sírové (hustota: 1,84), načež se směs míchá po dobu 45 min. Lze pozorovat vývoj plynu a teplota reakční směsi vystoupí až na 100 °C. Směs se potom ochladí na teplotu 35 °C a nalije do směsi ledu a koncentrovaného amoniaku (10g/2,8ml). Vytvořená suspenze se šestkrát extrahuje chloroformem obsahujícím 5 % methanolu. Potom se přidají 3 ml amoniaku (hustota: 0,92) k vodné fázi a tato fáze se opětovně extrahuje chloroformem obsahujícím methanol v objemovém poměru 1:0,5. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek produktu: 3,79 g, teplota tání 95 °C.
Výsledky analýzy a infračervené spektroskopie potvrdily strukturu produktu.
-4CZ 287225 B6
Stupeň c)
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
Tento stupeň se provádí podle H. Takenaky a kol., Heterocycles, 1989,29 (6), 1185-89.
g sloučeniny, připravené v předcházejícím stupni, se zavedou do 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 3 ml triethylaminu, načež se k této směsi za míchání přidají 3 ml valerylchloridu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vytvoří se bílá suspenze. Vytvořeným, avšak neizolovaným meziproduktem je (N-valeryl)-l-aminocyklopentankarboxamid. Přidá se 6 g pecičkového hydroxidu draselného, 7 ml vody a 16 ml methanolu. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 h a 30 min, načež se k ní přidá ještě 9 g chloridu amonného. Po 15 min míchání se reakční směs zahustí za sníženého tlaku.
Získaný zbytek se vyjme 40 ml vody a extrahuje 10 ml octanu ethylnatého a potom dvakrát 5 ml octanu ethylnatého. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují. Získaný filtrát se zahustí k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 4,85 g.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum je podobné spektru, popsanému v předešlém případě.
Hydrochlorid této sloučeniny je možné připravit přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný hydrochlorid taje při teplotě 240 °C, přičemž sublimuje.
Příklad 2
2-n-Butyl—4,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on
Připraví se ethylester kyseliny α-aminoisomáselné postupem podle R. Jacquiera a kol. (Bull. Soc. Chim. France, 1971 (3), 1040-1051). 650 mg této sloučeniny a 780 mg valerimidátu ethylnatého se rozpustí v 8 ml xylenu obsahujícího 4 kapky kyseliny octové a takto získaný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 7 h. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 95:5:2. Po několikanásobném odpaření xylenu a potom benzenu za účelem odstranění kyseliny octové se získá požadovaný produkt, který se nechá vykrystalovat.
Výtěžek produktu: 560 mg, teplota tání: 35-38 °C.
Infračervené spektrum (CHC13):1725 cm’1 : C=O
1635 cm’1 : C=N poznámka: nepřítomnost signálu mezi 1500 a 1600 cm 1 potvrzuje, že sloučenina je v chloroformovém roztoku přítomna jako 2-imidazolin-5-on.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,92 ppm : t: 3 H : CHj (nBu);
1,20 ppm : s : 6 H : C(CH3)2;
1.38 ppm : sext: 2 H : CH3-CH2;
1,63 ppm : quint: 2 H : CH3-CH2-CH2;
2.38 ppm : t: 2 H : CH3-CH2-CH2-CHt-;
10,7 ppm : m : 1 Η : N-H.
-5CZ 287225 B6
Hmotové spektrum: MH+: 169.
Příklad 3
Stupeň A
Kyselina 4-amino-l-benzyl-4-piperidinkarboxylová
Kyselina 4-amino-l-benzyl—4-piperidinkarboxylová se připraví z N-benzyl-4-piperidonu postupem, popsaným v patentu DE 2 215 721.
Stupeň B
4-Amino-l-benzyl—4-piperidinkarboxylát ethylnatý
3,80 g sloučeniny připravené ve stupni A se zavede do roztoku 13 g kyseliny chlorovodíkové v 50 ml ethanolu při teplotě 0 °C, načež se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 h. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek promyje etherem, načež se rozpustí ve směsi etheru a vody, ke které se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu draselného k dosažení hodnoty pH rovné 9. Etherová fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Požadovaný produkt se získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 3,50 g.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7.20- 7,40 ppm : m : 5 Η : H aromatické;
4,10 ppm : q : 2 H : CH2-CH3;
3,45 ppm : s: 2 H : CH2 benzylu;
2,25-2,60 ppm : m : 4 H : CH2 v poloze 2 a 6 piperidinu;
1,80-2,05 ppm : m : 2 H :
a
1.20- 1,40 ppm : m : 2 H : CH2 v poloze 3 a 5 piperidinu;
1,12 ppm : t: 3 H : CHí-CH2-.
Stupeň C
2-n-Butyl-4-[spiro(l-benzyl-4-piperidin)]-2-imidazolin-5-on
Připraví se valerimidát ethylnatý postupem podle příkladu 1. Směs 2,06 g valerimidátu ethylnatého, 3,40 g sloučeniny připravené ve stupni B a 8 kapek kyseliny octové v 15 ml xylenu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 h. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 82:15:3. Po extrakci chloroformem při pH9 a účelem odstranění kyseliny octové se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 2,80 g, teplota tání 170-172 °C.
Infračervené spektrum (chloroform): 1725 cm-1 C=O;
1640 cm'1 C=N.
-6CZ 287225 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7.10- 7,30 ppm : m : 5 Η : H aromatické;
3,45 ppm : s : 2 H : -CH2-C6H5;
1.10- 2,75 ppm : 5 m, 14 H : CH2 v polohách 2, 3, 5 a 6 piperidinu a (CH2)3-CH3;
0,80 ppm : t: 3 H : (CH3)3-CH3.
Příklad 4
2-n-Butyl-l,4-difenyl-2-imidazolin-5-on
Tato sloučenina se připraví postupem podle J. Nyitraie a K. Lemperta, který je popsán v Tetrahedron, 1969,25, 4265-4275, z benzilu a valeramidinhydrochloridu.
Teplota tání produktu: 135 °C.
Infračervené spektrum (CHC13):1725 cm’1 C=O;
1640 cm’1 C=N.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,20-7,50 ppm : m : 10 Η : H aromatické;
2,50 ppm : t: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,65 ppm : quint: 2 H : CH293H2-CH2-CH3;
1,35 ppm : sext: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
0,90 ppm : t: 3 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
ppm : s.e.: NH.
Příklad 5
Stupeň A
Kyselina (l-aminocyklopentyl)octová
Kyselina cyklopentylidenoctová se připraví postupem popsaným G. A. R. Koněm a R. P. Linsteadem vJ. Chem. Soc., 1925, 127, 616. Do autoklávu se předloží 740 mg této kyseliny a 5 ml 20% amoniaku a tato směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 24 h. Po odpaření rozpouštědel se rezultující zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, methanolu a 20% roztoku amoniaku v objemovém poměru 70:30:1. Z eluátu se potom získá požadovaná kyselina.
Stupeň B (1-Aminocyklopentyl)acetát ethylnatý
330 mg kyseliny se rozpustí v 10 ml ethanolu. Roztok se potom ochladí na lední lázni, načež se nasytí plynným chlorovodíkem. Po 24 h zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme roztokem uhličitanu sodného a extrahuje octanem ethylnatým, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá požadovaný ester.
Výtěžek produktu: 312 mg.
-7CZ 287225 B6
Stupeň C
2-n-Butyl-6-spirocyklopentan-5,6-dihydro-4-lH-pyrimidinon
Směs obsahující 310 mg sloučeniny získané ve stupni B, 348 mg valerimidátu ethylnatého, 10 ml xylenu a 6 kapek kyseliny octové se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 2 h a 18 h se znovu přidá 348 mg valerimidátu ethylnatého a po 24 h celkového zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Z eluátu se 10 potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 153 mg.
Příklad 6
Stupeň A
Kyselina 2-amino-2-indankarboxylová se připraví postupem popsaným R. M. Pinderem 20 v J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892, a odpovídající ethylester se potom připraví postupem podle Adkinse (viz odkaz v příkladu 1).
Stupeň B
2-n-Butyl-4-(2-spiroindan)-2-imidazolin-5-on
2,78 g ethylesteru připraveného ve stupni A a 2,5 g valerimidátu ethylnatého se uvede do roztoku ve 20 ml xylenu v přítomnosti 60 μΐ kyseliny octové a tento roztok se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 h. Potom se přidá 500 mg valerimidátu ethylnatého a v zahřívání na 30 teplotu zpětného toku se pokračuje ještě po dobu dalších 3 h. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého a kyseliny octové v objemovém poměru 3:8:0,3. Čisté frakce se sloučí a odpaří s toluenem. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek produktu: 3,07 g, teplota tání: 148-150 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,90 ppm : t: 3 H: H3 (n-Bu);
1,2-1,7 ppm : m : 4 H : CHj-CHr-CHj;
2,4 ppm : t: 2 H : CH2-<CH2)2-CH3;
2,8-3,2 ppm : q : 4 H : 2CHz (indan);
4,90 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4-;
7,2 ppm : m : 4 Η : H aromatické.
-8CZ 287225 B6
Příklad 7
Stupeň A
Ethylbutyrimidáthydrochlorid
NH //
CH3 - CH2 - CH2 - C , HC1 oc2h5
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným Mc Elvainem v J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827).
K roztoku 10,6 g plynného chlorovodíku ve 20 ml ethanolu se při teplotě 0 °C přidá 23 ml butyronitrilu a po čtyřdenním odstavení reakční směsi při teplotě 0 °C se tato reakční směs za míchání nalije při teplotě 0 °C do 200 ml bezvodého etheru; vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 25,8 g.
Stupeň B
Ethylbutyrimidát g imidátu získaného ve stupni A se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody, načež se k takto získanému roztoku přidá 15 g uhličitanu draselného. Po dekantací se dichlormethanová fáze vysuší nad uhličitanem draselným a odpaří bez zahřívání.
Stupeň C
Ethylester kyseliny 1-aminocyklohexankarboxylové
Kyselina 1-aminocyklohexankarboxylová je komerčně dostupná. 15 g této aminokyseliny se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 23 g plynného chlorovodíku ve 150 ml bezvodého ethanolu. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 h, načež se zahustí k suchu a vyjme etherem. Získaný bílý pevný produkt se odfiltruje, promyje etherem a rozpustí ve směsi 300 ml etheru a 100 ml vody. Hodnota pHse nastaví na 9 přidáním roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří k suchu. Požadovaný produkt se takto získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 14 g.
Stupeň D
2-n-Propyl—4-spirocyklohexan-2-imidazolin-5-on g produktu získaného ve stupni C se rozpustí ve 200 ml xylenu obsahujícího 0,6 ml kyseliny octové. Potom se přidá polovina imidátu získaného ve stupni B a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 1 h 30 min se přidá polovina zbývajícího imidátu, přičemž poslední čtvrtina imidátu se přidá po 4 h. Po 7 h celkového zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs
-9CZ 287225 B6 odpaří k suchu. Pevný zbytek se vyjme hexanem, odfiltruje, promyje etherem a vysuší, čímž se získá požadovaný imidazolinon.
Výtěžek produktu: 10,3 g, teplota tání: 124-125 °C.
Infračervené spektrum (CHC13):1715 cm'1 : C=O,
1635 cm’1: C=N.
poznámka: podle hodnot pásů infračerveného spektra je sloučeninou přítomnou v roztoku 10 skutečně 5-imidazolinon.
Příklad 8
Stupeň A
Ethyl-cyklopentylidenacetát
Do 40 ml benzenu se zavede 6 g hydridu sodného (80%), načež se k této směsi při teplotě nižší 20 než 35 °C po kapkách přidá 57,1 ml ethyl-triethylfosfonoacetátu. Po 1 h při teplotě okolí se ke směsi po kapkách přidá 24,3 ml cyklopentanonu. Směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 15 min, načež se ochladí na teplotu okolí a supematant se dekantuje. Přidá se 25 ml benzenu a po 15 min zahřívání na teplotu 65 °C se směs ochladí a supematant se opět dekantuje. Tento postup se opakuje ještě jednou. Odpařením supematantů se získá 42 g požadovaného produktu, který se 25 předestiluje.
Teplota varu: 102 °C při tlaku 1,243 kPa, výtěžek produktu: 22,8 g.
Stupeň B (1-Aminocyklopentyl)acetamid
Ke 20 g ethyl-cyklopentylidenacetátu, připraveného v předcházejícím stupni, se přidá 150 ml plynného amoniaku a směs se potom zahřívá při teplotě 150 °C po dobu 72 h. Získaný produkt se 35 po odpaření čistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, methanolu a 20% amoniaku v objemovém poměru 90:10:1. Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a vysuší nad síranem sodným. Po zfiltrování a odpaření dichlormethanu z filtrátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 7,2 g.
Stupeň C
2-n-Butyl-6-spirocyklopentan-5,6-( 1 H)-dihydro—4-pyrimidinon
Směs obsahující 4,57 g (l-aminocyklopentyl)acetamidu, připraveného v předcházejícím stupni, 25 ml orthovalerátu methylnatého a několik kapek kyseliny octové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 h. Po odpaření přebytečného orthovalerátu se zbytek vyjme směsí octanu ethylnatého a hydrogenuhličitanu sodného, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem 50 sodným a přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2.
Výtěžek produktu: 5 g.
-10CZ 287225 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,75 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu);
1,2 ppm : sext, 2 H : CHr-CH?-;
1,3-1,8 ppm : m, 10 H : CH3-CH2-CH2 a cyklopentan;
ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
2,15 ppm : s, 2 H : CHr-CO;
9,95 ppm : s.e., 1 H : NH.
Tato sloučeninaje sloučeninou získanou ve stupni C příkladu 5.
Příklad 9
Stupeň A
Ethyl-1 -kyanocyklopentankarboxy lát
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným vHelv. Chim. Acta, 1952, 35 (7), 2561. 9,2 g sodíku se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu. Polovina takto získaného roztoku ethylátu sodného se nalije do baňky. Ke zbývající polovině se přidá 24,88 g ethylkyanoacetátu a směs se přivede na teplotu zpětného toku.
Do jiné baňky se nalije 43,19 g 1,4-dibrombutanu, načež se do baňky po kapkách a současně přidává ethylát sodný a 1,4-dibrombutan. Po ukončení přídavku se obsah udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2 h. Po odpaření se zbytek vyjme směsí ethyletheru a vody, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. Získaný produkt destiluje při teplotním rozmezí 115-120 °C při tlaku 1,247 kPa.
Výtěžek produktu: 24 g.
Stupeň B
Ethyl-l-aminomethylcyklopentankarboxylát
Tato sloučenina se připraví katalytickou hydrogenací ethyl-l-kyanocyklopentankarboxylátu.
g ethyl-1-kyanocyklopentankarboxylátu se zavede do 200 ml ethanolu obsahujícího 10% amoniaku a získaná směs se hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 10 MPa v přítomnosti rhodia na alumině po dobu 72 h. Po zfíltrování přes celit a odpaření filtrátu se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a 20% amoniaku v objemovém poměru 98:2:0,5.
Výtěžek produktu: 12,8 g.
Stupeň C
2-n-Butyl-5-spirocyklopentan-5,6-4( 1 H)-dihydro-4-pyrimidinon
Směs obsahující 13,12 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 13,5 g ethylvalerimidátu ve 100 ml xylenu, obsahujícího několik kapek kyseliny octové, se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 13 h. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme octanem ethylnatým a 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší a zahustí.
Výtěžek produktu: 14 g, teplota tání 89-91 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,80 ppm : t, 3 H : Ha (nBu);
1,10-1,80 ppm : m, 12 H : CH7-CH2-CH? a cyklopentan;
2,05 ppm : t, 2 H : CHa-CHa-CHa-CH,-;
3,20 ppm : s, 2 H : CH2 (pyrimidinon);
ppm : 1 H, s : NH-CO.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce II
    R.
    (Π) ve kterém
    Ra znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž uvedená fenylová skupina a uvedený fenylový zbytek fenylalkylové skupiny jsou nesubstituované,
    Ri a R5 společně znamenají skupinu (CH^·. ve které n znamená číslo 3 až 5, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, ve které p a q každý znamená číslo 2, Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NRí, ve které R$ znamená benzylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu COCF3, skupinu COC6H5, zbytek argininu, zbytek kyseliny asparagové, zbytek cysteinu nebo zbytek isoleucinu,
    X znamená atom kyslíku a z a t znamenaj í každý nulu, s podmínkou, že R4 a R5 neznamenají (CH2)5, když R3 znamená fenylovou skupinu.
  2. 2. Dusíkatý heterocyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce ΙΓ (II·) ve kterém
    R3 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž uvedená fenylová skupina a fenylový zbytek uvedené fenylalkylové skupiny jsou nesubstituované a
    X znamená atom kyslíku.
  3. 3. Dusíkatý heterocyklický derivát podle nároku 2 obecného vzorce II', ve kterém R3 znamená n-butylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
  4. 4. Způsob přípravy dusíkatého heterocyklického derivátu podle nároku 1 obecného vzorce II, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 13 (13) ve kterém R4, R5, z a t mají významy uvedené v nároku 1, A znamená skupinu OH, skupinu NH3 nebo skupinu OR', ve které R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce 14
    R3-B (14) ve kterém R3 má významy uvedené v nároku 1 a B znamená skupinu C(OR)3, skupinu C(OR)=NH nebo skupinu COHal, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Hal znamená atom halogenu.
CZ1996120A 1990-03-20 1996-01-15 Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy CZ287225B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ287225B6 true CZ287225B6 (cs) 2000-10-11

Family

ID=26227935

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1991745A CZ287064B6 (cs) 1990-03-20 1991-03-20 N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
CZ1996120A CZ287225B6 (cs) 1990-03-20 1996-01-15 Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1991745A CZ287064B6 (cs) 1990-03-20 1991-03-20 N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (cs)
JP (2) JP2868313B2 (cs)
KR (1) KR0175310B1 (cs)
AT (1) ATE167475T1 (cs)
AU (1) AU641005B2 (cs)
CA (1) CA2057913C (cs)
CZ (2) CZ287064B6 (cs)
DE (2) DE19975029I2 (cs)
DK (1) DK0454511T3 (cs)
ES (1) ES2119764T3 (cs)
FI (1) FI103407B1 (cs)
HK (1) HK1008918A1 (cs)
HU (3) HU223141B1 (cs)
IE (1) IE910913A1 (cs)
IL (3) IL97612A (cs)
LU (2) LU90279I2 (cs)
LV (1) LV10439B (cs)
MX (1) MX9203586A (cs)
MY (1) MY115638A (cs)
NL (2) NL980039I2 (cs)
NO (3) NO301977B1 (cs)
NZ (1) NZ237476A (cs)
PL (3) PL166403B1 (cs)
PT (1) PT97078B (cs)
RU (1) RU2099331C1 (cs)
SG (1) SG49053A1 (cs)
SK (2) SK280096B6 (cs)
TW (1) TW201738B (cs)
UA (1) UA42669A (cs)
WO (1) WO1991014679A1 (cs)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
WO1993004045A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
BR9611007A (pt) * 1995-10-06 1999-07-13 Novartis Ag Antagonistas do receptor at1 para prevenir e tratar a deficiência renal pós-isquêmica e para a proteção de rins isquêmicos
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
PL185991B1 (pl) * 1996-03-14 2003-09-30 Warner Lambert Co Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
AU757488B2 (en) * 1998-03-25 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AU2004293013B2 (en) 2003-11-19 2011-04-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2558020A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
CA2580862A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
CA2585623C (en) 2004-10-27 2012-06-05 Daiichi Sankyo Company Limited Ortho-substituted benzene derivatives
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
AU2006307471A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
ATE462414T1 (de) 2006-01-09 2010-04-15 Krka D D Novo Mesto Irbesartan enthaltende feste zubereitung
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
NZ579310A (en) 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
TW200922560A (en) 2007-10-16 2009-06-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2349317T3 (es) 2007-11-28 2010-12-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán.
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagielloński Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
NZ759782A (en) 2017-07-07 2023-06-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
PL165945B1 (pl) 1995-03-31
KR920702349A (ko) 1992-09-03
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
IE910913A1 (en) 1991-09-25
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
IL97612A (en) 1995-08-31
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
PT97078B (pt) 1997-07-31
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
AU641005B2 (en) 1993-09-09
IL110820A (en) 1995-11-27
HU221188B1 (en) 2002-08-28
CZ287064B6 (cs) 2000-08-16
CS74591A3 (en) 1991-11-12
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
HU223141B1 (hu) 2004-03-29
HUT67648A (en) 1995-04-28
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
NO1998021I1 (no) 1998-10-05
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
NO914528L (no) 1992-01-17
LU90371I2 (fr) 1999-05-12
FI103407B (fi) 1999-06-30
CA2057913C (en) 1997-07-08
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
MX9203586A (es) 1992-07-01
SG49053A1 (en) 1998-05-18
UA42669A (uk) 2001-11-15
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
TW201738B (cs) 1993-03-11
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
SK283197B6 (sk) 2003-03-04
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
AU7561091A (en) 1991-10-21
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
IL97612A0 (en) 1992-06-21
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
HUT61284A (en) 1992-12-28
IL110820A0 (en) 1994-11-11
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
PL166403B1 (pl) 1995-05-31
LV10439B (en) 1995-08-20
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
PT97078A (pt) 1991-11-29
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
MY115638A (en) 2003-08-30
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
NO914528D0 (no) 1991-11-19
HU913603D0 (en) 1992-07-28
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
LV10439A (lv) 1995-02-20
NZ237476A (en) 1994-01-26
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
PL166581B1 (pl) 1995-06-30
NL990006I2 (nl) 1999-10-01
PL293015A1 (cs) 1993-02-08
NO301977B1 (no) 1998-01-05
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287225B6 (cs) Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR20100051698A (ko) 이미다졸론 유도체, 그 제조 방법 및 그 생물학적 용도
EP0522915B1 (fr) Dérivés de pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0307303A1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
NO160713B (no) Fremgangsm te til fremstilling av beta-karbolinderi
CN111704646A (zh) 甾体类化合物及其制备方法和用途
AU2010272364B2 (en) Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process
FI81339B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
FR2696177A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CA1337770C (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones
EP0304353B1 (fr) Dérivés de benzimidazole et leur préparation
CN110612291A (zh) 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的制备
Bakavoli et al. Synthesis of Novel [1, 2, 4] triazolo [3, 2-b][2, 4, 6] benzothiadiazocin-11 (5H, 10H)-One Derivatives
EP0296048A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0373061B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2109774A1 (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et leur application therapeutique
EP1280779A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
AU2001258469A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
Li et al. Syntheses of di‐heterocyclic compounds; pyrazolylimidazoles and isoxazolylimidazoles
EP0015786B1 (fr) Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant
Ambrożak et al. Transformation of a spirobarbituric acid via aminobarbituric acid‐hydantoin rearrangement
RU2207340C2 (ru) Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей
EP0419297B1 (fr) Nouveau procédé de séparation d&#39;isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine
JP4611026B2 (ja) イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20110320