BR112020000194A2

BR112020000194A2 - antagonista do receptor de angiotensina ii para a prevenção ou o tratamento de doenças sistêmicas em gatos

Info

Publication number: BR112020000194A2
Application number: BR112020000194-5A
Authority: BR
Inventors: Balazs Albrecht; Sven ANKE; Saskia Kley; Stefan Johannes LEHNER; Marcus Stark; Anne Michelle TRAAS; Tanja Margrit ZIMMERING
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2018-07-05
Publication date: 2020-07-07
Also published as: CN110785168A; TW201919703A; KR20230161541A; US10905676B2; NZ759782A; JP7402907B2; US20190008831A1; KR20200026975A; JP7050893B2; AU2018295387A1; EA202090205A1; JP2020526516A; EP4299120A2; EP3648761B1; AR112265A1; JP2022075670A; WO2019008077A1; FI3648761T3; AU2018295387B2; CA3067918A1

Abstract

Um método é descrito para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato em necessidade de tal tratamento. O método inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) ao gato, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do sartan é administrada em uma quantidade de dose diária que varia durante um período de tratamento, a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período de tempo durante o período de tratamento é de 1,0 a 5,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída por um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo durante o período de tratamento.

Description

ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II PARA A PREVENÇÃO OU O TRATAMENTO DE DOENÇAS SISTÊMICAS EM GATOS CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere ao campo da medicina veterinária, especialmente à profilaxia ou ao tratamento de doenças sistêmicas em gatos. Em particular, a presente invenção refere-se a um método de profilaxia ou tratamento de doenças sistêmicas em gatos, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) a um gato em necessidade de tal tratamento.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A prevalência de doença renal é alta em gatos idosos, enquanto a insuficiência renal crônica é considerada a mais importante. É relatado que a prevalência de doença renal crônica (DRC) atinge até 20%, com 53% dos gatos com idade maior que 7 anos (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265 - 281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006). A sobrevida em gatos com azotemia leve a moderada e sinais clínicos extrarrenais (SIRI estágios 2 e 3) variou de 1 a 3 anos. Considera-se que o controle e a terapia influenciam com sucesso o prognóstico da DRC (Wolf AM North Am. Vet Congress 2006).

[003] A insuficiência renal crônica (IRC), pelo menos em sua fase final, é, independentemente das causas subjacentes, caracterizada por lesões estruturais irreversíveis do rim. Dessa forma, lesões irreversíveis progressivas localizadas inicialmente em uma porção do néfron (por exemplo, glomérulos, capilares peritubulares,

túbulos ou tecido intersticial), são eventualmente responsáveis pelo desenvolvimento de lesões nas porções remanescentes, mas inicialmente não afetadas, dos néfrons devido a suas interdependências funcionais. Novos néfrons não podem ser formados para substituir outros irreversivelmente destruídos pela doença. Em um estudo de verificações de biópsia em gatos com azotemia renal primária, nefrite túbulo-intersticial foi observada em 70%, glomerulonefropatia ocorreu em 15%, linfoma em 11% e amiloidose em 2% das amostras. A IRC é reconhecida pela função renal reduzida ou pela presença de lesão renal (Polzin, Osborne, Ross 2005 in: Ettinger SJ, Feldman CE (eds.) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6°, Vol 2. Capítulo 260, 1756 -1785).

[004] A angiotensina II desempenha um papel importante na fisiopatologia, particularmente como o agente mais potente para aumentar a pressão arterial em humanos. Sabe- se que, além de seu efeito de aumentar a pressão arterial, a angiotensina II também possui efeitos promotores de crescimento que contribuem para a hipertrofia ventricular esquerda, espessamento vascular, aterosclerose, insuficiência renal e acidente vascular cerebral. Em pequenos animais, a inibição dos efeitos da angiotensina II, via inibidores da ECA, demonstrou efeitos renoprotetores por sua capacidade simultânea de diminuir a pressão arterial e controlar a proteinúria.

[005] A terapia atual visa retardar a progressão da doença em gatos, melhorando a função renal, especialmente a função glomerular, mantendo a perfusão glomerular. Isso inclui restrição de proteína na dieta, modificação da ingestão de lipídios na dieta, restrição de fosfato e tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) (P.J. Barber (2004) The Kidney, in: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3a edição, Blackwell Publishing, Oxford, Reino Unido).

[006] Os inibidores da ECA, especialmente enalapril, benazepril, imidapril e ramipril, foram inicialmente desenvolvidos na medicina de pequenos animais para controlar a insuficiência cardíaca crônica (ICC). Com base no papel fisiopatológico do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) na progressão da insuficiência cardíaca crônica e na progressão da lesão renal, esses agentes demonstraram serem úteis no tratamento da doença renal crônica (DRC), a fim de retardar a progressão da doença e reduzir a morbidade e o sofrimento em pequenos animais, incluindo gatos. Prova sólida disso é provavelmente a recente aprovação do benazepril na Europa para o tratamento da IRC felina (Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 27, 265-281). No entanto, a renoproteção do inibidor da ECA provavelmente foi mediada pelo efeito na proteinúria e não pela redução da pressão arterial. Isso foi demonstrado para ramipril, uma vez que o efeito sobre a pressão arterial foi comparável ao do placebo, enquanto a proteinúria foi reduzida (Remuzzi et ah, 2006, J Clin Invest 116, (2) 288-296).

[007] Do ponto de vista clínico, os inibidores da ECA não são o alvo preferido para bloquear o SRAA devido à falta de especificidade da angiotensina I e do fenômeno da “fuga da angiotensina”, em que as vias enzimáticas alternativas, tais como, catepsina, tripsina ou quimase cardíaca também podem converter a angiotensina I. Além disso, durante o tratamento a longo prazo com inibidores da ECA, a atividade da ECA é regulada positivamente e os níveis de angiotensina I são altos devido à secreção de renina estimulada (Burnier & Brunner, 2000, The Lancet, 355, 637-645).

[008] Assim, um objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento ou a profilaxia de gatos contra doença renal crônica.

[009] Um outro aspecto mais geral da presente invenção consiste em fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento ou a profilaxia de gatos contra doenças sistêmicas; de preferência contra doenças sistêmicas relacionadas à angiotensina II ou associadas ao sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

[0010] Ainda um outro aspecto da presente invenção consiste em fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento ou a profilaxia de gatos contra a hipertensão.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0011] A FIG. 1 é um diagrama de inibição do aumento da pressão arterial pelo antagonista do receptor 1 da angiotensina II.

[0012] A FIG. 2 é um diagrama de alteração na pressão arterial sistólica a partir dos valores de referência para grupos com telmisartan e placebo para os estudos dos Exemplos 4 e 5.

[0013] A FIG. 3 representa uma visão geral do desenho do estudo para o Exemplo 6.

[0014] A FIG. 4 é um diagrama de caixa da alteração na pressão arterial sistólica a partir dos valores de referência para grupos com telmisartan e placebo para o estudo do

Exemplo 6.

[0015] A FIG. 5 é um gráfico de alteração na pressão arterial sistólica a partir dos valores de referência para grupos com telmisartan e placebo nos dias 14 e 28 para o estudo do Exemplo 6.

[0016] As FIGs. 6A e 6B representam uma modalidade de exemplo de um sistema de administração e contendo medicamento para um kit em partes para uso com os métodos descritos na presente invenção, em que o sistema inclui um êmbolo e um recipiente para armazenar o medicamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0017] Antes das modalidades da presente invenção, deve ser notado que, como usado na presente invenção e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referência plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “uma preparação” inclui uma pluralidade de tais preparações, a referência ao “carreador” é uma referência a um ou mais carreadores e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos habilitados na técnica, e assim por diante. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm os mesmos significados que são comumente entendidos por um habilitado na técnica aos quais essa invenção pertence. Todas as faixas e os valores dada(o)s podem variar de 1 a 5%, a menos que indicado de outra forma ou conhecido de outra forma pela pessoa habilitada na técnica, portanto, o termo “cerca de” foi omitido da descrição. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos na presente invenção possam ser usados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações mencionadas na presente invenção são incorporadas na presente invenção por referência com o objetivo de descrever e divulgar as substâncias, os excipientes, os carreadores e as metodologias, como relatado nas publicações que podem ser usadas em conexão com a invenção. Nada na presente invenção deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem o direito de anteceder essa divulgação em virtude da invenção anterior.

[0018] A solução para o problema técnico acima é alcançada pela descrição e pelas modalidades caracterizadas nas reivindicações.

[0019] De acordo com a presente invenção, os métodos são descritos na presente invenção para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão (também conhecida como pressão alta) em um gato em necessidade de tal tratamento, em que os métodos compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) para o gato, a quantidade terapeuticamente eficaz do sartan sendo administrada em uma quantidade de dose diária que varia ao longo de um período de tratamento. Por exemplo, a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período de tempo durante o período de tratamento pode ser de 1,0 a 5,0 mg/kg de peso corporal, onde a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída por um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo durante o período de tratamento.

[0020] Em particular, os seguintes itens são divulgados na presente invenção:

1. Um antagonista (sartan) do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato em necessidade de tal profilaxia ou tratamento, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) para o gato, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do sartan é administrada em uma quantidade de dosagem diária que varia durante um período de tratamento, a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período de tempo durante o período de tratamento é de 1,0 a 5,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída por um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo durante o período de tratamento.

[0021] 2. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) do item 1 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a hipertensão está associada a doença renal crônica ou ao hipertireoidismo.

[0022] 3. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) do item 1 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a hipertensão é hipertensão idiopática.

[0023] 4. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 3 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária é variada com base na pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato.

[0024] 5. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 4 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída pelo segundo período de tempo em uma quantidade incremental que varia de 0,10 a 0,50 mg/kg de peso corporal.

[0025] 6. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 5 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan diminui quando um valor da pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato diminui em pelo menos 10 mmHg em relação ao valor da PAS de referência medido para o gato antes do primeiro período de tempo.

[0026] 7. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 6 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan diminui quando o valor da PAS medido para o gato diminui em pelo menos 20 mmHg em relação ao valor da PAS de referência medido para o gato determinado antes do primeiro período de tempo.

[0027] 8. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 7 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan diminui quando o valor da PAS medido para o gato diminui de 10 a 150 mmHg, 10 a 100 mmHg, 10 a 80 mmHg, 10 a 50 mmHg, 10 a 30 mmHg, 10 a 20 mmHg, 20 a 150 mmHg, 20 a 100 mmHg, 20 a 80 mmHg, 20 a 50 mmHg ou 20 a 30 mmHg em relação ao valor da PAS de referência medido para o gato determinado antes do primeiro período de tempo.

[0028] 9. O antagonista do receptor 1 da angiotensina

II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 8, para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan diminui quando um valor da pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato diminui de um valor da PAS de referência medido para o gato antes do primeiro período de tempo para um valor que não é maior que um valor limiar.

[0029] 10. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 8 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan diminui quando um valor da pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato diminui de um valor da PAS de referência medido para o gato antes do primeiro período de tempo para (no valor ou abaixo de) um valor limiar.

[0030] 11. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) do item 9 ou 10, para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que o valor limiar não é maior que 160 ou 170 mmHg.

[0031] 12. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) do item 9 ou 10 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que o valor limiar é de 160 ou 170 mmHg.

[0032] 13. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 12 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan durante o segundo período de tempo é aumentado ou diminuído por um terceiro período após o segundo período de tempo e com base em uma alteração no PAS do gato que é medida no final do segundo período de tempo.

[0033] 14. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 13 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período de tempo durante o período de tratamento é de 2,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan pelo segundo período de tempo é de 0,125 a 2,0 mg/kg de peso corporal.

[0034] 15. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 14 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que o primeiro período de tempo é pelo menos 14 dias, ou pelo menos 28 dias ou pelo menos 120 dias.

[0035] 16. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 15 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a administração diária é uma administração oral.

[0036] 17. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 16 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a administração diária da quantidade terapeuticamente eficaz por pelo menos uma porção do período de tratamento é provida em dose única.

[0037] 18. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 16 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a administração diária da quantidade terapeuticamente eficaz por pelo menos um uma porção do período de tratamento é provida em uma pluralidade de doses.

[0038] 19. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 18 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que o método exclui a administração da quantidade terapeuticamente eficaz de angiotensina II antagonista do receptor 1 (AT-1) (sartan) a um gato com idade menor que 9 meses.

[0039] 20. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) dos itens 1 a 18 para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que o antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT- 1) (sartan) é administrado a um gato com pelo menos 9 meses de idade ou a um gato com 9 meses de idade ou mais.

[0040] 21. Um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato em necessidade de tal tratamento, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) ao gato, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do sartan é administrada em uma quantidade de dosagem diária que varia durante um período de tratamento, a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período de tempo durante o período de tratamento é de 1,0 a 5,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída por um segundo período de tempo subsequente ao primeiro período de tempo durante o período de tratamento.

[0041] 22. O método do item 21, em que a hipertensão é associada a doença renal crônica ou hipertireoidismo.

[0042] 23. O método do item 21, em que a hipertensão é hipertensão idiopática.

[0043] 24. O método de qualquer um dos itens 21 a 23, em que a quantidade de dosagem diária é variada com base em um valor de pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato.

[0044] 25. O método de qualquer um dos itens 21 a 24, em que a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída pelo segundo período de tempo por uma quantidade incremental que varia de 0,10 a 0,50 mg/kg de peso corporal.

[0045] 26. O método de qualquer um dos itens 21 a 25, em que a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída quando um valor da pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato diminui em pelo menos 10 mmHg em relação a um valor da PAS de referência medido para o gato antes do primeiro período de tempo.

[0046] 27. O método do item 26, em que a quantidade de dosagem diária do sartan diminui quando o valor da PAS medido para o gato diminui em pelo menos 20 mmHg em relação ao valor da PAS de referência medido para o gato determinado antes do primeiro período de tempo.

[0047] 28. O método de qualquer um dos itens 21 a 25, em que a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída quando um valor da pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato diminui de um valor da PAS de referência medido para o gato antes do primeiro período de tempo para um valor que não seja maior que um valor limiar.

[0048] 29. O método do item 28, em que o valor limiar não é maior que 160 ou 170 mmHg.

[0049] 30. O método de qualquer um dos itens 21 a 29, em que a quantidade de dosagem diária do sartan pelo segundo período de tempo é aumentada ou diminuída por um terceiro período após o segundo período de tempo e com base em uma alteração no PAS do gato que é medido no final do segundo período de tempo.

[0050] 31. O método de qualquer um dos itens 31 a 30, em que a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período de tempo durante o período de tratamento é de 2,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan pelo segundo período de tempo é de 0,125 a 2,0 mg/kg de peso corporal.

[0051] 32. O método de qualquer um dos itens 21 a 31, em que o primeiro período de tempo é pelo menos 14 dias, ou pelo menos 28 dias, ou pelo menos 120 dias.

[0052] 33. O método de qualquer um dos itens 21 a 32, em que a administração diária é uma administração oral.

[0053] 34. O método de qualquer um dos itens 21 a 33, em que a administração diária da quantidade terapeuticamente eficaz por pelo menos uma porção do período de tratamento é provida em uma dose única.

[0054] 35. O método de qualquer um dos itens 21 a 33, em que a administração diária da quantidade terapeuticamente eficaz por pelo menos uma porção do período de tratamento é provida em uma pluralidade de doses.

[0055] 36. O método de qualquer um dos itens 21 a 35, em que o método exclui a administração da quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) a um gato com idade menor que 9 meses.

[0056] 37. Kit em partes compreendendo: um recipiente contendo uma composição farmacêutica em uma formulação líquida compreendendo um antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) e um ou mais diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, a quantidade de sartan estando na formulação líquida em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato em necessidade de tal tratamento; e uma seringa compreendendo um cilindro opcionalmente tendo marcas de graduação volumétrica opcionalmente impressas no mesmo em incrementos de 0,25 mL ou menos ou em incrementos de 0,10 mL ou menos.

[0057] 38. O kit nas partes do item 37, compreendendo adicionalmente um adaptador que se conecta com uma extremidade aberta do recipiente, o adaptador incluindo uma abertura que se estende através do adaptador, em que a abertura do adaptador é menor em dimensão do que a extremidade aberta do recipiente.

[0058] 39. O kit nas partes do item 37 ou item 38, em que o cilindro de seringa inclui uma extremidade aberta tendo uma geometria que corresponde à geometria da abertura do adaptador para facilitar um ajuste por atrito entre a extremidade aberta do cilindro e o adaptador quando a extremidade aberta do cilindro é inserida na abertura do adaptador.

[0059] 40. O método de qualquer um dos itens 21 a 35 ou o kit em partes de qualquer um dos itens 37 a 39, em que o gato tem pelo menos 9 meses de idade ou é um gato com 9 meses de idade ou mais.

[0060] O uso de antagonistas do receptor 1 da angiotensina II (sartans) em gatos para uma indicação é conhecido. O bloqueio do receptor 1 da angiotensina II é um conceito de tratamento que difere do bloqueio da enzima de conversão da angiotensina, como é conhecido pelos inibidores da ECA. O bloqueio de receptores é mais específico, completo e adicionalmente a jusante na cascata fisiológica do sistema SRAA. A presente invenção é baseada em certas descobertas inesperadas, a saber, que uma dosagem de sartan para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato pode ser reduzida ou diminuída durante um período de tratamento, particularmente quando a resposta no gato é determinada como positiva a partir de tal tratamento (por exemplo, uma pressão arterial sistólica do gato é reduzida como resultado de tal tratamento e é adicionalmente mantida em um nível ou abaixo de um certo nível, mesmo com uma redução na quantidade de dosagem do sartan sendo administrado).

[0061] Em estudos, verificou-se que os gatos toleram uma dose farmacodinamicamente eficaz de sartans. Por exemplo, em um estudo aberto em pacientes humanos hipertensos e não diabéticos com nefropatias proteinúricas, foram comparados os efeitos no resultado renal de telmisartan em baixa dose (80 mg uma vez ao dia) e em alta dose (80 mg duas vezes ao dia). Os resultados reforçaram o conceito de que a inibição mais eficaz do SRAA alcançada por uma dose alta de 160 mg por dia. Esta dose corresponde a um nível plasmático de cerca de 2800 ± 2400 ng/ml (Cmax ± DP), que excede as doses sem efeito nos estudos de toxicidade em animais, tais como cães e ratos. (Manual do investigador 1994, dados em arquivo) Esperava-se, portanto, que a dose resultante de cerca de 2 a 3 mg/kg de peso corporal e dia fosse tóxica em gatos. Estudos de toxicidade piloto demonstraram surpreendentemente que essa dose (até 3 mg/kg) é bem tolerável em gatos. Como usado na presente invenção, o termo “mg/kg” refere-se à quantidade de dosagem em mg por kg de peso corporal do gato.

[0062] Além disso, verificou-se que os sartans bloqueiam efetivamente o receptor 1 da angiotensina II também em gatos. Essa verificação foi inesperada, pois a biodisponibilidade absoluta em gatos é muito baixa e o tempo médio de permanência e a meia-vida plasmática são bastante curtos em gatos em comparação com seres humanos. A biodisponibilidade oral foi calculada em 33,6% em relação aos seres humanos. A tmax média oral foi de 0,44 horas e a Cmax oral foi de 138,1 ng/ml. A t1/2 média oral foi de 2,17 horas. A AUC média por via oral foi calculada para 150 (ng x h/ml), e a V/f média oral foi 20,4 l/kg. A AUC média intravenosa foi calculada para 385 (ng x h/ml). A t1/2 média intravenosa foi de 2,25 horas e a V/f média oral foi de 8,8 l/kg. A partir dessas informações, recém-geradas, pode ser concluído que os sartans, de preferência telmisartan, podem ser usados para tratar gatos com doenças sistêmicas, tal como doença renal crônica, tal como, por exemplo, insuficiência renal crônica, incluindo insuficiência renal crônica. Tabela 1: Abreviações Abreviações Parâmetros farmacocinéticos AUC área sob a curva de tempo e concentração plasmática C max concentração plasmática máxima medida V/f Volume de distribuição (V) enquanto f é a biodisponibilidade absoluta MRT tempo de residência médio t ½ meia-vida terminal t max tempo para alcançar Cmax

[0063] Assim, em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença sistêmica em gatos, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) àquele gato em necessidade de tal tratamento.

[0064] O termo “doença sistêmica”, como usados na presente invenção, significa, mas não está limitado a cardiovasculares, tais como, cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiência da válvula mitral (MI), cardiomiopatia hipertrófica (HCM); e outras doenças cardíacas adquiridas ou hereditárias, por exemplo, doenças cardiopulmonares, hipertensão sistêmica, por exemplo, hipertensão associada a doenças renais, insuficiência renal crônica e outras doenças vasculares ou distúrbios metabólicos, tal como diabetes mellitus. Assim, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença sistêmica em gatos pela administração de quantidade terapeuticamente eficaz do referido antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT- 1) (sartan) àquele gato, em que a doença sistêmica é selecionada do grupo de doenças cardiovasculares, tais como, cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiência da válvula mitral (MI), cardiomiopatia hipertrófica (HCM) e outras doenças cardíacas adquiridas ou hereditárias, hipertensão (incluindo hipertensão sistêmica), distúrbios metabólicos como diabetes mellitus.

[0065] O termo “hipertensão sistêmica", como usado na presente invenção, significa, mas não está limitado a, formas de hipertensão associadas a doenças renais, insuficiência renal crônica e outras doenças vasculares. Por exemplo, hipertensão sistêmica pode incluir hipertensão de causa desconhecida, hipertensão associada à doença renal crônica, hipertensão associada a hipertireoidismo, hipertensão controlada e hipertensão idiopática. Em particular, hipertensão sistêmica (também aqui referida como hipertensão) é definida como uma elevação persistente da pressão arterial sistêmica (por exemplo, tendo uma Pressão Arterial Sistólica ou PAS de 160 mmHg ou maior). Existem duas subclassificações de hipertensão: hipertensão primária (ou idiopática) na qual nenhuma doença subjacente pode ser identificada, e hipertensão secundária ocorrendo como uma complicação de uma doença sistêmica. Nos últimos anos, a hipertensão idiopática tem sido cada vez mais reconhecida na medicina de pequenos animais. As causas mais comuns de hipertensão secundária em gatos são doença renal crônica (DRC) e hipertireoidismo. Outras doenças, tais como hiperaldosteronismo ou feocromocitoma são causas muito raras de hipertensão secundária em gatos e geralmente resultam em hipertensão grave e frequentemente resistente à terapia.

[0066] A patogênese da hipertensão idiopática em pacientes felinos não é totalmente compreendida. No entanto, acredita-se que a ativação do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) esteja presente em gatos afetados. Acredita-se que a HT relacionada à doença renal crônica seja induzida pela ativação do SRAA e, eventualmente, pela produção de aldosterona. Os efeitos são principalmente mediados pelo receptor tipo 1 da angiotensina-II (AT-1). A ativação crônica do SRAA leva à hipertensão persistente via vasoconstrição sistêmica, expansão do líquido intravascular e ativação simpática. O mecanismo subjacente da hipertensão secundária ao hipertireoidismo felino permanece indeterminado, embora haja suspeita de disfunção do SRAA. Em alguns gatos, a hipertensão está presente no momento do diagnóstico de hipertireoidismo, enquanto em outros a hipertensão se desenvolve após a restauração do estado eutireóideo.

[0067] Independentemente da causa, a hipertensão pode resultar em doença local ou sistêmica por meio de efeitos destrutivos nos leitos vasculares de vários órgãos. Clinicamente, os danos relacionados à hipertensão são frequentemente reconhecidos nos olhos, no cérebro, no rim, no coração e nos vasos. De acordo com o painel de consenso da ACVIM sobre hipertensão em cães e gatos (Brown et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. ACVIM Consensus Statement. J Vet Intern Med 2007; 21: 542-558), a lesão nesses órgãos resultante da elevação persistente da pressão arterial sistólica (PAS) é denominada coletivamente dano em órgão alvo (TOD), em que o TOD se refere a uma continuidade de lesão reversível a irreversível e consequências relativamente leves a potencialmente fatais. A hipertensão em gatos possui um risco significativo de danos em órgão adicionais. A ativação e/ou disfunção do SRAA parece desempenhar um papel crucial no desenvolvimento da hipertensão felina de várias causas. Consequentemente, a inibição do SRAA parece um alvo terapêutico razoável para gatos hipertensos com hipertensão idiopática ou hipertensão secundária devido à DRC ou hipertireoidismo.

[0068] Assim, em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão arterial sistêmica (também referido na presente invenção como hipertensão) em gatos, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) a um gato em necessidade de tal tratamento, em que a hipertensão é associada a uma ou mais outras doenças incluindo (sem limitação) a DRC, hipertireoidismo, hipertensão controlada e hipertensão idiopática.

Em uma outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do sartan é administrada a um gato em uma quantidade de dosagem diária que varia durante um período de tratamento.

A variação do período de tratamento pode ser uma quantidade de dosagem diária do sartan durante um primeiro período de tempo durante o período de tratamento de 1,0 a 5,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída por um segundo período subsequente ao primeiro período durante o período de tratamento.

A quantidade de dosagem diária do sartan pode ser diminuída pelo segundo período de tempo em uma quantidade incremental que varia de 0,10 a 0,50 mg/kg de peso corporal.

Em uma modalidade, a quantidade de dosagem diária do sartan pode ser diminuída pelo segundo período de tempo por uma quantidade incremental que varia de 0,10 a 0,50 mg/kg do peso corporal do gato.

A quantidade de dosagem diária do sartan pode ser diminuída com base em certos critérios para o gato, tal como uma pressão arterial sistólica medida (PAS) do gato.

Por exemplo, a quantidade de dosagem diária do sartan pode ser diminuída quando um valor da PAS medido para o gato diminui em pelo menos 10 mmHg em relação a um valor da PAS de referência medido para o gato antes do primeiro período de tempo. Em outra modalidade, a quantidade de dosagem diária do sartan pode ser diminuída quando um valor da PAS medido para o gato não for maior que um valor predeterminado ou limiar (por exemplo, 120 mmHg). Como descrito na presente invenção, uma quantidade de dosagem diária de sartan pode ser adicionalmente diminuída em qualquer quantidade adequada por qualquer número de períodos de dosagem consecutivos e com base em uma resposta positiva do gato a tal dosagem diminuída.

[0069] Em humanos, sabe-se que o receptor 1 da angiotensina II (antagonistas do receptor ATI (sartans) reduz significativamente a proteinúria em pacientes diabéticos e não diabéticos, mesmo naqueles com insuficiência renal crônica (IRC) leve a moderada. Além disso, é publicada a evidência para o uso eficaz de antagonistas dos receptores da ATI no tratamento de nefropatias no diabetes tipo II Cupisti A, et al., 2003, Biomed Pharmacother; 57 (3-4): 169-172; Rysava R, et al, 2005, Press Monit; (10(4):207-213; WO92/10182). Em gatos, a nefrite túbulo-intersticial é a principal verificação de causador (>70%) da IRC, enquanto em seres humanos e cães a glomerulonefropatia é mais proeminente em comparação aos gatos. As lesões glomerulares são mais frequentemente observadas em cães e humanos e, consequentemente, a verificação clínica de proteinúria moderada a acentuada, resultante da perda da permseletividade glomerular, é mais comum em cães e humanos. A nefrite tubulointersticial, como observada em gatos, mostrou menor proteinúria. A proteinúria é reconhecida como um importante preditor da progressão da doença em humanos e cães com doença renal espontânea e a redução da proteinúria está associada a melhores resultados em ensaios clínicos para mostrar os efeitos renoprotetores do bloqueio do SRAA por ECA ou BRAs no sofrimento humano de nefropatia (Karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006). Devido ao fato de haver menos proteinúria em gatos por causa da origem tubulointersticial da IRC, a redução da proteinúria como efeito renoprotetor no atraso da progressão da IRC pode ser menos importante nessa espécie. No entanto, em um ensaio clínico de campo, e foram relatadas correlações independentes e significativas entre proteinúria (determinada como UPC) e sobrevida em gatos que sofrem de IRC. Surpreendentemente, mesmo em gatos azotêmicos com apenas proteinúria menor (de acordo com SIRI, UPC <0,25), essa correlação foi evidente (Syme, Elliot 2006, J Vet Intern Med, 20, 528-535).

[0070] Assim, de acordo com uma modalidade preferida, a doença sistêmica é doença renal crônica, de preferência insuficiência renal crônica, por exemplo, como definido nos estágios II a IV na Tabela 2.

[0071] O diagnóstico de função renal reduzida, tal como insuficiência renal crônica, baseia-se na exclusão de causas pré e pós-renais e marcadores padrão no sangue, por exemplo, ureia e creatinina no plasma ou soro. Concentrações anormais desses parâmetros são descritas como azotemia. Os marcadores de urina padrão da função renal reduzida incluem gravidade específica da urina, proteinúria e outros (Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Chronic Kidney Disease, Em: Ettinger SJ, Feldman EC (ed.) Textbook of Veterinary Internal Medicine 6a edição, W.B. Saunders Company, Filadélfia, EUA). A sociedade internacional de interesse renal (SIRI) propôs um sistema de estagiamento baseado na azotemia para definir pacientes com IRC ((Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Anais da Conferência Veterinária da América do Norte). A principal categoria para o estagiamento é a creatinina plasmática [mg/dl], que é completada por duas subcategorias independentes do estágio: razão de proteína da urina:creatinina (UPC) e pressão arterial [mmHg]. Com o sistema aplicado, os pacientes felinos são estagiados ao longo de uma continuidade de doença renal progressiva. Tabela 2. Estágios da doença renal crônica felina Estágio Creatinina Comentários Subcategoria Subcategoria Plasmática de UPC de pressão (mg/dl) (independente arterial dos estágios) sistólica (mmHg, independente do estágio) I <1,6 Não < 0,2 = Não- <150 = risco azotêmico: proteinúrico mínimo de está presente dano em alguma outra órgão final anormalidade renal II 1,6-2,8 Sinais 150-159 = levemente risco baixo clínicos de dano em azotêmicos órgão final geralmente 0,2 – 0,4 = leves proteinúria III 2,9-5,0 Moderadamente limite 160-179= azotêmico: risco muitos sinais moderado de clínicos dano em extrarrenais órgão final IV >5,0 Gravemente azotêmico: >0,4 = > 180= risco são proteinúria alto de dano necessários em órgão métodos final invasivos de suporte à vida

[0072] Como descrito na presente invenção, um método para a profilaxia ou o tratamento da insuficiência renal crônica em gatos compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) àquele gato em necessidade de tal tratamento, e em que a referida insuficiência renal crônica é caracterizada por qualquer uma das manifestações clínicas listadas na tabela 2, ou qualquer combinação das mesmas. Por exemplo, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento de gatos tendo creatina plasmática ≥1,6 (mg/dl de sangue) e/ou tendo proteinúria ≥0,2 (subcategoria UPC), em que o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT- 1) (sartan) a esse gato em necessidade de tal tratamento.

[0073] Uma lista abrangente de antagonistas dos receptores da angiotensina II pode ser encontrada nas páginas 2 a 22 do WO 92/10182 e nas páginas 7 a 18 do WO 95/26188, que são todos incorporados na presente invenção por referência. Os antagonistas dos receptores da angiotensina II são descritos, inter alia, em EP-A-253310, EP-A-323841, EP-A-324377, EP-A-420237, EP-A-443983, EP-A-459136, EP-A- 475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, WO 91/14679, WO 93/20816, WO 02/092081, US 4.355.040, US 4.880.804 e US

6.028.091. As formas que são mencionadas com frequência são sartans, tais como, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan ou valsartan. Os que são particularmente preferidos de acordo com a presente invenção são irbesartan, losartan e telmisartan. Todos estes sartans, ou sais farmacêuticos ou polimorfos dos mesmos, são bem conhecidos dos habilitados na técnica, e o seu uso está dentro do significado da presente invenção.

[0074] Assim, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento de gatos que sofrem de uma doença sistêmica, de preferência de doença renal crônica, por exemplo, insuficiência renal crônica, em que o método que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) àquele gato em necessidade de tal tratamento, e em que o antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) é selecionado do grupo que consiste em: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan ou valsartan, de preferência irbesartan, losartan e telmisartan.

[0075] O telmisartan é um antagonista do receptor de angiotensina II desenvolvido para o tratamento da hipertensão e outras indicações médicas, como divulgado no EP-A-502314. Seu nome químico é ácido 4’-[2-n-propil-4- metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)benzimidazol-1-ilmetil]- bifenil-2-carboxílico, com a seguinte estrutura:

[0076] O telmisartan já é vendido no mercado sob o nome comercial Micardis® (Boehringer Ingelheim, Alemanha) para tratamento/profilaxia de seres humanos. O telmisartan também é licenciado na UE sob o nome comercial Semintra® para a redução da proteinúria associada à DRC em gatos. Existe em duas formas polimórficas, como divulgado em WO 00/43370, US

6.358.986 e US 6.410.742. Sais de sódio de telmisartan e seus solvatos, hidratos e hemi-hidratos são divulgados em WO 03/037876.

[0077] Assim, de acordo com uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença sistêmica em gatos, tal como doença renal crônica, por exemplo, insuficiência renal crônica, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de telmisartan ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência de um telmisartan como mencionado acima.

[0078] Como já mencionado aqui, verificou-se surpreendentemente que o uso de telmisartan inibe efetivamente a resposta à pressão do receptor de angiotensina II em gatos. Além disso, verificou-se que doses menores que 0,05 mg de telmisartan por kg de peso corporal de gato levaram a uma inibição da resposta da pressão arterial de cerca de 75% na maioria dos gatos testados. Além disso, um estudo em gatos de laboratório foi estabelecido para investigar a Angiotensina II induziu aumento da pressão arterial diastólica antes e após a administração de telmisartan. Este teste foi estabelecido para estimar a potência assim como a duração da ação dos sartans, em particular de telmisartan em gatos. Aproximadamente 24 horas após a última dose oral, as respostas da pressão arterial diastólica ao aumento das doses intravenosas de Angiotensina II foram significativamente reduzidas quando a dose alvo de telmisartan foi comparada com Placebo. Assim, pode-se concluir que a administração da dose alvo, apesar da meia- vida de eliminação curta e da biodisponibilidade, no gato administrado uma vez ao dia, é capaz de exibir a ação e a duração farmacodinâmicas pretendidas.

[0079] Assim, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença sistêmica em gatos, de preferência de doença renal crônica, por exemplo, insuficiência renal crônica, em que o método que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de preferência telmisartan ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, àquele gato em necessidade de tal tratamento, em que a quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal. De preferência, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é de cerca de 0,05 a cerca de 8 mg/kg de peso corporal, ainda mais preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,2 a cerca de 4 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,3 a cerca de 3 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,4 a cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,5 a cerca de 2 mg/kg de peso corporal, mais de preferência cerca de 0,75 a cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal. Assim, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é, por exemplo, 0,01; 0,02; 0,03; ... 0,08; 0,09; 0,1; etc.; 0,11; 0,12; 0,125;

0,13; ... 0,18; 0,19; 0,2; etc.; 0,21; 0,22; 0,23; ... 0,28; 0,29; 0,3 etc. ... ; 0,81; 0,82; 0,83; ... 0,88; 0,89; 0,9 etc.; 0,91; 0,92; 0,93; ... 0,98; 0,99; 1,0 etc.; 1,01; 1,02; 1,03; ... 1,08; 1,09; 1,1 etc.; ... 1,2; 1,3; ... 1,8; 1,9; 2,0 etc.; 2,1; 2,2; 2,3; ... 2,8; 2,9; 3,0 etc.; .... ; 8,1; 8,2; 8,3; ... 8,8; 8,9; 9,0 etc.; 9,1; 9,2; 9,3; ... 9,8; 9,9; 10 mg/kg de peso corporal. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1), de preferência telmisartan, pode ser administrado uma vez, duas ou três vezes por dia em uma dose diária, como mencionado acima.

[0080] Nos casos em que o antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é administrado por via parenteral, o referido antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT- 1), de preferência telmisartan, é administrado em uma dose de cerca de 0,01 a cerca de 4 mg/kg de peso corporal. De preferência, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é de cerca de 0,05 a cerca de 3 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,1 a cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,15 a cerca de 2,0 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,2 a cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal, mais de preferência cerca de 0,25 a cerca de 1,25 mg/kg de peso corporal. Assim, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é, por exemplo, 0,01; 0,02; 0,03; ... 0,08; 0,09; 0,1; etc.; 0,11; 0,12; 0,13; ... 0,18; 0,19; 0,2; etc.; 0,21; 0,22; 0,23; ... 0,28; 0,29; 0,3 etc. ... ; 0,81; 0,82; 0,83; ... 0,88; 0,89; 0,9 etc.; 0,91; 0,92; 0,93; ... 0,98; 0,99; 1,0 etc.; 1,01; 1,02; 1,03; ... 1,08; 1,09;

1,1 etc.; ... 1,1; 1,2; 1,3; ... 1,8; 1,9; 2,0 etc.; 2,1; 2,2; 2,3; ... 2,8; 2,9; 3,0 etc.; 3,1; 3,2; 3,3; ... 3,8; 3,9; 4 mg/kg de peso corporal. O antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1), de preferência telmisartan, pode ser administrado uma vez duas vezes ou três vezes por dia em uma dosagem diária, como mencionado acima.

[0081] Nos casos em que o antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1), de preferência telmisartan é administrado por via oral, retal, nasal ou inalatória, é preferida uma dosagem de cerca de 0,03 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal. De preferência, a referida quantidade terapeuticamente eficaz de tal antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é de cerca de 0,10 a cerca de 8 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,20 a cerca de 7,5 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,25 a cerca de 7,0 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência cerca de 0,25 a cerca de 6,0 mg/kg de peso corporal, mais de preferência cerca de 0,25 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal. Assim, a referida quantidade terapeuticamente eficaz de tal antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é, por exemplo, 0,03; 0,04; 0,05; ... 0,08; 0,09; 0,1; etc.; 0,11; 0,12; 0,13; ... 0,18; 0,19; 0,2; etc.; 0,21; 0,22; 0,23; ... 0,28; 0,29; 0,3 etc. ... ; 0,81; 0,82; 0,83; ... 0,88; 0,89; 0,9 etc.; 0,91; 0,92; 0,93; ... 0,98; 0,99; 1,0 etc.; 1,01; 1,02; 1,03; ... 1,08; 1,09; 1,1 etc.; ... 1,1; 1,2; 1,3; ... 1,8; 1,9; 2,0 etc.; 2,1; 2,2; 2,3; ... 2,8; 2,9; 3,0 etc.; .... ; 8,1; 8,2; 8,3; ... 8,8; 8,9; 9,0 etc.; 9,1; 9,2; 9,3; ... 9,8; 9,9; 10 mg/kg de peso corporal. O telmisartan pode ser administrado uma vez duas vezes ou três vezes por dia em uma dose diária, como mencionado acima.

[0082] De acordo com outro aspecto da invenção, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença sistêmica em gatos, tal como doença renal crônica, por exemplo, insuficiência renal crônica, em que o método que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de preferência telmisartan ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, àquele gato em necessidade de tal tratamento, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de tal antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) é administrada em uma quantidade forma terapeuticamente eficaz que resulta em uma concentração intravenosa a acumulativa de pelo menos 0,025 mg/kg de peso corporal (pc). De preferência, o referido antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de preferência, telmisartan é administrado a uma concentração intravenosa acumulativa de pelo menos 0,05 mg/kg de peso corporal, mais de preferência 0,1 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência 0,15 mg/kg de peso corporal ainda mais de preferência 0,2 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência 0,25 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência 0,40 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência 0,5 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência 0,75 mg/kg de peso corporal, ainda mais de preferência 1 mg/kg de peso corporal. Os limites superiores da concentração intravenosa acumulativa de cerca de 1 mg/kg de peso corporal são bem toleráveis, no entanto, concentrações intravenosas acumulativas de até 5, 4, 3 e 2 mg/kg de peso corporal também estão dentro do significado da presente invenção, bem como qualquer concentração acumulativa intravenosa não tóxica mais elevada adicional do referido antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan). Um habilitado na técnica, tendo em vista os ensinamentos apresentados na presente invenção, tem o direito de estimar a concentração intravenosa acumulativa não tóxica superior por técnicas padrão.

[0083] Opcionalmente, o antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de preferência telmisartan, pode ser administrado em combinação com outros fármacos. Esses outros fármacos são, por exemplo, bloqueadores dos canais de Ca (por exemplo, amlodipina), betabloqueadores (por exemplo, Atenolol, Carvediol), agentes cardiotônicos de sensibilização ao Ca (por exemplo, Pimobendan, Levosimendan), inibidores seletivos da corrente If (por exemplo, Cilobradina, Ivabradina), inibidores de ECA (por exemplo, ramipril, benazepril, enalapril); fármacos anti- obesidade (tais como derivados de anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat) e similares. Assim, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença sistêmica em gatos, de preferência doença renal crônica, por exemplo, insuficiência renal crônica, em que o método que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de preferência telmisartan ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunto com outra substância ativa, para aquele gato em necessidade de tal tratamento, em que a referida substância ativa adicional é um bloqueador do canal de Ca (por exemplo, Amlodipina), betabloqueador (por exemplo, Atenolol, Carvediol), agente cardiotônico de sensibilização ao Ca (por exemplo, Pimobendan, Levosimendan), inibidor seletivo da corrente If (por exemplo, Cilobradina, Ivabradina), inibidor da ECA (por exemplo, ramipril, benazepril, enalapril); um fármaco anti- obesidade (tais como derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat) e similares.

[0084] O telmisartan e os outros compostos ativos podem ser administrados por via oral em uma ampla variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, eles podem ser formulados com vários carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, drágeas, balas duras, pós, sprays, suspensões aquosas, elixires, xaropes e semelhantes. Tais carreadores incluem diluentes ou cargas sólido(a)s, meio aquoso estéril e vários solventes orgânicos não tóxicos. Além disso, essas formulações farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas por meio de vários agentes do tipo comumente empregado para tais fins. Em geral, os compostos desta invenção estão presentes nessas formas de dosagem oral em níveis de concentração que varia de cerca de 0,5% a cerca de 90% em peso da composição total, em quantidades que são suficientes para prover as dosagens unitárias desejadas. Outras formas de dosagem adequadas para os compostos desta invenção incluem formulações e dispositivos de liberação controlada bem conhecidos daqueles que praticam na técnica.

[0085] Para fins de administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como, citrato de sódio,

carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, podem ser empregados em conjunto com vários desintegrantes, tal como amido e, de preferência, amido de batata ou tapioca, ácido algínico e certo silicato complexo, em conjunto com agentes de ligação, tais como, polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco ou composições de um tipo semelhante também podem ser empregados como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura; incluiu lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo essencial pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matéria colorante ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes e/ou água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações semelhantes dos mesmos.

[0086] Para fins de administração parentérica, podem ser empregadas soluções dos compostos em óleo de gergelim ou amendoim ou em propileno glicol aquoso, bem como soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido tornado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para fins de injeção intravenosa, intramuscular e subcutânea. Neste contexto, os meios aquosos estéreis empregados são facilmente obtidos por técnicas padrão bem conhecidas dos habilitados na matéria. Por exemplo, a água destilada é normalmente usada como diluente líquido e a preparação final é passada através de um filtro bacteriano adequado, tal como um filtro de vidro sinterizado ou um filtro de terra de diatomáceas ou porcelana não vidrada. Os filtros preferidos desse tipo incluem o Berkefeld, o Chamberland e o filtro Seitz de metal=Disco de Asbesto, em que o fluido é aspirado para um recipiente estéril com o auxílio de uma bomba de sucção. As etapas necessárias devem ser tomadas ao longo da preparação dessas soluções injetáveis para garantir que os produtos finais sejam obtidos em condições estéreis.

[0087] Para fins de administração transdérmica, a forma de dosagem do composto ou compostos particulares pode incluir, a título de exemplo, soluções, loções, unguentos, cremes, géis, supositórios, formulações e dispositivos de liberação sustentada com limitação de velocidade. Tais formas de dosagem compreendem o composto ou compostos particular(es) e pode(m) incluir etanol, água, intensificador de penetração e carreadores inertes, tais como, materiais produtores de gel, óleo mineral, agentes emulsificantes, álcool benzílico e similares.

[0088] Essas combinações pré-formuladas de substâncias ativas são geralmente incorporadas a um ou mais adjuvantes da formulação, tais como, manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, lactose, sal sódico de croscarmelose (sal sódico de carboximetiléter de celulose, reticulado), crospovidona, amido glicolato de sódio, hidroxipropilcelulose (pouco substituída), amido de milho, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinila (copovidona), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina ou amido, estearato de magnésio,

estearilfumarato de sódio, talco, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, acetato ftalato de celulose, acetato de polivinila, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias graxas, como gordura dura ou misturas adequadas dos mesmos, em preparações galênicas convencionais, tais como, comprimidos lisos ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

[0089] Os comprimidos podem ser obtidos, por exemplo, misturando a substância ou substâncias ativas com um ou mais excipiente(s) e, posteriormente, comprimindo-os. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas. Exemplos de excipientes são: diluentes inertes, tais como, manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e lactose; desintegrantes, tais como sal de croscarmelose sódica (sal sódico de carboximetiléter de celulose, reticulado), crospovidona, amido glicolato de sódio, hidroxipropilcelulose (pouco substituída) e amido de milho; aglutinantes, tais como, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinila (copovidona), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina ou amido; lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e talco; agentes para obter liberação retardada, tais como,

hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, acetato ftalato de celulose e acetato de polivinila; e colorantes farmaceuticamente permitidos, tais como óxidos de ferro coloridos.

[0090] Além disso, se o telmisartan for usado em combinação com outro fármaco usado para a profilaxia ou o tratamento de uma doença sistêmica, de preferência de doença renal crônica, por exemplo, insuficiência renal crônica em gatos, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser um kit de partes que compreende: uma primeira contenção contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de telmisartan ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo e um ou mais diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis; e uma segunda contenção contendo outro fármaco usado para a profilaxia ou o tratamento de uma doença sistêmica, de preferência insuficiência renal crônica, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo e um ou mais diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0091] Um kit preferido de partes compreende um ou mais bloqueadores de canal de Ca (por exemplo, Amlodipina), beta- bloqueadores (por exemplo, Atenolol, Carvediol), agentes cardiotônicos de sensibilização ao Ca (por exemplo, Pimobendan, Levosimendan), inibidores seletivos da corrente If (isto é, Cilobradina, Ivabradina), inibidores da ECA (por exemplo, ramipril, benazepril, enalapril); fármacos anti- obesidade (tais como derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat) e similares, na segunda contenção.

[0092] De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção também se refere ao uso de um antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de preferência do telmisartan para a fabricação de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) para o tratamento de uma doença sistêmica em gatos.

[0093] De preferência, a doença sistêmica é selecionada do grupo de doenças cardiovasculares, tais como, cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiência da válvula mitral (MI), cardiomiopatia hipertrófica (HCM) e outras doenças cardíacas adquiridas ou hereditárias, hipertensão sistêmica, por exemplo, hipertensão associada a doenças renais, doença renal crônica (DRC) e outras doenças vasculares, distúrbios metabólicos como diabetes mellitus. Por exemplo, a doença sistêmica é hipertensão sistêmica associada a um ou mais de DRC, hipertireoidismo, hipertensão controlada e hipertensão idiopática.

[0094] Sartans preferidos são aqueles mencionados de maneira exemplar supra. O mais preferido é o uso de telmisartan ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como Micardis® ou Semintra®. As doses preferidas que podem ser usadas de acordo com a invenção são as mencionadas acima. As vias de administração preferidas são oral, bucal, parenteral, nasal, retal ou tópica, a administração oral sendo a mais preferida. A administração parenteral pode incluir subcutânea, intravenosa, injeções intramusculares e intraesternais e técnicas de infusão.

[0095] Em outra modalidade da invenção, a administração de uma dosagem de um sartan (por exemplo, telmisartan) é regulada durante o tratamento de um gato e com base em uma condição associada ao gato.

A regulação da dosagem pode ser modificada após certos períodos de tratamento e depende de uma alteração medida (por exemplo, melhoria) na condição física de um gato.

Por exemplo, no tratamento de um gato para hipertensão (por exemplo, hipertensão associada a uma ou mais DRC, hipertireoidismo, hipertensão controlada e hipertensão idiopática), um sartan pode ser administrado ao gato em uma quantidade de dose inicial (por exemplo, qualquer uma das quantidades de dosagem adequadas, como descrito anteriormente na presente invenção) e depois modificadas após um certo período de tempo, em que a modificação na quantidade de dosagem pode ser baseada na pressão arterial sistólica medida (PAS) do gato.

A PAS do gato pode ser medida de qualquer maneira adequada (por exemplo, utilizando um manguito de pressão arterial enrolado em torno da cauda ou em um membro do gato). Em modalidades de exemplo (por exemplo, tais como certos exemplos descritos na presente invenção), uma quantidade de dose diária inicial pode ser administrada a um gato por um determinado período de tempo, em que o PAS do gato é determinado após esse período de tempo.

Caso a PAS determinada do gato não seja maior que um valor limiar, a quantidade de dosagem diária pode ser reduzida ou diminuída para uma quantidade menor.

Outras reduções ou diminuições da quantidade de dose diária podem ser implementadas no regime de dosagem no caso de o PAS do gato permanecer abaixo do valor limiar e/ou cair ainda mais abaixo do valor limiar.

Alternativamente, em outras modalidades, a quantidade de dosagem diária também pode ser aumentada ou incrementada no caso de o PAS determinado para um gato estar em um valor que exceda o valor limiar em uma quantidade predeterminada. As dosagens podem ser administradas de qualquer maneira adequada, como as descritas anteriormente na presente invenção (por exemplo, oralmente, parenteralmente, etc.) e podem adicionalmente estar em qualquer forma adequada (por exemplo, sólida ou líquida) e combinadas com qualquer outro ingrediente ativo adequado ou qualquer outro excipiente ou outra substância, como mencionado anteriormente.

[0096] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, a presente invenção refere-se a um antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de preferência telmisartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do sartan é administrada em uma quantidade de dosagem diária que varia durante um período de tratamento, a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período de tempo durante o período de tratamento é de 1,0 a 5,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída por um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo durante o período de tratamento. Em uma modalidade específica, a referida hipertensão é a hipertensão que é associada a doença renal crônica ou hipertireoidismo ou a referida hipertensão é hipertensão idiopática.

[0097] Na modalidade de exemplo, uma quantidade de dosagem inicial de um sartan pode ser administrada a um gato para tratamento de hipertensão em uma quantidade de cerca de 0,10 a cerca de 8,0 mg/kg, tal como cerca de 0,10 a cerca de 5,0 mg/kg, cerca de 0,75 a cerca de 5,0 mg/kg, ou cerca de 1,0 a 3,0 mg/kg (por exemplo, cerca de 1,5 mg/kg ou cerca de

2,0 mg/kg), em que essa quantidade de dosagem pode ser administrada uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes (dosagem tripla) por dia. Por exemplo, uma quantidade de dosagem diária do sartan a ser administrada ao gato pode ser de cerca de 0,10 a cerca de 8,0 mg/kg, tal como de cerca de 1,0 a cerca de 4,0 mg/kg, de cerca de 2,0 a cerca de 3,0 mg/kg, etc. Uma diminuição ou redução da titulação na dosagem diária (bem como um aumento ou incremento na dose diária) entre um primeiro período de tempo predeterminado ou prescrito e um segundo período de tempo prescrito (subsequente) pode estar em qualquer quantidade adequada, por exemplo, um mudança na dosagem diária ou mudança incremental (isto é, um aumento incremental ou diminuição ou, em outras palavras, um aumento ou diminuição de uma quantidade predeterminada ou escalonada) em uma faixa de cerca de 0,05 a cerca de 1,0 mg/kg, ou cerca de 0,1 a cerca de 0,5 mg/kg, etc. Por exemplo, alterações na titulação da dose diária entre um primeiro período prescrito e um segundo período (subsequente) prescrito podem ser modificadas ou ajustadas por uma alteração delta ou incremental (diminuída ou aumentada) de cerca de 1,0 mg/kg, cerca de 0,9 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,75 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg, cerca de 0,25 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,125 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg, em 0,05 mg/kg ou em qualquer outra quantidade incremental adequada (isto é, qualquer outro conjunto diminuiu ou ajustou a quantidade aumentada).

[0098] A quantidade de dosagem diária de um sartan administrada a um gato pode ser ajustada ao longo de qualquer número selecionado de intervalos de tempo. Por exemplo, o período de tempo inicial (por exemplo, um período incluindo o primeiro dia de tratamento) para a quantidade de dose diária inicial do sartan administrado a um gato para tratamento da hipertensão pode ser de cerca de 1 dia a cerca de 30 dias ou mais, tal como de cerca de 5 dias a 28 dias, de cerca de 7 a cerca de 14 dias, etc. No final do período de tempo inicial, um ajuste que é feito na quantidade de dose diária pode ser implementado por um segundo ou período subsequente pode ser de cerca de 1 dia a cerca de 30 dias ou mais, como de cerca de 5 a cerca de 28 dias, de cerca de 7 a cerca de 14 dias, etc. Qualquer número adicional de períodos de ajuste subsequentes na dosagem diária pode ser implementado como desejado e com base na eficácia do tratamento. Em algumas modalidades, o período de tratamento total no qual um gato pode ser tratado com quantidades variáveis de dosagem diária (por exemplo, durante certos períodos de tempo) pode ser de pelo menos cerca de 120 dias (por exemplo, um período de tratamento pode durar pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses etc.).

[0099] Os métodos para o tratamento ou a profilaxia da hipertensão em gatos por administração de um sartan (incluindo modificação da dosagem do sartan durante um período de tratamento) foram determinados como sendo eficazes para gatos com idades variadas. No entanto, nenhum estudo foi realizado para determinar a eficácia de tais métodos para um gato com idade menor que 9 meses. Por conseguinte, os métodos de tratamento descritos na presente invenção são de preferência para gatos tendo idade de pelo menos 9 meses (isto é, com idade de 9 meses e mais).

Adicionalmente, os métodos de tratamento descritos na presente invenção excluem gatos tendo idade menor que 9 meses.

[00100] Como observado na presente invenção, para o tratamento ou a profilaxia da hipertensão para um gato pela administração de um sartan ao gato, o PAS do gato pode ser usado como critério para determinar se um ajuste na dose diária para o gato pode ser implementado. Em modalidades de exemplo, pode ser desejável ajustar a dosagem diária do sartan administrada ao gato quando o PAS do gato cai abaixo (para dosagem reduzida ou diminuída) de um primeiro valor limiar ou sobe acima (para dosagem incrementada ou aumentada) de um segundo valor limiar. Por exemplo, em um cenário em que, após o período inicial de tratamento, o PAS do gato diminui abaixo ou não é maior que um primeiro valor limiar, a quantidade de dose diária para administração ao gato pode ser reduzida em qualquer quantidade (por exemplo, qualquer um dos valores incrementais de dosagem, como observado aqui). Um exemplo de valor limiar de PAS pode ser definido, por exemplo, dentro de uma faixa de cerca de 120 mmHg a cerca de 170 mmHg. Por exemplo, um valor limiar de PAS pode ser definido em não maior que cerca de 170 mmHg, não maior que cerca de 165 mmHg, não maior que cerca de 160 mmHg, não maior que cerca de 155 mmHg, não maior que cerca de 150 mmHg, não maior que cerca de 145 mmHg, não maior que cerca de 140 mmHg, não maior que cerca de 135 mmHg, não maior que cerca de 130 mmHg, não maior que cerca de 125 mmHg, não maior que cerca de 120 mmHg ou a quaisquer valores entre os mesmos.

[00101] Como alternativa, ou em combinação com o estabelecimento de um valor limiar de PAS, uma alteração no valor da PAS ou no valor delta de PAS (em que a alteração ou delta é a diferença entre dois valores da PAS) para o gato também pode desencadear uma modificação na quantidade de dosagem diária administrada ao gato. Por exemplo, uma alteração no valor da PAS que desencadeia uma alteração na quantidade de dosagem administrada ao gato pode ser de cerca de 10 mmHg a cerca de 150 mmHg, cerca de 10 mmHg a cerca de 100 mmHg, cerca de 10 mmHg a cerca de 80 mmHg, cerca de 10 mmHg a cerca de 50 mmHg, cerca de 10 mmHg a cerca de 30 mmHg, cerca de 10 mmHg a cerca de 20 mmHg, cerca de 20 mmHg a cerca de 150 mmHg, cerca de 20 mmHg a cerca de 100 mmHg, cerca de 20 mmHg a cerca de 80 mmHg, cerca de 20 mmHg a cerca de 50 mmHg, cerca de 20 mmHg a cerca de 30 mmHg, ou cerca de 5 mmHg a cerca de 30 mmHg, tal como de cerca de 10 mmHg a cerca de 25 mmHg, com outros exemplos sendo uma alteração no valor da PAS de pelo menos cerca de 5 mmHg, pelo menos cerca de 10 mmHg, pelo menos cerca de 15 mmHg, pelo menos cerca de 20 mmHg, pelo menos cerca de 25 mmHg ou pelo menos cerca de 30 mmHg.

[00102] Em modalidades preferidas, os métodos de regulação (alteração na quantidade de dosagem) são implementados pela administração do sartan a um gato como uma formulação líquida (por exemplo, qualquer formulação líquida adequada dos tipos descritos anteriormente na presente invenção). Em tais modalidades, um dispensador adequado pode ser provido para facilitar a administração em quantidades variáveis de dosagem. No entanto, os métodos de regulação também podem ser implementados pela administração do sartan como uma formulação sólida (por exemplo, como um comprimido).

[00103] Para formulações líquidas, pode ser providos um kit de partes que inclui uma contenção contendo uma formulação líquida de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de telmisartan ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo e um ou mais diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitável(eis), e um dispensador adequado para dispensar dosagens a um gato em quantidades variáveis, de acordo com um regime de dosagem descrito na presente invenção. Em outras palavras, é provido um dispensador adequado para facilitar uma alteração na quantidade de dosagem (por exemplo, uma diminuição/redução da titulação ou um aumento/incremento na dosagem) com base em uma alteração da condição física (por exemplo, alteração no PAS) do gato durante o curso do tratamento.

[00104] Um dispensador adequado para a formulação líquida compreende uma seringa incluindo sinais impressos ou marcas de graduação no cilindro da seringa, definindo qualquer número adequado de incrementos volumétricos para a formulação líquida a ser retirada dentro do cilindro da seringa para administração ao gato. Em uma modalidade de exemplo, a seringa tem um tamanho que varia de 1,0 mL a 6,0 mL ou mais (por exemplo, de 2,0 mL a 5,0 mL) e inclui adicionalmente marcas de graduação em incrementos de 0,05 mL, em incrementos de 0,1 mL, em incrementos de 0,25 mL, em incrementos de 0,50 mL, e/ou em quaisquer outras graduações ou incrementos adequada(o)s. Ao prover uma formulação líquida tendo uma concentração adequada do sartan dentro da solução, tais incrementos volumétricos da seringa são adequados para permitir a administração do sartan a um gato em quantidades variáveis de dosagem (por exemplo, de 0,1 a 8,0 mg/kg) com base no peso do gato.

[00105] Alguns exemplos não limitativos de esquemas de dosagem reduzidas (que também são descritos em mais detalhes nos Exemplos 4-6 abaixo) são como a seguir.

[00106] A. Um sartan (por exemplo, telmisartan) é administrado na forma líquida (por exemplo, usando uma solução de telmisartan a 10 mg/mL, e uma seringa de dosagem de 2 mL demarcada em incrementos de 0,10 mL ou menores) a um gato para o tratamento ou a profilaxia da hipertensão em uma quantidade de dose diária de 3,0 mg/kg (por exemplo, em duas doses por dia, cada quantidade de dose sendo de 1,5 mg/kg) por um período inicial de 14 dias. A quantidade de dosagem diária é modificada com base nas medições de PAS do gato, por exemplo, em visitas veterinárias periódicas (por exemplo, a cada 2-4 semanas). O gato pode ter hipertensão associada a(ao) doença renal crônica (DRC), hipertensão associada ao hipertireoidismo, hipertensão controlada e/ou hipertensão idiopática. Inicialmente (por exemplo, na ou antes de uma primeira visita veterinária no dia 0), uma PAS de referência do gato é medida. Após o período inicial de tratamento de 14 dias (por exemplo, em uma segunda visita veterinária, como no Dia 14 do período de tratamento), a quantidade de dose diária é diminuída ou reduzida para 2,0 mg/kg (por exemplo, em uma dose por dia). A dosagem diária pode ser adicionalmente diminuída, dependendo do valor da PAS medido para o gato (por exemplo, em uma terceira visita, tal como no dia 28 do período de tratamento). Por exemplo, uma diminuição da PAS em relação ao valor da PAS de referência (obtido para o gato antes do período inicial de administração do sartan) de pelo menos 20 mmHg pode resultar em uma diminuição da dosagem diária.

Alternativamente (ou em combinação com uma diminuição medida no PAS do PAS de referência), uma diminuição no PAS para um valor não maior que um valor limiar (em que o valor limiar é, por exemplo, 120 mmHg) pode resultar em uma redução na dosagem diária.

A dosagem diária pode ser diminuída em cerca de 1,0 mg/kg ou menos (por exemplo, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg, cerca de 0,25 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,15 mg/kg, cerca de 0,125 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg ou cerca de 0,05 mg/kg). Periodicamente, a dosagem pode ser diminuída adicionalmente na mesma quantidade ou em diferentes quantidades incrementais (por exemplo, na segunda visita, terceira visita, etc. do período de tratamento) com base no gato, mantendo o valor da PAS em um valor não maior que o valor limiar e/ou manter uma diminuição da PAS de pelo menos cerca de 20 mmHg por um período de tempo suficiente (por exemplo, 14 dias ou menos). Neste exemplo, a dosagem diária inicial é de 3,0 mg/kg, e essa dosagem diária pode ser diminuída ou reduzida (com base na diminuição suficiente da PAS) até um valor de dosagem diária que varia de 0,125 mg/kg a 2,0 mg/kg.

Por exemplo, a dosagem diária pode ser reduzida de 3,0 mg/kg → 2,0 mg/kg → 1,0 mg/kg → 0,5 mg/kg, etc., onde essa titulação baixa é implementada quando o valor da PAS do gato após um determinado período de tempo (por exemplo, 14 dias ou menos) é mantido em um valor não maior que um valor limiar (por exemplo, não maior que 120 mmHg) e/ou é mantido em um valor menor que pelo menos cerca de 20 mmHg do valor da PAS de referência para o gato.

Em uma modalidade de exemplo específica, a quantidade de dosagem diária para o gato pode ser definida em 2,0 mg/kg (por exemplo, dosagem diária única) quando o PAS do gato é mantido dentro de 120-180 mmHg, e é adicionalmente triturado (por exemplo, a 1,5 mg/kg → 1,0 mg/kg → 0,5 mg/kg) quando a PAS do gato é mantida a não mais de 120 mmHg. O período de tratamento para o gato pode ser, por exemplo, 26 semanas (ou seja, 6 meses) com visitas a cada 2-4 semanas para determinar se um ajuste deve ser preparado na dosagem diária do sartan com base no valor da PAS medido para o gato (por exemplo, onde a dose diária pode ser reduzida com base no valor da PAS para o gato sendo mantido em não maior que 120 mmHg).

[00107] B. Um sartan (por exemplo, telmisartan) é administrado na forma líquida (por exemplo, usando uma solução de telmisartan a 4 mg/mL, e uma seringa de dosagem de 5 mL demarcada em incrementos de 0,25 mL ou menos) a um gato para o tratamento ou a profilaxia da hipertensão com uma dose diária de 2,0 mg/kg (por exemplo, em uma dose por dia) por um período inicial de 28 dias. A quantidade de dosagem diária é modificada com base nas medições de PAS do gato, por exemplo, a visitas veterinárias periódicas (por exemplo, a cada 2-4 semanas). O gato pode ter hipertensão associada à doença renal crônica (DRC), hipertensão associada ao hipertireoidismo, hipertensão controlada e/ou hipertensão idiopática. Após o período inicial, a dose diária é diminuída ou reduzida se o gato tiver uma PAS não maior que 160 mmHg. A redução da dose diária pode estar em incrementos de 1,0 mg/kg ou menos (por exemplo, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg, cerca de 0,25 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,15 mg/kg, cerca de 0,125 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg ou cerca de 0,05 mg/kg). Por exemplo, a dosagem diária inicial de 2,0 mg/kg pode ser diminuída ou reduzida para 1,5 mg/kg se a PAS do gato não for maior que 160 mmHg. Diminuições ou reduções subsequentes adicionais na dose diária (por exemplo, 1,5 mg/kg → 1,0 mg/kg → 0,5 mg/kg) também podem ser implementadas no regime de tratamento quando a PAS do gato é mantida a não mais que 160 mmHg por um período de tempo suficiente (por exemplo, de 2-4 semanas) entre as visitas (por exemplo, entre uma visita atual e a visita anterior) e na dose diária atual. Neste exemplo, a dosagem diária inicial é de 2,0 mg/kg, e essa dosagem diária pode ser diminuída ou reduzida (com base na diminuição suficiente da PAS) até um valor de dosagem diária que varia de 0,125 mg/kg a 2,0 mg/kg (por exemplo, de 0,5 mg/kg a 2,0 mg/kg) quando o valor da PAS para o gato não for maior que um valor limiar (por exemplo, PAS não maior que 160 mmHg).

[00108] Em certos cenários, a dosagem pode ser aumentada ou incrementada depois de ter sido diminuída ou reduzida em uma porção anterior do período de tratamento se a PAS do gato aumentou para um valor indesejável ou por uma quantidade indesejável. Por exemplo, considere um cenário no qual a quantidade de dosagem diária de um sartan para um gato diminuiu de 3,0 mg/kg por dia para 1 mg/kg por dia (devido a uma diminuição da PAS para não maior que 120 mmHg e/ou uma diminuição de PAS de referência de pelo menos 20 mmHg). Em um período subsequente (por exemplo, dentro de 14 dias da redução na dosagem), se a PAS do gato aumentou significativamente (por exemplo, a PAS atual é de 120 mmHg ou maior ou a PAS atual não é mais de pelo menos 20 mmHg menor que a PAS de referência), a dose diária de sartan para o gato pode ser aumentada ou incrementada para um valor maior (por exemplo, a quantidade original ou 3,0 mg/kg ou 2,0 mg/kg). Durante o próximo período em que a PAS do gato é medida, um ajuste adicional opcional (diminuição ou aumento) na dose diária pode ser implementado dependendo da resposta do gato à alteração na dosagem (com base na PAS atualmente medida vs. PAS medida anteriormente e/ou PAS de referência).

[00109] Como observado anteriormente, pode ser provido um kit de partes que inclui um sistema de contenção para uma formulação líquida de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de sartan (por exemplo, telmisartan ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo) e um ou mais diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e um dispensador adequado para dispensar dosagens a um gato em quantidades variáveis de acordo com um regime de dosagem (por exemplo, redução, incremento, etc.) como descrito pelas modalidades na presente invenção. Uma modalidade de exemplo de um partes é representado nas FIGs. 6A e 6B. Com referência à FIG. 6A, o kit de partes inclui uma seringa compreendendo um cilindro 10 e um êmbolo 20 configurado para encaixar e mover ou deslizar por atrito de maneira telescópica dentro do cilindro 10 (para facilitar a aspiração do êmbolo para retirar fluido para dentro do cilindro e forçar o fluxo de fluido do cilindro através do êmbolo), um frasco ou recipiente 40, e um adaptador de plugue de entrada 30 configurado para facilitar a retirada de fluido para o cilindro 10 da extremidade aberta do recipiente 40 durante o uso. Os componentes da seringa e do recipiente podem ser construídos com qualquer material adequado aceitável para garantir a operação eficaz dos componentes para dispensar a quantidade de dosagem desejada do sartan a um gato sendo tratado. Por exemplo, o cilindro 10 pode ser construído de material de polipropileno, o êmbolo 20 pode ser construído de material de polietileno de alta densidade, o adaptador de plugue de entrada 30 pode ser construído de material de polietileno de baixa densidade, e o recipiente 40 pode ser construído de um material de polietileno de alta densidade. Além disso, os componentes da seringa e do recipiente podem ter quaisquer dimensões e configurações geométricas adequadas que facilitam a interatividade adequada entre si e o desempenho operacional adequado durante a administração da solução de sartan a um gato sendo tratado. Em uma modalidade de exemplo, o recipiente 40 tem uma capacidade volumétrica de pelo menos cerca de 45 mL e contém uma solução de telmisartan a 10 mg/mL. O recipiente 40 inclui adicionalmente uma tampa (não mostrada) para fechar a extremidade aberta do recipiente durante períodos sem uso.

[00110] Os componentes da seringa e do recipiente podem ainda ter quaisquer dimensões (comprimento, largura, diâmetro interno, diâmetro externo, etc.) adequadas para os fins a que se destinam. Como exemplo, o cilindro 10 pode ter uma dimensão de comprimento de 87 mm - 89 mm, um diâmetro externo de 8,0 mm - 8,6 mm e um diâmetro interno de 6,6 mm - 6,8 mm, em que essas dimensões permitem que o cilindro mantenha pelo menos 2,0 mL de solução. O êmbolo 20 e outros componentes do recipiente também podem ter dimensões adequadas que facilitam o engate e/ou a interação adequados com o cilindro da seringa.

[00111] O cilindro de seringa 10 inclui uma extremidade aberta 15 através da qual a solução é aspirada (através do êmbolo 20) a partir do recipiente 40. A extremidade aberta do cilindro 15 tem uma forma frustocônica que corresponde na forma e nas dimensões geométricas com uma abertura central correspondente 35 do adaptador 30, em que a abertura central do adaptador 35 se estende através do adaptador (por exemplo, ao longo de um eixo central do adaptador). Em particular, as superfícies da parede interna que definem a abertura central do adaptador 35 correspondem em dimensão(ões) e formato, de modo que, quando a extremidade aberta do cilindro 15 é inserida dentro da abertura central do adaptador 35, a extremidade aberta do cilindro se encaixe por atrito e confortavelmente na abertura central do adaptador.

O engate por atrito entre a extremidade aberta do cilindro 15 e as superfícies da parede interior da abertura central do adaptador 35 pode adicionalmente prover uma vedação estanque a fluido entre as porções de superfície de engate entre o cilindro 10 e o adaptador 30, de modo que o fluido seja transferido apenas do recipiente 40, através da abertura central do adaptador 35 e para dentro do cilindro 10 através da sua extremidade aberta 15. Referindo-se à FIG. 6B, o cilindro 10 inclui adicionalmente demarcações em sua superfície externa que facilitam a aspiração de uma quantidade precisa da solução de sartan do recipiente 40 para o cilindro em incrementos de 0,1 mL.

Em particular, as demarcações estão em incrementos de 0,1 mL de 0 a 2,0 mL.

Tais demarcações incrementais, combinadas com a quantidade de sartan em solução dentro do recipiente 40, facilitam a administração de dosagens de sartan a um gato em quaisquer quantidades adequadas, como descrito na presente invenção

(incluindo redução e incremento em quaisquer quantidades adequadas, como descrito na presente invenção).

[00112] O adaptador de plugue de entrada 30 também tem um diâmetro externo ou seção transversal adequada que corresponde à abertura no recipiente 40, de modo a proporcionar um ajuste firme estanque a fluido e fricção ao recipiente. A abertura central do adaptador 35 é menor em dimensão ou diâmetro em seção transversal do que na dimensão ou diâmetro em seção transversal da extremidade aberta do recipiente. Assim, quando o adaptador 30 é inserido em um arranjo de encaixe por plugue e preso na abertura do recipiente 40 (com a abertura do adaptador 35 voltada para cima ou ao contrário da abertura do recipiente), o adaptador 30 reduz a(s) dimensão(ões) da abertura ou passagem de fluido do recipiente 40 que facilita a retirada da solução de sartan do recipiente.

[00113] As geometrias e dimensões correspondentes da extremidade aberta do cilindro 15 e da abertura central do adaptador 35 servem adicionalmente como uma “chave” que garante que apenas o cilindro de seringa 10 (com demarcações como estabelecido na FIG. 6B) possa ser efetivamente usado com o adaptador 30. Em outras palavras, qualquer outro cilindro de seringa tendo uma extremidade aberta de formato diferente e/ou de dimensão diferente não se encaixará firmemente na abertura central do adaptador 35 para facilitar a aspiração adequada de fluido do recipiente 40. Ao mesmo tempo, o cilindro de seringa 10 é adequado apenas para uso com o adaptador 30 provido com o kit em partes. Isso, portanto, garante que o cilindro 10 (com suas demarcações) não possa ser trocado por outro kit em partes que podem incluir um adaptador e/ou recipiente diferente que inclui um tipo diferente de medicamento (por exemplo, um kit em partes que inclui um recipiente tendo uma medicamento diferente ou uma solução de sartan tendo uma quantidade diferente de mg/mL de sartan na solução).

EXEMPLOS

[00114] Os exemplos seguintes servem para ilustrar adicionalmente a presente invenção; mas o mesmo não deve ser interpretado como uma limitação do escopo da invenção divulgada na presente invenção. EXEMPLO 1

[00115] O objetivo deste estudo exploratório foi investigar o comportamento farmacocinético no plasma e a biodisponibilidade absoluta de telmisartan em gatos machos e fêmeas após uma única administração oral ou intravenosa.

[00116] Foram usados neste estudo quatro gatos de pelos curtos domésticos, masculinos e femininos, clinicamente saudáveis (HsdCpb:CADS), com uma faixa de peso corporal de 2,6 - 4,2 kg. Os animais foram distribuídos aleatoriamente em 2 grupos, 2 animais por grupo. O estudo foi projetado como um ensaio cruzado 2x2 (isto é, dois períodos, dias 1 e 15), em que o artigo de teste telmisartan foi administrado por administração oral ou intravenosa única, em uma dose de 1 mg/kg de peso corporal.

[00117] As amostras de sangue foram retiradas em 0 h (isto é, antes do tratamento), 5 (apenas após injeção intravenosa i.v.), 15, 30 e 60 minutos, bem como 2, 4, 8, 24, 72 e 96 h após cada tratamento. Observações clínicas também foram realizadas nesses períodos de tempo. As amostras de plasma foram enviadas ao laboratório analítico e analisadas por um método validado. Os níveis plasmáticos medidos em cada animal foram submetidos a vários cálculos farmacocinéticos.

[00118] Os resultados deste estudo podem ser resumidos como a seguir: Não foram observados sinais clínicos específicos durante todo o curso do estudo.

[00119] As análises farmacocinéticas do telmisartan revelaram os seguintes resultados: Tabela 3: Via de Administração Parâmetro oral i.v.

t max [hora] média 0,438 - C max [ng/ml] média 138,10 - AUC 0 → ∞ média 150,426 384,751 [ng.h/ml] AUC 0 → ∞ média 138,598 375,945 [ng.h/ml] t 1/2 [hora] médio 2,169 2,252 Cl/f ou Cl médio 171,588 45,535 [ml/min.kg] V/f ou V [l/kg] médio 20,453 8,856 MRT [hora] médio 1,969 0,789

[00120] Os pontos estimados para a biodisponibilidade absoluta foram de 0,316 para AUC 0 → t e 0,336 para AUC 0 → ∞ com respectivos intervalos de confiança de 95% de 0,086 - 1,165 e 0,090 - 1,245. Dados individuais mostraram que a biodisponibilidade foi claramente menor no animal n° 101 (isto é, 0,116 para AUC 0 → ∞) em comparação com os outros animais (isto é, 0,387 - 0,582).

[00121] O artigo de teste telmisartan foi bem tolerado após uma única administração oral ou intravenosa em gatos na dose de 1 mg/kg de peso corporal.

[00122] As concentrações plasmáticas médias aumentaram até 15 a 30 minutos após a administração oral de telmisartan e diminuíram rapidamente posteriormente. Não foram encontradas concentrações plasmáticas quantificáveis em 24 h após ambas as vias, por via oral e intravenosa.

[00123] A biodisponibilidade absoluta após administração oral foi de 33%. EXEMPLO 2

[00124] O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de uma dose intravenosa crescente de telmisartan na resposta da pressão arterial de gatos anestesiados após administração de angiotensina II. O objetivo original pretendido do estudo foi encontrar uma dose de telmisartan que inibe ≥90% da resposta da pressão arterial à angiotensina.

[00125] Foram usados neste estudo quatro gatos de pelos curtos domésticos machos e fêmeas adultos clinicamente saudáveis (HsdCpb:CADS) com uma faixa de peso corporal de 2,5 - 3,5 kg. Os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico e a anestesia foi mantida por infusão contínua de anestésico diluído. Um cateter foi inserido em uma artéria carótida e conectado a um transdutor de pressão para registro da pressão arterial. Outro cateter foi colocado na veia femoral para administração da angiotensina II (A2) ou do artigo de teste telmisartan. A pressão arterial sistólica e diastólica [mmHg] na artéria carótida foi registrada e analisada em intervalos discretos, como descrito abaixo.

[00126] No início, a pressão arterial diastólica foi registrada 6 vezes a cada 5 minutos. A média destas 6 medidas foi definida como a pressão arterial de referência. Em seguida, duas injeções em bolus de A2 foram administradas na dose de 0,1 μg/kg em um intervalo de 10 min. O aumento máximo na pressão arterial diastólica obtido a partir do segundo bolus A2 em relação à pressão arterial de referência foi tomado como a resposta da pressão arterial à angiotensina II de controle (isto é, valor de referência).

[00127] Cinco minutos após a obtenção do valor de referência, a primeira injeção de telmisartan foi administrada. Trinta minutos depois, a pressão arterial diastólica foi registrada, imediatamente após a injeção em bolus de A2 na dose de 0,1 μg/kg e o aumento máximo da pressão arterial diastólica foi obtido. Este procedimento foi repetido em conformidade até que o ponto final pretendido do experimento (isto é, uma resposta de pressão A2 ≤10% da resposta de pressão A2 de controle correspondente a ≥90% de inibição) fosse atingido. Durante o curso do experimento, foi demonstrado que a dose de telmisartan teve que ser aumentada em momentos únicos, a fim de aumentar o efeito. Além disso, o ponto final de uma inibição de 90% não pôde ser alcançado em 3 de 4 animais, mesmo após várias etapas consecutivas, como descrito acima, para que o experimento fosse terminado nesses animais individuais antes. No final do experimento, os animais anestesiados foram sacrificados com uma overdose de pentobarbital de sódio.

[00128] Os resultados deste estudo podem ser resumidos como a seguir (ver Figura 1): A pressão arterial diastólica de referência média dos animais individuais variou de 82 - 99 mmHg e a resposta da pressão arterial de controle da angiotensina II estava entre 34 e 63 mmHg.

[00129] Após o tratamento com telmisartan, o padrão de resposta foi semelhante em 3 animais (isto é, nos animais nos 102, 151, 152). Nestes animais, a inibição máxima do aumento da pressão arterial em relação à resposta da pressão arterial à angiotensina II de controle foi de aproximadamente 80 - 95%, em contraste com a inibição de 50% no animal n°

101.

[00130] No entanto, a dose acumulativa final do artigo de teste foi de apenas 0,1 mg/kg neste animal, enquanto essa dose variou entre 0,34 e 0,4 mg/kg nos outros animais.

[00131] No animal n° 101, o efeito máximo da inibição de 50% foi alcançado a uma dose acumulativa de 0,05 mg/kg. Nos animais nos 102 e 152 uma inibição de 73% já foi atingida após a 1ª dose de 0,04 e 0,02 mg/kg, respectivamente. No animal n° 151 a mesma inibição de 73% foi alcançada na dose acumulativa de 0,04 mg/kg. Nos quatro animais, uma escalada adicional da dose não produziu efeitos marcadamente mais altos, os quais foram adequadamente relacionados ao aumento da dose.

[00132] Em conclusão, doses crescentes por via intravenosa do artigo de teste telmisartan levaram a uma inibição do aumento da pressão arterial diastólica em gatos anestesiados após a administração de angiotensina II.

[00133] Foi encontrada uma inibição de 73% na dose acumulativa de 0,04 mg/kg de telmisartan em 3 de 4 animais. Em um animal, foi observada uma inibição máxima de 50% a uma dose acumulativa de 0,05 mg/kg. Nos quatro animais, aumentos de dose adicionais não produziram uma relação de resposta à dose apropriada. EXEMPLO 3

[00134] O objetivo deste estudo exploratório, randomizado e cego foi investigar a segurança do telmisartan em gatos machos e fêmeas após administração oral repetida por quatro semanas.

[00135] Doze gatos de pelo curto domésticos, machos e fêmeas, clinicamente saudáveis, com aproximadamente 1 ano de idade (HsdCpb:CADS) com uma faixa de peso corporal de 2,5 a 5,1 kg foram usados neste estudo. Os animais foram alocados em 3 grupos, 4 animais por grupo. Todos os animais foram tratados com o artigo de teste telmisartan ou artigo de controle (isto é, placebo) uma vez ao dia nos dias 0 a 27. O artigo de teste/controle foi administrado por via oral em três níveis diferentes de dose 0,0 (placebo; grupo I), 1 (grupo II) e 3 (grupo III) mg de telmisartan/kg de peso corporal. As garrafas com o artigo de teste/controle pareciam idênticas, com exceção do n° do animal a fim de alcançar cegamento.

[00136] Amostras de sangue para hematologia e química clínica foram coletadas dos animais nos dias 1 (isto é, antes do primeiro tratamento) e novamente nos dias 3, 7, 14, 28. Os pesos corporais foram medidos semanalmente e o registro eletrocardiográfico foi feiro nos dias 1, 14, 21 e 28. Um exame físico detalhado, incluindo determinação da temperatura retal e frequência respiratória, foi realizado nos dias -1, 7, 14, 22 e 28. Pressão arterial sistólica (uma vez ao dia) e frequência cardíaca (duas vezes ao dia) foram determinados cinco dias por semana, começando antes do tratamento até a necropsia. A palatabilidade do artigo administrado foi avaliada em vários momentos ao longo do tratamento, usando um sistema de pontuação. No dia 28 do estudo, todos os animais foram submetidos a necropsia e o estômago e os rins foram examinados histopatologicamente. Os parâmetros relevantes foram analisados usando procedimentos estatísticos apropriados.

[00137] Os resultados deste estudo podem ser resumidos como a seguir: Não foram observadas verificações clínicas claramente atribuíveis ao tratamento com o artigo de teste durante todo o período do estudo.

[00138] Embora não tenham sido encontradas diferenças significativas, os resultados da avaliação da palatabilidade podem indicar uma palatabilidade levemente prejudicada da formulação do artigo de teste. No entanto, a palatabilidade foi predominantemente boa ou aceitável nos animais dos dois grupos tratados II e III.

[00139] Os exames físicos e de ECG não revelaram verificações relacionadas ao tratamento em todos os momentos da investigação.

[00140] Não foram encontradas diferenças significativas nos pesos corporais, temperatura retal, frequências respiratória e cardíaca durante o curso do estudo.

[00141] A pressão arterial sistólica foi significativamente menor nos grupos tratados II e III em comparação com o grupo controle I em ocasiões únicas após o início do tratamento. Além disso, foram encontradas diferenças de significância limítrofe, incluindo o tempo antes do tratamento. Alterações da referência não revelaram diferenças significativas entre os grupos e controles tratados. No entanto, o curso dos valores médios ao longo do tempo pode sugerir uma tendência a uma leve redução da pressão arterial sistólica nos grupos II e III em comparação com o grupo I a partir do dia 20 em diante.

[00142] Não foram encontradas diferenças relacionadas ao tratamento entre os grupos tratados e os controles concorrentes nos parâmetros hematológicos e da química clínica, incluindo a contagem diferencial de leucócitos em cada dia de exame durante o estudo. A lise de urina também não proveu evidências de um efeito de tratamento.

[00143] Nenhum animal mostrou nenhuma verificação durante a necropsia.

[00144] A histopatologia revelou algumas verificações no estômago e nos rins, mas não houve verificações histopatológicas consideradas associadas ao tratamento.

[00145] Devido à natureza exploratória deste estudo, o número de animais por grupo de tratamento foi bastante baixo. Levando esse fato em consideração, os resultados do presente estudo podem permitir as seguintes conclusões: Uma palatabilidade levemente prejudicada da formulação do artigo de teste contendo telmisartan pode ser identificada.

[00146] O curso dos valores médios ao longo do tempo pode sugerir uma tendência de uma leve redução da pressão arterial sistólica nos animais tratados com telmisartan no final do período de estudo.

[00147] O artigo de teste telmisartan foi bem tolerado após administração oral repetida durante 4 semanas a gatos em doses de 1 e 3 mg/kg de peso corporal. EXEMPLO 4

[00148] Foi realizado um estudo nos EUA para avaliar a segurança e a eficácia do telmisartan em gatos com hipertensão arterial sistêmica, onde a variável primária para análise estatística foi a redução da pressão arterial sistólica média (PASm) a partir da referência (Dia 0) até a visita 2 (Dia 14 ± 2) e Visita 3 (Dia 28 ± 2). A mudança na PASm a partir da referência para a Visita 3 foi considerada clinicamente significativa se uma redução na PASm fosse de pelo menos 20 mmHg.

[00149] Gatos domésticos, com um ano de idade ou mais, que atenderam aos critérios de inscrição definidos no protocolo foram aleatoriamente designados para tratamento com solução oral de telmisartan (Produto Veterinário em Investigação, PVI) ou placebo (Produto em Controle em Investigação, PCI) em um esquema de randomização 2:1. De um total de 9.157 casos triados (representando 7.605 gatos individuais), 290 casos atenderam aos critérios de inscrição. O motivo mais comum de falha na tela (90% dos casos) foi o fato de o gato não apresentou hipertensão. Dois dos 290 casos inscritos foram excluídos das populações de segurança e eficácia, pois foram imediatamente removidos do estudo e não receberam PVI ou PCI. Dos 288 gatos restantes utilizados no resumo de segurança, 192 receberam PVI e 96 receberam PCI de um total de 33 locais nos Estados Unidos (EUA) e no Canadá. Desta população, foram excluídos 67 gatos adicionais, deixando um total de 221 gatos de 20 locais a serem incluídos na análise de eficácia, representando 142 gatos tratados com PVI e 79 gatos tratados com PCI. No geral, os dois grupos de tratamento foram distribuídos igualmente em relação à demografia e características de referência,

incluindo idade, peso corporal, PASm, alterações na retina/fundo e valores laboratoriais. A idade média dos gatos inscritos neste estudo foi de 14,2 anos.

[00150] Os gatos foram classificados como pertencentes a uma ou mais de três subpopulações de hipertensão: DRC e/ou hipertireoidismo e hipertensão idiopática. Uma distinção específica dos gatos no estudo classificado nas subpopulações é apresentada na Tabela 4: Tabela 4: Número de gatos em cada subpopulação Subpopulação Placebo telmisartan Total (N) DRC 42 82 124 (56,1%) Idiopática 27 39 66 (29,9%) DRC e Hipertireoidismo 9 16 25 (11,3%) Hipertireoidismo 1 5 6 (2,7%) Total pelas Subpopulações 79 142 221

[00151] Um gato poderia ter sido inscrito nas populações de DRC e hipertireoidismo se tivesse as duas doenças. A maioria dos gatos nas populações de segurança e eficácia (~68%) foi inscrita na subpopulação de DRC. A subpopulação de hipertensão idiopática representou aproximadamente 29% dos gatos inscritos, seguida pela subpopulação com hipertireoidismo em aproximadamente 14%. As porcentagens não totalizam 100% porque a maioria dos gatos da subpopulação com hipertireoidismo também estava representada na subpopulação da DRC. Quando esse grupo é separado em uma subpopulação adicional (DRC e hipertireoidismo), representa aproximadamente 11% da população de segurança e eficácia.

[00152] Os dois grupos de tratamento (PVI e PCI) foram igualmente equilibrados em relação à PASm a partir da referência (determinada na Visita 1). As PASms mínima e máxima foram idênticas nos dois grupos de tratamento. No geral, os dois grupos de tratamento foram comparáveis nos valores de PASm de pré-tratamento, como estabelecido na Tabela 5: Tabela 5: Valores de PAS médios na referência PASm de referência Placebo Telmisartan para gatos na análise de eficácia (mmHg) (mmHg) Média 175 177 Média 175 176 Mínima 160 160 Máxima 200 200

[00153] Após a inscrição no estudo, os gatos foram administrados com telmisartan por via oral pelos seus proprietários, onde os proprietários tiveram a opção de administrar os tratamentos em torno dos ou sobre os alimentos ou por meio de seringa. Uma seringa de dosagem foi provida com demarcações em incrementos de 0,1 mL, bem como uma dose e um volume a serem administrados, arredondados para os 0,1 mL mais próximos (onde o cálculo foi baseado no kg de peso corporal para cada gato na Visita 1, e a dose foi recalculado a cada visita subsequente usando o peso corporal atual).

[00154] Os gatos foram iniciados com uma dose de 1,5 mg/kg duas vezes ao dia (BID) (isto é, 3 mg/kg de dose diária) de PVI ou PCI para redução da PASm. Após a visita 2 (aproximadamente Dia 14), a dose foi diminuída para a dose de manutenção de 2 mg/kg uma vez ao dia (SID). O regime de dosagem de redução e manutenção para os gatos no estudo é apresentado na Tabela 6: Tabela 6: Grupos de tratamento

-Tratamento - Tipo de Número Período de Dose de Dosagem Tratamento Mínimo Fase Tempo ingrediente (volume) de Gatos (dias) ativo (frequência) Solução Redução Dias 1,5 mg/kg 0,375 mL/kg Oral de >160 1-14(±2) BID BID Telmisartan Manutenção Dias 2 mg/kg SID 0,5 mL/kg (PVI) 15-28(±2) SID Controle Redução Dias 0 mg/kg BID 0,375 mL/kg Negativo >80 1-14 (±2) BID (PCI) Manutenção Dias 0 mg/kg BID 0,5 mL/kg 15-28(±2) SID

[00155] A dose de manutenção para um gato no estudo poderia ser adicionalmente reduzida se a PASm do gato permanecesse abaixo de 120 mmHg a partir da Visita 2 (por volta do dia 14) e em diante. Para gatos tendo essa PASm reduzida, a dose foi reduzida pela diminuição da dosagem atual em 50% (por exemplo, dosagem reduzida de 2 mg/kg SID para 1 mg/kg SID e depois de 1 mg/kg SID para 0,5 mg/kg SID). O regime de dosagem reduzida para gatos que mantêm uma PASm abaixo de 120 mmHg é apresentado na Tabela 7: Tabela 7: Dosagem de manutenção PASm - Tratamento- Tipo de observada Dosagem de Dose do produto Tratamento (mmHg) ingrediente ativo (volume) (frequência) Solução Oral de >180 Recuperação Recuperação Telmisartan Manutenção: Manutenção: (PVI) 180-120 2 mg/kg SID 0,5 mL/kg SID <120 Redução: Redução: 1 mg/kg SID** 0,25 mL/kg SID** Controle >180 Recuperação Recuperação Negativo (PCI) 180-120 0 mg/kg 0,5 mL/kg SID <120 0 mg/kg 0,25 mL/kg SID** ** Depois que um gato recebeu uma dose de 1 mg/kg SID, foi permitida uma redução adicional da dose para um mínimo de 0,5 mg/kg SID ou 0,125 mL/kg SID se a PASm for <120 mmHg.

[00156] Apenas 14 gatos na população de segurança tiveram doses reduzidas durante o estudo, enquanto a maioria dos gatos foi mantida na dose de manutenção de 2 mg/kg SID após a Visita 2.

[00157] Os parâmetros do exame físico de referência, incluindo PASm e fotografias da retina, foram obtidos e comparados com a Visita 2 e a Visita 3 (aproximadamente dia 28) para avaliar possíveis danos em órgãos alvo (TOD) relacionados à hipertensão. Os valores de referência de sangue e urina foram obtidos e comparados com a Visita 3 para determinar o significado clínico das alterações nos valores laboratoriais. Na Visita 2 e nas Visitas Não Programadas, amostras de sangue e urina foram coletadas a critério do Investigador. Alterações em todos os parâmetros foram resumidas por grupo de tratamento e por subpopulação, se apropriado.

[00158] A variável primária para análise estatística foi a redução da PASm em relação à referência observada na Visita

2. Além disso, a redução média aritmética na Visita 3 no grupo com telmisartan deve ter sido ≥20 mmHg para demonstrar relevância clínica. O telmisartan foi bem-sucedido em cumprir ambos os critérios primários de eficácia em gatos, como descrito abaixo.

[00159] A alteração na PASm a partir da referência (Visita 1) para a Visita 2 foi calculada para cada gato, e a alteração média da referência para cada grupo de tratamento foi determinada como estabelecido na Tabela 8: Tabela 8: Mudança na PASm

LSM de alteração de PASm da referência para CI 95% CI 95% Comparação Grupo de N visita 2 Menor Maior de valor p Tratamento (ΔmmHg)* (ΔmmHg)* (ΔmmHg)** para placebo Placebo 79 -7,5 -13,6 -1,5 . Telmisartan 141+ -23,3 -28,2 -18,3 0,0005 +Um gato teve uma Visita 3 válida, mas não uma Visita 2 válida e, portanto, foi removido do cálculo de média da Visita 2. *LSM: Média de Quadrados Mínimos **IC = intervalo de confiança

[00160] Houve uma diferença estatisticamente significativa (p=0,0005) entre os grupos com telmisartan e placebo. O grupo com telmisartan teve uma diminuição média da PASm de 23,3 mmHg, enquanto o grupo com placebo teve uma diminuição média da PASm de 7,5 mmHg. Um efeito placebo foi observado no estudo; no entanto, não foi considerado uma diminuição clinicamente relevante na PASm. Portanto, o telmisartan foi bem-sucedido na redução estatisticamente significativa da PASm quando comparado ao placebo. Além disso, uma redução clinicamente relevante na PASm foi predefinida como ≥20 mmHg no grupo com telmisartan na Visita 3 (por volta do dia 28), onde as médias do grupo de tratamento na referência (Visita 1) menos as médias do grupo de tratamento na Visita 3 foi calculada. Foi determinada uma diminuição média aritmética resultante de 23,9 mmHg para o grupo com PVI. Estes resultados da análise de eficácia deste estudo confirmam que o telmisartan é eficaz na redução e no controle da hipertensão em gatos.

[00161] No que se refere à eficácia da redução

(diminuição da dose diária) para gatos que mantêm uma PASm menor que 120 mmHg, os dados na Tabela 9 mostram a redução de telmisartan para certos gatos no estudo: Tabela 9: Casos com redução em cada consulta por nova dose e novo grupo de tratamento 1mg/kg/dia Visita Casos de PVI Casos de PVI Total Visita 2 n=11 358-406,329- n=3 330-408,325- 14 535,329-454,323- 528,318-512 533,323-416,322- 631,322-460,308- 754,303-423,265- 836,263-567 Não n=0 Nenhum* n=1 325-430 1 programada Visita 3 n=8 330-509,330- n=0 Nenhum 8 404,325-560,318- 597,317-405,308- 591,308-474,298- 556 0,5 mg/kg/dia Visita Casos de PVI Casos de PVI Total Visita 2 n=0 Nenhum n=0 Nenhum 0 Não n=1 323-416 n=0 Nenhum 1 programada Visita 3 n=2 329-454,358-406 n=0 Nenhum 2 * O caso 305-402 não está incluído nesta tabela porque a dose foi dosada em uma Visita Não Programada enquanto o gato estava com insuficiência renal aguda e o Proprietário foi instruído a interromper todos as medicações

[00162] Na Visita 2, 14 gatos (11 com telmisartan e três com placebo) receberam uma dose mais baixa (1,0 mg/kg SID) devido a uma PASm <120 mmHg. Dez dos 11 gatos com telmisartan foram inscritos em um estudo de uso prolongado na Visita 3 (ver Exemplo 5). Três dos 10 gatos com telmisartan (329-454, 323-416 e 358-406) continuaram a ter uma PASm <120 mmHg após a Visita 2 e adicionalmente diminuíram a dose para 0,5 mg/kg SID. Os 7 restantes dos 10 gatos com telmisartan permaneceram na dose de 1,0 mg/kg até o final do estudo. O décimo primeiro gato com telmisartan (263-567) recebeu uma dose mais baixa na Visita 2; no entanto, o gato foi realmente removido do estudo nessa visita devido a um evento adverso grave (SAE). Na Visita 3, 8 gatos com telmisartan receberam uma dose mais baixa de 1,0 mg/kg SID e dois gatos com telmisartan receberam uma dose mais baixa de 0,5 mg/kg SID devido a uma PASm <120 mmHg. Todos os 10 gatos foram subsequentemente inscritos no estudo de uso prolongado (Exemplo 5).

[00163] Neste estudo, a incidência de dano em órgãos alvo (TOD) foi semelhante nos grupos com PVI e placebo e foi baixa em geral. Ao avaliar lesões na retina, a maioria das fotos obteve o mesmo valor; mas houve um ligeiro aumento numérico na porcentagem de gatos com PVI (11,5%) em comparação com os gatos com PCI (8,1%) com pontuação “melhor” e não houve praticamente nenhuma diferença na porcentagem de gatos com lesões na retina com pontuação “pior” entre os dois grupos de tratamento. Assim, este estudo sugere que o telmisartan não causa deterioração da retina e pode promover melhora diminuindo os efeitos deletérios da hipertensão na retina. Este estudo confirma adicionalmente a segurança do telmisartan nesta população de gatos hipertensos. Havia muito poucos eventos adversos graves (EAg) atribuíveis ao telmisartan. Os EAg mais comuns (vômitos, diarreia, letargia e perda de peso) são verificações comuns em estudos geriátricos com gatos, especialmente quando os gatos recebem medicação oral. Vômitos, diarreia e letargia ocorreram um pouco mais frequentemente no grupo com PVI em comparação com o grupo com PCI.

[00164] Em conclusão, os dados deste estudo demonstram a segurança e a eficácia da solução oral de telmisartan para controlar a hipertensão em gatos sob condições clínicas em doses de 1,5 mg/kg BID (isto é, 3,0 mg/kg/dia) por duas semanas seguidas em 2 mg/kg/dia como manutenção, com a capacidade de reduzir a dose (por exemplo, em incrementos de 0,5 mg/kg/dia) para ajustar a resposta da pressão arterial individualmente. EXEMPLO 5

[00165] Foi realizado um estudo de uso extensivo para avaliar a segurança de seis meses da solução oral de telmisartan administrada por via oral a gatos para o controle de hipertensão sistêmica em gatos. Em particular, gatos que receberam telmisartan e completaram o estudo do Exemplo 4 foram utilizados para este estudo de uso extensivo. As principais variáveis para avaliação neste estudo de uso extensivo foram eventos adversos e alterações em relação à referência nas fotografias da retina. Em geral, o estudo deste exemplo foi conduzido para mostrar dados adicionais de segurança de suporte para tratamento prolongado de gatos com telmisartan.

[00166] Gatos domésticos com mais de um ano de idade que atendiam aos critérios de inscrição para o estudo do Exemplo 4 eram elegíveis para inscrição neste estudo de uso prolongado. Adicionalmente, a pressão arterial sistólica média do gato (PASm) teve que ser ≤180 mmHg na visita 3 (Dia 28 ± 2) no estudo anterior do Exemplo 4. Um total de 107 gatos atendeu aos critérios de inscrição e foram utilizados para este estudo. Nenhum grupo com placebo foi usado neste estudo.

[00167] Os gatos foram identificados como pertencentes a uma ou mais das mesmas três subpopulações que no Exemplo 4 (DRC e/ou hipertireoidismo ou hipertensão idiopática), onde um gato poderia ter sido inscrito nas populações de DRC e hipertireoidismo se tivesse as duas doenças. As subpopulações dos gatos neste estudo são apresentadas na Tabela 10 abaixo: Tabela 10: Alocação de subpopulações (4 populações) Subpopulação N Total (%) DRC 63 (58,9%) Idiopática 31 (29,0%) DRC e Hipertiroidimo 10 (9,3%) Hipertiroidimo 3 (2,8%) Total pelas Subpopulações 107

[00168] Como indicado na Tabela 10, da população inscrita neste estudo de uso prolongado, a maioria foi inscrita na subpopulação da DRC (68,2%). A subpopulação idiopática representou 29,0%, seguida pela subpopulação com hipertireoidismo em 12,1%. Como porcentagens não totalizam 100% porque a maioria dos gatos da subpopulação com hipertireoidismo também foi incluída na subpopulação da DRC. Quando uma subpopulação com hipertireoidismo é separada em uma subpopulação adicional (com DRC e hipertireoidismo), representa 9,3% da população estudada.

[00169] Como no Exemplo 4, o regime de dosagem para cada gato neste estudo foi implementado usando uma seringa de dosagem demarcada em incrementos de 0,1 mL e com base no peso do gato em cada visita. Após a inscrição neste estudo de uso prolongado, a maioria dos gatos (90,7%) estava recebendo uma dose de manutenção de 2 mg/kg uma vez ao dia (SID). A dose de manutenção foi reduzida, caso o PASm estivesse abaixo da faixa alvo de 120-160 mmHg em qualquer consulta. Nesses casos, uma dose foi reduzida para 1 mg/kg e adicionalmente reduzida para 0,5 mg/kg SID se uma PASm permanecesse abaixo da faixa alvo. Vinte e seis dos 107 gatos tiveram doses reduzidas durante este estudo de uso prolongado.

[00170] Em particular, os gatos inscritos neste estudo foram estabelecidos administrou uma dose de telmisartan de 2 mg/kg SID. Se uma PASm de um gato cair abaixo da faixa permitida (<120 mmHg), a dose foi diminuída ou reduzida na faixa de 0,5-2 mg/kg SID. Uma dose foi escolhida com base nos valores de PASm na Tabela 11 abaixo: Tabela 11: Dosagem -Tratamento - Tipo de PSA observado Dose de ingrediente Dosagem Tratamento (mmHg) ativo (volume) (frequência) Solução >180 Recuperação Recuperação Oral de 180-120 2 mg/kg SID 0,5 mL/kg SID Telmisartan <120 1 mg/kg SID* 0,25 mL/kg SID* (PAS) * Após um gato receber dosagem de 1 mg/kg SID, foi permitida uma redução adicional da dose para um mínimo de 0,5 mg/kg SID ou 0,125 mL/kg SID se a PASm fosse <120 mmHg. Se, em qualquer visita, a dose fosse a mesma que a dose do animal foi anteriormente E a dose fosse conhecida como muito alta ou muito baixa (faz com que o animal estivesse fora da faixa alvo de 120-160 mmHg), o Investigador pode ter escolhido uma dose alternativa (dentro da faixa permitida de 0,5-2,0 mg/kg SID), a fim de manter o animal na faixa alvo (120-160 mmHg).

[00171] Assim, a dose diária de telmisartan para cada gato foi dosada, se necessário, em cada visita, de acordo com os critérios de PASm estabelecidos na Tabela 11. Se, em qualquer visita, a dose era a mesma que a dose anteriormente recebida e sabia-se que a dose era muito alta ou muito baixa para o gato (isto é, fazia com que a PASm do animal estivesse fora da faixa alvo de 120-160 mmHg), uma dose alternativa (dentro da faixa permitida de 0,5-2,0 mg/kg SID) foi opcionalmente escolhida para manter o animal na faixa alvo (120-160 mmHg). Um exemplo de como um gato neste estudo teve sua dosagem diária modificada por redução ou incremento (com base no seu valor de PASm medido em cada visita) é representada na Tabela 12 abaixo: Tabela 12: Dosagem de Gato 329-454 Visita de Estudo PAS Médio (mmHg) Dose diária de Telmisartan (mg/kg) Visita 1 (Semana 0) 160,0 3,0 (1,5 BID) Visita 2 (Semana 2) 108,3 1,0 SID Visita 3 (Semana 4) 116,0 0,5 SID Visita 4 (Semana 8) 157,7 2,0 SID Visita 5 (Semana 14) 100,0 1,0 SID Visita 6 (Semana 20) 125,3 2,0 SID Visita 7 (Semana 26) 126,0 Final do Estudo

[00172] Apenas 8 gatos foram removidos do estudo devido à PASm >180 mmHg e foram considerados casos de recuperação. Em resumo, os casos de recuperação representaram 7,5% (8/107) de todos os resultados do final do estudo. Isso indica que em 90,7% dos casos (97/107), a PAS foi mantida dentro da faixa alvo (120-180 mmHg). Dois gatos (1,9% dos casos) foram recuperados devido à hipotensão.

[00173] As alterações na PASm e nas fotografias da retina foram avaliadas nas Semanas 4, 14 e 26 (Dias 28±2, 98±7 e 182±7, respectivamente) para monitorar o controle da pressão arterial e determinar possíveis Danos em órgãos alvo relacionados à hipertensão (TOD). Os valores de sangue e urina foram documentados nas Semanas 4, 14 e 26 para suportar a segurança do telmisartan. Nas Semanas 8 (Dia 56±7), Semana 20 (Dia 140±7), e em visitas não programadas, amostras de sangue e urina foram coletadas a critério do Investigador. Todos os parâmetros foram avaliados pelo investigador quanto à significância clínica. Os parâmetros foram então comparados à referência, e as alterações foram resumidas por grupo de tratamento e subpopulação, se apropriado.

[00174] Os dados para a média do grupo para medições da pressão arterial e alteração média na PASm nas Semanas 4, 8, 14, 20 e 26 são providos nas seguintes Tabelas 13 e 14, respectivamente: Tabela 13: Agrupar PASm por visita PASm PASm Visita Média Média Erro Mínimo Máximo (mmHg) (mmHg) Padrão (mmHg) (mmHg) (mmHg) Referência 176 175 1,1 160 200 (n=107) Semana 4 148 149 1,8 95 179 (n=107) Semana 8 148 148 2,0 105 195 (n=102) Semana 14 142 144 2,1 77 207 (n=92) Semana 20 145 148 2,0 89 184 (n=81) Semana 26 150 147 2,2 104 207 (n=73) Tabela 14: Alteração média da referência por visita Visita Alteração Alteração Erro Alteração Alteração média de mediana de Padrão mínima de máxima de PASm(ΔmmHg) PASm(ΔmmHg) (mmHg) PASm PASm (ΔmmHg) (ΔmmHg) Semana 4 (n=107) -29 -26 1,9 -76 14 Semana 8 (n=102) -28 -28 1,9 -79 7 Semana 14 (n=92) -33 -32 2,2 -115 25 Semana 20 (n=81) -30 -28 1,9 -91 16 Semana 26 (n=73) -25 -28 2,2 -69 30

[00175] A PASm medida para os gatos no estudo em cada visita era estável: 148 mmHg (Semanas 4 e 8), 142 mmHg

(Semana 14), 145 mmHg (Semana 20) e 150 mmHg (Semana 26), em comparação a 176 mmHg na referência. Isso provê uma indicação de que o telmisartan pode controlar a PAS nessa população de gatos por um longo período de tempo.

[00176] A maioria dos gatos (90,7%) foi inscrita no estudo na dose de 2,0 mg/kg SID. Oito gatos (7,5%) foram inscritos na dose de 1,0 mg/kg SID, e dois gatos (1,9%) foram inscritos na dose de 0,5 mg/kg SID. Durante todo o período do estudo, a maioria dos gatos (86,7% - 88,8%) foi mantida na dose de 2,0 mg/kg. Os gatos restantes foram reduzidos a 1,0 mg/kg ou 0,5 mg/kg. No final do estudo, a maioria dos gatos (87,7%) estava recebendo a dose de 2,0 mg/kg. A Tabela 15 provê os dados para o nível de dose dos gatos a cada visita: Tabela 15: Nível de dose em cada visita Nível da Dose (SID) Visita 0,5 mg/kg 1,0 mg/kg 2,0 mg/kg N % N % N % Semana 4 (N=107) 2 1,9% 8 7,5% 97 90,7% Semana 8 (N=98) 2 2,0% 9 9,2% 87 88,8% Semana 14 (N=90) 3 3,3% 9 10,0% 78 86,7% Semana 20 (N=80) 5 6,3% 4 5,0% 71 88,8% Semana 26 (N=73) 4 5,5% 5 6,8% 64 87,7%

[00177] O caso específico identificou gatos (um total de 26 gatos) que receberam uma dose mais baixa durante o estudo devido a uma PAS abaixo de 120 mmHg, é apresentado na Tabela 16 abaixo: Tabela 16: Casos com redução em cada visita por nova dose 1 mg/kg SID Visita Casos (N) Casos (IDs)

Semana 4 8 298-556,308-474,308- 591,317-405,318-597,325- 560,330-404,330-509 Semana 8 7 263-505,265-836,322- 490,323-533,325-661,326- 583,331-1113 Semana 14 8 263-579,264-404,303- 423,305-409,308-474,308- 754,329-454,329-535 Semana 20 3 269-434,303-441,334-465 Não Programado 8 301-953,318-794,322- 631,323-514,329-454,329- 599,329-737,331-888 0,5 mg/kg SID Visita Casos (N) Casos (IDs) Semana 4 2 329-454,358-406 Semana 8 2 298-556,323-514 Semana 14 3 265-836,322-631,323-533 Semana 20 2 305-409,308-474 Não Programado 1 263-579 <0,5 mg/kg SID = Recuperação hipotensiva+ Visita Casos (N) Casos (IDs) Semana 8 0 NA Semana 14 0 NA Semana 20 1 263-579 Não Programado 1 323-533 +Ambos os gatos foram considerados recuperados com base em PASm <120 mmHg na visita após redução para 0,5 mg/kg SID. Nenhum dos gatos apresentava sinais clínicos associados à hipotensão; no entanto, eles ainda foram removidos do estudo devido à solicitação de término incorreta do patrocinador no sistema EDC.

[00178] Os dados da Tabela 16 indicam que 9 gatos receberam uma dose mais baixa em Semana 8, 11 gatos na semana 14, 5 gatos na semana 20 e 9 gatos em uma visita não programada. Desses gatos, sete tiveram redução duas vezes durante o período do estudo, e dois tiveram redução três vezes. Dois gatos (263-579 e 323-533) foram removidos do estudo devido à hipotensão continuada (PASm <120 mmHg) após redução para a dose mais baixa permitida.

[00179] EAg graves (EAg) ocorreram em 24 gatos (22,4%) e EANg (EANg) ocorreu em 91 gatos (85,0%) durante o estudo. Os EAGs mais comumente relatados foram perda de peso (8,4%), anemia e desidratação (6,5%), anorexia, vômito (5,6%)) e letargia, e os EANg mais comuns foram perda de peso, vômito, desidratação e diarreia. No geral, 11 EAgs foram determinados como possivelmente atribuíveis ao telmisartan (10,3%). Em geral, considerando a idade geriátrica da população inscrita (média de 14,1 anos) e os gatos direcionados para recrutamento (gatos hipertensos com DRC e/ou hipertireoidismo ou hipertensão idiopática), a incidência geral de EAgs era esperada. Os EAgs mais comuns (vômitos, diarreia e perda de peso) são achados comuns em estudos sobre gatos geriátricos e são esperados em gatos que recebem medicação oral. A avaliação do EA também envolveu uma avaliação clínica do desenvolvimento ou agravamento da TOD relacionada à hipertensão. Os resultados deste estudo mostraram que os EAgs para TOD considerados possivelmente relacionados ao telmisartan foram substancialmente menos prevalentes do que os valores propostos na literatura como típicos.

[00180] Para a avaliação das alterações nas fotografias da retina, a maioria dos gatos permaneceu a mesma. Além disso, em todas as visitas subsequentes, 6,9% a 7,4% melhoraram quando comparados à referência. Isso indica que o telmisartan não causa deterioração da retina e pode promover melhora diminuição dos efeitos deletérios da hipertensão na retina.

[00181] O estagiamento e subestagiamento da SIRI foram determinados para todos os gatos inscritos nas subpopulações de DRC e DRC e hipertireoidismo e tendo valores laboratoriais na referência. Durante o período do estudo, a maioria dos gatos permaneceu a mesma em relação ao estagiamento da SIRI e ao subestagiamento de proteinúria. Além disso, é importante notar que 83,0% a 98,1% dos gatos foram classificados como “melhores” e zero gatos foram classificados como “piores” no subestagiamento da pressão arterial.

[00182] Os dados plotados na FIG. 2 mostra a alteração da PAS em relação à referência no início de cada estudo para cada um dos Exemplos 4 e 5 (onde a referência média foi de cerca de 176 mmHg e a referência média para o placebo foi de cerca de 175 mmHg). Como é evidente nos dados plotados, a alteração da PAS em relação à referência (com redução da PAS) foi maior para o grupo com telmisartan em relação ao grupo com placebo em cada um dos Dias 14 e 28. Além disso, a alteração média na PAS no grupo com telmisartan foi maior que 20 mmHg para cada visita.

[00183] Em conclusão, sob condições clínicas, os dados deste estudo provêm evidências substanciais da segurança e eficácia da solução oral de telmisartan para controlar a hipertensão em gatos a uma dose de 2 mg/kg/dia, com a capacidade de titular a dose para ajustar para resposta à pressão arterial individualmente. Esta conclusão é baseada na avaliação de alterações na PASm, eventos adversos (EAg), alterações nas fotografias da retina, e estagiamento e subestagiamento SIRI.

EXEMPLO 6

[00184] Foi realizado um estudo europeu para investigar a eficácia e a segurança da solução oral de telmisartan para o tratamento da hipertensão sistêmica em gatos. A primeira parte ou fase do Estudo (Dia 1 ao Dia 28) ocorreu durante um período de tratamento de 28 dias, controlado por placebo, em duplo cego (fase de eficácia do estudo). Em uma segunda parte ou fase do estudo (Dia 29 ao Dia 120), também foi avaliado o efeito e a segurança de telmisartan no controle da Pressão Arterial Sistólica Média (PASm) durante um período prolongado de tratamento de 92 dias adicionais (fase de uso prolongado do estudo). A PASm foi definida como a média aritmética de 3 medidas de pressão arterial em cada visita do estudo. O PAS de referência foi definido como a média aritmética do PASm no Dia da Visita de Triagem -14 a -2 e Dia da Visita de Triagem -1.

[00185] A população alvo para este estudo foram gatos domésticos pertencentes a clientes com hipertensão sistêmica moderada a grave (gatos tendo uma PASm de pelo menos cerca de 160 mmHg). Um total de 285 gatos pertencentes a clientes de 51 locais de estudo (24 na Alemanha, 9 na França, 11 no Reino Unido, 4 na Holanda e 3 na Suíça) foram randomizados para tratamento com telmisartan (189 gatos, dose inicial de 2,0 mg/kg uma vez ao dia, o que pode ser reduzido a partir do Dia 28 durante a segunda fase [uso prolongado]) ou placebo (96 gatos, 0,0 mg/kg uma vez ao dia) na razão de 2:1. Uma visão geral esquemática do estudo e as duas fases do tratamento estão representadas na FIG. 3. Observou-se uma PASm de pré-tratamento semelhante para os dois grupos de tratamento (cerca de 177 - 179 mmHg).

[00186] Gatos diagnosticados com hipertensão sistêmica moderada a grave em conformidade com a “ACVIM consensus statement: Guidelines for the Identification, Evaluation, and Management of Systemic Hypertension in Dogs and Cats" (Brown et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. ACVIM Consensus Statement. J Vet Intern Med 2007; 21: 542- 558) em duas visitas de triagem separadas dentro de 14 dias do início do tratamento. A etiologia da hipertensão foi classificada como decorrente de doença renal crônica (DRC), devido ao hipertireoidismo, tanto pela DRC quanto pelo hipertireoidismo ou como hipertensão idiopática. Não foi permitido aos gatos nenhuma substância que se sabe afetar a pressão arterial 14 dias antes do início do tratamento. Os gatos foram excluídos se a PASm estivesse em uma faixa maligna (> 200 mmHg) nas Visitas de Triagem ou se tivessem medidas de pressão arterial altamente variáveis (diferenças em três medidas consecutivas >20%). Outros critérios de exclusão incluíram hipertireoidismo não controlado (T4 total > 60 nmol/L), TOD agudo ou grave, doença concomitante suspeita ou confirmada que influencia a pressão arterial e/ou provável interferência no resultado do estudo, azotemia (devido a doença renal aguda ou descompensada, fatores pré ou pós-renais ou com risco de não conclusão do estudo ou hospitalização) ou rainhas e gatos grávidas/lactantes destinadas à reprodução.

[00187] A administração oral da solução de telmisartan (e placebo) foi a via de dispensação usada neste estudo. Durante o desenvolvimento do telmisartan, foram inicialmente realizados estudos com doses terapêuticas de 1,0; 1,5; 2,0 e 3,0 mg/kg por dia. A dose inicial para a primeira fase deste estudo foi fixada em 2,0 mg/kg por dia de telmisartan por via oral. Uma seringa de dosagem de 5 mL (demarcada em incrementos de 0,25 mL) foi usada para a primeira fase e uma seringa de dosagem de 2 mL (demarcada em incrementos de 0,1 mL, para obter reduções como necessário) para realizar a dosagem diretamente na boca do gato ou com uma quantidade muito pequena de alimento.

[00188] Para a primeira fase (eficácia) do estudo, todos os gatos recrutados foram examinados em duas visitas nos Dias 14 e 28. Os exames incluíram medição de PASm, exame físico completo, exame fundoscópico, avaliação da qualidade de vida, e patologia clínica abreviada (hematologia e bioquímica). No Dia 28, o desmascaramento foi realizado e apenas os gatos designados para telmisartan tiveram permissão para continuar na segunda fase (uso prolongado) do estudo. Esses gatos foram adicionalmente examinados detalhadamente, como acima, para visitas nos Dias 56, 84 e

120. Durante a segunda fase do estudo (prolongada), foi possível diminuir ou reduzir a dose para certos gatos, como descrito aqui. Em particular, foi possível (nesta segunda fase do estudo) reduzir a dose de telmisartan em gatos com medida da PAS <160 mmHg em decréscimos ou quantidades de 0,5 mg/kg (por exemplo, diminuindo gradualmente de 2 mg/kg → 1,5 mg/kg → 1 mg/kg → 0,5 mg/kg, SID) até a menor dose possível de 0,5 mg/kg uma vez por dia, a critério do Investigador.

[00189] No início do estudo, a população de gatos sendo administrados com telmisartan ou placebo consistia em 189 gatos no grupo de telmisartan e 96 gatos no grupo de placebo.

Certos gatos foram triados a partir do estudo na conclusão devido a várias razões (por exemplo, tendo uma PASm maior que 200, tendo certos TODs graves, certos gatos não concluíram o estudo etc.). A segurança de ambas as fases do tratamento foi avaliada após o final do estudo, utilizando uma população triada consistindo em 174 gatos no grupo com telmisartan e 88 gatos no grupo com placebo. Os resultados do estudo confirmaram a superioridade do telmisartan em relação ao placebo após 14 dias de tratamento, e demonstraram adicionalmente uma diminuição clinicamente relevante na PASm (igual ou maior que 20 mmHg) após 28 dias de tratamento.

[00190] Os grupos de tratamento eram homogêneos em relação à raça, ao sexo, à idade, ao peso corporal, à PAS de referência, ao histórico médico e à classificação da hipertensão. Os dados em relação ao número de gatos em cada classificação de hipertensão por grupo (telmisartan e placebo) são apresentados na Tabela 17 abaixo: Tabela 17: Classificação da hipertensão em cada grupo Telmisartan Placebo Total (n=189) (n=96) (n=285) mPAS de Referência (mmHg) (±DP) 179,3 177,4 (± 9,9) (± 9,9) Classificação de hipertensão [N(%)] Hipertensão associada a DRC 57 (30,2) 30 (31,3) 87 (30,5) Hipertensão associada a DRC e 9 (4,8) 5 (5,2) 14 (4,9) hipertireoidismo controlado Hipertensão associada a 14 (7,4) 7 (7,3) 21 (7,4) hipertireoidismo controlado Hipertensão Idiopática 109 (57,7) 54 (56,3) 163 (57,2)

[00191] Uma ampla faixa de medicações concomitantes foi administrada durante o estudo, e não houve alterações clinicamente relevantes em um parâmetro de patologia física ou clínica observada em gatos tratados com telmisartan após 120 dias de tratamento. Embora tenha sido observado um apetite semelhante nos dois grupos de tratamento, mais gatos no grupo com placebo apresentaram apetite normal no Dia 28 do que no grupo tratado com telmisartan. No entanto, a proporção de gatos com apetite aumentado aumentou no grupo com telmisartan e diminuiu no grupo com placebo entre o dia -1 e 28 (11% dos gatos tratados com telmisartan tiveram um apetite aumentado em comparação com 5,9% dos gatos tratados com placebo). No geral, um total de 271 eventos adversos foram registrados em 149 gatos nos dois grupos de tratamento e nas duas fases de tratamento. Durante a fase de eficácia, no grupo com telmisartan, um total de 115 eventos adversos foram codificados para 58 gatos (29,9%), e no grupo com placebo, um total de 36 eventos adversos foram codificados para 29 gatos (29%). Algumas diferenças foram observadas entre os grupos nas seguintes categorias: Distúrbios Renais e Urinários, Distúrbios Oculares, Distúrbios Sistêmicos e Distúrbios do Trato Respiratório. A diferença nos distúrbios mencionados acima estava relacionada a várias condições médicas não frequentes, típicas para a população felina incluída, exceto para os Distúrbios do Trato Respiratório. A diferença entre os dois grupos em relação aos Distúrbios do Trato Respiratório deveu-se a numerosos distúrbios incidentais relacionados ao trato respiratório superior e inferior. Observações consideradas pelo investigador como provavelmente devido ao tratamento foram sinais gastrointestinais. Durante a segunda fase (uso prolongado), 62 gatos (32,0%) tiveram pelo menos um evento adverso. O diagnóstico de TOD foi muito baixo nos dois grupos de tratamento.

[00192] Os dados com relação à mudança na PAS para grupos com telmisartan e placebo na primeira fase (eficácia) do estudo (nos Dias 14 e 28) são apresentados na Tabela 18 abaixo (uma representação visual desses dados também é plotado na FIG. 5): Tabela 18: Alterações médias da PAS durante a primeira fase (eficácia) Parâmetro telmisartan Placebo Comparação Final alcançado com sucesso alteração de n=174 n=88 Valor p de Sim PASm (ΔmmHg) -19,219 -9,045 teste t no Dia 14 (-22,52; (-12,80; <0,001 (Intervalos -15,92) -5,30) de Confiança de 95%) alteração de n=165 n=87 Relevância Sim PASm (ΔmmHg) -24,629 -11,44 clínica no Dia 28 (-28,14; (-14,95; definida (Intervalos -21,11) -7,94) como de Confiança alteração de de 95%) pressão arterial sistólica média >20 mmHg

[00193] As diferenças médias das alterações da PAS no dia 14 em comparação com a referência foram -19,219 mmHg para o grupo com telmisartan e -9,045 mmHg para o grupo com placebo. O teste t de variância desigual dos dois lados demonstrou superioridade do telmisartan versus placebo em um valor p <0,0001. A diferença média entre a PAS de referência e a PAS no Dia 28 da visita de estudo foi de -24,629 mmHg no grupo com telmisartan. Este valor excedeu o limiar mínimo de

20 mmHg que é necessário para demonstrar a relevância clínica do efeito do tratamento, demonstrando assim a eficácia do telmisartan em comparação com o placebo no tratamento da hipertensão em gatos.

[00194] Os dados com relação à alteração da PAS para o grupo com telmisartan na segunda fase (uso prolongado) do estudo (no Dia 56, Dia 84 e Dia 120) são apresentados na Tabela 19 abaixo: Tabela 19: PASm muda durante a segunda fase (uso prolongado) Parâmetro Telmisartan Alteração da pressão arterial sistólica média -26,94 no Dia 56 em comparação com o PAS de (-30,79; -23,08) referência (ΔmmHg): n=152 gatos (Intervalos de Confiança de 95%) Alteração da pressão arterial sistólica média -26,50 no Dia 84 em comparação com o PAS de (-30,60; -22,40) referência (ΔmmHg): n=148 gatos (Intervalos de Confiança de 95%) Alteração da pressão arterial sistólica média -27,62 no Dia 120 em comparação com o PAS de (-32,05; -23,19) referência (ΔmmHg): n=144 gatos (Intervalos de Confiança de 95%)

[00195] Os dados apresentados na Tabela 20 mostram a redução média da PAS nos diferentes intervalos/períodos de tempo do estudo para gatos, no grupo com telmisartan e no grupo com placebo, divididos em duas categorias: a PASm de referência está entre 160-179 mmHg e a PASm de referência entre 180-200 mmHg: Tabela 20: Alterações na PASm PASm na referência: Entre 160-179 mmHg Entre 180-200 mmHg Telmisartan Placebo Telmisartan Placebo PASm de PASm de PASm de PASm de Referência: Referência: Referência: Referência: 171,9 170,9 mmHg 188,4 mmHg 188,5 mmHg mmHg(n=98) (n=56) (n=76) (n=32) Visita Redução média da PASm (ΔmmHg) em comparação com a REFERÊNCIA na respectiva visita (n = número de gatos) Dia 14 -16,7 -8,8 -22,3 -9,5 (n=98) (n=56) (n=76) (n=32) Dia 28 -22,9 -11,9 -26,6 -10,9 (n=94) (n=55) (n=71) (n=32) Dia 56 -24,7 NA -29,6 NA (n=87) (n=65) Dia 84 -23,2 NA -30,7 NA (n=85) (n=63) Dia 120 -23,5 NA -32,9 NA (n=81) (n=63)

[00196] Os dados da Tabela 21 abaixo resumem uma comparação no número de gatos em cada grupo no qual o valor de PASm foi mantido abaixo de 160 mmHg: Tabela 21: Frequência de gatos com PASm <160 mmHg Dia da Visita do Telmisartan Placebo Estudo N(%) com Pressão Arterial Sistólica <160mmHg Pré-Tratamento 0 (0) 0 (0) Dia da Visita 14 81 (46,6) 27 (30,7) Dia da Visita 28 101 (62,0) 34 (40,0) Dia da Visita 56 105 (70,9) Não conduzido Dia da Visita 84 97 (67,8) Não conduzido Dia da Visita 120 98 (73,1) Não conduzido

[00197] O número de gatos em cada quantidade de dosagem em cada dia de visita é estabelecido na Tabela 22 abaixo: Tabela 22: Visão geral da dose de telmisartan Dia da Visita do Dose Média Dose Número de Gatos que Estudo (mg/kg) Real recebem dose (Intervalos de (mg/kg) confiança de 95%) Dia 0 (n=174) 2,0 2,0 174 (NA)

Dia da Visita 14 2,0 2,0 174 (n=174) (NA) Dia da Visita 28 1,95 2,0 148 (n=163) (1,93-1,98) 1,5 15 Dia da Visita 56 1,89 2,0 124 (n= 148) (1,84-1,93) 1,5 15 1,0 9 Dia da Visita 84 1,84 2,0 112 (n=143) (1,78-1,90) 1,5 20 1,0 7 0,5 4

[00198] Os dados plotados nas FIGs. 4 e 5 mostram a alteração da PAS em relação à referência (no início do estudo para cada uma das primeira e segunda fases deste estudo). Como é evidente a partir dos dados plotados, a alteração da PAS em relação à referência (com uma redução da PAS) foi maior no grupo com telmisartan em relação ao grupo com placebo na primeira fase (Dia 14 e Dia 28). Além disso, a alteração média da PAS no grupo com telmisartan foi maior que 20 mmHg para cada um dos dias de visita.

[00199] A segunda fase (uso prolongado) indica que o tratamento com telmisartan resultou em uma redução clinicamente relevante prolongada na PASm maior que 20 mmHg durante toda a duração do estudo de 120 dias. A PAS foi restaurada ao normal ou níveis considerados de risco leve ou mínimo (<160 mmHg) em 62,0% dos gatos tratados com telmisartan e foi possível reduzir a dose para <2 mg/kg em 21,7% dos gatos tratados com telmisartan.

[00200] Durante este estudo, vários outros parâmetros físicos (além da PAS medida) para os gatos foram monitorados (por exemplo, peso corporal médio, frequência cardíaca média, frequência respiratória e temperatura retal). Não foi observada alteração clinicamente significativa em nenhum desses parâmetros após 120 dias de tratamento com telmisartan.

[00201] Em conclusão, este estudo revela que, em gatos diagnosticados com hipertensão sistêmica, o tratamento com 2 mg/kg de solução oral de telmisartan foi maior que o placebo na redução da PASm por uma magnitude clinicamente relevante na fase de eficácia de 28 dias. Outros 92 dias de tratamento com solução oral de telmisartan foram seguros e mantiveram uma redução clinicamente relevante na PASm.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato em necessidade de tal profilaxia ou tratamento, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) para o gato, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do sartan é administrada em uma quantidade de dosagem diária que varia durante um período de tratamento, a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período de tempo durante o período de tratamento é de 1,0 a 5,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída por um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo durante o período de tratamento.

2. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a hipertensão é associada à doença renal crônica ou ao hipertireoidismo.

3. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a hipertensão é hipertensão idiopática.

4. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária é variada com base no valor de pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato.

5. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída pelo segundo período de tempo em uma quantidade incremental que varia de 0,10 a 0,50 mg/kg de peso corporal.

6. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan é diminuída quando um valor da pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato diminui em pelo menos 10 mmHg ou pelo menos 20 mmHg ou em 10 a 150 mmHg, 10 a 100 mmHg, 10 a 80 mmHg, 10 a 50 mmHg, 10 a 30 mmHg, 10 a 20 mmHg, 20 a 150 mmHg, 20 a 100 mmHg, 20 a 80 mmHg, 20 a 50 mmHg ou 20 a 30 mmHg em relação a um valor da PAS de referência medido para o gato antes do primeiro período de tempo.

7. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan diminui quando um valor da pressão arterial sistólica (PAS) medido para o gato diminui de um valor da PAS de referência medido para o gato antes do primeiro período de tempo para (no valor ou abaixo de) um valor limiar.

8. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que o valor limiar é de 160 ou 170 mmHg.

9. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan pelo segundo período de tempo é aumentada ou diminuída por um terceiro período após o segundo período de tempo e com base em uma alteração na PAS do gato que é medida no final do segundo período de tempo.

10. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a quantidade de dosagem diária do sartan por um primeiro período do tempo durante o período de tratamento é de 2,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal, e a quantidade de dosagem diária do sartan pelo segundo período de tempo é de 0,125 a 2,0 mg/kg de peso corporal.

11. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que o primeiro período de tempo é pelo menos 14 dias, ou pelo menos 28 dias ou pelo menos 120 dias.

12. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1)

(sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a administração diária é uma administração oral.

13. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a administração diária da quantidade terapeuticamente eficaz por pelo menos uma porção do período de tratamento é provida em dose única.

14. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que a administração diária da quantidade terapeuticamente eficaz por pelo menos um uma porção do período de tratamento é provida em uma pluralidade de doses.

15. Antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato, em que o método exclui a administração da quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) a um gato tendo idade menor que 9 meses ou em que o antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) é administrado a um gato com pelo menos 9 meses de idade ou em que o antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) é administrado a um gato com 9 meses de idade ou mais.

16. Kit em partes, caracterizado pelo fato de que compreende: um recipiente contendo uma composição farmacêutica em uma formulação líquida compreendendo um antagonista do receptor 1 da angiotensina II (AT-1) (sartan) e um ou mais diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, a quantidade de sartan estando na formulação líquida em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz para a profilaxia ou o tratamento da hipertensão em um gato em necessidade de tal tratamento; e uma seringa compreendendo um cilindro e opcionalmente tendo marcas de graduação volumétrica opcionalmente impressas no mesmo em incrementos de 0,25 mL ou menos ou em incrementos de 0,10 mL ou menos.

17. Kit em partes, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um adaptador que se conecta a uma extremidade aberta do recipiente, o adaptador incluindo uma abertura que se estende através do adaptador, em que a abertura do adaptador é menor em dimensão do que a extremidade aberta do recipiente e, opcionalmente, o cilindro de seringa inclui uma extremidade aberta tendo uma geometria que corresponde a uma geometria da abertura do adaptador para facilitar um ajuste por atrito entre a extremidade aberta do cilindro e o adaptador quando a extremidade aberta do cilindro é inserida na abertura do adaptador.