PL166581B1 - S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL - Google Patents

S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166581B1
PL166581B1 PL91304152A PL30415291A PL166581B1 PL 166581 B1 PL166581 B1 PL 166581B1 PL 91304152 A PL91304152 A PL 91304152A PL 30415291 A PL30415291 A PL 30415291A PL 166581 B1 PL166581 B1 PL 166581B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
formula
phenyl
phenylalkyl
Prior art date
Application number
PL91304152A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL166581(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL166581B1 publication Critical patent/PL166581B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)

Abstract

pirymidyny o wzorze 1 w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe C1-C6- alkilowa, niepodstawiona lub podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupe C2-C6-alkenylowa, C3-C7-cykloalkilowa, fenylowa, fenyloalkilowa zawiera- jaca C 1-C3-alkil, fenyloalkenylowa zawierajaca C2-C3- alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe sa nie- podstawione lub podstawione raz lub kilka razy atomem chlorowca, C 1-C4-alkilem, C 1-C4-chlorowcoalkilem, C1- C 4 -polichlorowcoalkilem, hydroksylem lub C 1-C4-alko- ksylem, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe C 1-C 6-alkilowa, fenylowa, fenyloalkilowa zawierajaca C 1-C 3 -alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, feny- Iowa i fenyloalkilowa sa niepodstawione lub podsta- wione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupa wybrana sposród C 1-C4-perfluoroalkilowej, hydroksy- lowej i C 1-C4-alkoksylowej, lub R4 i R5 tworza razem grupe o wzorze = CR7R8, w którym R7 oznacza wodór, C 1-C4-alkil lub fenyl, a Ra oznacza C 1-C4-alkil lub fenyl, lub tez R4 i R5 tworza razem grupe o wzorze (CH2)n lub grupe o wzorze (CH2)P Y(CH2)q, w którym Y oznacza atom tlenu, siarki albo atom wegla podstawiony grupa C 1-C4-alkilowa, fenylowa lub fenyloalkilowa zawiera- jaca C 1-C3-alkil, albo grupe o wzorze N-R6 , . . . . jak i R5 sa inne niz metyl, z wylaczeniem znaczen pod- stawników okreslonych w zastrz. 1 i 4, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 3 w którym R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, A ozna- cza grupe OH , grupe NH2 lub grupe o wzorze O R ', . . Wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych imidazolu lub pirymidyny mających zastosowanie do wytwarzania N-podstawionych pochodnych heterocyklicznych, które wchodzą w skład kompozycji farmaceutycznych, gdyż antagonizują działanie angiotensyny II będącej peptydowym hormonem o wzorze:
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Angiotensyna II jest silnym środkiem wazopresyjnym, będącym biologicznie aktywnym produktem układu renina-angiotensyna. Renina działa na angiotensynogen plazmy, z wytworzeniem angiotensyny I, która z kolei jest przekształcana w angiotensynę II działaniem enzymu konwersji angiotensyny I.
Związki heterocykliczne N-podstawione są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca, a także w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego oraz jaskry i diabetycznego schorzenia siatkówki.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1:
H
Wzór 1 w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę CvC6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupę C2-C6-alkenylową, C3-C7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą C1-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C 2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodsta wionę lub podstawione raz lub kilka razy atomem chlorowca, C-i-C4-alkilem, C1-C4-chlorowcoalkilem, C-i-C4-polichlorowcoalkilem, hydroksylem lub C1-C 4-alkoksylem. R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę C-rCe-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodsta wionę lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród C1-C4-perfluoroalkilowej, hydroksylowej i C1-C4-alkoksylowej, lub R4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze = CR 7R 8, w którym R7 oznacza wodór, C1-C 4-alkil lub fenyl, a R5 oznacza C1-C 4-alkil lub fenyl, lub też R 4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze (CH 2)n lub grupę o wzorze (CH 2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza atom tlenu, siarki albo atom węgla podstawiony grupą C1-C4-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, albo grupę o wzorze N-Re, w którym Re oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, fenyloalkil zawierający Ci-C3-alkil, C1-C4166 581 alkilokarbonyl, C1-C4-chlorowcoalkilokarbonyl, C1-C4-polichlorowcoalkilokarbonyl, benzoil, alfa-aminoacyl lub grupę zabezpieczającą atom azotu lub R4 i R5 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, indan lub adamantan, p + q = m, n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 11, m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero, lub jeden z nich oznacza zesro a drugi oznacza jeden, z ograniczeniem, że jeśli z i t oznaczają zero, a X oznacza atom tlenu, to R4 i R5 są inne niż grupa C1-C4-alkilowa, fenylowa, fenyloalkilowa zawierająca C1-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród C1-C 4-perfluoroalkilu, hydroksylu lub C1-C 4-alkoksylu lub R4 i R5 związane razem są inne niż grupa o wzorze N-R6, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 4-alkilową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, n jest inne niż 6 lub też, jeśli R3 oznacza podstawioną grupę fenylową, to R4 i R5 związane razem mają inne znaczenie niż grupa o wzorze (CH 2)n, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5, i jeśli z = 1, a R 3 oznacza grupę fenylową, to zarówno R4 jak i R5 są inne niż metyl, z wyłączeniem znaczeń podstawników określonych w zastrzeżeniach 11 4.
Związki o wzorze 1 są stosowane do wytwarzania związków o wzorze 2:
Wzór 2 w którym R1 i R 2, takie same lub różne oznaczają niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, C1-C 4-alkoksylową, aminową, aminometylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą C1-C 4-alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, metylotetrazolilową, metylosulfonyloaminową, trójfluorometylosulfonyloaminową, trójfluorometylosulfonyloaminometylową, Ncyjanoacetamidową, N-hydroksyacetamidową, N-[(4-karboksy)-2-tiazol-1,3-ilo]acetamidową, ureidową, 2-cyjanoguanidynokarbonylową, 2-cyjanoguanidynometylową, 1-imidazolilokarbonylową, 3-cyjano-3-metyIoizotioureidometylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R1 i R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-Ce-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupę C2-C6alkenylową, C 3-C 7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C1-C4-alkilem, C1-C4-chlorowcoalkilem, C1-C 4-polichlorowcoalkilem, hydroksylem lub C1-C 4-alkoksylem, R4 i R5 oznaczają niezależnie grupę C1-C6-aIkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, przy czym wyamienione grupy alkilowe, fenylowe i fenyloalkilowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród C1-C4-perfluoroalkilu, hydroksylu, C1-C4alkoksylu, lub R 4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze = CR7R8, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 4-alkilową lub fenylową, zaś Ra oznacza grupę C1-C4-alkilową lub fenylową, lub też R 4 i R5 razem oznaczają grupę o wzorze (CH2K lub grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo atom węgla podstawiony grupą C1-C4-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil lub grupę o wzorze N-R6, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4- alkilową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, C1-C4-alkilo
166 581 karbonylową, C1 -C4-chlorowcoalkilokarbonylową, C1 -C4-polichlorowcoalkilokarbonylową, benzoilową, alfaaminoacylową lub grupę zabezpieczającą, atom azotu lub R4 i R5 związane razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, stanowią indan lub adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 11, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero, a drugi oznacza liczbę jeden oraz ich sole.
Związki o wzorze 2 wykazują wspomnianą aktywność farmaceutyczną.
Przez stosowane w opisie określenie chlorowiec rozumie się atom bromu, chloru lub fluoru; przez grupę zabezpieczającą atom azotu (oznaczaną równieżjako Pr) rozumie się grupę stosowaną klasycznie w chemii peptydów dla umożliwienia okresowego zabezpieczenia funkcyjnej grupy aminowej, na przykład grupę Boc, Z, Fmoc lub grupę benzylową; przez zestryfikowaną grupę karboksylową rozumie się ester labilny w odpowiednich warunkach, jak na przykład ester metylowy, etylowy lub trójbutylowy. Przez „alkil“ rozumie się alifatyczne nasycone rodniki węglowodorowe, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
W opisie i w przykładach użyto następujące skróty:
Et - etyl nBu, tBu - n-butyl, IIIrz.-butyl
DMF - dwumetyloformamid
THF - czterowodorofuran
DCM - dwuchlorometan
NBS - N-bromosukcynimid
DCC - dwucykloheksylokarbodwuimid
DIPEA - dwuizopropyloetyloamina
Eter - eter etylowy
TFA - kwas trójfluorooctowy
Z - benzyloksykarbonyl
Boc - Illrz.-butoksykarbonyl
BOP - sześciofluorofosforan benzotriazoliloksytrisdwumetyloaminofosfoniowy
Fmoc - fluorenylometyloksylarbonyl.
Spośród pochodnych o wzorze (1), związki w których z = t = 0, a R4 i R5 tworzą razem z węglem, z którym są związane, cyklopentan, są związkami korzystnymi. Związki te odpowiadają wzorowi ogólnemu 1':
H
Wzór 1' w którym X oznacza atom tlenu, siarki, a R3 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupą C2-C6-alkenylową, C3-C7cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione raz lub kilka razy atomem chlorowca, C1-C4-alkilem, CvC4-chlorowcoalkilem, hydroksylem lub C1-C4alkoksylem lub C1-C 4-polichlorowcoalkilem.
Związki o wzorze 1, w którym z = 0 i t = 1 o wzorze 1
166 581
Wzór 1 w którym R3, R4, R5 i X mają wyżej podane znaczenie są związkami korzystnymi. I wreszcie, związki o wzorze 1, w którym z = 1 i t = 0 o wzorze 1'
Wzór 1' w którym X, R3, R 4 i R5 mają wyżej podane znaczenie z ograniczeniem, że R 3 jest inne niż fenyl, jeśli każdy R4 i R5 oznaczają metyl, są nowe.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że na związek o wzorze 3
D
/CH^COA /CH2/tNH2
Wzór 3 w którym R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, A oznacza grupę OH, grupę NH2 lub grupę o wzorze OR', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupę C1-C 4-alkilową, działa się związkiem o wzorze R3 - B, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a B oznacza grupę o wzorze C(ORa), grupę o wzorze
NH
OR lub grupę o wzorze COHal, w których to wzorach R oznacza grupę Ci-C4-alkilową, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, a następnie no otrzymauy zwózek ewentualnie (dziania <^ię odczynnikiem nawcrsyn'a [2,4nhwutiatczkiem 2,4-bit(4-tnzroksnreyal.o)-l,3-ditia-c,4-difossetanu].
166 581
Związki o wzorze 1 otrzymuje się na przykład metodą opisaną przez Jaquiera i in. (Buli. Soc. Chim. France, 1971,3,1040-1051) oraz przez Brunkena i Bacha (Chem. Ber., 1956,89,1363-1373) i działać imidanem alkilu na aminokwas lub jego ester, według następującego schematu reakcji:
7CH2/t-HH2
Wzór 4'
Wzór 5
Wzór 1 w którym R oznacza C1-C 4-alkil, R' oznacza atom wodoru lub C1-C 4-alkil, a R3, R4, R5, z i t mają znaczenie określone poprzednio. Reakcję tę przeprowadza się w środowisku kwaśnym, przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak ksylen lub toluen.
Według innej metody technologicznej, związek o wzorze 1 może być otrzymany przez reakcję w kwaśnym środowisku aminoalkiloamidu 4 z orto-estrem alkilu (10), w myśl następującego schematu reakcji:
Rj '/CH^-CONI^ + R3-C/OR/3 ->
7CH2/t-WH2
Wzór 4
Wzór 1 w którym R oznacza C1-C4-alkil.
Stosując metodę technologiczną opisaną przez H. Takenaka i in. (Heterocycles, 1989,29 (6), 1185-89), można również otrzymać związek o wzorze 1 przez reakcję związku o wzorze 4 z halogenkiem kwasowym o wzorze R 3-CO-Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru. Reakcję prowadzi się w środowisku zasadowym.
Otrzymany związek o wzorze 1 można ewentualnie traktować odczynnikiem Lawesson'a, dwusiarczkiem 2,4-[bis(4-metok.syfenylo)-1 ,3-ditia-2,4-dwufosfofetanuj.
Pochodną (4-bifenylilo)metylową otrzymuje się sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym EP 324 377.
166 581
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku. W przykładach tych stosuje się następujące skróty: d oznacza gęstość, TA oznacza temperaturę pokojową, KHSO4-K2SO4 oznacza roztwór wodny zawierający 16,6 g kwaśnego siarczanu potasowego i 33,3 g siarczanu potasowego w 1 litrze.
Temperatury topnienia (Fc) mierzono bez rekrystalizacji produktu.
Czystość produktów sprawdzana jest metodą chromatografii cienkowarstwowej (CCM) lub metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC). Produkty charakteryzowane są widmem magnetycznego rezonansu jądrowego MRJ, rejestrowanym przy 200 MHz w deuterowanym DMSO, przy użyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
Do interpretacji widm MRJ, stosuje się następujące oznaczenia:
s dla singletu
s.e. dla singletu poszerzonegg d dla dubletu t dla tridlatu q dla kwadrupleeu quint ddl kwintuppetu sext dld sek^up^te m dla masywu lub multipletu
Ponadto, im oznacza imidazol.
Atomy wodoru są ponumerowane na tofenylilu w sposób klasyczny, jak to przedstawiono w następującym wzorze 2
W poniższych związkach, z i t oznaczają zero, z wyjątkiem przypadku, gdy otrzymywanym związkiem jest pirymidynon.
Przykład I. Trójfluornnctan 2-n-bptyln-1-[(2'-kαrboksy-4-bifenyliln)metyln]-4-spirocyklo0getaeo-2-imidślzolie-5-onp.
A) 2-e-Butylo-4-spirocy klopentano-2-imidazolie-5-oe.
Ester etylowy kwasu 1-aminncyklopeetannkarboksylnwegn wytwarza się sposobem opisanym przez Adkinsa i Billica (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70,3121).
Walernimidae etylu otrzymuje się sposobem podanym w pracy Mac Elvain (J. Amer. Chem. Soc., 1942,64,1825-1827), a następnie uwalnia z jego chlorowodorku działaniem węglanu potasowego i przez ekstrakcję za pomocą DCM.
Ester etylowy kwasu 1-aminocyklopeetaenkarbokkylowggn (1,57 g) i waleroimidan etylu (1,56g) rozpuszcza się w 12ml ksylenu zawierającego 6 kropli kwasu octowego. Po 6,5 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii chloroform/metanol/kwas octowy^M^; objętościowo). Frakcję zawierającą oczekiwany produkt odparowuje się kilka razy w obecności ksylenu, a następnie benzenu, w celu usunięcia kwasu octowego. Otrzymuje się 1,91 g produktu w postaci gęstego oleju.
166 581
IR (CDCl5): I720cmi:C = O; I635cm’i:C = N.
Uwaga: fakt, że nie obserwuje się pasma pomiędzy I500 i I600 cm^1 wskazuje na to, że znajdującym się w roztworze w chloroformie produktem jest imidazolin-5-on.
Widmo MRJ: 0,92ppm:t:3 H:CH3n(Bu); I,35ppm:sext:2H:CH3-CH2-; i,50-i,93 ppm:m:I0H:CH3-CH2-CH2 i cyklopentan; 2,33ppm:t:2H:CH3 -CH2-CH2-; I0,7ppm:m: :NH.
Widmo masowe :MH+:I,95
2-n-Butżlo-‘4-spProcyklopentamo-2-imidazolim-5-om otrzymany w etapie A może być również wytworzony innym sposobem, opisanym poniżej, przy użyciu csklopentamomu jako materiału wyjściowego.
a) i-Aminocyklopentamonitzyl.
Etap ten prowadzi się sposobem opisanym w pracy A. btrecker, Org. byntl., 1955,3.
W kolbie rozpuszcza się i,97 g cyjanku sodowego w 3,9 ml wody i dodaje roztwór zawierający 2,33 g chlorku amonowego w 5,9 ml wody i 3,5 ml 20% amoniaku, a następnie do kolby dodaje 3 g cyklopentanonu w 3,8 ml metanolu. Po i,5 godzinnym mieszaniu, zawartość kolby ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 45 minut, a następnie przezywa ogrzewanie kontynuując mieszanie w ciągu 45 minut i na koniec schładza do temperatury 25°C. Ekstrakcji dokonuje się kilkakrotnie porzy pomocy chlorku metylenu. Mieszaninę osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 4g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
Otrzymany i-aminocyklopentanonitryl rozpuszcza się w 300 ml acetonu i do roztworu dodaje, mieszając, roztwór 2,25 g dwuwodnego kwasu szczawiowego w 200 ml acetonu. Wytrącony osad odwirowuje się, przemywa acetonem i suszy, uzyskując 4,7i g produktu o temperaturze topnienia 220°C. Związek ten jest 0tmiezczawiantm 1-aminocyklopentanomiezylu.
b) i-Aminocyklopennanoacetamid.
Etap ten przeprowadza się według pracy J. Zabicky, (The Chemist^ of Amides, Ineezscitnces, New York, I970, ii9).
5,i g szczawianu otrzymanego w poprzednim etapie traktuje się, mieszając, w ciągu 45 minut 7,65 ml stężonego kwasu siarkowego (d i,84). Obserwuje się wydzielanie się gazu, temperatura wzrasta do I00°C. Roztwór oziębia się do temperatury 35°C i wylewa do mieszaniny lód-stężony amoniak(i0 g/2,8 ml). Utworzoną zawiesinę ekstrahuje się 6 razy chloroformem zawierającym 5% metanolu. Do fazy wodnej dodaje się 3 ml amoniaku (d = 0,92) i ponownie ekstrahuje chloroformem zawierającym metanol (I/05; objętościowo). Połączone fazy organiczne osusza się nad siarczanem sodowym, przesącza i zatęża. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci ciała stałego koloru białego. m = 3,79g; Fc = 95°C.
Wyniki analizy oraz widmo IR pozwalają na potwierdzenie struktury.
c) 2-n-Butylo-4--pProcyklopentamo-2-imidazolm-5-onl.
Etap ten przeprowadza się sposobem opisanym w pracy H. Takenaka i in., Hetezocyclte, 1989, 29/6/, ii85-89.
g związku otrzymanego w poprzednim etapie umieszcza się w 70 ml bezwodnego THF i 3,3 ml ttóżejyloamiiny i dodaje, mieteając, 3 ml chlooku wwaleySu w liml bezwodnego THF. Tworzy się biała zawiesina. Utworzonym związkiem pośrednim, którego nie wyodrębnia się, jest (N-waleryloj-I-aminocyklopentanokazbonamid. Dodaje się 6g wodorotlenku potasowego w pastylkach, 7 ml wody i I6 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie dodaje 9g chlorku amonowego. Po I5 minutach mieszania, mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się 40 ml wody i ekstrahuje I0 ml octanu etylu, a następnie 2 razy przy pomocy 5 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osusza się nad siarczanem sodowym i przesącza. Przesącz zatęża się do sucha. Otrzymuje się 4,85 g oczekiwanego produktu. Widmo MRJ jest podobne do widma opisanego poprzednio. Chlorowodorek tego związku otrzymanego przez dodanie stężonego kwasu solnego topnieje w temperaturze 240°C, z sublimacją.
B) 2-n-Butylo-y-spirocykioyentano-l-S(2'-Π2rz.IbutoUeykeskonyio-4-bifenyjinolmstnlθ]2-imidazolin-5-on.
970 mg produktu otrzymanego w etapie A) rozpuszcza się w I0 ml DMF. Dodaje się 270 mg metylanu sodowego i miesza w ciągu 15 minut w TA. Do zawisiny dodaje się 2,08 g ^bzomometylo(2'-ΠIzz.-butokeżkarbomylo)bifenylu, a następnie, po upływie 30 minut, zawiesinę ogrzewa się w
166 581 ciągu 3,5 godzin w temperaturze 40°C w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się mieszaninę 100 ml octanu etylu, 10 ml wody i 1ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, następnie osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu(toIuen/1/2; objętościowo). Otrzymuje się 1,26g oczekiwanego produktu, który wykrystalizowuje. Fc = 63-66°C.
C) Trójfluorooctan 2-n-butylo-1-[(2'-karboksy-4-bifenylilo)metylo]-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-onu.
1,22 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie miesza się w ciągu 4 minut w roztworze zawierającym 6 ml DCM i 8 ml TFA. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się eter etylowy; utworzony biały osad odsącza się, przemywa eterem i suszy w warunkach obniżonego ciśnienia. Otrzymuje się 1,15 g oczekiwanego produktu Fc= 176-178°C.
Przykładu. 2-n-Butylo-4,4-dwumetylo-1-[(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on oraz trójfluorooctan 2-n-butylo-l-[(2'karboksy-4-bifenylilo)metylo]4,4-dwumetylo-2-imidazolin-5-onu.
A) 2-n-Butylo-4,4-dwumetylo-2-imidazolin-5-on.
Ester etylowy kwasu alfa-amino-izomasłowego sporządza się według R. Jacquier i in. (Bull. Soc. Chim., France, 1971, (3), 1040-1051). 650mg tego związku i 780mg waleroimidanu etylu rozpuszcza się w 8 ml ksylenu zawierających 4 krople kwasu octowego i ogrzewa w ciągu 7 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując przy pomocy mieszaniny chloroform/metanol/kwas octowy (95/5/2; objętościowo). Po kilkakrotnym odparowaniu z ksylenem, a następnie benzenem dla wyeliminowania kwasu octowego, otrzymuje się 560 mg oczekiwanego produktu, który wykrystalizowuje. Fc = 35-38°C.
IR (CHC1a) 1725 cm1 :C O; 1635cm’1:CN.
Uwaga: brak sygnału między 1500 i 1600 cm’1 potwierdza to, że znajdującym się w roztworze w chloroformie związkiem jest 2-imidazolin-5-on.
Widmo MRJ: 0,92ppm:t:3H:CH3 (nBu); 1,20ppm:s:6H:C (CHe^; 1,38ppm:sext:2H: :CHaCH2; 1,63ppm:quint:2H:CH3-CH2-CH2-; 2,38ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2-; 10,7ppm: :1H:N-H.
Widmo masowe:MH+:169
B) 2-n-B^^y^^io--^,‘^(^'^umet:ylo-1-[(2'-lllrz.-butoksykarbo^y^lo-^^^t^:^fen^ylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on.
520 mg produktu wytworzonego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 10 ml DMF. Do roztworu dodaje się 167 mg metanolanu sodowego i miesza w atmosferze azotu w ciągu 15 minut. Następnie dodaje się 1,25 g 4-bromometylo-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo)-bifenylu i kontynuuje mieszanie w ciągu 3 i pół godziny w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się ze 150 ml octanu etylu i następnie 20 ml wody i 2 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostałość rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując przy pomocy mieszaniny octanu etylu/toluen (1,2/2; objętościowo?/. Otrzymuje się 570 mg oczekiwanego produktu, który wykrystalizowuje. Fc = 98- 100°C.
IR(CHCla): 1710-1720cm‘1:C = O, C = O (imidazilinon, ester); 1625cm’1:C = N.
Widmo MRJ: 0,78ppm:t:3 H:CH3 (nBu); l,08ppm:s:9H, C(CH3)3; 1,15ppm:s:C(CH3)2 i 1,20ppm:sext:CH3-CH2-/8 H; 1,45ppm:quint:2H:CH3-CH2-CH2-; 2,30ppm:t:2H:CH3-CH2CH 2-CH2-; 4,65 ppm:s:2H:CH2-C6H4-; 7,15-7,65 ppm:M:8 H:H aromatyczne.
Badanie N.O.E. (Nuclear Overhauser Effect) potwierdza pozycję podstawień 5-onu i 4,4dwumetylu w imidazolinonie.
Widmo masowe: MH+:435
C) Trójfluorooctan 2-n-butylo-1-[(2'-karboksy-4-bifenyllio)metylo]-4,4-dwumetylo-2-imidazolin-5-onu.
Na 460 mg produktu wytworzonego w poprzednim etapie działa się 3 ml DCM i 4 ml TFA w ciągu 45 minut. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza się z eterem i
166 581 uformowany osad odsącza, przemywa eterem i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 450 mg oczekiwanego produktu w postaci białej stałej substancji. Fc = 168 - 171°C.
Widmo MRJ: 0,82ppm:t:3H:CH3 (nBu); 1,30ppm:sext:CH3-CH2-8H; 1,35ppm:s:C(CH3)28H; 1,55ppm:quint:2H:CH3-CH2-CH2-; 2,62ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2-; 4,82ppm:s:2H: :CH 2-C6H4-; 7,20-7,75:m:8 H aromatyczne.
Widmo masowe:MH+:379
Przykład III. 1-[(2'-Cyjano-4-bifenylilo)metylo]-2-n-butylo-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-on oraz 2-n-butylo-‘4-pprocyklopentano-1 -[(2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on.
A) l-[(2'-cyjano-4-bifenylilo)metylo]-2-n-butyIo-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-on.
W atmosferze azotu sporządza się mieszaninę zawierającą 250 mg wodorku sodowego (stanowiącego 80% dyspersję w oleju mineralnym) i 5 ml DMF i wkrapla do niej roztwór zawierający 0,97 g 2-n-butylo-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-onu (wytworzonego w przykładzie I, etap A) w 10 ml DMF. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w TA i następnie dodaje do niej roztwór 1,5 g 4-bromometylo-2'-cyjano-bifenylu w 10 ml DMF. Mieszanie w TA kontynuuje się w ciągu 1 godziny, odparowuje DMF pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z octanem etylu, fazę organiczną przemywa wodą i następnie suszy nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowywuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując przy pomocy mieszaniny DCM/octan etylu (9/1, objętościowo). Odzyskuje się 1,68 g oczekiwanego produktu. Fc = 92- 93°C.
B) 2-n-Butylo-4--pirocyklopennano-1-[2'-(5-trójfenylometylot6trazolilo)-4-bifenylilo-mety1o]-2-imidazolin-5-on.
1,56 g poprzedniego produktu, 2,6 g azydku trójbutylocyny i 30 ml ksylenu ogrzewa się w ciągu 66 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ksylen następnie odparowuje się i pozostałość rozpuszcza w 20 ml DCM i 5 ml THF, z dodatkiem 0,8 ml 10 N wodorotlenku sodowego, miesza w ciągu 30 minut i następnie dodaje 2,5 g chlorku trójfenylometylu i kontynuuje mieszanie w ciągu 26 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość miesza się z octanem etylu i przemywa wodą, 3% roztworem kwaśnego siarczanu potasowego i wodą. Roztwór następnie osusza się i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na tlenku glinowym, dokonując elucji mieszaniną heksan/octan etylu (9/1, objętościowo). Otrzymuje się 1,97 g oczekiwanego produktu. Fc= 150- 152°C.
C) 2-n-ButyIo-4--pirocyklopentano-1-[(2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenyIilo)m6tylo]-2-imidazolin-5-on.
1,96 g produktu wytworzonego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 10 ml metanolu i 10 ml THF. Po ochłodzeniu środowiska reakcyjnego do temperatury 5°C, dodaje się 1,5 ml 4N kwasu solnego i miesza w ciągu 3 godzin w TA oraz 1 godzinę w temperaturze 30°C. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość miesza się z wodą i doprowadza odczyn do wartości pH 12 przez dodawanie 10 N wodorotlenku sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się eterem, toluenem i ponownie eterem. Fazę wodną zakwasza się do wartości pH 2 przez dodawanie kwasu solnego 1N, a następnie ekstrahuje octanem etylu, osusza i odparowywuje. Otrzymaną białą substancję suszy się w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 6,66 Pa. Otrzymuje się 840 mg oczekiwanego produktu. Fc== I8O1181°C.
Widmo MRJ: 0,75ppm7t:3H:CH3 (nBu); 1,10ppm:sext:2H:CH3-CH2-; 1,20ppm:quint: :2H:CH3-CH2-CH2-; 1,5-2ppm:m:8 H:-CsHe; 2,2ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2-; 4,6ppm:s: :2H:CH2-CeH4-; 7 ppm:s:4 H:CH2-CeH4-; 7,35-7,7 ppm:m:4H:H3', 4, 5,6 aromatyczne.
Badanie N.O.E. potwierdza podstawienie 5-onu w imidazolu.
D) Sól potasowa 2-n-butylo-4-spirocyklopentano-1-[(2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo)metylo]2-imidazolin-5-onu.
970 mg związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 40 ml mieszaniny izopropanol-metanol (1/1, objętościowo), koryguje wartość pH do 12 przez dodanie 85% roztworu wodorotlnku potasowego w mieszaninie metanol-woda (20/l, objętościowo). Roztwór odparowuje się, pozostałość miesza z izopropanolem i ponownie odparowywuje. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml izopropanolu, lekko ogrzewając, a następnie pozostawia do zrównania temperatury z
166 581 temperaturą pokojową. Roztwór dekantuje się, przesącz odparowuje i pozostałość miesza się z heptanem. Po roztarciu produkt ulega zagęszczeniu; odsącza się go i następnie przemywa ponownie heptanem i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 945 mg oczekiwanej soli potasowej. Fc = 142- 144°C.
Analiza elementarna: C25H 27KN 6O, H 2O obliczono Cm,99 H6,(^3 N 17,34 znaleziono % C H 6,13 N 17,14
Przykład IV. Trójflckrkkctan 2kn-butylo-1-[(2'-karbkksyk4-bifenylilo)metylo]-4-[spiro(1benzylz-4-piperydynk)]-2-imidozklin-5kknu oraz 2-n-butylk-4k[shirk( 1 -benzylk-4~piperydyno)]e-[(2'-IΠrz.-butoksykorbonyro-4-bifenylilo)metrlk]k2kimidozklin-5-kn.
A) Kwas 4-amino-1-benzylo-piperydynokarbkksylowy-4 wytwarza się, wychodząc z NOenzylz-piperydynknuk4 metodą opisaną w patencie niemieckim DE- 2215 721.
B) 4-Amino-1-benzylo-piperydynoCαr0oksrlαn 4-etylu.
3,80 g związku wytworzonego w etapie A dodaje się do roztworu 13 g kwasu solnego w 50 ml etanolu w temperaturze 0°C i ogrzewa w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemywa się eterem, następnie rozpuszcza w mieszaninie eter-woda, do której dodaje się nasyconego roztworu węglanu potasowego aż do osiągnięcia wartości pH 9. Fazę eterową dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i następnie odparowuje do sucha. Otrzymuje się 3,60 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
Widmo MRJ: 7,20-7,40hhm:m:5H:H aromatyczne; 4,10 ppm:q:2 H:-CH2-C6H5; 3(45hpm:s: :2 H:CH2 benzylu; 2,25-2,60 H:CH 2 na 2 i 6 piperydyny; 1,80-2,05 ppm:m:2 H:CH 2 na 3 i piperydyny; 1,20-1,40 ppm:m:2H:CH2 na 3 i 5 piperydyny; 1,12ppm:t:3H:WH3-CH2-.
C) 2-n-Butrlo-4-[spiro( 1 -0enzylo-4-piperrdynk)]-2-imidαzolm-5-zn.
Waleroimidan etylu sporządza się tak jak w przykładzie I, etap A. 2,06 g waleroimidanu etylu, 3,40 g związku wytworzonego w etapie B i 8 kropli kwasu octowego miesza się w 15 ml ksylenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny chloroform/metanol/kwas octowy (82,/15/3, objętościowo). Po ekstrakcji chloroformem przy wartości pH 9 dla wyeliminowania kwasu octowego, otrzymuje się 2,80 g oczekiwanego produktu.
Fc = 170- 172°C.
IR (chloroform) 1725 cm_1 C = O; 1640 cm1 C = N.
Widmo MRJ: 7,10-7,30ppm:m:5 H:H aromatyczne; 3,45 ppm:s:2H:-CH2-CeH5; 1,102,75phm:5m, 14H:CH2 na 2,3,5,6 piperydyny i (CH 2)3^¾ 0,80ppm:t:3H:(CH2)3-CH3.
D) 2-n-Butrlo-4-[spiro( 1 -benzylo-4-piperydyno)]-1 -[(2'-IIIrz.-0utoksykarbonylo-4-bifenylilo)metrlz]-2-imidαzolm-5-on.
Do 2,78 g związku otrzymanego w etapie C, rozpuszczonego w 25 ml DMF, dodaje się 513 g metanolanu sodowego i, po 15 minutach, 4,16 g 4-bromzmetyeo-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylk)bifenylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 40°C w ciągu 5 godzin i następnie miesza z 300 ml octanu etylu, 50 ml wody i 5 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną dekantuje się, ponownie przemywa jeden raz nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, dokonując elucji mieszaniną octan etylu/metanol (95/5, objętościowo). Otrzymuje się 0,98 g oczekiwanego produktu. Fc= 103- 106°C.
IR^HCh) 1710-1725 cm^ C = O, C = O (imidazzlina, ester); 1630^ C = N.
Widmo MRJ: 7,70-7,10 ppm:m: 13 H:H aromatyczne; 4,70 ppm:s:2H:Cy22-C6yI4-; 3,55ppm:s: :2H:CB2-W6Hs; 1,20-2,75ppm:5m: 14H:WH na 2,3,5,6, piperydyny i (WH2)3-WH3; 1,15ppm:s: :9 H:tBu; 0,85 ppm:t:3 H:(WH2)3-CH3.
E) Trójfluorokctan 2-n-butylo-1-[(2'-kαr0oksy-4-bifenylilo)metrlo]-4-[spiro(1-benzylo-piperydyno]-2-imidazolin-5-onu.
166 581
350 mg związku wytworzonego w etapie D rozpuszcza się w 4 ml dwuchlorometanu i 5 ml TFA. Po 45 minutach roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z mieszaniną eter-heksan, powstający osad odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 350 mg oczekiwanego produktu. Fc = 198-200°C.
Widmo MRJ: 7.05-7,75 ppm: 13 H:H aromatyczne; 4,75 ppm:s:2 H:CH2-CeH4-; 4,40ppm:s: :2 H:CH2-C6H 5-; 3,20-3,60 ppm:m:4H:CH na 2 i 6, piperydyny; 2,35 ppm:t:2 H:CH2-CH2-CH2CH3; 2,20-1,40ppm:3 masywy:CH2 na 3 i 5 piperydyny i CH2-CH2-CH2-CH3; 1,25ppm:sext:2 H:CH 2-CH2-CH2-CH 3; 0,80ppm:t:3 H:(CH2)3-CH3.
PrzykładV. Dwutrójfluorooctan 2-n-butylo-1-[(2'-karboksy-4-bifenylilo)metylo]-4-(4-spiropiperydyno)-2-imidazolin-5-onu i 2-butylo-4-(4-spiropiperydyno)- 1-[(IIIrz.-butoksykarbonylo4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on.
A) 2-n-Butylo--4-spirOpiperydyno)-1-[(2'-nIrz.-butoksykarbonylo4:--bffenylilo)metylo]-imidazolin-5-on.
300 mg związku z przykładu IV, etapD, rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Dodaje się 180 g 10% palladu na węglu i przepuszcza wodór w ciągu 3 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym. Otrzymuje się 200 mg oczekiwanego produktu.
Widmo MRJ: 7,20-7,75 ppm:m:8 H:H aromatyczne; 4,75 ppm:s:2H:CH2-C6H4-; 3,00-1,70ppm:3 masywy dla 4CH2 piperydyny; 2,40ppm:t:2H:CH2-CH2-CH2-CH3; 1,60ppm: :quint:2 H:CH2-CH2-CH2-CH3; 1,35 ppm:sext:2 H:CH2-CH2-CH2-CH3; 0,90 ppm:t:3 H:(CH2)3CH3.
B) Dwutrójfluorooctan 2-n-butylo-1-[(2'-karboksy-4-bifenylilo)metylo]-4-(4-spiropiperydyno^imidazolm^-onu.
160 mg produktu otrzymanego w etpaie A miesza się w ciągu 45 minut w 3 ml dwuchlorometanu i 4 ml kwasu trójfluorooctowego. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodaje się do eteru. Uzyskuje się gumę, a po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pianę (150 mg). Fc = 80-85°C.
Widmo MRJ: 7,15-7,80ppm:m:8 H:H aromatyczne; 4,75ppm:s:2H:CH2-C6H4-; 3,201,60ppm:3 masywy:4 CH 2 piperydyny; 2,40ppm:t:2H:CH2_CH2-CH2-CH3; 1,50ppm:qumt:2H: :CH 2-CH 2-CH 2-CH 3; 1,30ppm:sext:2H:CH2-CH2-CH2-CH3; 0,80ppm:t:3 H:(CH2>3-CH2.
Przykład VI. Trójfluorooctan 2-n-butylo-1-[(2'-karboksy-4-brfenylrlo)metylo]-4,4-dwufenylo-2-rmidazolm-5-onu i 2-n-butylo 4,4-dwufenyIo-1-[(2'-IIIrz.-butoksykarbonyIo-4-bffenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on.
A) Chlorowodorek waleroamidyny.
g chlorowodorku waleroimidanu etylu dodaje się do roztworu 6,75 g amoniaku w 80 ml metanolu w temperaturze 0°C. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje oczekiwany produkt w postaci białej stałej substancji.
B) 2-n-butylo-4,4-dwufenylo-2-rmidazolrn-5-on.
Związek ten wytwarza się metodą technologiczną opisaną przez J. Nyitrai i K. Lempert w Tetrahedron, 1969,25,4265-4275, wychodząc z dwufenyloglioksalu i chlorowodorku waleroamidyny. Fc= 135°C.
IR(CHCl3) 1725 cm’ 1 C = ’; 1640 cm i C = N.
Widmo MRJ: 7,20-7,50 ppm:m: 10 H:H aromatyczne; 2,50ppm:t:2H:CH2-CH2-CH2-CH3; 1,65 ppm:quint:2 H:CH2-CtHrCH2-CH3; 1,35 ppm:ssxt:2 H:CH2-CH2-CH2_CH3; 0,99ppm:t:3 H: :CH 2-CH 2-CH 2-CH3; llppm:s.e::NH.
C) 22n2Butylo-4,4-dwufenylo-l-[(2'-IIIrz.2butoksykarbonyIo-4-bffenyIilo)metylo]-2-rmidazolin-5-on.
Związek ten wytwarza się w typowy sposób przez działanie na związek wytworzony w etapie B 4-bromoetylo-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo)bffenylem, w obecności metylanu sodowego w DMF.
IR(CHC13) 1717-1725 cmi C = O, C = O (ester, imidazolinon) 1635 cmi C = N.
Widmo MRJ: 7,25-7,80 ppm : m : 18 H : H aromatyczne; 4,85 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4-; 2,60 ppm :CH2-CH2-CH2-CH3; 1,75ppm: ąuim^ H: CH2-CH2-CH2-CH3; l,40ppm:sext:
H:€112-042^112^1132 l,15ppm:s:9m:tBn; 0,90ppm:t:3H:CH2n-bu5ytu.
166 581 17
D) T rójfluorooctan 2-n-butylo-1 -[(2'-karboksy-k-bif4nylilo)metylo]-y,4-dw4fenylo-2-imidazolin-5-onu.
Na 500 mg produktu sporządzonego w etapie C działa się w ciągu 40 minut w temperaturze 20°C 2,5 ml dwuchlorom]tkyu i 2,5 ml kwasu trójfluorooctowego. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśniey1]m, pozostałość wprowadza się do mieszaniny et-r-heksan, utworzony osad odsącza się, przemywa heksanem i osusza. Otrzymuje się 440 mg oczekiwanego produktu. Fc = 55 - 60°C.
Widmo MRJ: 7,15-7,80 ppm : m : 18 H : H aromatyczne; 4,85 ppm : s : 2 H : N-CHfC-H4-; 2,60 ppm: t: 2 H: CH2-CH2-CH2-CH3; 1,70 ppm: quint: 2 H: CH2-CH2-CH2-CH3; 1,40 ppm :sext: :2 H:CH 2-CH 2-CH 2-CH 3; 0,90ppm:t:3 H:CH3 butylu.
Przykład VII. Trójfluosooctan 2-n-bu-yto33-(r2'-karboksy4--bifenylieo)metylo]-6-sp1socyklopentano-ó ^dwuwodoro-1 H-pisymidynoyu-4.
A) Kwas (1-am1yo-cyklopeytylo)octowy.
Kwas cyklopeytylideno-octowy preparuje się w sposób opisany pszez G. A. R. Kona i R. P. Linsteada, J. Chem. Soc., 1925, 1925, 127, 616. W autoklawie umieszcza się 740 mg tego kwasu i 5 ml 20% amoniaku i ogrzewa w temperaturze 150°C w ciągu 24 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, prowadząc elucję przy pomocy mieszaniny DCM-metαyoe-20% roztwór wodny amoniaku (7O/30/1, objętościowo).
B) (1-am1no-cyklop]ytylo)octay etylu.
330 mg kwasu rozpuszcza się w 10 ml etanolu. Mieszaninę oziębia się w łaźni lodowej i wysyca gazowym chlorowodorem. Po 24 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę odparowuje się, wprowadza pozostałość do roztworu węglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu, a następnie osusza nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowuje. Otrzymuje się 312 mg oczekiwanego estru.
C) r-rn-Butylo-6-spirocy klopentayof5,6'dwuwodoro-1 Hfpisymidynon-4.
Mieszaninę zawierającą 310 mg związku otrzymanego w etapie B, 348 mg waleroimidayu etylu, 10 ml ksylenu i 6 kropli kwasu octowego doprowadza się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 2 godzin i 18 godzin, dodaje się ponownie 348 mg waleroimidayu etylu i po 24 godzinach łącznego czasu ogrzewania do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mi-szaninę reakcyjną odparowuje się i następnie poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-metanol (97/3, objętościowo), otrzymuje się 253 mg oczekiwanego produktu.
D) r-n-Butylo-3-[[2'--IIIZ.-butoksykarOonylo-4fbifeyylilo)metylo-5,6-dwuwodoro-1 H-pisymidynon-4.
W atmosferze azotu przygotowuje się mieszaninę 10 ml DMF i 40 mg 80% wodorku sodowego w oleju. Do mieszaniny wkrapla się, w temperaturze pokojowej, 144 mg związku wytworzonego w etapie C, rozpuszczonego w 5 ml DMF. Po 30 minutach mi-szania, dodaje się 288 mg 4-bromometylo-2'-IIIsz.-0utok5ykasbonylo-0ifenylu rozpuszczonego w 5 ml DMF. Mieszanikontynuuje się w ciągu 2 godzin, a następnie mieszaninę odparowuje się, pozostałość dodaje do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt osusza się nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowuje, a następnie oczyszcza przez chromatografię kolumnową, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny heksan-octan etylu (85//5, objętościowo). Otrzymuje się 174 mg oczekiwanego produktu.
E) 10 ml kwasu trójfluorooctowego oziębia się przy pomocy łaźni lodowej i dodaje do niego 161 mg związku sporządzonego w etapie D. Mieszayi] kontynuuje się w ciągu 30 minut i następnie mieszaninę odparowuje. Pozostałość rozprowadza się w eterze etylowym i ponownie odparowuje. Operację tę powtarza się i następnie pozostałość suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 140 mg oczekiwanego związku, w postaci bezpostaciowego proszku. Fc = 108 -115°C.
Widmo MRJ: 0,9 ppm:t:3 H:(CH2)3-CH3; 1,1 do 2,1 ppm:m:-2H:cyklopeytαn i CH2-CH2' CH2-CH3; 2,7 ppm:t:2 ttCHa-CHa-CHa-CHa; 3,1 ppm:s:2 H:-CH2-CO; 5,1 ppm:s:2 ttN-CHT C-Hs; 7,2 do 7,8 ppm:m:8 H:H aromatyczne.
F) T rójfluosooctan 2-n-butylo-1 -[(2'-kar0oksy-4-0ifeyyello)-m-tylo]-4-spirocyklopeytano-2imidazoliyo-5-tioyu.
225 mg związku otrzymanego w etapie A traktuj- się 5 ml DCM i 5 ml TFA w ciągu 30 minut. Po zatężeniu, pozostałość dodaj- się do eteru. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci proszku
166 581 o żółtym zabarwieniu, który odwirowuje się i następnie przemywa heksanem. m=160mg. Fc= 185- 190°C.
Widmo masowe: MH+:421.
Widmo MRJ: 1,20ppm:kgχt:2H:CH3-CH2; 0,78ppm:t:3H:CH3 (n-Bu); 1,50ppm:quint: :2 H:CH3-CH2-CH2-; 1,75-2,00 ppm:m:8 H:cyklnoeetae; 2,40oom:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2; 5,20 ppm:s:2 H:CH2-CeH4-; 7,00-7,65 ppm:m:8 H:H aromatyczne.
Przykład VIII. 2-n-Butyln-4-(2-spiroindann)-1-[(2'-IIIrz,-butnkkykarbonylo-Φ·bίfenyliln)mgtylo]-2-imidazolie-5-nn oraz 2-n-butylo-1 -[^-karboksy^hifenyliloJmetyioi-^^-spiroindano)2-imidαzolie-5-ne.
A) Kwas 2-amieo-2-indann-karbnksylowy wytwarza się metodą opisaną przez R. M. Pinder, J. Med. Chem. 1971, 14, 9, 892 i odpowiedni ester etylowy jest następnie wytwarzany metodą według Adkins'a (odnośnik podany w przykładzie IA).
B) 2-e-ButyIo-‘4-(2-spiroindaen)-2-imidazolin-5-ne.
2,78 g estru etylowego, wytworzonego w etapie A i 2,5 g wakroimidanu etylu rozpuszcza się w 20 ml ksylenu w obecności 60 μ l kwasu octowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ponownie dodaje się 500 mg wakroimidanu etylu i kontynuuje ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną w ciągu dodatkowych 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i następnie rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując do elucji mieszaninę heksan-octan tylu-kwas octowy (3/8/0,3, objętościowo). Czyste frakcje łączy się i odparowuje z toluenem. Otrzymuje się 3,07 g oczekiwanego produktu w postaci białej stałej substancji. Fc= 148- 150°C.
Widmo MRJ: 0,90ppm:t:3 H:CH 3 (n-Bu); 1,2-1,7ppm:m:4H:CH2-CH2-CH3; 2,4ppm:t:2H: :CH2-(CH2)2-CH3; 2,8-3,2ppm:q - 4H:2CH2 (indan); 4,90 ppm:s:2 H:CH2-CbH4-: 7,2ppm:m: :4 H:H aromatyczne.
C) 2-e-Butylo-‘4--2-splroindano)-1-[(2,-IΠrz.-butnksykαrbonyln-4-bifenyliln)metylo]-imidaznli^-on.
Związek otrzymany w poprzednim etapie rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego DMF i poddaje działaniu 450 mg metanolanu sodowego w atmosferze azotu. Mieszaninę przetrzymuje się w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej i następnie dodaje 3,6 g 4-brnmnmetyln(2'-IIIrz,-butnkkykarboeylo)bifgeylu i następnie pozostawia, mieszając, w ciągu 6 godzin w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i następnie przemywa typowymi sposobami oraz rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym, przeprowadzając elucję mieszaniną dwuchtorometaeoctan etylu (95./5, objętościowo), eluując oczekiwany związek w postaci piany (m= 1,84g).
Widmo MRJ: 0,80ppm:2:3 H:CH 3 n-Bu; 1,20ppm:k:9 H:tBu; 1,20-1,60opm:m:4H:CH2-CH2CH 3; 2,40oom:t:2H:CH2-(CH2)2-CH3; 2,9-3,3ppm:q:4H:2CH2 (indan); 4,80opm:s:2H:N-CH2C 6H 4; 7,20-7,80 pp^m:^ H:H aromatyczne.
D) 2-e-Butylo-1 -[(2'-karbnksy-4-bifgeylilo)metyln]-4-(2-spiroindaeo)-2-imidazolie-5-on.
Do 1,71 związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w 15 ml DCM dodaje się ml TFA. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną zatęża się i następnie wprowadza do eteru. Po roztarciu, otrzymaną stałą substancję odwirowuje się, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje się 1,42g oczekiwanego produktu. Fc = 217-218°C.
Widmo MRJ: 0,70ppm:t:3H:CH3(n-Bu); 1,10-1,50 ppm:m:4 H:CH2-CH2-CH3; 2,30ppm:t:2H:CH2-(CH2)a^CH3; 2,8-3,3ppm:q:4H:2CH2 (indan); 4,70opm:s:2H:N-CH2-C6H4-; 7,17,7 ppm:m: 12 H:H aromatyczne.
Inne związki według wynalazku zestawione w tabeli zostały wytworzone jednym z powyżej opisanych sposobów. Struktura każdego z tych związków jest zgodna z wynikami analizy ich widma MRJ.
Przykład IX. 2-n-Butylo-1 -[(2'-(3-cyjaen-2-metγlo-izotiourgidometylo)-4-bifeeylilo)metylo]-4-spirocyklopeetano-2-imidazolie-5-ne.
SCH3
I (Wzór 2:R1 = -CH-NH-C = N-CN, R2 = H, R3 = n^Hg, CR4 R5 = cyklopentan, X = O).
A) l-[(2'-αmienmetyln-4-bifenylilo)mgtylo]-2-n-butylo-4-spirocyldopeetano-2-imidazn166 581
Związek ten otrzymuje się przez uwodornianie związku, wytworzonego w przykładzie III.
1g związku, przygotowanego w przykładzie III, etap A, umieszcza się w 15 ml bezwodnego metanolu i 2,3 ml etanolu w obecności (0,5 g) 5% palladu na nośniku węglowym i wysyca wodorem w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Po procesie otrzymuje się 730 mg oczekiwanego produktu w oleistej postaci.
B) Mieszaninę zawierającą 300 mg związku wytworzonego w poprzednim etapie i 113 mg N-cyjanoimido-S,S-dwumetylo-dwutiowęglanu w 3 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po przeprowadzeniu typowych zabiegów, mieszaninę reakcyjną oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-octan etylu (50/50, objętościowo). Oczekiwany produkt wyodrębnia się w postaci białej, stałej substancji. m = 307 mg; Fc = 83°C.
Przykład X. 2-n-Butylo-1-[(2'-(2-cyjano-guanidynometylo)-4-bifenylilo)metylo]-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-on.
(NH2 (Wzór 2:R1 = CH2-NH-C = N-CN, R2 = H, R3 = n-C4He, CR4R5 = cyklopentan, X = O).
Związek ten otrzymuje się wychodząc ze związku wytworzonego w poprzednim przykładzie. 200 mg związku umieszcza się w 10 ml bezwodnego etanolu, nasyca amoniakiem w temperaturze około 10°C, a następnie ogrzewa w temperaturze 80°C w autoklawie do następnego dnia. Po zatężeniu środowiska reakcyjnego do sucha, przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym przy pomocy mieszaniny DCM-metanol (5/5, objętościowo). Otrzymuje się 130 mg oczekiwanego produktu. Fc = 100°C.
Przykład XI. Trójfluorometylosulfonian 2-n-butylo-4-spprocyklopentano-1-[(2'-trójfluorometylosulfonyloamino-4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on.
(Wzór 2:R1 = -NHSO2CF3, R2 = H, R3 = n-C4He, CR4R5 = cyklopentan, X = O).
A) 4-Metylo-2'-nitro-bifenyl.
11,2 g 2-nitro-bromobenzenu miesza się z 15 g 4-jodotoluenu, ogrzewa do temperatury 195°C i pozostawia w tej temperaturze, mieszając w ciągu 3 i pół godziny. Po ostygnięciu do temperatury pokojowej, mieszaninę wprowadza się do DCM, doprowadza do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i przesącza roztwór na gorąco przez celit® i następnie odparowywuje DCM. m = 6,5 g; Eb = 80120°C pod ciśnieniem 0,2 mm Hg, nc^ = 1,6042.
B) 4-Bromometylo-2'-nitro-bifenyl.
Mieszaninę zawierającą 6,5 g 4-metylo-2'-nitro-bifenylu, 5,42 g NBS, 118 mg azo-bis-izobutyronitrylu i 500 ml czterochlorku węgla ogrzewa się w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochładza się do temperatury 0°C, odwirowuje i zatęża przesącz otrzymując 9 g oleistego produktu stosowanego w tej postaci w następnym etapie.
C) 2-n-Butylo-1 -[(2'-nitro-4-bifenylilo)metylo]-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-on.
Sporządza się 80% mieszaninę 260 mg wodorku sodowego w 5 ml DMF i dodaje do niej w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 500 mg 2-n-butylo-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-onu, wytworzonego w przykładzie I, etap A. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, dodaje 901 mg 4-bromometylo-2'-nitrobifenylu w 5 ml DMF i kontynuuje mieszanie w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha, rozprowadza w mieszaninie woda-octan etylu. Fazę organiczną dekantuje się, osusza nad siarczanem sodowym i przesącza, a następnie odparowuje octan etylu. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję przy pomocy mieszaniny DCM/octan etylu (9/1, objętościowo). Otrzymuje się 500 mg oczekiwanego produktu.
D) l-[(2'-Amino-4-bifenylilo)metylo]-2-n-butylo-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-on.
450 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie umieszacza się w 10 ml metanolu, w obecności 5% palladu na nośniku węglowym, w temperaturze pokojowej i wysyca wodorem. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu, otrzymuje się 240 mg oczekiwanego produktu.
E) Do 4 ml DCM, miesza się 225 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie, 0,1 ml trójetyloaminy i dodaje, w atmosferze argonu, w temperaturze -78°C, 0,2 ml bezwodnika trójfluorometylosulfonowego i następnie pozwala się na ogrzanie do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się woda, roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie osusza i zatęża. Otrzymuje się 150 mg bezpostaciowej, białej substancji stałej.
166 581
Widmo MRJ: 0,4-1,3ppm:m, 7H:CH^-CH2-CH2-; 1,4-2,3ppm:m, 10H:CH3-CH2-CH2-CH2 i cyklopentan; 4-4,8 ppm:układ AB, 2H:N-CH2-CsH4-; 7-7,6 ppm:m, 8 Hiaromatyczne; 8,3 ppm:s, 1H:-NH; 10ppm:s.e., 1H:CF3SO3H.
Przykład XII. Trójfluorometylosulfonian 2-n-butylo-4-spirocykIopentano-1-[(2'-trójfluorometylosufonyloaninometyIo-4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on.
(Wzór 2:R1 = CH2NHSO2CF3, R2 = H, R3 = n-C4H9, CR4R5 = cyklopentan, X = O).
Proces preparowania prowadzi się, wychodząc z wytworzonego w przykładzie IX, etap A, ©[^'-aminometylo^-bifenylilo^etylo^-n-butylo-ą-spirocyklopentano^-imidazolin-S-onu, jako materiału wyjściowego. 322 mg tego związku i 0,122 ml trójetyloaminy umieszcza się w 3,4 ml DCM w temperaturze -70°C i dodaje 0,294 ml bezwodnika kwasu trójfluorometylosulfonowego. Mieszaninę pozostawia się do zrównania z temperaturą pokojową, przelewa do rozcieńczonego kwasu octowego, ekstrahuje przy pomocy DCM, osusza nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowuje DCM. Pozostałość poddaje się dwukrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy DCM-octan etylu (95./5, objętościowo), a następnie 99,5/0,5; objętościowo .Otrzymuj e się m = 00 mg. Fc = 90°C.
Widmo MRJ: 0,4-1,2ppmm, 7 H:-CH2-CH2-CH3; 1,3-2,45 ppm:m, 10 H:CH2-CH2-CH2-CH3 cyklopentan; 4,1-5 ppm:m:4 H:N-CH2-CeH4- oraz NH-C,H2-C6H 4-; 7,1-7,7ppm:m, 8 H:H aromatyczne; 8,4ppm:s, 1 H:NH.
Przykład XIII. 2-n-Butylo-1-[(2,-(N-hzdroksy-ac6tamido)-4-bif6nylilo)m6tylo]-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-on.
(Wzór 2:R1 = -CO-NHOH, R2 = H, R3 = n-C4H9, CR4R5 = cyklopentan, X = O).
Związek wytworzony w przykładzie I, uwalnia się z jego soli z kwasem trójfluorooctowym przez zmieszanie tego związku z mieszaniną octan etylu-woda i doprowadzenie roztworu do wartości pH 6 przy pomocy nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną przemywa się przy pomocy nasyconego roztworu chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym, przesącza i zatęża uzyskując wolną zasadę w postaci stałej substancji.
450 mg tego związku rozpuszcza się w chloroformie, dodaje 860 ml chlorku tionylu w temperaturze 0°C i pozostawia, mieszając w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zatęża się i eliminuje ślady chlorku tionylu przez destylację azeotropową z toluenem. Otrzymany tą drogą chlorek kwasowy wkrapla się w postaci roztworu w DMF do roztworu zawierającego 200 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i 700μΐ DIPEA w 10 ml DMF. Po przetrzymaniu w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, środowisko reakcyjne zatęża się i ponownie wprowadza do 100 ml DCM i 50 ml wody. Wartość pH doprowadza się do 7, fazę organiczną ekstrahuje się i następnie suszy nad siarczanem sodowym. Po przesączeniu, roztwór zatęża się. Otrzymany produkt przekrystalizowuje się w mieszaninie octan etylu-eter etylowy-heksan. m = 360 mg; Fc = 85°C.
Przykład XIV. 2-n-Butylo-4-spiroczklopentano-1-[(2'-ureido-4-bfenylilo)-metylo]-2-imidazolin-5-on.
(Wzór 2:R1 = NHCONH2, R2 = H, R3 = n-C4H9, CR4R5 = cyklopentan, X = O).
Związek ten jest wytwarzany z zastosowaniem metody opisanej przez B. B. Kobu i in., w Org. Synth., 1957, 37, 52, wychodząc z 1-[(2'-amino-4-bifenylilo)metylo]-2-n-butylo-4-spirocyklopentano^-imidazolin-S-onu, wytworzonego w przykładzie IX, etap A.
g tego ostatniego rozpuszcza się w 50 ml 6N kwasu solnego i na roztwór działa się izocyjanianem potasowym w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, wprowadza ponownie do octanu etylu, przemywa kwaśnym węglanem sodowym i następnie nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym i przesączeniu, roztwór zatęża się i otrzymany olej i oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-metanol (9/1, objętościowo). m = 600mg.
Widmo MRJ: 0,85ppm:t, 3H:CH2-CH3; 1,35ppm:sext, 2H:CH2-CH3; 1,6ppm:quint,
H:CH2-CH2-CH3; 1,7-2ppm:m, 8 H:cyklopentan; 2,45ppm:t, 2 H:CH2-CH2-CH2-CH3; 4,8 ppm:s, 2 H:-CH2-C6H 4-; 6,05 ppm:s, 2 H:NH2; 7-8 ppm:m, 9 H:8 H aromatyczne + NHCO.
Przykłady XV i XVI. ©[^'-Karboksy^-bifenylilo^etylo^-n-propylo^-spirocykloheksano-2-imidazolin-5-on oraz 1 -[(2'-N-cyjanokarbonamido-4-bfenyIilo)metylo]-2-propylo-4-spirocykloh6ksano-2-imidazolin-5-on.
166 581
2i (Wzór 2: R, =CO-NH-CN, R2 = H, R3 = n^Hy, CR4R5 = cykloheksan, X = O).
A) Chlorowodorek bueżroimidamu etylu.
CH3-CH2-CH2-ą^
NH • HCl oc2h5
Związek ten wytwarza się sposobem opisanym przez McElvain (J. Amer. COem. boc., I942, 64, I825-I827).
Do roztworu i0,6 g gazowego chlorowodorku w 20 ml bezwodnego etanolu, dodaje się w temperaturze 0°C, 23 ml bueyroniezylu, mieszaninę reakcyjną pozostawia na przeciąg 4 dni w temperaturze 0°C, a następnie, mieszając wylewa ją na 200 ml bezwodnego eteru oziębionego do temperatury 0°C; utworzony osad odsącza się, przemywa eterem i następnie osusza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 25,8 g spodziewanego produktu.
C) Ester etylowy kwasu 1-amino-cyklo0tkeαnl.
Kwas i-amino-cykloheksano-kazboksylowy jest produktem handlowym. I5 g tego aminokwasu dodaje się w temperaturze 0°C do roztworu 23 g gazowego chlorowodorku w I50 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie zatęża do sucha i ponownie miesza z eterem. Otrzymaną białą stałą substancję odsącza się, przemywa eterem i następnie rozpuszcza w mieszaninie 300 ml eteru i I00 ml wody. Wartość pH doprowadza się do 9 przez dodanie roztworu węglanu potasowego. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i następnie odparowuje do sucha. Otrzymuje się I4 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
D) 2-n-Propylo-4-spirocyklo0ekeamo-2-imidazolin-5-on.
I4 z produktu otrzymanego w etapie C rozpuszcza się w 200 ml ksylenu zawierającego 0,6 ml kwasu octowego. Do roztworu dodaje się połowę imidanu otrzymanego w etapie B i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie i i pół godziny dodaje się połowę pozostałego imidanu, a po 4 godzinach pozostałą jedną czwartą. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną łącznie przez 7 godzin, a następnie odparowuje do sucha. Do otrzymanej stałej substancji dodaje się heksanu, przesącza, przemywa eterem i następnie suszy. Otrzymuje się i0,3 g oczekiwanego imidazolinonu. Fc= I24- i25°C.
IR(CHCl3), i7i5cm'i:C = 0; i635cm'ie7N.
Uwaga: Wartości pasm IR dowodzą jednoznacznie, że związek występujący w roztworze jest z pewnością 5-imidazolin-5-onem.
E) 2-m-Propyk>-4-spirocykloheksano-1-[(2'-IΠzz.-butokeykarbonyio4-bifenylilo)meeylo]-2-imidazolin-5-on
Do 0,24 g 80% wodorku sodowego w oleju, przeprowadzonego w postać zawiesiny w i0 ml dwumetyloformamidu, dodaje się 970 mg imidazolinonu otrzymanego w etapie D. Po 20 minutach mieszania w atmosferze azotu, dodaje się w ciągu 5 minut i,9i g 4-bromometylo-2'-IIIrz.butoksżkjrbomylo-bifenylu, wytworzonego metodą opisaną w europejskim zgłoszeniu patentowym 324 377. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu i godziny, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości i dodaje i00 ml octanu etylu i następnie 20 ml wody. Fazę organiczną dtkameujt się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję mieszaniną octan etylu-toluen. Otrzymuje się 2,i0 g oczekiwanego produktu w postaci wosku.
IR (CHCb) i705- i7i5cm-i:C = 0, C = O (ester, imidazolinon); i635cm_i:C = N.
Analiza widma MRJ potwierdza strukturę.
F) l-[(2'-Karboksy-4-bifenylilo)metylo]-2-n-propylo-4-spirocykloheksano-2-imidazolin-5-on. (przykład XV).
i ,25 z estru trójbutylowego wytworzonego w etapie E miesza się w ciągu 45 minut w mieszaninie ii ml dwuchlorometanu i i5 ml kwasu erójfluorooceowego. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza się z eterem. Utworzoną stałą substancję odsącza się, przemywa eterem i następnie suszy. Uzyskuje się i,04g białej stałej substancji. Fc= i70-i72°C.
166 581
Widmo MRJ: 7,10-7,80 ppm:m, 8 H aromatyczne; 4,90ppm:s, 2 H:N-CH2-C6H 4-; 2,45 ppm:t,
H:CH3-CH2-CH2-; 1,40-1,80ppm:m, 12 H:spirocykloheksan = CH3-CH2-CH2-; 0,90ppm:t,
H:CH3-CH2-CH2-.
1,60 g trójfluorooctanu otrzymanego uprzednio rozpuszcza się w 150 ml octanu etylu plus 20 ml wody. Dla osiągnięcia wartości pH 5,0 dodaje się 1 N wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie odparowuje do sucha. Stałą pozostałość miesza się z eterem etylowym, odsącza i suszy. m=1,14g; Fc = 208-210°C.
G) l-[(2'-N-cyjanokyrbonamiocambifenyliio)meiylo]-2-plop2lo-4-ppir-cykpopcntanp-2-imidazm lin-5-on. (przykład XVI).
Do zawiesi2p 300 mg związku wytworzonego w poprzednim etapie, w 5 ml DCM, dodaje się 0,54 ml chlorku tionylu. Po upływie 1 i pól godziny, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowuje 2 razy z benzenem. Otrzymany tą drogą chlorek kwasowy rozpuszcza się w 2 ml dioksanu i dodaje do 42 mg cyjanamidu rozpuszczonego w 1ml dioksanu, zawierającego 0,2 ml 10 N wndorn-l2nku sodowego. Po upływie 1 i pół godziny, mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się 150 ml nc-anu etylu, 20 ml wody i doprowadza wartość pH do 5 przy pomocy kwasu octowego, fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym, a następnie odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny chloroform/metanol/kwas octowy (90/8/2, objętościowo). Otrzymuje się 160 mg oczekiwanego produktu w postaci stałej.
IR (KBr) 2150 cm-1 :C=N
Widmo masowe MH+:429.
Widmo MRJ: 7,20-7,70 ppm:m, 8 H: aromatyczne; 4,75 ppm:s, 2 H:N-CH 2-C6H 4-; 2,40ppm:-,
H:CH3-CH2-CH2-; 1,30-1,90 ppm:m, 1211^^-011.2-0^- i spirncyklnh2ksan; 0,85ppm:-,
H:CH3-CHjl0Hj.
Przykład XVII. 1-[(N—2'(4-Karbnksp-1,3-tiazol-2-ilo-acetamido)-4-bifenyliln)-me-yln]-2l nlpropyln-4-spirncykloh2ksano-2limidazolin-5lO2.
O-COOH , R2 = He R3 = η-03Ηγ,
CR4R5 = cykloheksan, X = O).
Związek ten wytwarza się wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie XV.
2lAminOl4letoksykarbonylo-tiazol-1,3 wytwarzany jest metodą według B. Plouvier i in., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26 (6), 1646.
A) 1 -[(Nl(4-Karbnetoksp-1,3-tiazn-2-iIo)-acetamido)metyln]-2-n-propylo-4-spirocyklnh2ksano-2-imidaznlm-5-n2.
Do roztworu 404 mg związku wytworzonego w przykładzie XV i 190 mg pochodnej tiazolu w 4 ml DCM i 1 ml DMF, dodaje się 500 mg BOP i 0,14 ml trójetyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 40 godzin w temperaturze pokojowej i następnie 7 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną dodaje się do 50 ml octanu etylu i przemywa 2 razy roztworem KHSO4-K2SO4 i następnie 2 razy nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i na koniec 1 raz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym, fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym, przeprowadzając elucję przy pomocy mieszaniny ncta2 etylu/toluen. Otrzymuje się 120 mg oczekiwanego produktu. Fc = 96-98°C.
B) Do 110 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w 1ml metanolu i 1 ml dioksanu, dodaje się 0,5 ml 2N wodorotlenku sodowego. Po 35 minutach mieszania, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10 ml wody i 60 ml fcta2u etylu i przez dodawanie 1 N kwasu solnego doprowadza wartość pH do 5. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem
166 581 23 chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i następnie zatęża. Pozostałość rozprowadza się w eterze, odsącza i suszy. m = 100 mg; Fc = 145 - 148°C.
Widmo MRJ: 8,0ppm:s, 1 H:Hna 5 tiazolu; 7,1 -7,7ppm:m, 8 H:H aromatyczne; 4,7ppm:s, 2H:N-CH2-C6H4-; 2,25ppm:t, 2H:CH2kWH2-WH3; 1,2- 1,8ppm:m, 12H:cyklkneksan i CH2CH 2-CH; 0,85ppm:t, 3H:WH2-CH2-CH3.
Przykład XVIII. 2-n-Butylo-1-[(2(-(2-cyjankguanidynoktr^:c^nyro)4kbifenyliek)metylo]-4-spirOk cyklkhentano-2-imidαzolin-5-on.
NH2 (Wzór 2:R.1 = CONH-C = N-CH, R2 = H, R3 = n-C4H9, CR4R5 = cyklopentan, X = O).
Chlorek kwasowy związku otrzymanego w przykładzie I otrzymuje się w następujący sposób:
g tego związku umieszcza się w 20 ml DCm w obecności 1,18 ml chlorku tionylu i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu środowiska reakcji, ponownie dodaje się benzenu i zatęża jeszcze raz. Wyodrębniony me^zyszczony produkt jest następnie wykorzystywany. Miesza się go z 417 mg dwucyjanodwuamidu, 0,5 ml 10 N wodorotlenku sodowego, 0,5 ml wody i 10 ml dioksanu, a następnie, mieszając pozostawia na przeciąg 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą i octanem etylu, dodaje węglanu potasowego i następnie zatęża. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-metanol (95/5, objętościowo). Wyodrębnia się 100 mg oczekiwanego produktu. Fc = 105°C.
Przykłady XIX i XX. 2-n-Butylo-1k[(2'(2-metylo-5-tetrazkeieo)-4kbifenyeiek)metylk]-spirkcyklkhentαno-2-imidαzolin-5-zn (przykład XIX) i 2-n-butylo-1-[(2'(1-metylo-5ktetrazolilo)-4-0ifenylilk)metylo]-4-spirocyklopentano-imidazklm-5-on (przykład XX).
W 10 ml DMF, miesza się 500 mg związku wytworzonego w przykładzie III oraz 58 mg wodorku sodowego, mieszaninę miesza w ciągu 30 minut i następnie dodaje 179 mg jodku metylu oraz 2 ml DMF i pozostawia mieszając na przciąg 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, dodaje wody, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg osusza się nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem do elucji mieszaniny heksan-octan etylu /6,4, objętościowo/. Wyodrębnia się 2 frakcje: 90 mg związku z przykładu XIX i 184 mg związku z przykładu XX.
Widma MRJ.
Przykład XIX. 0,7ppm:t, 3H:CH3 (n-Bu); 1,2ppm:sext, 2H:CHa-CH2-; 1 ^ppm^uint,
H:CH3-CH2CH2-; 1,5- 1,9ppm:m, 8 H: cyklopentan; 2,25ppm:t, 2 H:CH3-CH2-CH2-CH2-; 4,15hpm:s, 3 H:-N-CH3; 4,6ppm:s, 2 H;-N-CH2-CeH4-; 7ppm:układ AA', BB', 4 H:WH2-W6H4-;
7.3 -7,75 ppm^, 4 H:WH2-W6H4-C6-H4.
Przykład XX. 0,7ppm:t, 3H:CH3 (n-Bu); 1,15ppm:sext, 2 H:CHa-WHg-: 1,38hpm:quint, 2H:WH3-WH2-CH2-; 1,5-1,9ppm: m, 8 H:cyklopentan; 2,2ppm:t, 2H:CH3-WH2-WH2-WH2-; 3,35hhm:s, 3H:N-CH3; 4,6ppm:s, 2^^^2, C6H4; 7ppm:układ AA', BB', 4H:N-CH2-W6H4;
7.4 - 7,8 ppm:m, 4 H:WH2-C6H 4^6^-.
Przykład XXI. 2-n-Butrlo-6-spirocyklopentαnz-3-[(2'-(5-tetrazolilo)k4k0ifenrlilo)metrlo]-4-( 1 H)-5,6-dwuwodorz-pirr'midr'non-4.
A) Wyklopentylidenozctan etylu.
Do 40 ml benzenu, wprowadza się 6 g 80% wodorku sodowego i wkrapla 57,1 ml trójetrlzfosfonkkctαnu etylu w temperaturze nie przekraczającej 35°C. Po przetrzymaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, do mieszaniny wkrapla się 24,3 ml cyklopentanonu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 65°C w ciągu 15 minut i następnie ochładza do temperatury pokojowej i dekantuje wyklarowaną wierzchnią warstwę roztworu. Dodaje się 25 ml benzenu, ogrzewa do temperatury 65°C w ciągu 15 minut, ochładza, dekantuje i następnie odzyskuje wyklarowaną warstwę roztworu. Operację powtarza się 1 raz. Przez odparowanie roztworów, otrzymuje się 42 g oczekiwanego produktu, który przedestylowuje się. Eb=102°C pod ciśnieniem 13,3 · 102 Pa; m = 22,8g.
B) (1 -Amino-cyklopentylo)acetamid.
Do 20 g sporządzonego uprzednio cyklkhentylidenokctanu etylu dodaje się 150 ml gazowego amoniaku i ogrzewa w temperaturze 150°C w ciągu 72 godzin. Otrzymany produkt po odparowa24
166 581 niu oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem do elucji mieszaniny DCM2metanol220% amoniak (90/10/1, objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszcza się w DCM, suszy nad siarczanem sodowym. Roztwór przesącza się i odparowuje DCM uzyskując 7,2 g oczekiwanego produktu.
C) 2-n-Butylo-(6spirocyklopentano-4( 1 H)-5,6-dwuwodoropirymidynon-4.
Mieszaninę zawierającą 4,57 g wytworzonego poprzednio 1-amino-cyklopentylo)acetamidu, 25 ml ortowalerianianu metylu i kilka kropli kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Po odparowaniu nadmiaru ortowalerianianu, pozostałość dodaje się do mieszaniny octan etylu-kwaśny węglan sodowy i następnie przemywa roztworem wodnym chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i następnie oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję mieszaniną DCM-metanol (98/2, objętościowo). m = 5 g.
Widmo MRJ: 0,75ppm:t, 5H:CH5(nBu); 1,2ppm:sext, IHCHjrCHz-; 1,3-1,8ppm:m, 10 H:CH3-CH 2-CH2 i cyklopentan; 2ppm:t, 2 H:CH3-CH 2-CH 2-CH 2-; 2,15 ppm:s, 2H:C2Łz-COi 9,95ppm:s.e., 1H:NH.
Związek ten jest tym samym, jaki otrzymany jest w przykładzie VII, etap C.
D) 22n-ButyIo-'4-spirocyklopentano-12[(2,-(trójfenylometylo25-tetrazolilo)-42bifenylilo-me2 tylo^-pirymidynon.
327 mg 80% wodorku sodowego w 30 ml DMF i 1,5 g wytworzonego poprzednio pirymidynonu miesza się w ciągu 30 minut w atmosferze azotu i dodaje 5,27 g 42bromometylo-2'-(5trójfenylometylotetrazolilo)-bifenylu. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, rozpuszczalniki odparowuje się, pozostałość wprowadza do octanu etylu i wody, osusza nad siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymany produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, przy zastosowaniu do elucji mieszaniny octan etylu-heksan (3/7, objętościowo). m = 3,2^.
E) 3 g związku uzyskanego w poprzednim etapie umieszcza się w 15 ml metanolu i oziębia w łaźni lodowej, dodaje 2,2ml 4NHCl i pozostawia, mieszając, w ciągu 5 godzin w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu, pozostałość dodaje się do octanu etylu i wody i następnie dodaje wodorotlenku sodowego dla osiągnięcia zasadowej wartości pH (pH 11). Mieszaninę pozostawia się do zdekantowania, fazę wodną przemywa eterem etylowym i toluenem i następnie ponownie eterem. Tę fazę wodną doprowadza się do wartości pH 5 przez dodanie rozcieńczonego kwasu solnego i następnie ekstrahuje octanem etylu, suszy i zatęża. Otrzymany produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym, przeprowadzając elucję mieszaniną DCM-metanol (95/5, objętościowo). Otrzymuje się 800 mg oczekiwanego produktu.
Widmo MRJ: 0,85ppm:t, 3H:CH3 (n-Bu); 1,30ppm:sext, 2H:CH3-C^; 1,4)-1,95ppm:m, 10H:cyklopentan i CH 2-CH 2-CH 2-CH 3; 2,^^ppm:t, 2 H:CH 2-CH2-CH 2-CH 3; 2,55ppm:s, 2H:CH2’CO; 4,95ppm:s, 2 H:N-CH22C6H4-; 7,05ppm:m, 4H:CH2-C6H.4-; 7,55-7,82ppm:m, 4H:CH2-C6H4-C6H4-.
Przykład XXII. Trójfluorooctan 22n2butylo-52[(2'-karboksy242bifenylilo)metylo]-5-spiro2 cyklopentano25(1 H)-5,6-dwuwodoroprrymidyn-4-onu.
A) 1-Cyjano-cyklopentano-karboksylan etylu.
Związek ten jest wytwarzany metodą według Helv. Chim. Acta, 1952, 35 (7), 2561.
9,2 g sodu rozpuszcza się w 200 bezwodnego etanolu. Połowę wytworzonego roztworu etanolanu sodowego wlewa się do kolby. Do pozostałej połowy dodaje się 24,88 g cyjanooctanu etylu i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Do drugiej kolby wlewa się 43,19 g 1,4-dwubromo-butanu, do środowiska reakcyjnego wkrapla równocześnie roztwór etanolanu sodowego i 1/4-dwubromo-butan. Po zakończeniu dodawania mieszaninę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Mieszaninę odparowuje się, dodaje do mieszaniny eter etylowy-woda, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie osusza. Otrzymany produkt przedestylowuje w temperaturze 115 - 120°C pod ciśnieniem 13,3 · 1()2 Pa; m = 24g.
B) 1-Aminomeiylo-2yklopentano-karboksylan etylu.
Związek ten wytwarzany jest przez katalityczne uwodornienie ^^(^c^jj^i^^^^^^l^l^opentanokarboksylanu etylu.
166 581 g 1-cy-anocykleppnnano-karboksylαnu etylu umieszcza się w 200 ml 10% etanolowego roztworu amoniaku i wysyca wodorem w t-mperaturze 60°C pod ciśnieniem 10 MPa w obecności rodu na nośniku tlenku glinowego, w ciągu 72 godzin. Po odsączeniu katalizatora na złożu cellite” i odparowaniu przesącza, pozostałość rozdziela się chromatograficznie na ż-lu krzemionkowym, dokonując elucji pszy pomocy mieszaniny DCM-metanol-amoniak 20% (98/2/0,5, objętościowo). m= 12,8 g.
C) r-n-Butylo-5-fpProcy klopentayof4( 1H)-5 ,6-dwuwodoropiiy midynon-4·.
Mieszaninę zawierającą 13,12g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 13,:5 g waleroimidanu -tylu w 100 ml ksylenu zawierającego kilka kropel kwasu octowego, ogrzewa się w ciągu 13 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, ponowni- miesza z octanem etylu i 10% roztworem węglanu sodowego, a następnie osusza i zatęża. m=14g;Fc = 89-91°C.
Widmo MRJ: 0,80ppm:t, 3H:CH3 (n-Bu); 1,10- 1,80ppm:m, UH^^-C^·^- i cyklopentan; 2,05ppm:t, 2 H;CH3fCHr-CHr-CHr-; 3,20ppm:s, 2H:CHr(pirym1dynoy); 10ppm:1H, s:NH-CO.
D) 2-y-Butylo-5fφir<xcydopentayo-3((2'-IIIrzJ0utok5ykas0onyet-401fenylilo)metylo]nt(1H)-5,6-dwuwodoro-pirymidynon^-4.
500 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie umieszcza się w 40 ml DMF, w obecności 115 mg 80% wodorku sodowego w oleju, w atmosferze argonu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu pół godziny. Dodaje się 1,08 g 4-bromometylo-2'-IΠsz.-butok5ykar0onylo-0ifeyylu i kontynuuje mi-szani- w ciągu 2 godzin. Po odparowaniu, pozostałość dodaje się do mieszaniny octan -tylu-woda, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, następnie osusza, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem do elucji mieszaniny octan etyluheksan (3/7, objętościowo). m = 280 mg.
E) 250 ml estru tsórOutylowego wytworzonego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 10 ml DCM. Roztwór oziębia się w łaźni z wodą lodową, następnie dodaj- 5 ml oziębionego kwasu tsójfosfosooctowego i pozostawia, mieszając, w ciągu godziny w niskiej temperaturze, a następni1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się w warunkach obniżonego ciśnienia. Pozostałość rozprowadza się w eterze etylowym, a następnie odpasowywuje. Pozostałość poddaj- się tej samej operacji 3 razy, a później pozostałość po odparowaniu miesza się z heksanem, rozciera i następnie dekantuje heksan. Osad miesza się z eterem etylowym i następni- odsącza. m= 190 mg; Fc= 153- 155°C.
Widmo MRJ: 0,85ppm: t, 3H:CH3(n-Bu); 1,35ppm:sext, 2^(^3-^2^ 1,45-2,20 ppm:m, 10 ttCH^-CHT-CHT- i cyklopentan; 2,80ppm:t, 2H:CH3-CHr-CHr-CHr-; 3,80ppm:s, 2H: (pirymieyyoy); 3,15ppm:s, 2H:N-CHr-; 7,25ppm:m, 8 H: aromatyczni.
Wzór 2
166 581
Wzór 2
Przykład
R3
CR4R5
Sól
Fc°C
XXIII
XXIV XXV
XXVI
XXVII
XXVIII
XXIX
XXX
XXXI
XXXII
XXXIII
XXXIV
XXXV
XXXVI
XXXVII
XXXVIII
XXXIX
XL
XLI
XLII
XLIII
XLIV
XLV
CO2H
CO2CH 3
CO2H
CO2H
CO2H (xx)
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
5-tetrazolil
5-Ϊ2-Γ3zolil
5-tetrazolil
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
XLVI* CO2H n-C<Ha 11-C4H9 n-C 4H 9 n-C4H 9 n-CaHy II-C4H9 CeH 5 n-C4H9 CH3 n-C 4H9 -CH2-CH2CH = CH2 n-C4H 9
2-C3H 7 kyklnp22-pl n-CsHu
CHz-CeHs
H n-C4H9
11-C4H9
2-C4H9 n-C4H^9 n-C^H,
2-C4H9 n-Cd, cykloheksan cpklooe2tan
C(CH3)C6H5
C(C2H 5)2 cyklopentan cyklopentan cyklno22-a2 kyklnh2ota2 cyklopentan cyklooΓnpa2 cyklno)2tan cykloheksan cykloheksan cyklopen^ kyklno)2tan cyklopen^ cyklopen^ kpklobu-a2 cyklododekan adamantan-?
(C-022plo)cykloh2ksa2 (4-m2-yln)cyklnh2ksa2 (Nlac2-nln)-4-oiO2Γydy2a
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
TFA
XLVIIx CO2H n-C4 H9
172-174
86- 87 55- 60 82- 84 164
163- 164
178
160-162
140
204-205
110
130
141
82- 88 151 88 230 178
130-135
164- 166 155-157 198-200
90- 95
207-209
TFA
105
XLVIII CO2H n-C4H9
TFA
95405
XLIX CO2H 11-C4H9
L CO2H 11-C4H9 r
CPCO-CH-Ni^ pH-C2H5 ch3
TFA 125-135
CO C6H5
TFA 85- 90 xx. R1 = H 1 R2 = CO2 H x Związki te posiadają asymetryczny węgiel 1 są wyodrębniane w ons-aki mieszaniny izomerów optycznych
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze 1, w którym R 3 oznacza grupę C1-C6-alkilową, grupę C2-C6-alkenylową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C 2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są podstawione raz lub kilka razy atomem chlorowca, C1-C4-alkilem, hydroksylem lub C1-C4-alkoksylem, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę C1-C6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród hydroksylowej i C1-C 4-alkoksylowej, lub też R4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze (CH2)n lub grupę o wzorze (CH 2)pY(CH 2)q, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo grupę o wzorze N-R6, w którym R6 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, fenyloalkil zawierający C1-C3alkil, lub grupę zabezpieczającą atom azotu p + q = m, n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub siarki, z i t oznaczają zero, z ograniczeniem, że jeśli z i t oznaczają zero, a X oznacza atom tlenu, to R4 i R5 są inne niż grupa C1-C 4-alkilowa, fenylowa, fenyloalkilowa zawierająca C1-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród C1-C 4-perfluoroalkilu, hydroksylu lub C1 -C 4alkoksylu lub R4 i R 5 związane razem są inne niż grupa o wzorze N-R.6, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 4-alkilową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, n jest inne niż 6 lub też, jeśli R 3 oznacza podstawioną grupę fenylową, to R4 i R 5 związane razem mają inne znaczenie niż grupa o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5, i jeśli z = 1 a R 3 oznacza grupę fenylową, to zarówno R4 i R5 są inne niż metyl, znamienny tym, że na związek o wzorze 3
    R4 /ch^coa ‘/CHgĄNHg
    Wzór 3 w którym R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, A oznacza grupę OH, grupę NH2 lub grupę o wzorze OR', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupę C1-C 4-alkilową, działa się związkiem o wzorze R3 - B, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie a B oznacza grupę o wzorze C(OR3), grupę o wzorze
    166 581 lub grupę o wzorze COHal, w których to wzorach R oznacza grupę Ci-Cą-alkilową a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, a następnie na otrzymany związek ewentualnie działa się odczynnikiem Lawesson'a [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetanu].
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których z, t, X, R3, R4 i Rs mają znaczenie podane w zastrz. 1, pod warunkiem, że R3 jest inne niż podstawiona grupa fenylowa.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których z, t, X, R3, R4 i Rs mają znaczenie podane w zastrz. 1, pod warunkiem, że R3 jest inne niż fenyl, jeśli R4 i Rs oznaczają metyl.
  4. 4. Sposób wytwarzania pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze 1 w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, podstawioną grupę C 2-C 6-alkenylową, C3-C7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, fenyloalkilową zawierającą C 2-C3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione raz lub kilka razy atomem chlorowca, C1-C 4-alkilem, hydroksylem lub C1-C 4-alkoksylem, R 4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę C1-C6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1 C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród hydroksylowej i C1-C4-alkoksylowej, lub też R4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze (CH2)n lub grupę o wzorze (CH 2)pY(CH 2)q, w którym Y oznacza atom tlenu, lub siarki, albo grupę o wzorze N-R6, w którym R6 oznacza atom wodoru, C1-C 4-alkil, fenyloalkil, zawierający C1-C 3-alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu, p + q = m, n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero lub z oznacza 1, z ograniczeniem, że jeśli z i t oznaczają zero, a X oznacza atom tlenu, to R 4 i R5 są inne niż grupa C1-C 4-alkilowa, fenylowa, fenyloalkilowa zawierająca C1-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród C1-C4-perfluoroalkilu, hydroksylu lub C1-Cą-alkoksylu lub R 4 i R5 związane razem są inne niż grupa o wzorze N-R6, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 4-alkilową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, n jest inne niż 6 lub też, jeśli R3 oznacza podstawioną grupę fenylową, to R4 i R5 związane razem mają inne znaczenie niż grupa o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5, i jeśli z = 1, a R3 oznacza grupę fenylową, to zarówno R4 jak i R5 są inne niż metyl, znamienny tym, że na związek o wzorze 3
    166 581
    R4 ^^/CH2/zCOA ^^/CH2/tNH2 Wzór 3 w którym R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, A oznacza grupę OH, grupę NH 2 lub grupę o wzorze OR', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupę C1-C 4-alkilową, działa się związkiem o wzorze R3 - B, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie a B oznacza grupę o wzorze C(OR3), grupę o wzorze lub grupę o wzorze COHal, w których to wzorach R oznacza grupę C1-C 4-alkilową, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, a następnie na otrzymany związek ewentualnie działa się odczynnikiemLawesson'a [2,4-dwusiarczkiem-2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetanu].
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których z, t, X, R3, R4 i Rs mają znaczenie podane w zastrz. 4, pod warunkiem, że R3 jest inne niż podstawiona grupa fenylowa, jeśli X oznacza atom tlenu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których z = 1, t = 0, X, R3, R4 i R5 mają znaczenia podane w zastrz. 4, pod warunkiem, że R3 jest inne niż fenyl, jeśli R4 i R5 oznaczają metyl.
  7. 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których X oznacza atom tlenu, R 3 oznacza grupę n-butylową, a z, t, R4 i Rs mają znaczenie podane w zastrz. 4.
  8. 8. Sposób wytwarzania pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze 1 w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupę C2-C6-alkenylową, C3-C7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione raz lub kilka razy atomem chlorowca, C1-C4-alkilem, C1-C4-chlorowcoalkilem, C1-C4-polichlorowcoalkilem, hydroksylem lub C1-C4-alkoksylem, R 4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę C1-Ce-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i feny166 581 loalkilowa są niepodstawione lub podsta wione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród Ci-C4-perfluoroalkilowej, hydroksylowej i C1-C4-alkoksylowej, lub R4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze = CR7R8, w którym R 7 oznacza wodór, C1-C 4-alkil lub fenyl, a Ra oznacza Ci-C 4-alkil lub fenyl, lub też R4 i R 5 tworzą razem grupę o wzorze (CH 2)n lub grupę o wzorze (CH 2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza atom tlenu, siarki albo atom węgla podstawiony grupą Ci-C 4-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, albo grupę o wzorze N-Re, w którym Ra oznacza atom wodoru, Ci-C 4-alkil, fenyloalkil zawierający Ci-C 3-alkil, C1-C4alkilokarbonyl, Ci-C4-chlorowcoalkilokarbonyl, Ci-C4-polichlorowcoalkilokarbonyl, benzoil, alfa-aminoacyl lub grupę zabezpieczającą atom azotu lub R4 i R5 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, indan lub adamantan, p + q = m, n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 11, m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero, lub jeden z nich oznacza zero a drugi oznacza jeden, z ograniczeniem, że jeśli z i t oznaczają zero, a X oznacza atom tlenu, to R 4 i R 5 są inne niż grupa Ci-C 4-alkilowa, fenylowa, fenyloalkilowa zawierająca Ci-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród Ci-C4-perfluoroalkilu, hydroksylu lub Ci-C 4-alkoksylu lub R 4 i R5 związane razem są inne niż grupa o wzorze Ν-Re, w którym Ra oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową lub fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, n jest inne niż 6 lub też, jeśli R3 oznacza podstawioną grupę fenylową, to R4 i R5 związane razem mają inne znaczenie niż grupa o wzorze (CH 2)n, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5 i jeśli z = i, a R 3 oznacza grupę fenylową, to zarówno R4 jak i R5 są inne niż metyl, z wyłączeniem znaczeń podstawników określonych w zastrz. i i 4, znamienny tym, że na związek o wzorze 3 /CH2/zCOA ycH2/tNH2
    Wzór 3 w którym R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, A oznacza grupę OH, grupę NH2 lub grupę o wzorze OR', w którym R' oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C 4-alkilową, działa się związkiem o wzorze R3 - B, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a B oznacza grupę o wzorze C(OR3), grupę o wzorze lub grupę o wzorze COHal, w których to wzorach R oznacza grupę Ci-C 4-alkilową, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, a następnie na otrzymany związek ewentualnie działa się odczynnikiem Lawesson'a [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-i,3-ditia-2,4-difosfetanu].
  9. 9. Sposób wedlbg zastrz . 8, znamiznay tym, że stosuj e ^ię reagęnty, w których z = t== 0, R4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone grupę cyklopeneżlową, X i R3 mają znaczenia podane w zastrz. 8, pod warunkiem, że R3 jest inne niż podstawiona grupa fenylowa, jeśli X oznacza atom tlenu.
    i0. Sposób wedluw za^z. 8, zn amienny ey-rn, zż mosuse siu resgenty, w krówych zscO , t = 1, r R3, R4, R5 i X mają znaczenia podane w zastrz. 8.
    166 581
  10. 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których z = 1, t = 0, a R3, R4, R5 i X mają znaczenia podane w zastrz. 8, pod warunkiem, że R3 jest inne niż fenyl, jeśli każdy R 4 i R5 oznaczają metyl.
  11. 12. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których X oznacza atom tlenu, R3 oznacza grupę n-butylową, a z, t, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 8.
PL91304152A 1990-03-20 1991-03-20 S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL PL166581B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166581B1 true PL166581B1 (pl) 1995-06-30

Family

ID=26227935

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91304152A PL166581B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
PL91304153A PL166403B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
PL91293015A PL165945B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91304153A PL166403B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
PL91293015A PL165945B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (pl)
JP (2) JP2868313B2 (pl)
KR (1) KR0175310B1 (pl)
AT (1) ATE167475T1 (pl)
AU (1) AU641005B2 (pl)
CA (1) CA2057913C (pl)
CZ (2) CZ287064B6 (pl)
DE (2) DE69129606T2 (pl)
DK (1) DK0454511T3 (pl)
ES (1) ES2119764T3 (pl)
FI (1) FI103407B (pl)
HK (1) HK1008918A1 (pl)
HU (3) HUT67648A (pl)
IE (1) IE910913A1 (pl)
IL (3) IL97612A (pl)
LU (2) LU90279I2 (pl)
LV (1) LV10439B (pl)
MX (1) MX9203586A (pl)
MY (1) MY115638A (pl)
NL (2) NL980039I2 (pl)
NO (3) NO301977B1 (pl)
NZ (1) NZ237476A (pl)
PL (3) PL166581B1 (pl)
PT (1) PT97078B (pl)
RU (1) RU2099331C1 (pl)
SG (1) SG49053A1 (pl)
SK (2) SK280096B6 (pl)
TW (1) TW201738B (pl)
UA (1) UA42669A (pl)
WO (1) WO1991014679A1 (pl)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
CA2053148A1 (en) * 1990-10-16 1992-04-17 Karnail Atwal Dihydropyrimidine derivatives
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
JPH06510763A (ja) * 1991-08-19 1994-12-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンジオテンシン２受容体遮断イミダゾリノン誘導体
CZ36294A3 (en) * 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
ZA931063B (en) * 1992-02-17 1993-09-23 Ciba Geigy Treatment of glaucoma.
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2689887B1 (fr) * 1992-04-13 1995-06-23 Sanofi Elf Procede de preparation d'un derive de biphenyle.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE69330593T2 (de) * 1992-12-22 2002-06-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclische Verbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischer Wirkung und ihre Anwendung
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
FR2725987B1 (fr) * 1994-10-19 1997-01-10 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive
SE9501881D0 (sv) * 1995-05-19 1995-05-19 Astra Ab New pharmacological use of AII-receptor antagonists
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
DE69624253T2 (de) * 1995-10-06 2003-08-07 Novartis Ag, Basel Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
DE69718146T2 (de) 1996-02-29 2003-10-02 Novartis Ag, Basel At1 rezeptor antagonist zur anregung von apoptosis
AU734173B2 (en) * 1996-03-14 2001-06-07 Warner-Lambert Company Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
JP2002507603A (ja) * 1998-03-25 2002-03-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー イミダゾロン食欲抑制薬：ｉ．非環式誘導体
KR19990081093A (ko) * 1998-04-25 1999-11-15 조생현 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
FR2780403B3 (fr) * 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
RU2225861C2 (ru) * 1998-07-29 2004-03-20 Ихара Кемикал Индастри Ко., Лтд. Производные ди- или трифторметансульфониланилида, способ их получения, промежуточные продукты и гербициды
ES2373556T3 (es) 1998-12-23 2012-02-06 Novartis Ag Comprimidos de valsartán.
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
RU2263675C2 (ru) * 2001-09-21 2005-11-10 Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения пиримидинонового соединения и его фармацевтически приемлемых солей
FR2831446B1 (fr) * 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
JP2007529459A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 治療に置けるレニン阻害剤の使用
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
BRPI0516128A (pt) 2004-10-08 2008-08-26 Novartis Ag uso de inibidores de renina para a prevenção ou tratamento de disfunção diastólica ou insuficiência cardìca diastólica
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
MX2007005129A (es) 2004-10-27 2007-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto de benceno que tiene 2 o mas sustituyentes.
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
WO2007049293A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
EP1806130B1 (en) 2006-01-09 2010-03-31 KRKA, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising irbesartan
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2212295A2 (en) 2007-10-16 2010-08-04 Novartis AG 4-phenyl-5-oxo-imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and uses therof
ES2349317T3 (es) 2007-11-28 2010-12-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagiellonski Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
CN108778334A (zh) 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物
PL3648761T3 (pl) 2017-07-07 2024-07-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Telmisartan do profilaktyki lub leczenia nadciśnienia u kotów
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
TW202508455A (zh) 2023-05-24 2025-03-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含一或多種sglt-2抑制劑及替米沙坦(telmisartan)之非人類哺乳動物之腎臟疾病及/或高血壓之組合治療及/或預防
US20250195525A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention of systemic diseases in cats

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
EP0411507B1 (en) * 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU223141B1 (hu) 2004-03-29
PL166403B1 (pl) 1995-05-31
AU7561091A (en) 1991-10-21
KR920702349A (ko) 1992-09-03
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
PL293015A1 (pl) 1993-02-08
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
CS74591A3 (en) 1991-11-12
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
IL110820A (en) 1995-11-27
CA2057913C (en) 1997-07-08
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
SG49053A1 (en) 1998-05-18
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
TW201738B (pl) 1993-03-11
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18
LV10439A (lv) 1995-02-20
IL97612A (en) 1995-08-31
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
SK283197B6 (sk) 2003-03-04
LV10439B (en) 1995-08-20
HUT67648A (en) 1995-04-28
PL165945B1 (pl) 1995-03-31
UA42669A (uk) 2001-11-15
NL990006I2 (nl) 1999-10-01
IL97612A0 (en) 1992-06-21
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
HU221188B1 (en) 2002-08-28
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
NO914528D0 (no) 1991-11-19
NO1998021I1 (no) 1998-10-05
AU641005B2 (en) 1993-09-09
MX9203586A (es) 1992-07-01
FI103407B (fi) 1999-06-30
IE910913A1 (en) 1991-09-25
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
HU913603D0 (en) 1992-07-28
PT97078A (pt) 1991-11-29
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
CZ287225B6 (cs) 2000-10-11
NO914528L (no) 1992-01-17
CZ287064B6 (cs) 2000-08-16
IL110820A0 (en) 1994-11-11
PT97078B (pt) 1997-07-31
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
NO301977B1 (no) 1998-01-05
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
NZ237476A (en) 1994-01-26
MY115638A (en) 2003-08-30
HUT61284A (en) 1992-12-28
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
LU90371I2 (fr) 1999-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166581B1 (pl) S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
US5270317A (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
HK1008918B (en) N-substituted heterocycle derivatives, their preparation, compositions containing them
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US6710064B2 (en) Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
AU671141B2 (en) Benzodiazepine derivatives
AU599024B2 (en) Fluorinated benzyltriazoles
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
FI105022B (fi) Uudet difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö
WO2001051472A9 (en) New imidazole derivatives
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
JP2004519435A (ja) 抗炎症性薬物として有用なヒダントイン化合物
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.