HU221188B1 - N-substituted imidazole and pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredients and process for producing them - Google Patents

N-substituted imidazole and pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredients and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU221188B1
HU221188B1 HU603/91A HU360391A HU221188B1 HU 221188 B1 HU221188 B1 HU 221188B1 HU 603/91 A HU603/91 A HU 603/91A HU 360391 A HU360391 A HU 360391A HU 221188 B1 HU221188 B1 HU 221188B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
ppm
alkyl
Prior art date
Application number
HU603/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61284A (en
HU913603D0 (en
Inventor
Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221188(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Priority to HU9302497A priority Critical patent/HUT67648A/hu
Publication of HU913603D0 publication Critical patent/HU913603D0/hu
Publication of HUT61284A publication Critical patent/HUT61284A/hu
Publication of HU221188B1 publication Critical patent/HU221188B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

A találmány szerint előállított új vegyületek (I) általános képletébenR1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, lehet hidrogénatom, amino-,amino-metil-, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-cso- port, amelyben azalkoxirész 1–4 szénatomos, ciano-, tetrazolil-, metil-tetrazolil-,metil-szulfonil-amino-, trifluor-me- til-szulfonil-amino-, trifluor-metil-szulfonil-amino-metil-, N-ciano-karbamoil-, N-hidroxi-karbamoil-, N-[4-karboxi)-- 1,3-tiazol-2-il]-karbamoil-, ureido-, 2-ciano-guanidino-karbonil-, 2-ciano-guanidino-metil-, imidazol-1-il-karbonil-, 3-ciano-2-metil-izotio-ureido-metil-csoport, azzal afeltétellel, hogy az R1 és R2 szubsztituens közül legalább az egyikjelentése hidrogénatomtól eltérő; R3 jelentése hidrogénatom, 1–6szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy többhalogénatommal helyettesítve van, 2–6 szénatomos alkenilcsoport, 3–7szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, fenil-alkil-csoport, amelyben azalkilrész 1–3 szénatomos, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1–6szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehetszubsztituá- latlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1–4szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy R4 és R5együttesen egy=CR7R8 általános képletű csoportot alkot, ahol R7jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoportés R8 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy R4és R5 összekapcsolódva egy (CH2)n vagy egy (CH2)pY(CH2)q általánosképletű csoportot alkot, ahol Y jelentése oxigénatom,monoszubsztituált / –CH-csoport, \ ahol a szubsztituens jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport vagyfenilcsoport, vagy Y jelenthet még egy N–R6 általános képletűcsoportot, ahol R6 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport,amelyben az alkilrész 1–3 szénatomos, 1–4 szénatomos alkil-karbonil--csoport, 1–4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1–4 szénatomospolihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1–6 szénatomosegyenes vagy elágazó (?-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből,aszpara- ginsavból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy R4 és R5együttesen a közbezárt szénatommal együtt indanil- vagyadamantilcsoportot alkot; p+q=2–5 közötti egész szám, n értéke 2 és 11közötti egész szám, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, z és tjelentése 0 vagy egyikük jelentése 0 és a másik jelentése 1. Avegyületek az angiotenzin II antagonistái. A találmány az újvegyületek előállítására szolgáló eljárást és a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítményeket is magában foglalja. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új N-szubsztituált heterociklusos vegyületek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, továbbá a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületek az angiotenzin II antagonistái, amely angiotenzin II egy peptidszerkezetű hormon, képlete a következő: H-Asp-Arg-ValTyr-Ile-His-Pro-Phe-OH. 25
Az antiotenzin II igen nagyhatású értónusfokozó szer, amely a renin-angiotenzin rendszer biológiailag aktív terméke. A renin a plazma angiotenzinogénre hat és angiotenzin I-et állít elő, ez utóbbit az angiotenzin I átalakító enzim alakítja angiotenzin Il-vé. 30
A találmány szerinti vegyületek nem peptidszerkezetűek és az angiotenzin II antagonistái. Azáltal, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin II receptorokra gyakorolt hatását, a vegyületek képesek megakadályozni a hormonreceptor kölcsönhatás által 35 kiváltott vérnyomás-növekedést, ezenkívül egyéb fiziológiai hatásuk is van a központi idegrendszeren belül.
A találmány szerinti vegyületek ezért jól használhatók szív- és érrendszeri megbetegedések, például magas vérnyomás, szívgyengeség kezelésére, valamint a 40 központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére, a glaucoma kezelésére és a cukorbetegséggel összefüggő recehártya-bántalom kezelésére.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, ahol 45
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, lehet hidrogénatom, amino-, amino-metil-, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos, ciano-, tetrazolil-, metil-tetrazolil-, metil-szulfonil-amino-, trifluor-metil-szulfonil- 50 amino-, trifluor-metil-szulfonil-amino-metil-, Nciano-karbamoil-, Ν-hidroxi-karbamoil-, N-[(4-karboxi)-l,3-tiazol-2-il]-karbamoil-, ureido-, 2-cianoguanidino-karbonil-, 2-ciano-guanidino-metil-, imidazol-l-il-karbonil-, 3-ciano-2-metil-izotio-ureidometil-csoport, azzal a feltétellel, hogy az R1 és R2 szubsztituens közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve van, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
R4 és R5 együttesen egy =CR7R8 általános képletű csoportot alkot, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy
R4 és R5 összekapcsolódva egy (CH2)n vagy egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, ahol
Y jelentése oxigénatom, monoszubsztituált /
-CH-csoport, ahol a szubsztituens jelentése \
-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy Y jelenthet még egy N-R6 általános képletű csoportot, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó a-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparaginsavból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen a közbezárt szénatommal együtt 55 indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;
p+q=2-5 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, z és t jelentése 0 vagy egyikük jelentése 0 és a másik je60 lentése 1.
HU 221 188 Β1
Technikai okokból a szimbólumokhoz tartozó számokat leírásunkban felső, a rajzokon alsó indexben szerepeltetjük, ezek jelentése azonban nem tér el egymástól.
Amikor egy a találmány szerinti vegyületben aszimmetriás szénatom található, a találmány vonatkozik a vegyület mindkét optikai izomeijére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói közül megemlítjük a szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sókat, amelyek lehetővé teszik az (I) általános képletű vegyület elválasztását vagy megfelelő kristályosítását. Az ilyen savak közül példaként megemlítjük a pikrinsavat, az oxálsavat vagy optikailag aktív savat, például a mandulasavat vagy egy kámforszulfonsavat, valamint azokat, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sókat, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metánszulfonátot, metil-szulfátot, maleátot, fumarátot vagy a 2-naftalinszulfonátot alkotnak.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak a szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sók is, ilyenek például az alkáli- vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal alkotott sók, amelyek közül előnyösek a nátrium- és káliumsók, vagy a tercier aminokkal, például a trometamollal alkotott sók, vagy az arginin- vagy lizinsók, vagy bármely fiziológiailag alkalmas aminnal alkotott sók.
A találmányunk értelmében halogénatomon brómatomot, klóratomot vagy fluoratomot értünk. Nitrogénvédőcsoporton (amelyet általában Pr-rel jelölünk) olyan csoportot értünk, amelyet a peptidkémiában hagyományosan alkalmaznak az amincsoport átmeneti védelmére. Ezek közül példaként megemlítjük a Boc-, Z-, Fmoc- vagy a benzilcsoportot. Észteresített karboxilcsoporton olyan észtercsoportot értünk, amely megfelelő körülmények között labilissá válik, ilyen például a metil-észter, etil-észter, benzil-észter vagy tercier-butilészter. Alkilcsoporton telített, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 ortohelyzetű és jelentése karboxi- vagy tetrazolilcsoport, és R2 hidrogénatomot jelent.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 együttesen a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentán- vagy ciklohexáncsoportot alkotnak.
Azok az (I) általános képletű vegyületek is előnyösek, amelyek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ugyancsak az előnyös (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol X jelentése oxigénatom.
Végül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol z=t=0.
Leírásunkban és a példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Et =etil nBu, tBu =n-butil, tercier-butil,
DMF = dimetil-formamid
THF = tetrahidrofurán
DCM = diklór-metán
NBS =N-bróm-szukcinimid
DCC =diciklohexil-karbodiimid
DIPEA =diizopropil-etil-amin éter =dietil-éter
TFA =trifluor-ecetsav
Z =benzil-oxi-karbonil
Boc =tercier-butoxi-karbonil
BOP =benzotriazol-l-il-oxi-tri-dimetilamino-foszfónium-hexafluor-foszfát Fmox =fluoren-9-il-metil-oxi-karbonil
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű előállítására szolgáló eljárásokra is. Az a) eljárást úgy végezzük, hogy egy (2) általános képletű heterociklusos vegyületet - ahol z, t, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (3) általános képletű difenil-4-ilmetil-származékkal reagáltatjuk - ahol Hal jelentése halogénatom, R1’ és R2’ jelentése R1 és R2 vagy R1 és/vagy R2 prekurzora;
a kapott (4) általános képletű vegyületet kívánt esetben Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatjuk;
az első vagy második lépésben kapott (5) általános képletű vegyületben, ahol X jelentése oxigénatom vagy kénatom, adott esetben az R1’ és/vagy R2’ csoportokat a megfelelő R1 és/vagy R2 csoportokká alakítjuk.
A (2) általános képletű vegyületek és ezek tioxoszármazékai közül bizonyos (II) általános képlettel jelölt vegyületek újak. Ezek képletében
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve van, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
R4 és R5 együttesen=CR7R8 általános képletű csoportot alkot, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy
R4 és R5 összekapcsolódva (CH2)n vagy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, ahol Y jelentése oxigénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal monoszubsztituált \
CH-csoport, vagy /
N-R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1-6 szén3
HU 221 188 Β1 atomos egyenes vagy elágazó a-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparaginsavból vagy risztemből képzett arilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen a közbezárt szénatommal együtt indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;
p+q=2-6 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, z és t jelentése 0 vagy egyikük jelentése 0 és a másik jelentése 1, azzal a megkötéssel, hogy
- amikor z és t értéke 0 és X jelentése oxigénatom, akkor
- R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttól és fenilcsoporttól eltérő, amely említett alkil- és fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1 -4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
- R4 és R5 együttes jelentése (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoporttól, ahol Y jelentése N-R6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom, eltérő,
- n értéke 6-tól eltérő,
- és amikor z értéke 1 és R3 jelentése fenilcsoport, akkor R4 és R5 jelentése is metilcsoporttól eltérő.
A (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében z=t=O, és R4 és R5 jelentése a közbezárt szénatommal együtt ciklopentáncsoport. Ezeket a vegyületeket (II’) általános képlettel jelöljük. Ebben a képletben
X jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, vagy fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében z értéke 0 és t értéke 1, (II”) általános képlettel jelöljük. A képletben R3, R4, R5 és X jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben.
Végül azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol z értéke 1 és t értéke 0, a (II”’) általános képlettel jellemezhetjük. A képletben
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve van, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész
1-3 szénatomos;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
R4 és R5 együttesen egy =CR7R8 általános képletű csoportot alkot, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy
R4 és R5 összekapcsolódva (CH2)n vagy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, ahol Y jelentése oxigénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal monoszubsztituált \
-CH-csoport, vagy N-R6 általános képletű /
csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó a-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparaginsavból vagy ciszteinből képzett arilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen a közbezárt szénatommal együtt indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;
p+q=2-6 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogy R3 jelentése fenilcsoporttól eltérő, amikor R4 és R5 is metilcsoportot jelent.
Ezek a vegyületek ugyancsak előnyösek.
A (2) általános képletű vegyületeket ismert eljárással állíthatjuk elő. Alkalmazhatjuk például a Jacquier és munkatársai által ismertetett eljárást (lásd Bull. Soc. Chim. Francé, 1971, 3, 1040-1051) vagy a Brunkenés Back-féle eljárást (lásd Chem. Bér., 1956, 89, 1363-1373), amelynek értelmében egy alkil-imidátot egy amincsoportot tartalmazó savval vagy annak észterével reagáltatunk az 1. reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlaton R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3, R4, R5, z és t jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Ezt a reakciót savas közegben végezzük, inért oldószerben, például xilolban vagy toluolban végzett melegítéssel.
A (2) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy savas közegben egy (5”) általános képletű amino-alkil-amidot egy (10) általános képletű alkil-ortoészterrel reagáltatunk a 2. reakció vázlat szerint. A reakcióvázlaton R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Ha H. Takenaka és munkatársai eljárását alkalmazzuk (lásd Heterocycles, 1989, 29, (6), 1185-89), akkor ugyancsak előállíthatjuk a (2) általános képletű vegyületet úgy, hogy egy (5”) vegyületet egy (12) általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk, ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.
A reakciót lúgos közegben végezzük.
Általánosabb megfogalmazásban tehát a (2) általános képletű vegyületet a következő eljárással állíthatjuk elő:
Egy (13) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint a (2) általános képletben,
HU 221 188 Β1
A jelentése aminocsoport vagy egy OR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (14) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti és B jelentése egy C(OR)3 általános képletű csoport vagy egy
NH //
C \
OR általános képletű csoport, vagy egy COHal általános képletű csoport, ahol R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, majd kívánt esetben a kapott vegyületet Lawessonféle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4difoszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatjuk.
A (3) általános képletű (bifenil-4-il)-metil-származékot az EP 324,377 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
Az R1’ és/vagy R2’ csoport R1 és/vagy R2 csoporttá történő átalakítását ismert eljárásokkal végezhetjük, például amikor az előállítandó (I) általános képletű vegyületben R1 és/vagy R2 jelentése karboxicsoport, R1’ és/vagy R2’ észteresített karboxicsoportot jelenthet. Amikor az előállítandó (I) általános képletű vegyületben R1 és/vagy R2 tetrazolilcsoportot jelent, akkor R1’ és/vagy R2' jelenthet például védett tetrazolilcsoportot, ahol a védőcsoport lehet tritilcsoport, vagy cianocsoportot, amelyet egy adott esetben tritilcsoporttal védett tetrazolilcsoporttá alakíthatunk át. A cianocsoport tetrazolilcsoporttá történő átalakítását végezhetjük aziddal, például ón-tributil-aziddal vagy nátrium-aziddal.
Egyéb R1’ és/vagy R2’ csoportokat is alkalmazhatunk, például nitro-, karboxi-, ciano- vagy savkloridcsoportokat, amelyeket azután jól ismert eljárásokkal az (I) általános képletben R1 és/vagy R2 csoportokká alakíthatunk.
így például amikor R1’ és/vagy R2’ jelentése karboxicsoport, ezeket átalakíthatjuk olyan R'-gyé és/vagy R2-vé, amelyek imidazol-1-il-karbonil- vagy N-[(4-karboxi)-l,3-tiazol-2-il]-karbamoil-csoportot jelentenek.
Ha R1’ és/vagy R2’jelentése savklorid, akkor ezek a csoportok átalakíthatok olyan R1 és/vagy R2 csoporttá, amelynek jelentése Ν-hidroxi-karbamoil-, N-ciano-karbamoil, ureido- vagy 2-ciano-guanidino-karbonil-csoport.
Ha R1’ és/vagy R2’ jelentése nitrocsoport, ez átalakítható aminocsoporttá, amelyből előállíthatjuk az olyan vegyületeket, ahol R1 és/vagy R2 jelentése metilszulfonil-amino- vagy trifluor-metil-szulfonil-aminocsoport.
Ha R1’ és/vagy R2’ jelentése cianocsoport, ezt átalakíthatjuk amino-metil-csoporttá, amelyből 3-ciano-2metil-izotio-ureido-metil-csoportot állíthatunk elő (lásd C. Gordon és munkatársai: J. Org. Chem., 1970, 35 (6), 2067-2069) vagy 2-ciano-guanidino-metil-csoportot készíthetünk (lásd R. W. Turner, Synthesis, 1975, 332).
A (2) és (3) általános képletű vegyület reakcióját inért oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, tetrahidrofúránban végezhetjük lúgos közegben, például kálium-hidroxid, fém-alkoholát, fém-hidrid, kalcium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében.
A (4) általános képletű vegyület és a Lawesson-féle reagens reakcióját nitrogénáramban való melegítéssel végezzük, oldószerben, például toluolban, ismert eljárással (lásd Μ. P. Cava és munkatársai, Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061).
Leírásunkban a fenti reakciókat tartalmazó eljárást
1. eljárásnak fogjuk nevezni.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy másik eljárással is, amely ugyancsak találmányunk körébe tartozik. Ezt az eljárást úgy végezzük, hogy
b) egy (7) általános képletű aminosavat, ahol z, t, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és amelynek aminocsoportja Pr-csoporttal védve van, egy (8) általános képletű (bifenil-4-il)-metil-aminszármazékkal reagáltatjuk, ahol R1’ és R2’ jelentése R1 és R2 vagy R1 és/vagy R2 prekurzora;
a kapott vegyületből az aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk és az így kapott (9) általános képletű vegyületet egy (10) általános képletű R3C(OR)3 ortoészterrel reagáltatjuk, ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
a kapott (4) általános képletű vegyületet adott esetben Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatjuk;
az első vagy második lépésben előállított (5) általános képletű vegyületben adott esetben az R2’ és/vagy R1' csoportokat megfelelő reakcióval R2 és/vagy R1 csoporttá alakítjuk.
A (7) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárással előállíthatok (lásd például Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed., 1961,1. kötet, 697. oldal).
A (8) általános képletű vegyületek a 324,377 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állíthatók elő.
A (7) és (8) általános képletű vegyület reakcióját a sav és amin reakciójának ismert körülményei között, például BOP és D1PEA jelenlétében végezzük.
A (9) általános képletű vegyület (10) általános képletű vegyület jelenlétében történő gyűrűzárási reakcióját, a Jacquier és munkatársai által ismertetett eljárás (lásd Bull. Soc. Chim. Francé, 1971, 3, 1040-1051), illetve a Brunken- és Back-féle eljárás szerint (lásd Chem. Bér., 1956, 89, 1363-1373) végezhetjük.
Leírásunkban a továbbiakban a b) eljárást 2. eljárásnak fogjuk nevezni.
A 2. eljárás egyik változata szerint úgy járunk el, hogy a második lépésben adott esetben izolálunk egy (9’) általános képletű intermediert, majd ebből savas közegben végzett gyűrűzárással állítjuk elő a (4) általános képletű vegyületet.
A 2. eljárás egyik másik változata szerint olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 és R5 jelentése egy=CR7R8 általános képletű csoport, úgy já5
HU 221 188 Β1 runk el, hogy savas közegben egy (7’) általános képletű aminosavat egy R7COR8 általános képletű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk, ahol R7 és R8 ugyanaz, mint az (I) általános képletben, majd a vegyületet a (8) általános képletű vegyülettel reagáltatva (9”) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Ha ezt a vegyületet savas közegben gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, akkor a (4) általános képletű vegyületet kapjuk meg.
Ebben az eljárásban olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R1 és/vagy R2 jelentése karboxilcsoport, az R1’ és/vagy R2’ csoport előnyösen tercier-butoxi-karbonil-csoportot jelent.
Végül olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol z és t értéke 0, fotooxidációval is előállíthatunk. Ez az eljárás szintén találmányunk körébe tartozik. Ez utóbbi eljárást úgy végezzük, hogy
c) egy (11) általános képletű imidazolszármazékot, ahol R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint a (I) általános képletben, egy (3) általános képletű difenil-4-il-metilszármazékkal reagáltatunk, ahol Hal jelentése halogénatom, R1’ és R2’ jelentése R1 és R2 vagy egy Rl és/vagy R2 prekurzor, a reakciót oxigén jelenlétében, UV-besugárzással, bázikus közegben végezzük;
a kapott (4’) általános képletű vegyületet kívánt esetben Lawesson-reagenssel reagáltatjuk [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid], majd a kapott (5’) általános képletű vegyületben - ahol z és t értéke 0 - adott esetben az R1' és/vagy R2’ csoportokat az R1 és/vagy R2 csoporttá alakítjuk.
A (11) általános képletű imidazolszármazék kereskedelmi forgalomban kapható, vagy ismert eljárással előállítható. Ilyen eljárást a fentiekben a (2) általános képletű vegyület előállításánál említettünk.
A c) eljárás első lépését inért oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük. A reakció elősegítése érdekében fotoszenzibilizáló vegyületet, például metilénkéket adhatunk a reakcióelegybe.
Leírásunkban a továbbiakban a c) eljárást 3. eljárásnak nevezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 és R5 összekapcsolódva egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, amelyben Y jelentése NH-csoport, katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben Y jelentése N-R6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése benzilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek hatását az angiotenzin II receptorokra úgy vizsgáltuk, hogy tanulmányoztuk a jód125-tel jelzett angiotenzin II kapcsolódását patkány májából készült membránreceptorokhoz. Az alkalmazott eljárás leírása az S. Keppens és munkatársai, Biochem. 1, 1982, 208 809-817 irodalmi helyen található.
A CI50-et mérjük: ez a koncentráció, amely a specifikusan a receptorhoz kötődött, jelzett angiotenzin II 50%-át elmozdítja. A találmány szerinti vegyületek esetén a CI50 érték kisebb mint 10~6 mól.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek angiotenzin ΙΙ-re gyakorolt antagonista hatását különböző olyan állatfajoknál is tapasztaltuk, amelyekben a renin-angiotenzin rendszert előzetesen aktiváltuk (lásd C. Lacour és munkatársai, J. Hypertension, 1989, 7 (2. rész), 33-35. oldal).
A találmány szerinti vegyületek hatékonyak a legkülönfélébb módon történő adagolás esetén, előnyös az orális adagolás.
A farmakológiailag hatékony dózisoknál a vegyületekkel toxicitást nem figyeltünk meg.
A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók különböző szív-, érrendszeri megbetegedések, például magas vérnyomás, szívelégtelenség, vénás keringési elégtelenség kezelésére, valamint glaucoma kezelésére vagy a cukorbetegséggel összefüggő recehártya-bántalmak kezelésére és különböző központi idegrendszeri megbetegedések, mint például szorongás, depresszió, memóriazavarok vagy Alzheimer-kór kezelésére.
A találmány szerint előállított vegyületekből olyan gyógyszerkészítmények állíthatók elő, amely gyógyszerkészítmények hatékony mennyiségű találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyszerészeti segédanyagokat a kívánt gyógyszerfonna vagy adagolás függvényében választjuk meg.
A fenti gyógyszerkészítményekben, amelyek orálisan, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikus, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy dermális adagolásra alkalmasak, a fenti (I) általános képletű hatóanyagok vagy adott esetben sóik egységnyi kiszerelési formákban adagolhatok, hagyományos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal összekeverve, állatoknak és embereknek a fent említett zavarok vagy betegségek megelőzésére vagy kezelésére. A megfelelő kiszerelési egységek lehetnek orális adagolásra valók, például tabletták, pasztillák, porok, granulátumok, oldatok vagy szuszpenziók, szublinguális adagolásra valók, bukális, intratracheális, intranazális adagolásra valók, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra valók és rektális adagolásra használhatók. A topikus alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket krémekbe, kenőcsökbe vagy oldatokba dolgozhatjuk be.
A kívánt megelőző vagy gyógyhatás eléréséhez a hatóanyagdózis 0,01 és 50 mg/kg testtömeg közötti naponta.
Az egyes kiszerelési egységek tartalmazhatnak 0,1-1000 mg, előnyösen 1-500 mg közötti hatóanyagot megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. Az ilyen kiszerelési egységet adagolhatjuk naponta 1-5-ször, oly módon, hogy a napi dózis 0,5-5000 mg, előnyösen 1 -2500 mg közötti legyen.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletta formájában, úgy járunk el, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonló anyaggal. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal, cellulózszármazékkal vagy egyéb alkalmas anyaggal, vagy kezelhetjük azzal a céllal, hogy a hatóanyag-leadás hosszabb ideig tartson vagy késleltetett legyen, és a készítmény
HU 221 188 Β1 folyamatosan, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot adjon le.
Kapszulát úgy állíthatunk elő, hogyha a hatóanyagot egy hígítóanyaggal összekeverjük és a kapott keveréket lágy- vagy keménykapszulákba töltjük.
Amikor szirupot vagy elixírt állítunk elő vagy olyan készítményt, amelyet cseppenként adagolunk, akkor ehhez a hatóanyag mellé adhatunk még édesítőszert, előnyösen kalóriamenteset, fertőtlenítőszert, például metil-parabent vagy propil-parabent, valamint megfelelő ízesítő- és színezőanyagokat.
A vízben szuszpendálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel vagy szuszpenziót elősegítő szerrel, például polivinilpirrolidonnal együtt alkalmazzuk, és a készítményhez adagolhatunk édesítőszert vagy ízjavítókat.
Rektális adagolás céljára kúpokat állítunk elő, amelyeket a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikollal készítünk.
Parenterális adagolás céljára vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek gyógyszerészetileg alkalmazható diszpergáló és/vagy nedvesítőszereket is tartalmaznak, például propilénglikolt vagy butilénglikolt.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszula formájában is, adott esetben egy vagy több vivő- vagy segédanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületekből előállított készítmények az (I) általános képletű vegyületen vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóján kívül egyéb, szinergetikus hatással nem rendelkező hatóanyagokat is tartalmazhatnak, például nyugtátokat vagy egyéb olyan gyógyszereket, amelyek a fent említett kóros állapotok vagy betegségek kezelésénél hasznosak lehetnek.
Olyan szinergetikus hatással nem rendelkező gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek együttesen több hatóanyagot tartalmaznak, ezek közül az egyik a találmány szerinti gyógyszer, amely mellett a készítmény tartalmazhat β-blokkolót, kalcium-antagonistát, diuretikumot, nem szteroid gyulladásgátlót vagy nyugtatószert is.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: d=sűrűség, TA=szobahőmérséklet, KHSO4-K2SO4=olyan vizes oldatot jelöl, amely literenként 16,6 g kálium-hidrogénszulfátot és 33,3 g kálium-szulfátot tartalmaz.
Az olvadáspontokat °C-ban adjuk meg. Ha másként nem jelezzük, az olvadáspontokat a termék átkristályosítása nélkül mértük.
Az előállított vegyületek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás (CCM) vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) állapítottuk meg. A vegyületeket NMR-spektrummal jellemezzük, amelyet 200 MHz-en, deuterált DMSO-ban vettünk fel, belső standardként tetrametil-szilánt használtunk.
Az NMR-spektrumok értelmezésénél a következő rövidítéseket használjuk: s = szingulett; s.e. = széles szingulett; d = dublett; t = triplett; q = kvadruplett;
kvint=kvintuplett; szext=szextuplett; m=tömör vagy multiplett.
„im” jelentése imidazol.
Az (I) általános képletben a bifenililcsoporton a hidrogénatomok számozását az (I)sz általános képleten mutatjuk be.
A következő vegyületekben z és t értéke 0, kivéve, amikor az előállított vegyület pirimidinonszármazék.
1. példa
2-n-Butil-4-spirociklopentán-l-[[2’-(tercier-butoxi-karbonil)]-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on és 2-n-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát;
2. eljárás
A) Az N-Fmoc-l-amino-ciklopentán-karbonsavat a Chi-Deu Chang és munkatársai (Int. J. Peptide Protein Rés., 1980, 15, 59-66) féle eljárás szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 89-91 °C.
B) N-(2’-/Tercier-butoxi-karbonil/-bifenil-4-il-metil)-( 1 -Fmoc-amino-ciklopentán-karboxamid
Az előző lépésben előállított 700 mg vegyületet 8 ml dimetil-formamidban feloldjuk és hozzáadunk 576 g 4-amino-metil-(2’-/tercier-butoxi-karbonil/-bifenilt 970 mg BOP-t és annyi DIPEA-t, hogy a reakcióelegy pH-ja 6 legyen. Egy óra keverés után a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist először telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd KHSO4-K2SO4 oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett történő szárítás után az oldatot szárazra pároljuk. 1,2 g olajat kapunk.
C) N-[2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il-met il] -1 -amino-ciklopentán-karboxamid
Az előző lépésben előállított vegyületet 10 ml dimetil-formamidban feloldjuk, hozzáadunk 1 ml dietilamint és az oldatot egy óra 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel felvesszük, a szerves fázist egyszer vízzel, egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, metanol és 30 tömeg%-os ammónium-hidroxid 99:1:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 600 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR (CHC13): 3350 cm-1: H (amid és amin); 1700 cm ': C = 0 (CO2tBu); 1650 cm ': C = 0 (CONH).
NMR-spektrum: 1,25 ppm: s, 9H, tBu; 2-15-1,40 ppm: m, 10H, (C5H8, NH2); 4,40 ppm: d, 2H, C7/2-NH; 7-15-7,75 ppm: m, 8H, bifenil; 8,60 ppm: t, 1H, N//-CH2.
D) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 - {[2 ’-(tercier-butoxi-karbonil)]-bifenil-4-il)-metil}-2-imidazolin-5-on
394 mg előző lépésben előállított vegyületet és 200 mg trietil-ortovalerátot 2 ml DCM-mel összekeverünk. Az elegyhez 1 csepp ecetsavat adunk, majd 90 °C-ra melegítjük, a DCM-et így lepároljuk. Egy óra
HU 221 188 Β1 perc elteltével a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal, 10 ml vízzel és 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etilacetát/toluol 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 390 mg kívánt terméket kapunk, amely kristályosodik. Olvadáspont: 63-65 °C.
IR (CHClj): 1710-1720 cm1: C=), C=0 (észter és imidazolin); 1625 cm-1: C=N.
NMR-spektrum: 0,88 ppm: t, 3H, CH3 (nBu);
1,20 ppm: s, 9H, tBu; 1,35 ppm: szekt, 2H, CH3C//2-; 1,58 ppm: kvint, 2H, CH3-CH3-C//2-;
1,95-1,65 ppm: m, 8H, ciklopentán; 2,42 ppm (t, 2H, CH3-CH2-CH2-C7/2-; 4,78 ppm: s, 2H,
C772-C6H4-; 7,20-7,80 ppm: m, 8H, aromás.
Tömegspektrum: MH+: 461.
E) 2-n-Butil-1 -[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-on-trifluoracetát
180 mg előző lépésben előállított vegyülethez 45 perc alatt hozzáadunk 3 ml DCM-t és 4 ml TFA-t. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot dietiléterrel felvesszük. Fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, dietil-éterrel mosunk és vákuumban megszárítunk. 155 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 176-178 °C.
NMR-spektrum: 0,78 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,25 ppm: szext, 2H, CH3-C//2; 1,50 ppm: kvint, 2H, CH3-CH2-C//2; 1,75-2,00: m, 8H, ciklopentán; 2,65 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C//2-; 4,83 ppm: s, 2H, C/72-C6H4-; 7,20-7,75 m, 8H, aromás.
Tömegspektrum: MH+: 405.
2. példa
2-n-Butil-1 -[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát
1. eljárás
A) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
Az 1 -amino-ciklopentán-karbonsav-etil-észterét Adkins és Billica eljárása szerint (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121) állítjuk elő.
Az etil-valerimidátot Mac. Elvain (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64 1825-1827) eljárása szerint állítjuk elő, majd hidrokloridjából kálium-karbonáttal szabadítjuk fel és DCM-mel extraháljuk.
1,57 g 1-amino-ciklopentán-karbonsav-etil-észter és 1,56 g etil-valerimidátot 12 ml xilolban feloldunk, amely 6 csepp ecetsavat is tartalmaz. 6,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol/ecetsav 94:4:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót többször xilol, majd benzol jelenlétében bepároljuk az ecetsav maradékának eltávolítása érdekében. 1,91 g kívánt terméket kapunk sűrű olaj formájában.
IR-spektrum (CHC13): 1720 cm-1: C = 0;
1635 cm1: C=N.
Megjegyzés: az a tény, hogy 1500 és 1600 cnr1nél nem jelentkezik sáv, azt jelzi, hogy kloroformos oldatban a termék 5-imidazolinon.
NMR-spektrum: 0,92 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,35 ppm: szext, 2H, CH3-C//2; 1,50-1,93 ppm: m, 10H, CH3-CH2-C//2 és ciklopentán; 2,33 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C//2-; 10,7 ppm: m,N7/.
Tömegspektrum: MH+: 195.
Az A) lépésben előállított 2-n-butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-ont másként is előállíthatjuk, kiindulási vegyületként ciklopentanont használva, a következők szerint:
a) 1-Amino-ciklopentán-nitril
Ezt a reakciót A. Strecker eljárása szerint (Org. Synth., 1955, 3) végezzük. Egy lombikban 1,97 g nátrium-cianidot feloldunk 3,9 ml vízben és hozzáadjuk 2,3 g ammónium-klorid 5,9 ml vízzel és 3,5 ml 20 tömeg%-os ammónium-hidroxiddal készített oldatát, végül a lombikba 3 g ciklopentanon 3,8 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet másfél órán keresztül keverjük, majd 45 perc alatt 60 °C-ra felmelegítjük, ekkor a fűtést leállítjuk, a keverést további 45 percig folytatjuk, végül az elegyet 25 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet többször extraháljuk metilén-kloriddal, a szerves oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 4 g kívánt terméket kapunk olajos termék formájában.
A kapott 1-amino-ciklopentán-nitrilt 300 ml acetonban feloldjuk és keverés közben hozzáadjuk 2,25 g oxálsav-dihidrát 200 ml acetonnal készített oldatát. A képződő csapadékot centrifugáljuk, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 4,71 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 220 °C. A termék az 1 -amino-ciklopentánnitril-hemioxalátja.
b) 1 - Amino-ciklopentán-karboxamid
A vegyületet J. Zabicky eljárása szerint állítjuk elő (lásd: The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119).
5,1 g előző lépésben előállított oxaláthoz 45 perc alatt keverés közben hozzáadunk 7,65 ml koncentrált kénsavat (b= 1,84). Gázfejlődést tapasztalunk, a hőmérséklet 100 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 35 °C-ra lehűtjük és jég és tömény ammónium-hidroxid elegyére (10 g/2,8 ml) öntjük. A képződő szuszpenziót hatszor extraháljuk 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal. A vizes fázishoz 3 ml ammónium-hidroxidot adunk (d=0,92) és azt újra extraháljuk metanoltartalmú kloroformmal (a kloroform/metanol térfogatarány 1:0,5). A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük ki. 3,79 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 95 °C. A mikroanalízis és az IR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
c) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
A vegyületet H. Takenaka és munkatársai eljárása szerint állítjuk elő (lásd Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185-89).
g előző lépésben előállított vegyületet 70 ml vízmentes tetrahidrofúránban és 3,3 ml trietil-aminban fel8
HU 221 188 Β1 oldunk, majd keverés közben hozzáadjuk 3 ml valerilklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Fehér szuszpenzió képződik. A képződő intermedier, amelyet nem izolálunk, az N-valeril-l-aminociklopentán-karboxamid. A szuszpenzióhoz 6 g kálium-hidroxid-pasztillát, 7 ml vizet és 16 ml metanolt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk
2.5 órán keresztül, majd hozzáadunk 9 g ammóniumkloridot. 15 perc keverés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 40 ml vízzel felvesszük, majd 10 ml etil-acetáttal és 2x5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. 4,87 g kívánt terméket kapunk. Az NMR-spektrum megegyezik a korábban már megadottal. A vegyület hidrokloridját tömény sósav hozzáadásával állíthatjuk elő. A hidroklorid 240 °C-on olvad és közben szublimál.
B) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 - {[2 ’ -(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-imidazolin5-on
970 mg A) lépésben előállított vegyületet 10 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 270 g nátrium-metilátot adunk és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a szuszpenzióhoz 2,08 g 4-bróm-metil-2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenilt adunk, majd 30 perc múlva a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában
3.5 óra alatt 40 °C-ra melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet 100 ml etil-acetát, 10 ml víz és 1 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/toluol 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,25 g kívánt terméket kapunk, amely kristályosodik, olvadáspont: 6366 °C. Az IR, az NMR és a tömegspektrum, valamint az Rf-értékek megegyeznek az 1. példa D) lépésében kapott hasonló adatokkal.
C) 2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-on-trifluoracetát
1,22 g előző lépésben előállított vegyületet 40 percig keverünk 6 ml DCM és 8 ml TFA elegyében. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük. A képződő fehér színű csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 1,15 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 176-178 °C. Az IR, az NMR és a tömegspektrum azonos az 1. példa E) lépésében kapott adatokkal és azonos a vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kapott Rf-érték is.
3. példa
2-n-Butil-1 -[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát
3. eljárás
A) A 2-n-butil-benzimidazolt W. O. Pool eljárásával állítjuk elő (lásd J. Amer. Chem. Soc., 1937, 59, 178), majd M. Hartmann és L. Panizzon eljárásával (lásd Hel. Chim. Acta, 1938, 21, 1692-1694) előállítjuk a 2-n-butil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolt. Olvadáspont: 145 °C.
NMR-spektrum: 0,82 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,23 ppm (szext, 2H, CH3-CH2; 1,50 ppm: kvint, 2H, CH3-CH2-CH2-; 1,65 ppm: s, 4H, H5, H6 (tetrahidrobenzimidazol); 2,35 ppm: s, 4H, H4, H7 (tetrahidrobenzimidazol); 2,45 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-; 11,1 ppm: m, NH.
Tömegspektrum: MH+: 178.
B) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 - {[2 ’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin5-on g előző lépésben előállított vegyületet 45 ml dimetil-formamidban feloldunk, hozzáadunk 303 g nátriummetilátot és néhány g metilénkéket. A reakcióelegyen, amelyet UV-lámpával megvilágítunk, oxigént buborékoltatunk át. 15 perc elteltével az elegyhez hozzáadunk 2,14 g 4-bróm-metil-[2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenilt, majd egy óra múlva a reakcióelegyet felvesszük 50 ml vizet és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó etil-acetáttal. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/toluol 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 610 mg kívánt terméket kapunk, amely kristályosodik. Olvadáspont: 62-65 °C. Az IR, az NMR és a tömegspektrum, valamint az Rf-érték megegyezik a korábban erre a vegyületre kapott adatokkal.
C) 2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-on-trifluoracetát
A vegyületet savas közegben állítjuk elő ugyanolyan módon, ahogyan az 1. példa és a 2. példa utolsó lépésében tettük. A fizikokémiai jellemzők megegyeznek a vegyület 1. vagy 2. eljárással történő előállításakor kapott jellemzőkkel.
4. példa
2-n-Butil-4,4-dimetil-l-{[2’-(tercier-butoxi-karbonil)bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on és 2-n-butil-l[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4,4-dimetil-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát
1. eljárás
A) 2-n-Butil-4,4-dimetil-2-imidazolin-5-on
Az α-amino-izovajsav-etil-észterét R. Jacquier és munkatársai (lásd Bull. Soc. Chim. Francé, 1971, 3, 1040-1051) eljárásával állítjuk elő. 650 mg ilyen vegyületet és 780 mg etil-valerimidátot 8 ml xilolban feloldunk, amely xilol 4 csepp ecetsavat tartalmaz, és az elegyet 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol/ecetsav 95:5:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ecetsavnyomok eltávolítására a vegyületet többször bepároljuk xilollal, majd benzollal. 560 mg kívánt terméket kapunk, amely kristályosodik. Olvadáspont: 35-39 °C.
HU 221 188 Bl
IR-spektrum (CHC13): 1725 cm-1: C = 0;
1635 cm 1: C=N.
Megjegyzés: Az a tény, hogy 1500 és 1600 cm-1 között nem kapunk jelet, igazolja, hogy a kloroformos oldatban jelen lévő vegyület 2-imidazolin-2-on.
NMR-spektrum: 0,92 ppm: t, 3H, C//3 (nBu);
l, 20 ppm: s, 6H, C(C/f3)2; 1,38 ppm: szext, 2H, CH3-C7/2; 1,63 ppm: kvint 2H, CH3-CH2-CH2-; 2,38 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-Ctf2-; 10,7 ppm:
m, 1H, N-H.
Tömegspektrum: MH+: 169.
B) 2-n-Butil-4,4-dimetil-1 - {[2 ’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
520 mg előző lépésben előállított vegyületet 10 ml dimetil-formamidban feloldunk. Hozzáadunk 167 g nátrium-metilátot és az elegyet nitrogénáramban 15 percig keverjük. Ezután 1,25 g 4-bróm-metil-2’-(tercier-butoxikarbonilj-bifenilt adunk és azt 40 °C-on még 3,5 órán keresztül keveqük. A reakcióelegyet ezután 150 ml etil-acetáttal, 20 ml vízzel és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/toluol 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 570 mg kívánt terméket kapunk, amely kristályosodik. Olvadáspont: 98-100 °C.
IR-spektrum (CHC13): 1710-1720 cm1: C=0; C=0 (imidazoin, észter); 1625 cm1: C=N.
NMR-spektrum: 0,78 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,08 ppm: s, 9H, C(CT/3)3; 1,15 ppm: s, C(C//3)2 és
1,20 ppm: szext, 2H, CH3-Cí72-; 8H; 1,45 ppm: kvint: 2H, CH3-CH3-C//2; 2,30 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C//2-; 4,65 ppm: s, 2H,
C//2-C6H4-; 7,15-7,65 ppm: 8H, H aromás.
Az N. Ο. E. (Nuclear Overhauser Effect) vizsgálata igazolja az 5-on és 4,4-dimetil szubsztituens helyét az imidazolinongyűrűn.
Tömegspektrum: MH+: 435.
C) 2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]4,4-dimetil-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát
460 mg előző lépésében előállított vegyülethez 45 perc alatt 3 ml DCM-t és 4 ml TFA-t adunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietiléterrel felvesszük, a képződő csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 450 mg kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 168-171 °C.
NMR-spektrum: 0,82 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,30 ppm: szext, CH3-C/A>-, 8H; 1,35 ppm: s, C(Ctf3)2, 8H; 1,55 ppm: kvint' 2H, CH3-CH2-Ctf2-; 2,62 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C//2-; 4,82 ppm: s, 2H, C//2-C6H4-; 7,20-7,75: m, 8H, aromás.
Tömegspektrum: MH+: 379.
5. példa l-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-on és 2-n-butil-4spirociklopentán-l-[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on
1. eljárás
A) l-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
Nitrogénáramban 250 mg nátrium-hidridet (80 tömeg%-ban ásványolajban diszpergálva) és 5 ml dimetilformamidot tartalmazó elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,97 g 2-n-butil-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on (amelyet a 2. példa A) lépése szerint állítunk elő) 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 1,5 g 4-bróm-metil-2’-ciano-bifenil 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Egy óra szobahőmérsékleten történő keverés után a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,68 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 92-93 °C.
B) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-l-[(2’-(trifenil-metil-5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on
1,56 g előző lépésben előállított vegyület, 2,6 g tributil-ón-azid és 30 ml xilol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 66 órán keresztül. A xilolt azután lepároljuk és a maradékot feloldjuk 20 ml DCM és 5 ml THF elegyében, majd hozzáadunk 0,8 ml 10η nátrium-hidroxidot és 30 perc keverés után 2,5 g tritil-kloridot. A reakcióelegyet 26 órán keresztül keverjük, majd az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel, majd 3 tömeg%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,97 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 150-152 °C.
C) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 -[(2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on
1,96 g előző lépésben előállított vegyületet 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk. A reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 1,5 ml 4n sósavoldatot, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten és egy órán keresztül 30 °C-on keverjük. Az oldószerek ledesztillálása után a maradékot vízzel felvesszük, az oldat pH-ját 10 n nátrium-hidroxid hozzáadásával 12re állítjuk be. A vizes fázist dietil-éterrel, majd toluollal és újra dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist pH=2 eléréséig In sósavoldattal savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd vegyületet 50 °C-on 6,67 Pa nyomáson megszárítjuk. 840 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 180-181 °C.
NMR-spektrum: 0,75 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,10 ppm: szext, 2H, CH3-C7/3-; 1,20 ppm: kvint: 2H, CH3-CH2-C7/2-; 1,5-2 ppm: m, 8H, -Ο5Η8; 2,2 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-Cí/2-; 4,6 ppm: s, 2H, C//2-C6H4-; 7 ppm: s, 4H, C//2-C6H4-; 7,35-7,7 ppm: m, 4H, Η3· 4· 5.6. aromás.
HU 221 188 Β1
Az N.O.E.-vizsgálat igazolja az 5-on szubsztitúciót az imidazolon.
D) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 - [(2 ’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on - káliumsó
970 mg előző lépésben előállított vegyületet 40 ml izopropanol/metanol 1:1 térfogatarányú oldószerelegyben feloldunk, az oldat pH-ját 85 térfogat%-os káliumhidroxid metanol/víz 20:1 térfogatarányú eleggyel készített oldattal 12-re állítjuk be. Az oldatot bepároljuk, a maradékot izopropanollal felvesszük és újra bepároljuk. A maradékot 20 ml izopropanolban feloldjuk enyhén melegítve, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az oldatot dekantáljuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot heptánnal felvesszük. Eldörzsölés után a termék megszilárdul. Leszűrjük, majd újra szüljük heptánnal és vákuumban megszárítjuk. 945 mg kívánt káliumsót kapunk. Olvadáspont: 142-144 °C.
Elemanalízis a C25H27KN6O, H2O összegképlet alapján:
számított % C: 61,95; H: 6,03; N: 17,34; talált0/» C: 62,02; H: 6,13; N: 17,14.
6. példa
2-n-Butil-1 -[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(4spirotetrahidropirán)-2-imidazolin-5-on - trifluor-acetát és 2-n-butil-4-(4-spirotetrahidropirán)-l-[(2’-tercier-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin5-on,
2. eljárás
A) A 4-amino-tetrahidropirán-4-karbonsavat 4-tetrahidropiranonból állítjuk elő a 2,215,721 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás alapján.
B) 4-(N-benzil-oxi-karbonil-amino)-4-karboxi-tetrahidropirán
1,015 g A) lépésben előállított vegyületet 12 ml vízbe helyezünk és 10 °C-on hozzáadunk 1,22 ml diizopropil-etil-amint, majd 3,33 g N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)szukcinimid 12 ml acetonitrillel készített oldatát. Egy óra 15 perc elteltével a reakcióelegyet 70 ml etil-acetáttal és 10 ml vízzel hígítjuk, és pH-ját telített vizes kálium-biszulfát-oldattal 2-re állítjuk be. Dekantálás után a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml dietil-éterben feloldjuk és hozzáadunk 2 mmol diciklohexil-amint. A képződő csapadékot leszűrjük és dietiléterrel mossuk, majd etil-acetát/víz elegyével feloldjuk és pH-ját telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 1,5-re állítjuk be. A szerves fázist dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk és így 1,9 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 110-115 °C.
C) N-[2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il-metil]-4-(N-benzil-oxi-karbonil-amino)-tetrahidropirán-4-karboxamid
850 mg B) lépésben előállított vegyületet 15 ml dimetil-formamidban feloldunk és ekvimoláris mennyiségű 4-amino-metil-2 ’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenilt, DIPEA-t, majd BOP-t adunk hozzá (ez utóbbit 10% feleslegben). 40 perc múlva a reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel felvesszük. A szerves fázist dekantáljuk, majd kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 1,8 g kívánt terméket kapunk.
D) N-[2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il-metil]-4-amino-tetrahidropirán-4-karboxamid
A C) lépésben előállított vegyületet 30 ml metanolban feloldjuk. Hozzáadunk 400 mg 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot és az elegyet atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Egy óra múlva a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, metanol, 33 tömeg%-os ammónium-hidroxid 99:1:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,93 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 125-127 °C.
NMR-spektrum: 8,50 ppm: t, 1H, H amid; 7,60-7,05 ppm: m, 8H, aromás H; 4,25 ppm: d, 2H, C//2-C6H4-; 3,70-3,50 ppm: m, 4H, a tetrahidropirán 2-es és 6-os helyzetű CH2-je; 2,00-1,80 ppm: m, 4H, a tetrahidropirán 3-as és 5-ös helyzetű CH2-je, 1,05 ppm: s, 9H, tBu.
E) 2-n-Butil-4-(4-spirotetrahidropirán)-1 - {[2 ’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-imidazolin-5-on
0,9 g D) lépésben előállított vegyület, 327 mg trimetil-ortovalerát és 2 csepp ecetsav elegyét 3 órán keresztül 110 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml etil-acetáttal felvesszük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/toluol 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 550 mg kívánt terméket kapunk viasz formájában.
NMR-spektrum: 7,05-7,60 ppm: m, 8H, aromás H; 4,63 ppm: s, 2H, C//2-C6H4-; 3,85-3,55 ppm: m, 4H, a tetrahidropirán 2-es és 6-os helyzetű CH2-je, 2,30 ppm: t, 2H, Ctf2-C3H7-; 1,05-1,80 ppm: m, 8H, C//2—C//2 —UH2—C//3— és a tetrahidropirán 3-as és 5-ös helyzetű CH2-je; 1,03 ppm: s, 9H, tBu; 0,75 ppm: t, 3H, (CH2)3-C7/3.
IR (CHC13): 1710-1720 cm-': C = 0, C = 0, 1625 cm-': C=N.
F) 2-n-Butil-4-(4-spirotetrahidropirán)-l-[(2’-karboxil-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on trifluor-acetát
530 mg előző lépésben előállított vegyülethez 45 perc alatt hozzáadunk 4 ml diklór-metánt és 5 ml TFA-t. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, a képződő csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 510 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 159-162 °C.
HU 221 188 Β1
NMR-spektrum: 7,80-7,10 ppm: m, 8H, aromás H; 4,80 ppm: s, 2H, CH2-C6H4-; 4,00-3,75 ppm: m, 4H, a tetrahidropirán 2-es és 6-os helyzetű CH2je, 2,60 ppm: t, 2H, CH2-C3H7-; 1,45-2,00 ppm: 6H, CH2-C/í2-CH2-CH3- és a tetrahidropirán
3-as és 5-ös helyzetű CH2-je; 1,30 ppm: 2H, CH2-CH2-C//2-CH3-; 0,80 ppm: t, 3H, (CH2)3-Ctf3.
7. példa
2-n-Butil-1 -[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-[spiro( 1 benzil-4-piperidin)]-2-imidazolin-5-on - trifluor-acetát és 2-n-butil-4-[spiro(l-benzil-4-piperidin)]-l-[(2’tercier-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on
l. eljárás
A) A 4-amino-l-benzil-piperidin-4-karbonsavat Nbenzil-4-piperidinből állítjuk elő a DE-2,215,721. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint.
B) 4-Amino-1 -benzil-piperidin-4-karbonsav-etilészter
3,80 g A) lépésben előállított vegyületet hozzáadjuk 13 g sósav 50 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on, majd az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel mossuk, majd éter/víz elegyben feloldjuk, amelyhez pH=9 eléréséig telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adtunk. Az éteres fázist dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 3,50 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.
NMR-spektrum: 7,20-7,40 ppm: m, 5H, aromás H; 4,10 ppm: q, 2H, C/72-CH3-; 3,45 ppm: s, 2H, a benzil C7/2-je; 2,25-2,60 ppm: m, 4H, a piperidin 2-es és 6-os helyzetű CH2-je; 1,80-2,05 ppm: m, 2H, a piperidin 3-as és 5-ös helyzetű CH2-je; 1,20-1,40 ppm:
m, 2H, a piperidin 3-as és 5-ös helyzetű CH2-je; 1,12 ppm: t, 3H, CH3-C//2-.
C) 2-n-Butil-4-[spiro(l-benzil-4-piperidin)]-imidazolin-5-on
Az etil-valerimidátot a 2. példa A) lépése szerint állítjuk elő. 2,06 g etil-valerimidát, 3,40 g B) lépésben előállított vegyület és 8 csepp ecetsav 15 ml xilollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán keresztül. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol/ecetsav 82:15:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ecetsav eltávolítására 9-es pH-nál kloroformos extrakciót végzünk. Ezután 2,80 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 170-172 °C.
IR-spektrum (kloroform): 1725 cm1: C = 0; 1640 cm-1: C=N.
NMR-spektrum: 7,10-7,30 ppm: m, 5H, aromás H; 3,45 ppm: s, 2H, C/72-C6H5-; 1,10-1,75 ppm: 5m, 14H, a piperidin 2,3,5,6-helyzetű CH2-je és (CH2)3-CH3; 0,80 ppm: t, 3H, (CH2)3-CH3.
D) 2-n-Butil-4-[spiro(l-benzil-4-piperidin)]-l{[2 ’ -(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il] -metil}-2-imidazolin-5-on
2,78 g C) lépésben előállított vegyületet 25 ml dimetil-formamidban feloldunk, hozzáadunk 513 mg nátrium-metilátot, majd 15 perc múlva 4,16 g 4-bróm-metil-2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenilt. Az elegyet 40 °C-on 5 órán keresztül melegítjük, majd 300 ml etilacetát, 50 ml víz és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyével felvesszük. A szerves fázist dekantáljuk, még egyszer mossuk telített vizes nátriumklorid-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,98 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 103-106 °C.
IR-spektrum (CHC13): 1710-1725 cm1: C=0, C=0 (imidazolin, észter); 1630 cm 1: C=N.
NMR-spektrum: 7,70-7,10 ppm: m, 13H, aromás H; 4,70 ppm: s, 2H, C//2-C6H4-; 3,55 ppm: s, 2H, CH2-C6H5-; 1,20-2,75 ppm: 5m, 14H, a piperidin 2,3,5,6-helyzetű CH2-je és (CH2)3-CH3; 1,15 ppm: s, 9H, tBu; 0,85 ppm: t, 3H, (CH2)3-CH3.
E) 2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4[spiro( 1 -benzil-4-piperidin)]-2-imidazolin-5-on - trifluor-acetát
350 mg D) lépésben kapott vegyület 4 ml diklór-metán és 5 ml TFA elegyében feloldunk. 45 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éter/hexán eleggyel felvesszük, a képződő csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 350 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 198200 °C.
NMR-spektrum: 7,05-7,75 ppm: m, 13H, aromás H; 4,75 ppm: s, 2H, CH2-C6H4-; 4,40 ppm: s, 2H, C7/2-C6H5-; 3,20-3,60 ppm: m, 4H, a piperidin 2-es és 6-os helyzetű CH2-je; 2,35 ppm: t, 2H, C7/2-CH2-CH2-CH3-; 2,20-1,40 ppm: 3 tömör, a piperidin 3-as és 5-ös helyzetű CH2-je és CH2-C772-CH2-CH3-; 1,25 ppm: szext, 2H, CH2-CH2-C/72-CH3-; 0,80 ppm: t, 3H, (CH2)3-Ctf3.
8. példa
2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(4spiropiperidin)-2-imidazolin-5-on - di-trifluor-acetát és 2-n-butil-4-(4-spiropiperidin)-1 - {[2 '-(tercier-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
A) 2-n-Butil-4-(4-spiropiperidin)-l-{[2’-(tercierbutoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
300 mg 7. példa D) lépése szerint előállított vegyületet 10 ml metanolban feloldunk, majd hozzáadunk 180 mg 10%-os csontszénre vitt palládiumot és az elegyet 3 órán keresztül atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ekkor leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 200 mg kívánt terméket kapunk.
NMR-spektrum: 7,20-7,75 ppm: m, 8H, aromás H; 4,75 ppm: s, 2H, C7/2-C6H4-; 3,00-1,70 ppm: 3 tömör, a piperidin 4-es helyzetű CH2-je; 2,40 ppm: t, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3-; 1,60 ppm: kvint, 2H, CH2-C772-CH2-CH3-; 1,35 ppm: szext, 2H,
HU 221 188 Β1
CH2-CH2-Ctf2-CH3-; 1,20 ppm: s, 9H, tBu; 0,90 ppm: t, 3H, (CH2)3-C/Y3.
B) 2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(4-spiropiperidin)-2-imidazolin-5-on - di-trifluor-acetát
160 mg A) lépésben előállított vegyületet 3 ml diklór-metán és 4 ml trifluor-ecetsav elegyével 45 percig keverünk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük. Gumiszerű anyagot kapunk, amelyből vákuumban való szárítás után 150 mg habos szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 80-85 °C.
NMR-spektrum: 7,15-7,80 ppm: m, 8H, aromás H;
4.75 ppm: s, 2H, C//2-C6H4·-; 3,20-1,60 ppm: 3 tömör, a piperidin 4-es helyzetű CH2-je; 2,40 ppm: t, 2H, C7f2-CH2-CH2-CH3-; 1,50 ppm: kvint, 2H, CH2-C/72-CH2-CH3-; 1,30 ppm: szext, 2H, CH2-CH2-C//2-CH3-; 0,80ppm: t,3H, (CH2)3-C//3.
9. példa
2-n-Butil-1 -[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(4-difenil)-2-imidazolin-5-on - trifluor-acetát és 2-n-butil-4(4-difenil)-1 -[(2 ’-tercier-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)metil]-2-imidazolin-5-on,
1. eljárás
A) Valeramidin-hidroklorid g etil-valerimidát-hidrokloridot hozzáadunk
6.75 g ammónium-hidroxid 80 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on. 18 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük ki.
B) 2-n-Butil-4,4-difenil-2-imidazolin-5-on
A vegyületet J. Nyitrai és K. Lempert eljárása szerint állítjuk elő (lásd Tetrahedron, 1969, 25, 4265-4275), benzil és valeramidin-klór-hidrátból. Olvadáspont: 135 °C.
IR-spektrum (CHC13): 1725 cm': C = 0;
1640 cm-': C=N.
NMR-spektrum: 7,20-7,50 ppm: m, 10H, aromás H; 2,50 ppm: t, 2H, C//2-CH2-CH2-CH3-; 1,65 ppm: kvint, 2H, CH2-C7/2-CH2-CH3-; 1,35 ppm: szext, 2H, CH2-CH2-C7/2-CH3-; 0,90 ppm: t, 3H, CH2-CH2-CH2-C7/3-; 11 ppm: s.e. NH.
C) 2-n-Butil-4-(4-difenil)-1 - {[2 '-(tercier-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
A vegyületet a szokásos eljárással állítjuk elő a B) lépésben előállított vegyületből és 4-bróm-metil-2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenilből, nátrium-metilát jelenlétében, dimetil-formamidban.
IR-spektrum (CHC13): 1715-1725 cm>: C=0; C=0 (észter, imidazolinon); 1635 cm-1: C=N.
NMR-spektrum: 7,25-7,80 ppm: m, 18H, aromás H; 4,85 ppm: s, 2H, N-CH2-C6H4-; 2,60 ppm: t, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3-; 1,75 ppm: kvint, 2H,
CH2-CH2-CH2-CH3-; 1,40 ppm: szext, 2H,
CH2-CH2-CH2-CH3-; 1,15 ppm: s, 9H, tBu;
0,90 ppm: t, 3H, az n-butil-CH3-ja.
D) 2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4(4-difenil)-2-imidazolin-5-on - trifluor-acetát
500 mg C) lépésben előállított vegyülethez 20 °Con 40 perc alatt hozzáadunk 2,5 ml diklór-metánt és
2,5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éter/hexán eleggyel felvesszük, a képződő csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk és megszárítjuk. 440 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 55-60 °C.
NMR-spektrum: 7,15-7,80 ppm: m, 18H, aromás H; 4,85 ppm: s, 2H, N-CH2-C6H4-; 2,60 ppm: t, 2H, C//2-CH2-CH2-CH3-; 1,7 ppm: kvint, 2H, CH2-C//2-CH2-CH3-; 1,40 ppm: szext, 2H, CH2-CH2-C//2-CH3-; 0,90 ppm: t, 3H, az n-butilCH3-ja.
10. példa
2-n-Butil-3-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-6-spirociklopentán-5,6-dihidro-4H-4-pirimidinon
A) 1-Amino-ciklopentil-ecetsav
A ciklopentilidén-ecetsavat G. A. R. Kon és R. P. Linstead eljárásával állítjuk elő (lásd J. Chem. Soc., 1925, 127, 616). Autoklávba 740 mg ilyen savat és 5 ml 20 tömeg%-os ammónium-hidroxidot helyezünk és az elegyet 150 °C-on 24 órán keresztül melegítjük. Az oldószerek ledesztillálása után a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol/vizes 20 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldat 70:30:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 330 mg kívánt savat kapunk.
Β) (1 -Amino-ciklopentil)-etil-acetát
330 mg savat 10 ml etanolban feloldunk. Az oldatot jégfurdőn lehűtjük és sósavgázzal telítjük. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, a maradékot nátriumkarbonát-oldattal felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 312 mg kívánt észtert kapunk.
C) 2-n-Butil-6-spirociklopentán-5,6-dihidro-1H-4pirimidon
310 mg B) lépésben kapott vegyület, 348 mg etilvalerimidát, 10 ml xilol és 6 csepp ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Két óra, majd 18 óra elteltével újabb 348 mg etil-valerimidátot adunk az elegyhez, majd összesen 24 óra forralás után a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 153 mg kívánt terméket kapunk.
D) 2-n-Butil-3-[(2’-/tercier-butoxi-karbonil/-bifenil-4-il)-metil]-6-spirociklopentán-5,6-dihidro4H-4-pirimidinon
Nitrogénáramban összekeverünk 10 ml dimetil-formamidot és 40 mg nátrium-hidridet 80 tömeg%-os olajos szuszpenzió formájában. Cseppenként szobahőmérsékleten hozzáadunk 144 mg C) lépésben előállított vegyületet 5 ml dimetil-formamidban oldva. 30 perc keverés után az elegyhez hozzáadjuk 288 mg 4-bróm-metil2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, majdbepárol13
HU 221 188 Β1 juk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 85:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 174 mg kívánt terméket kapunk.
E) 10 ml trifluor-ecetsavat jeges vízfürdőn lehűtünk és hozzáadunk 161 mg D) lépésben előállított vegyületet. Az elegyet 30 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük és újra bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük, majd a maradékot vákuumban megszárítjuk. 140 mg kívánt vegyületet kapunk amorf por formájában. Olvadáspont: 108115 °C.
NMR-spektrum: 0,9 ppm: t, 3H, (CH2)3-C7/3;
I, 1-2,1 ppm: m, 12H, ciklopentán és
CH2-C772-C772-CH3-; 2,7 ppm: t, 2H,
C772-CH2-CH2-CH3-; 3,1 ppm: s, 2H, C//2CO; 5,1 ppm: s, 2H, N-CH2-C6H5-; 7,2-7,8 ppm: m, 8H, aromás H.
II. példa
2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 - {[2 ’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-tion és 2-nbutil-1 -[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-tion - trifluor-acetát
A) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 - {[2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-imidazolin5-tion
5,63 g 1. példa D) lépésben előállított vegyületet 40 ml vízmentes toluolban feloldunk és 80 °C-on nitrogénáramban 3 g Lawesson-reagenssel reagáltatunk. 6 óra elteltével a reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk meg, amely hidegen kikristályosodik. 4,5 g kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 77-79 °C.
NMR-spektrum: 0,90 ppm: t, 3H, CH3 (n-Bu);
1,20 ppm: s, 9H, tBu; 1,35 ppm: szext, 2H, CH3-CH2-; 1,60 ppm: kvint, 2H, CH3-CH2-C//2_; 1,80-2,10 ppm: m, 8H, ciklopentán; 2,60 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-; 5,35 ppm: s, 2H,
C//2-C6H4-; 7,25-7,80 ppm: m, 8H, aromás H.
B) 2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-tion - trifluoracetát
225 mg A) lépésben előállított vegyülethez 30 perc alatt 5 ml DCM-et és 5 ml TFA-t adunk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük. A kívánt vegyületet sárga por formájában kapjuk meg, amelyet leszűrünk és hexánnal öblítünk. 160 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 185-190 °C.
Tömegspektrum: MH+: 421.
NMR-spektrum: 0,78 ppm: t, 3H, CH3 (nBu);
1.20 ppm: szext, 2H, CH3-C//2-; 1,50 ppm: kvint, 2H, CH3-CH2-CH2-, 1,75-2,00 ppm: m, 8H, ciklopentán; 2,40 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C//2-;
5.20 ppm: s, 2H, CF72-CfiH4-; 7,00-7,65 ppm: m, 8H, aromás H.
12. példa
2-n-Butil-4-(2-spiroindán)-1- {[2 ’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on és 2-n-butil1 - [(2 ’ -karboxi-4-il)-metil]-4-(2-spiroindán)-2-imidazolin-5-on,
1. eljárás
A) A 2-amino-2-indán-karbonsavat ismert eljárással állítjuk elő (lásd R. M. Pinder, J. Med. Chem., 1971,14, 9, 892), majd a megfelelő etilésztert Adkins módszerével készítjük el (lásd a 2. példa A) eljárásában jelölt irodalmat).
B) 2-n-Butil-4-(2-spiroindán)-2-imidazolin-5-on 2,78 g A) lépésben előállított etil-észtert és 2,5 g etilvalerimidátot 20 ml xilolban feloldunk 60 μΐ ecetsav jelenlétében. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd újabb 500 mg etil-valerimidátot adunk hozzá és a forralást még 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát/ecetsav 3:8:0,3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és toluollal bepároljuk. 3,07 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 148-150 °C.
NMR-spektrum: 0,9 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,2-1,7 ppm: m, 4H, C//2C772-CH3-; 2,4 ppm: t, 2H, C//2-(CH2)2CH3; 2,8-3,2 ppm: q, 4H, 2CH2 (indán); 4,90 ppm: s, 2H, C7/2-C6H4-; 7,2 ppm: m, 4H, aromás H.
C) 2-n-Butil-4-(2-spiroindán)-1 - {[2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-imidazolin5-on
Az előző lépésben előállított vegyületet 20 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogénáramban hozzáadunk 450 mg nátrium-metilátot. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd
3,6 g 4-bróm-metil-2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenilt adunk hozzá és 40 °C-on 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, elvégezzük a szokásos mosólépéseket és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,84 g kívánt terméket kapunk hab formájában.
NMR-spektrum: 0,80 ppm: t, 3H, CH3 (nBu);
1,20 ppm: s, 9H, tBu; 1,20-1,60 ppm: m, 4H, C7/2-C//2-CH3-; 2,4 ppm: t, 2H, Gtf2-(CH2)2-CH3;
2.9- 3,3 ppm: q, 4H, 2CH2 (indán); 4,80 ppm: s, 2H, N-C/72-C6H4-; 7,20-7,80 ppm: m, 12H, aromás H.
D) 2-n-Butil-l-[(2’-karboxi-4-il)-bifenil-metil]-4(2-spiroindán)-2-imidazolin-5-on
1,71 g előző lépésben előállított vegyületet 15 ml DCM-ben feloldunk és hozzáadunk 20 ml TFA-t. 30 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, majd éterrel felvesszük. Eldörzsölésre a termék megszilárdul, ezt leszűrjük, éterrel öblítjük és megszárítjuk. 1,42 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 217-218 °C.
NMR-spektrum: 0,70 ppm: t, 3H, CH3 (nBu);
1.10- 1,50 ppm: m, 4H, C/72-C//2-CH3-; 2,30 ppm: t, 2H, C//2-(CH2)2-CH3; 2,8-3,3 ppm: q, 4H, 2CH2 (indán); 4,70 ppm: s, 2H, N-C7/2-C6H4-;
7,1-7,7 ppm: m, 12H, aromás H.
HU 221 188 Bl
Hasonló módon állítunk elő néhány, az 1. táblázatban feltüntetett vegyületet. A vegyületek szerkezete összhangban van az NMR-spektrumukkal.
13. példa
2-n-Butil-1 -[(2 ’-(1 -imidazolil-karbonil)-bifenil-4-il)metil]-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben R1 jelentése 1-imidazolilkarbonil-csoport, R2 jelentése H, R3=n-C4H9, \
CR4R5=ciklopentán, X=0) /
órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük 404 mg 1. példa E) lépésben előállított vegyületet, 15 ml tetrahidrofuránt és 260 mg karbonil-diimidazolt, A reakcióelegyet ezután bepároljuk, etil-acetáttal felvesszük, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és így 420 mg terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként DCM/etilacetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. 230 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 120 °C.
14. példa
2-n-Butil-l-[(2’-(3-ciano-2-metil-izotioureido-metil)bifenil-4-il)-metil]-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben SCH3
I
R1 = -CH2-NH-C=N-CN, R3=n-C4H9, \
CR4R5=ciklopentán, X=0.
/
A) l-[(2’-Amino-metil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
A vegyületet az 5. példa A) lépése szerint előállított vegyület hidrogénezésével állítjuk elő. 1 g 5. példa A) lépésben előállított vegyületet 15 ml abszolút metanolba és 2,3 ml etanolba helyezünk 0,5 g 5 tömeg%-os csontszénre vitt palládium jelenlétében és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük 24 órán keresztül. A reakcióelegy feldolgozása után 730 mg szilárd terméket kapunk olajos formában.
B) 300 mg előző lépésben előállított vegyület és 113 mg N-cianimido-S,S-dimetil-ditio-karbonát 3 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 órán keresztül. A reakcióelegyet a szokásos feldolgozás után kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/etilacetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 307 mg kívánt vegyületet izolálunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont : 83 °C.
15. példa
2-n-Butil-l-[(2’-(2-ciano-guanidino-metil)-bifenil-4il)-metil]-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben NH2
Rl = -CH2-NH-C=N-CN; R2=H; R3=n-C4H9, \
CR4R5=ciklopentán, X=O.
/
A vegyületet az előző példában előállított vegyületből állítjuk elő. 200 mg ilyen vegyületet 10 ml abszolútba helyezünk. Az elegyet 10 °C körüli hőmérsékleten ammóniával telítjük, majd 80 °C-ra melegítjük autoklávban éjszakán át. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 130 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 100 °C.
16. példa
2-n-Butil-4-spirociklopentán-l-[(2’-trifluor-metil-szulfonil-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben
R’ = -NHSO2CF3; R2=H, R3=n-C4H9, \
CR4R5=ciklopentán, X=0.
/
A) 4-Metil-2’-nitro-bifenil
11,2 g 2-nitro-bróm-benzolt és 15 g 4-jód-toluolt összekeverünk, az elegyet 195 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, DCMmel felvesszük, újra visszafolyató hűtő alatt forraljuk és a forró oldatot cellitszűrőn leszűrjük, majd a szűrletből a DCM-t ledesztilláljuk. 6,5 kívánt terméket kapunk. Forráspontja 26,7 Pa nyomáson 80-120 °C. nD 24 = l,6 042.
B) 4-Bróm-metil-2’-nitro-bifenil
6,5 g 4-metil-2’-nitro-bifenil, 5,42 g NBS, 118 mg azobisz(izobutiro-nitril) és 500 ml szén-tetraklorid elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 9 g olajos terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.
C) 2-n-Butil-l-[(2’-nitro-bifenil-4-il)-metil]-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
260 mg nátrium-hidrid 80 tömeg%-os olajos oldatot 5 ml DMF-fel összekeverünk és az elegyhez szobahőmérsékleten nitrogénáramban 500 mg 2. példa A) lépésében előállított 2-n-butil-4-spirociklopentán2-imidazolin-5-ont adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 901 mg 4-bróm-metil-2’-nitro-bifenil 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát és a reakcióelegyet további 24 órán keresztül keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot víz/etil-acetát eleggyel felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük, majd a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 500 mg kívánt terméket kapunk.
D) l-[(2’-Amino-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
450 mg előző lépésben előállított vegyületet 10 ml metanolban feloldunk és hozzáadunk 5 tömeg%-os csont15
HU 221 188 Β1 szénre vitt palládiumot, majd az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, 240 mg kívánt terméket kapunk.
E) 4 ml DCM-ben összekeverünk 225 mg előző lépésben előállított vegyületet, 0,1 ml trietil-amint és argonatmoszférában (-78 °C-on) az elegyhez 0,2 ml trifluor-metil-szulfonsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet hagyjuk ezután szobahőmérsékletre felmelegedni, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 150 mg fehér, szilárd, amorf anyagot kapunk.
NMR-spektrum: 0,4-1,3 ppm: m, 7H, CH3-CH2-C772-; 1,4-2,3 ppm: m, 10H,
CH3-CH2-CH2-C/72- és ciklopentán; 4-4,8 ppm: AB rendszer, 2H, N-C//2-C6H4-; 7-7,6 ppm: m, 8H, aromások; 8,3 ppm: s, 1H, -NH; 10 ppm: s.e., 1H, CF3SO377.
17. példa
2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 -[(2 ’-trifluor-metil-szulfonil-amino-metil-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5on - trifluor-metil-szulfonát
Az (I) általános képletben R' = -CH2NHSO2CF3, \
R2=H, R3=n-C4H9, CR4R5=ciklopentán, X=0.
/
A vegyületet a 14. példa A) lépésében előállított 1[(2’-amino-metil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-onból állítjuk elő. A vegyületből 322 mg-ot 0,122 ml trietil-aminnal együtt 3,4 ml DCM-be helyezünk -70 °C-on, majd hozzáadunk 0,294 ml trifluor-metil-szulfonsavanhidridet. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, híg ecetsavra öntjük, DCM-mel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a DCMet lepároljuk. A maradékot kétszer kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/etil-acetát 95:5 térfogatarányú, majd 95,5:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 90 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 90 °C.
NMR-spektrum: 0,4-1,2 ppm: m, 7H, C7/2-C7/2-C7/3-; 1,3-2,45 ppm: m, 10H,
C/72-CH2-CH2-CH3- és ciklopentán; 4,1-5 ppm: m, 4H, N-C//2-C6H4- és NH-C//2-C6H4-;
7,1-7,7 ppm: m, 8H, aromás H; 8,4 ppm: s, 1H, NH.
18. példa
2-n-Butil-l-{[2’-(n-hidroxi-karbamoil)-bifenil-4-iljmetil}-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben R' = -CO-NHOH;
\
R2=H; R3=n-C4H9, CR4R5 = ciklopentán, X=0.
/
A 2. példa szerint előállított vegyületet úgy szabadítjuk fel a trifluor-ecetsavval alkotott sójából, hogy etilacetát/víz eleggyel feloldjuk, az oldat pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6-ra állítjuk be. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A szabad bázist szilárd, fehér anyag formájában kapjuk meg. Ebből az anyagból 450 mg-ot kloroformban feloldunk, 0 °C-on hozzáadunk 860 ml tionilkloridot és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Ezután bepároljuk és a tionil-kloridnyomokat toluollal végzett azeotrop desztillációval eltávolítjuk. Az így kapott savkloridot cseppenként dimetilformamidban feloldva hozzáadjuk 200 mg hidroxilamin-hidroklorid és 700 μΐ DIPEA 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet 2 órán keresztül 0 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot 100 ml DCM és 50 ml víz elegyével felvesszük. Az elegy pH-ját 7-re állítjuk be, a szerves fázist extraháljuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Leszűrés után az oldatot bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát/dietiléter/hexán elegyéből kristályosítjuk. 360 mg kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 85 °C.
19. példa
2-n-Butil-4-spirociklopentán-1 - [(2 ’ -ureido-bifenil-4il)-metil]-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben R' = -NHCONH2;
\
R2=H; R3=n-C4H9, CR4R5=ciklopentán, X=0.
/
A vegyületet Β. B. Kobu és munkatársai eljárása szerint állítjuk elő (lásd Org. Synth., 1957, 37, 52) a 16. példa D) lépésében előállított l-[(2’-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-n-butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-onból. 1 g ilyen vegyületet 50 ml 6n sósavban feloldunk és egy órán keresztül 5 °C-on kálium-cianáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 600 mg kívánt terméket kapunk.
NMR-spektrum: 0,85 ppm: t, 3H, CH2-C//3; 1,35 ppm: szext, 2H, C7/2-CH3-; 1,6 ppm: kvint, 2H, C7/2-CH2-CH3-; 1,7-2 ppm: m, 8H, ciklopentán; 2,45 ppm: t, 2H, C//2-CH2-CH2-CH3-; 4,8 ppm: s, 2H, C/72-C6H4-; 6,05 s, 2H; NH2; 7,8 ppm: m, 9H, 8H, aromás + N/7CO.
20. és 21. példa l-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-n-propil-4spirociklohexán-2-imidazolin-5-on és l-[(2’-N-cianokarbamoil-bifenil-4-il)-metil]-2-n-propil-4-spirociklohexán-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben R1 =CO-NH-CN;
\
R2=H; R3=n-C3H7, CR4H5=ciklohexán, X=0.
/
A) Etil-butirimidát - hidrogén-klorid NH //
CH3-CH2-CH2-CHC1 \
OC2H5
HU 221 188 Β1
A vegyületet Mc Elvain eljárása szerint (lásd J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827) állítjuk elő.
10,6 g sósavgáz 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához 0 °C-on 23 ml butironitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 4 napon keresztül 0 °C-on állni hagyjuk. Ezután keverés mellett 200 ml vízmentes dietil-éterre öntjük 0 °C-on. A képződő csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 25,8 g kívánt vegyületet kapunk.
B) Etil-butirimidát g A) lépésben kapott imidátot 100 ml diklór-metán és 50 ml víz elegyében feloldunk és hozzáadunk 15 g kálium-karbonátot. Dekantálás után a diklór-metános oldatot kálium-karbonát felett megszárítjuk, majd melegítés nélkül szárazra pároljuk.
C) 1 - Amino-ciklohexán-karbonsav-etil-észter
Az 1-amino-ciklohexán-karbonsav kereskedelmi forgalomban kapható vegyület. 15 g ilyen aminosavat 0 °C-on hozzáadunk 23 g sósavgáz 150 ml vízmentes etanollal készített oldatához. Az elegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot éterrel felvesszük. A kapott fehér, szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, majd 300 ml éter és 100 ml víz elegyével felvesszük. Az oldat pHját kálium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk be. A szerves fázist ezután dekantáljuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 14 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.
D) 2-n-Propil-4-spirociklohexán-2-imidazolin-5-on g C) lépésben előállított vegyületet 200 ml xilolban, amely 0,6 ml ecetsavat is tartalmaz, feloldunk. A B) lépésben kapott imidát felét hozzáadjuk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másfél óra elteltével a visszamaradó imidát felét adjuk az elegyhez, majd az utolsó negyedet 4 óra elteltével adjuk hozzá. Összesen 7 órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot hexánnal felvesszük, leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 10,3 g imidazolinont kapunk. Olvadáspont: 124-125 °C.
IR-spektrum (CHC13): 1715 cm1: C = 0;
1635 cm-1: C=N.
Megjegyzés: Az IR-spektrum sávjai alapján az oldatban lévő vegyület valóban 5-imidazolinon.
E) 2-n-Propil-4-spirociklohexán-l-[(2’-tercier-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin5-on
0,24 g nátrium-hidrid 80 tömeg%-os olajos szuszpenzióját 10 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, hozzáadunk 970 mg D) lépésben kapott imidazolinont. Az elegyet 20 percig keverjük nitrogénáramban, majd 5 perc alatt 1,91 g 4-bróm-metil-2’-tercier-butoxikarbonil-bifenilt adunk hozzá, amelyet a 324,377. számú európai szabadalmi bejelentés szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd vákuumban felére bepároljuk és 100 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel felvesszük. A szerves fázist dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/toluol elegyét használjuk. 2,10 g kívánt terméket kapunk viasz formájában.
IR-spektrum (CHC13): 1705-1715 cm-·: C=0, C=0 (észter, imidazolinon); 1635 cm1:
\
C=N. Az NMR-spektrum igazolja a szerkezetet.
/
F) l-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-n-propil-4spirociklohexán-2-imidazolin-5-on (20. példa)
1,25 g E) lépésben előállított tercier-butil-észtert 45 percig keverünk 11 ml diklór-metán és 15 ml trifluor-ecetsav elegyében. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük. A képződő szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 1,04 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 170-172 °C.
NMR-spektrum: 7,10-7,80 ppm: m, 8H, aromás; 4,90 ppm: s, 2H, N-C7/2-C6H4-; 2,45 ppm: t, 2H, CH3-CH2-C7/2-; 1,40-1,80 ppm: m, 12H, spirociklohexán + CH3-C//2-CH2; 0,90 ppm: t, 3H, C//3-CH2-CH2-.
1,60 g előzőekben kapott trifluor-acetátot 150 ml etil-acetátban feloldunk és hozzáadunk 20 ml vizet. Az elegy pH-ját In nátrium-hidroxid-oldattal 5,0-ra állítjuk be. A szerves fázist dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot dietiléterrel felvesszük, majd leszűtjük és megszárítjuk. 1,14 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 208-210 °C.
G) 1 -[(N-ciano-karbamoil-bifenil-4-il)-metil]-2propil-4-spirociklohexán-2-imidazolin-5-on (21. példa)
300 mg előző lépésben előállított vegyületet 5 ml DCM-ben szuszpendálunk, hozzáadunk 0,54 ml tionilkloridot. Másfél óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd kétszer benzollal ledesztilláljuk. Az így kapott savkloridot 2 ml dioxánban feloldjuk és hozzáadjuk 42 ml cián-amid 1 ml dioxánnal készített oldatát, amely 0,2 ml 10η nátrium-hidroxidot is tartalmaz. Másfél óra elteltével a reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel hígítjuk és pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk be. A szerves fázist ezután dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol/ecetsav 90:8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 160 mg kívánt terméket kapunk szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum: MH+: 429.
NMR-spektrum: 7,20-7,70 m, 8H, aromás;
4,75 ppm: s, 2H, N-C/f2-C6H4-; 2,40 ppm: t, 2H, CH3-CH2-C7/2-; 1,30-1,80 ppm: m, 12H, spirociklohexán + CH3-C//2-CH2; 0,85 ppm: t, 3H, C/73-CH2-CH2-.
22. példa
1- {[2’-(N-/4-karboxi-l,3-tiazol-2-il/-karbamoil)-bifeni 1 -4-il]-met il} -2-n-propil-4-spirociklohexán2- imidazolin-5-on
HU 221 188 Β1
Az (I) általános képletben R1 =4-karboxi-l,3-tiazol2-il-karbamoil; R2=H; R3=n-C3H7;
\
CR4R5=ciklohexán, X=0.
/
A vegyületet a 20. példában előállított vegyületből állítjuk elő. A 2-amino-4-etoxi-karbonil-l,3-tiazolt B. Plouvier és munkatársai eljárásával készítjük (lásd J. Heterocycl., 1989, 26 (6), 1646).
A) l-[(2’-(N-(4-etoxi-karbonil-l,3-tiazol-2-il-karbamoil)-bifenil-4-il)-metil]-2-n-propil-4-spirociklohexán-2-imidazolin-5-on
404 mg 20. példa szerint előállított vegyület és 190 mg fenti tiazolszármazék 4 ml DCM-mel és 1 ml DMF-fel készített oldatához 500 mg BOP-t és 0,14 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 40 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 7 órán keresztül 50 °C-on keverjük. Az elegyet ezután 50 ml etil-acetáttal felvesszük, kétszer mossuk KHSO4-K2SO4-oldattal, majd kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, végül egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etilacetát/toluol elegyet használunk. 120 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 96-98 °C.
B) 110 mg előző lépésben előállított vegyületet 1 ml metanol és 1 ml dioxán elegyében feloldunk, majd hozzáadunk 0,5 ml 2n nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 35 percig keverjük, majd 10 ml víz és 60 ml etil-acetát elegy ével hígítjuk és pH-ját In sósav hozzáadásával 5-re állítjuk be. A szerves fázist dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, leszűrjük és megszárítjuk. 100 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 145-148 °C.
NMR-spektrum: 8,00 ppm: s, 1H, a tiazol 5-ös helyzetű hidrogénje; 7,7-7,7 ppm: 8H, aromás;
4,7 ppm: s, 2H, N-C//2-C6H4-; 2,25 ppm: t, 2H, Cí/2-CH2-CH3-; 1,2-1,8 ppm: m, 12H, spirociklohexán + CH3-C/72-CH2; 0,85 ppm: t, 3H, CH2-CH2-C7/3-.
23. példa
2-n-Butil-l-[2’-((2-ciano-guanidino-karbonil)-bifenil4-il-metil)-metil]-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben NH2
I
R1=CONH-C=N-CN, R2=H; R3=n-C4H9, \
CR4R5-ciklopentán, X=0.
/ g 2. példa szerint előállított savat 20 ml DCM-be helyezünk 1,8 ml tionil-klorid jelenlétében és az elegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot benzollal felvesszük, majd újra bepároljuk. A nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. 417 mg dicián-diamiddal, 0,5 ml 10η nátrium-hidroxiddal, 0,5 ml vízzel és 10 ml dioxánnal összekeverjük, majd 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal felvesszük, nátrium-karbonátot adunk hozzá és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 100 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 105 °C.
24. példa
4-Benzilidén-2-n-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben R' = -CO2H; R2=H; R3=n-C4H9, R4R5==CH-C6H5, X=0.
A) 4-[Valeril-amino-(benzilidén-metil)-karbonilamino-metil]-bifenil-2’-tercier-butil-karboxilát (24/A képletű vegyület)
N-Boc-a-dehidro-L-fenil-alaninból a-dehidro-L-fenil-alanin-N-karboxanhidridet állítunk elő R. Jacquier és munkatársai eljárása szerint (lásd Tetrahedron Lett.,
1984,25 (26), 2775. oldal). 430 mg ilyen vegyületet 5 ml tetrahidrofüránban feloldunk és hozzáadunk 644 mg 4amino-metil-bifenil-2’-tercier-butil-karboxilátot, az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml trimetil-ortovalerátot adunk hozzá és melegítés nélkül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 3 órán keresztül 100 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 580 mg fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 154 °C.
NMR-spektrum: 1,3 ppm: s, 9H, t-Bu; 0,65 ppm: t, 3H, CH3 (n-Bu); 2 ppm: t, 2H,
CH3-CH2-CH2-C772-CO; 4,4 ppm: d, 1H, CH2-N/7, 6,8 ppm: s, 1H, CH (CH-C6H5).
B) 4-Benzilidén-2-n-butil-l-{[2’-(tercier-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
440 mg A) lépésben kapott vegyületet 1 ml ecetsavban feloldunk és 30 percig 100 °C-on melegítünk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 130 mg kívánt terméket kapunk olaj formájában.
NMR-spektrum: 4,9 ppm: s, 2H, CH2 (N-C//2-C6H4-).
C) 100 mg előző lépésben előállított vegyületet 1 ml DCM-ben feloldunk és hozzáadunk 1 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Többször felvesszük DCM-mel, majd bepároljuk. Dietil-éter hozzáadására fehér, szilárd anyag válik ki. 101 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 85 °C.
Tömegspektrum: MH+: 439.
NMR-spektrum: 0,82 ppm: t, 3H, CH3 (nBu);
1,3 ppm: szext, 2H, CH3-C/72-; 1,6 ppm: m, 2H, CH3-CH2-CH2-; 2,6 ppm: t, 2H,
CH3-CH2-CH2-C7/2-; 4,82 ppm: s, 2H,
HU 221 188 Β1
C//2-C6H4-; 7,05 ppm: s, 1H, = C7/-C6H5;
7,2-8,2 ppm: m, 13H, aromás.
25. példa
4-Benzilidén-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-fenil-imidazolin-5-on
Az (I) általános képletben R' = -CO2H; R2 = H; R3 = -C6H5; R4R5==CH-C6H5, X=0.
A) 4-Benzilidén-2-fenil-5-oxazolon
1,8 g hippursavat és 0,4 g kálium-hidrogén-karbonátot 4 ml ecetsavanhidridben feloldunk, az elegyet néhány percig 50 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 1,49 g benzaldehidet. Egy óra szobahőmérsékleten történő reakció után az elegyhez 80 °C-on 20 ml desztillált vizet adunk. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk és megszárítjuk. 1,24 g kívánt terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 215 °C.
NMR-spektrum: 7,4 ppm: s, 1H, = CH-C6H5;
8.1- 8,4 ppm: m, 10H, aromás.
B) 4-[Benzoil-amino-(benzilidén-metil)-karbonilamino-metil]-bifenil-2’-tercier-butil-karboxilát
500 mg előző lépésben előállított vegyületet 570 mg 4-amino-metil-bifenil-2’-tercier-butil-karboxilátot és 10 ml piridint tartalmazó elegyet 110 °C-on melegítünk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformmal felvesszük és újra bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 3:1, majd 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 106 mg kívánt terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum: 1,1 ppm: s, 9H, t-Bu; 4,35 ppm: t, 2H, -C//2-NH; 7,05-7,06 ppm: m, 19H, aromás H + C6H5-C7/=; 8,65 ppm: t, 1H, NH-CH2-;
9,9 ppm: s, 1H,N//-CH = .
C) 1,2 g előző lépésben előállított vegyületet és 1,1 g frissen olvasztott nátrium-acetátot 5 ml ecetsavban 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd kloroformot adunk hozzá. A képződő oldhatatlan csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterből átkristályosítjuk. 692 mg kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120 °C.
NMR-spektrum: 4,95 ppm: s, 2H, C//2-C6H4-;
7.1- 8,3 ppm: m, 19H, aromás H+C6H5-C/7-.
26. és 27. példa
2-n-Butil-l-{[2’-(2-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on (26. példa) és 2-n-butil-l - {[2 ’-(l-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on (27. példa) ml dimetil-formamidban összekeverünk 500 mg
5. példa szerint előállított vegyületet és 58 mg nátriumhidridet. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 179 mg metil-jodidot és 2 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten még 4 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Két frakciót izolálunk, 90 mg 26. példa szerinti vegyületet és 184 mg 27. példa szerinti vegyületet.
NMR-spektrum (26. példa): 0,7 ppm: t, 3H, CH3 (n-Bu); 1,2 ppm: szext, 2H, CH3-C772-; 1,4 ppm; kvint, 2H, CH3-CH2-C//2-; 1,5-1,9 ppm: m, 8H, ciklopentán;
2,25 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2 C//2-; 4,15 ppm: s, 3H, N-C//3; 4,6 ppm: s, 2H, -N-CH2-C6H4-; 7 ppm: AA’, BB’ rendszer, 4H, C//2 _C6H4-;
7.3- 7,75 ppm: m,4H, CH2-C//2-C6H4-.
(27. példa): 0,7 ppm: t, 3H, CH3 (n-Bu); 1,15 ppm: szext, 2H, CH3-C7/2-; 1,38 ppm; kvint, 2H, CH3-CH2-C772-; 1,5-1,9 ppm: m, 8H, ciklopentán;
2.2 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C7/2-; 3,35 ppm: s, 3H, N-Ctf3; 4,6 ppm:“s, 2H, -N-CH2-C6H4-; 7 ppm: AA’, BB’ rendszer, 4H, CH2-C6//4-;
7.4- 7,8 ppm: m, 4H, CHj-Q^-C^-.
28. példa
2-n-Butil-6-spirociklopentán-3-{[2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4-il]-metil} -4H-5,6-dihidro-4-pirimidinon
A) Ciklopentilidén-etil-acetát ml benzolba 6 g 80%-os olajos nátrium-hidridet helyezünk és 35 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 57,1 ml trietil-foszfono-etil-acetátot. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzácsepegtetünk 24,3 ml ciklopentanont. Ezután az elegyet 65 °C-ra melegítjük 15 percig, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a felülúszót dekantáljuk. 25 ml benzolt adunk hozzá, majd 15 percig 65 °C-ra melegítjük, lehűtjük, dekantáljuk és kinyerjük a felülúszó oldatot. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A felülúszó bepárlása után 42 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet ledesztillálunk. Forráspontja 102 °C,
1466,5 Pa nyomáson. 22,8 g vegyületet kapunk.
B) 1-Amino-ciklopentil-acetamid
150 ml ammóniagázt hozzáadunk 20 g ciklopentilidén-etil-acetáthoz, amelyet az előzőek szerint állítottunk elő, és az elegyet 72 órán keresztül 150 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM, metanol, 20 tömeg%-os ammónium-hidroxid 90:10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket DCM-ben feloldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a DCM-et ledesztilláljuk.
7.2 g kívánt terméket kapunk.
C) 2-n-Butil-6-spirociklopentán-4(lH)-5,6-dihidro-4-pirimidinon
4,57 g előző lépésben előállított 1-amino-ciklopentil-acetamidot, 25 ml metil-ortovalerátot és néhány csepp ecetsavat 18 órán keresztül 100 °C-on melegítünk. A feleslegben lévő ortovalerátot lepároljuk, a maradékot etil-acetát/nátrium-hidrogén-karbonát elegyével felvesszük, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mos19
HU 221 188 Β1 suk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 5 g kívánt terméket kapunk.
NMR-spektrum: 0,72 ppm: t, 3H, CH3 (nBu);
1,2 ppm: szext, 2H, CHj-CT/j-; 1,30-1,8 ppm: m, 10H, CH3-CH2-C//2- és ciklopentán; 2 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C772-; 2,15 ppm: s, 2H, -CH2-CO;
9.95 ppm, s.e., 1H, N77.
A vegyület megegyezik a 10. példa C) lépésében előállított vegyülettel.
D) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-l- {[2 ’-(trifenil-metil-5-tetrazolil)-bifenil-4-il]-metil}-4,5-dihidro6-pirimidinon
327 mg nátrium-hidridet 80 tömeg%-os olajos szuszpenzió formájában 30 ml dimetil-formamidban nitrogénáramban összekeverünk 1,5 g előző lépésben előállított pirimidinonnal 30 perc alatt, majd hozzáadunk 5,27 g 4-bróm-metil-2’-(trifenil-metil-5-tetrazolil)-bifenilt. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,2 g kívánt terméket kapunk.
E) 3 g előző lépésben előállított vegyületet 15 ml metanolba helyezünk és az elegyet jeges vizes fürdőn lehűtjük. Ezután hozzáadunk 7,2 ml 4n sósavoldatot és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük, majd nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk (pH= 11 eléréséig). Az elegyet dekantáljuk, a vizes fázist dietil-éterrel, majd toluollal, végül ismét dietiléterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját híg sósavoldat hozzáadásával 5-re állítjuk be, majd azt etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 800 mg kívánt terméket kapunk.
NMR-spektrum: 0,85 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,30 ppm: szext, 2H, CH3-C772-; 1,40-1,95 ppm: m, 10H, CH2-CH2-C7/2CH3-; 2,30 ppm: t, 2H, Cí72-CH2-CH2-CH3-; 2,55 ppm: s, 2H, -CT/2-CO;
4.95 ppm: s, 2H, N-C7/2-C6H4-; 7,05 ppm: m, 4H,
CH2-C67/4-; 7,55-7,82 ppm: m, 4H,
CH2-C6H4-C^4-.
29. példa
2-n-Butil-3-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-spirociklopentán-4H-5,6-dihidro-4-pirimidinon - trifluor-acetát
A) 1 -Ciano-ciklopentán-etil-karboxilát
A vegyületet ismert eljárással állítjuk elő (lásd Helv. Chim. Acta, 1952, 35 (7), 2561). 9,2 g nátriumot 200 cm3 abszolút alkoholban feloldunk. A képződött nátrium-etilát-oldat felét ampullába töltjük. A megmaradó félhez 24,88 g ciano-etil-acetátot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Egy másik ampullába
43,19 g 1,4-dibróm-butánt helyezünk és a reakcióelegyhez egyidejűleg hozzácsepegtetjük a nátriumetilát-oldatot és az 1,4-dibróm-bután-oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk, dietil-éter/víz keverékével a maradékot felvesszük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. A kapott termék forráspontja 115-120 °C
1466,5 Pa nyomáson. 24 g kívánt terméket kapunk.
Β) 1 -Amino-metil-ciklopentán-karbonsav-etil-észter A vegyületet 1-ciano-ciklopentán-karbonsavetil-észter katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. 20 g 1-ciano-ciklopentán-karbonsav-etil-észtert 200 ml 10 tömeg%-os ammónium-hidroxidot tartalmazó etanolba helyezünk és a reakcióelegyet 60 °C-on 100 bar nyomáson alumínium-oxidra vitt ródiumkatalizátor jelenlétében 72 órán keresztül hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet celitszűrőn leszűrjük, bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM, metanol és 20 tömeg%-os ammónium-hidroxid 98:2:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 12,8 g kívánt vegyületet kapunk.
C) 2-n-Butil-5-spirociklopentán-4H-5,6-dihidro-4pirimidinon
13,12 g előző lépésben előállított vegyület és 13,5 g etil-valerimidát 100 ml xilollal készített elegyét, amely néhány csepp ecetsavat is tartalmaz, 13 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, etil-acetáttal és 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal felvesszük, majd megszárítjuk és bepároljuk. 14 g kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 89-91 °C.
NMR-spektrum: 0,80 ppm: t, 3H, CH} (nBu); 1,10-1,80 ppm: m, 12H, CH3-C7/2-C7/2- és ciklopentán; 2,05 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C//2-; 3,20 ppm: s, 2H, CH2 (pirimidinon), 10 ppm: 1H, s, N7/-CO.
D) 2-n-Butil-5-spirociklopentán-3- {[2 ’ -tercier-butoxi-karbonil]-bifenil-4-il-metil}-4H-5,6-dihidro-4-pirimidinon
500 mg előző lépésben előállított vegyületet 40 ml dimetil-formamidba helyezünk 115 mg nátrium-hidrid (80 tömeg%-os olajos szuszpenzió formájában) jelenlétében, és a reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten fél órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 1,08 g 4-bróm-metil-2’-(tercier-butoxi-karbonil)-bifenilt és a keverést még 2 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetát/víz eleggyel felvesszük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. 280 mg vegyületet kapunk.
E) 250 ml előző lépésben előállított tercier-butil-észtert 10 ml DCM-ben feloldunk. Az oldatot jeges vizes fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 5 ml hideg trifluor-ecetsavat és még egy órán keresztül hidegen, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük és
HU 221 188 Β1 újra bepároljuk. A műveletet háromszor megismételjük, majd a bepárlási maradékot hexánnal felvesszük, azzal eldörzsöljük és a hexánt dekantáljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük és a csapadékot leszűrjük. 190 mg kívánt vegyületet ka- 5 púnk, olvadáspont: 153-155 °C.
NMR-spektrum: 0,85 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,35 ppm: szext, 2H, CH3-C7/2-; 1,45-2,20 ppm: m, 10H, CH3-CH2-C/í2- és ciklopentán; 2,80 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C//2-; 3,80ppm: s, 2H, CH2 (pirimidinon); 5,15 ppm: s, 2H, N-C772-; 7,25 ppm: m, 8H, aromások.
1. táblázat (IA) általános képletű vegyületek
Példaszám Rl R3 \ CR4R5 / Só Olvadáspont (°C)
30. -CO2H n-C4H9 ciklohexán TFA 172-174
31. -CO2CHj n-C4H9 ciklopentán - 86-87
32.* -co2h n-C4H9 -C(CH3)C6Hj TFA 55-60
33. co2h n-C4H9 -C(C2H5)2 TFA 82-84
34. co2h n-C3H7 ciklopentán TFA 164
35. <**) n-C4H9 ciklopentán - 163-164
36. -CO2H -c6h5 ciklopentán TFA 178
37. -co2h n-C4H9 cikloheptán TFA 160-162
38. -co2h -ch3 ciklopentán TFA 140
39. -co2h n-C4H9 ciklopropán - 204-205
40. 5-tetrazolil -CH2-CH2-CH=CH2 ciklopentán - 110
41. 5-tetrazolil n-C4H9 ciklohexán - 130
42. 5-tetrazolil n-C3H7 ciklohexán - 141
43. co2h ciklopentil ciklopentán TFA 82-88
44. co2h n-C5H„ ciklopentán TFA 151
45. -co2h -CH2-C6H5 ciklopentán TFA 88
46. co2h H ciklopentán - 230
47. -co2h n-C4H9 ciklobután TFA 178
48. -co2h n-C4H9 ciklododekán TFA 130-135
49. -co2h n-C4H9 2-adamantán TFA 164-166
50. -co2h n-C4H9 (4-fenil)-ciklohexán TFA 155-157
51. co2h n-C4H9 (4-metil)-ciklohexán TFA 198-200
52. co2h n C4H9 (N-acetil)-4-piperidin TFA 90-95
53. -co2h -c3f7 ciklopentán - 141-143
54.* -co2h n-C4H9 (54) képletű csoport - 207-209
55.* -co2h n-C4H9 (55) képletű csoport TFA 105
56. co2h n-C4H9 (56) képletű csoport TFA 95-105
57. -co2h n-C4H9 (57) képletű csoport TFA 125-135
58. -co2h n-C4H9 (58) képletű csoport TFA 85-90
59. 5-tetrazolil n C4H9 1-indán 125-126
60. -CO2H n-C4H9 -C(n-C3H7)2 140-142
61. -co2h n-C4H9 -C(n-C4H9)2 121-122
62. co2h n-C4H9 -C(i-C3H7)2 TFA 121-123
63. -co2h n-C4H9 -C(í-C4H9)2 TFA 120-122
64. racém -co2h n-C4H9 -C-CH3 1 i-C3H7 HC1 67-69
HU 221 188 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példaszám R> R3 \ CR4R5 / Só Olvadáspont (°C)
65. racém CO2H n-C4H9 (59) képletű csoport TFA 162-165
66. -co2h n-C4H9 (60) képletű csoport 2TFA HC1 117
67. -co2h nC4H9 (61) képletű csoport 2TFA 129
68. -co2h n-C4H, (62) képletű csoport 2TFA 117
** R'=H és R2=-CO2H * A vegyületek aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, ezeket optikai izomerjei elegye formájában izoláljuk.
Megvizsgáltuk a vegyületek hatását az angiotenzin II kötődésére patkánymájmembrán-receptorokhoz. Az eredményeket azzal a koncentrációval fejezzük ki, amely 50%-osan gátolja ezt a kötődést (IC50). A kapott eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. 20
2. táblázat
Példaszám ic50m
1. első vegyület 3,2-10-6
1. második vegyület 1,2-10-8
4. második vegyület 3,5-10-8
5. első vegyület 4,4-10-2
5. második vegyület 1,3-10’
6. 4,7-10-8
7. 1,110-7
8. 8,9-10-7
9. 3-10-6
10. 5,3-10-8
11. 8-10-8
12. 6-10-8
13. 8,9-10-7
14. 310-6
15. 1,2-10-6
18. 1,6-10-7
19. 1,8-10-6
20-21. 5.9- 10-8 2.9- 10-7
22. MO-6
23. 4,4-10-7
24. 1,2-10-6
26. 6,6-10-7
27. 1,5-10-7
28. 110-’
30. 7,2-10-’
31. 1,8-10-6
32. 1,9-10-8
Példaszám ic50m
33. 5,6-10-8
34. 2,7-10-8
35. 6,5-10-7
36. 5,2-10-6
37. 1,010-8
38. 7,0-106
39. 2,610-7
40. 1,610-’
41. 2,2-10-’
42. 2,8-10-’
43. 4,1-10-7
44. 2,4-10-8
45. 2,5-10-6
47. 3,8-10-8
48. 3,5-10-7
49. 2,4-10-8
50. 2,6-10-7
51. 6,6-10-8
52. 1,8-10-8
54. l-10-o
55. 2-10-7
56. 1,4-10-7
57. 7,3-10-7
58. 4,9 10-8
59. 1,8-10-’
62. 2-10-8
63. 2,110-8
64. 7,3-10-’
65. 3,7-10-8
66. 2-10-7
67. 8-10-7
68. 2,5-10-7
HU 221 188 Β1
In vivő vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületek antagonisztikus hatását az angiotenzin II által kiváltott értónusfokozó reakció gátlására vizsgáltuk normál patkányokban (csoportonként hat állattal) P. C. Wong eljárása szerint (lásd J. Pharmacol. Exp. Ther., 252 (2), 726-732,1990). Az állatoknak intravénásán 40 mg/kg dózisban angiotenzin ΙΙ-t injektáltunk, ez a szisztolés vérnyomást mintegy 40 Hgmm-mel növelte. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoltuk (3 vagy 10 mg/kg dózisban), 6 tömeg%-os gumiarábikum-oldatban. Az eredményeket az angiotenzin II által kiváltott értónusfokozó reakció gátlásának százalékában fejezzük ki, és a 3. táblázatban tüntetjük fel.
3. táblázat
Példaszám Százalékos gátlás
1-2. vegyület 63 (10)
4. 50 (10)
5-2. vegyület 65 (3)
10. 37(10)
20. 55 (10)
28. 68 (3)
30. 66 (10)
31. 20(10)
32. 45 (10)
34. 60 (10)
42. 40 (10)
44. 50 (10)
49. 45 (10)
Az 5. példa 2. vegyületére vonatkozó toxicitási adatok: LD50 orálisan, patkánynál, egérnél >2 g/kg.
A vegyületek nem mutagének az Ames-teszttel vizsgálva
- DNS-reparációk patkány hepatocitáin;
- génmutáció emlőssejteken.

Claims (20)

1. (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, lehet hidrogénatom, amino-, amino-metil-, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos, ciano-, tetrazolil-, metil-tetrazolil-, metil-szulfonil-amino-, trifluor-metil-szulfonilamino-, trifluor-metil-szulfonil-amino-metil-, Nciano-karbamoil-, Ν-hidroxi-karbamoil-, N-[(4-karboxi)-l,3-tiazol-2-il)]-karbamoil-, ureido-, 2-cianoguanidino-karbonil-, 2-ciano-guanidino-metil-, imidazol-l-il-karbonil-, 3-ciano-2-metil-izotio-ureidometil-csoport, azzal a feltétellel, hogy az R1 és R2 szubsztituens közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve van, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1 -4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
R4 és R5 együttesen egy =CR7R8 általános képletű csoportot alkot, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy
R4 és R5 összekapcsolódva egy (CH2)n vagy egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, ahol
Y jelentése oxigénatom, monoszubsztituált /
-CH-csoport, ahol a szubsztituens jelentése \
1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy Y jelenthet még egy N-R6 általános képletű csoportot, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1 -4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó a-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparaginsavból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen a közbezárt szénatommal együtt indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;
p+q=2-5 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, z és t jelentése 0 vagy egyikük jelentése 0 és a másik jelentése 1.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 ortohelyzetű és jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 és R5 a közbezárt szénatommal együtt ciklopentánvagy ciklohexángyűrűt alkot.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol z és t értéke 0.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 2-nbutil-4-spirociklopentán-l-{[2’-(5-tetrazolil)-bifenil-4il]-metil}-2-imidazolin-5-on vagy savakkal vagy bázisokkal alkotott sói.
HU 221 188 Β1
8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, lehet hidrogénatom, amino-, amino-metil-, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkoxirész 1-4 szénatomos, ciano-, tetrazolil-, metil-tetrazolil-, metil-szulfonil-amino-, trifluor-metil-szulfonilamino-, trifluor-metil-szulfonil-amino-metil-, Nciano-karbamoil-, Ν-hidroxi-karbamoil-, N-[(4-karboxi)-l,3-tiazol-2-il]-karbamoil-, ureido-, 2-cianoguanidino-karbonil-, 2-ciano-guanidino-metil-, imidazol-1 -il-karbonil-, 3-ciano-2-metil-izotio-ureidometil-csoport, azzal a feltétellel, hogy az R1 és R2 szubsztituens közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve van, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1 -4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
R4 és R5 együttesen egy =CR7R8 általános képletű csoportot alkot, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy
R4 és R5 összekapcsolódva egy (CH2)n vagy egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, ahol
Y jelentése oxigénatom, monoszubsztituált /
-CH-csoport, ahol a szubsztituens jelentése \
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy Y jelenthet még egy N-R6 általános képletű csoportot, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1 -4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó a-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparaginsavból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen a közbezárt szénatommal együtt indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;
p+q=2-5 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, z és t jelentése 0 vagy egyikük jelentése 0 és a másik jelentése 1, azzal jellemezve, hogy
a) egy (2) általános képletű heterociklusos vegyületet - ahol z, t, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képieméi megadott - egy (3) általános képletű difenil-4-ilmetil-származékkal reagáltatunk - ahol Hal jelentése halogénatom, R1' és R2’ jelentése R1 és R2 vagy R1 és/vagy R2 prekurzora; majd a kapott (4) általános képletű vegyületet kívánt esetben Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatunk; majd az első vagy második lépésben kapott (5) általános képletű vegyületben, ahol X jelentése oxigénatom vagy kénatom, adott esetben az R1’ és/vagy R2’ csoportokat a megfelelő R1 és/vagy R2 csoportokká alakítjuk, vagy
b) egy (7) általános képletű aminosavat, ahol z, t, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és amelynek aminocsoportja Pr-csoporttal védve van, egy (8) általános képletű (bifenil-4-il)-metil-aminszármazékkal reagáltatunk, ahol R1’ és R2’jelentése R1 és R2 vagy R1 és/vagy R2 prekurzora;
a kapott vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk és az így kapott (9) általános képletű vegyületet egy (10) általános képletű R3C(OR)3 ortoészterrel reagáltatjuk, ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; majd a kapott (4) általános képletű vegyületet kívánt esetben Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatjuk; majd az első vagy második lépésben előállított (5) általános képletű vegyületben adott esetben az R2’ és/vagy R1’ csoportokat megfelelő reakcióval R2 és/vagy R1 csoporttá alakítjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol z és t értéke 0, egy (11) általános képletű imidazolszármazékot, ahol R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, egy (3) általános képletű difenil-4-il-metil-származékkal - ahol Hal jelentése halogénatom, R1’ és R2'jelentése R1 és R2 vagy egy R1 és/vagy R2 prekurzora - reagáltatunk oxigén jelenlétében, LJVbesugárzással, bázikus közegben; majd a kapott (4’) általános képletű vegyületet kívánt esetben Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatjuk, majd a kapott (5) általános képletű vegyületben - ahol z és t értéke 0 - adott esetben az R1’ és/vagy R2’ csoportokat R1 és/vagy R2 csoporttá alakítjuk, vagy
d) X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatunk, vagy
e) R1 és/vagy R2 jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 és/vagy R2 jelentésében 1-4 szénatomos (alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy
f) R1 jelentésében tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy az a)-d)
HU 221 188 Β1 eljárások bármelyike szerint előállított, R1 jelentésében védett tetrazolilcsoportot tartalmazó, (I) általános képletnek megfelelő vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
g) R1 jelentésében 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 jelentésében cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy aziddal és egy amino-védőcsoportot leadó vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületről az amino-védőcsoportot lehasítjuk, vagy
h) R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, és kívánt esetben
i) R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R6 helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületről a benzilcsoportot eltávolítjuk;
ii) R1 helyén metil-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet metilezünk;
iii) R1 helyén Ν-hidroxi-karbamoil-, N-ciano-karbamoil-, imidazol-1-il-karbonil-, 2-ciano-guanidino-karbonil-, N-(4-karboxi-l,3-tiazol-2-il)-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aminálunk;
iv) R1 helyén amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk;
v) R1 helyén 3-ciano-2-metil-izotioureido-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 helyén amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet N-cián-imidoS,S-dimetil-ditio-karbonáttal reagáltatunk, vi) R1 helyén 2-ciano-guanidino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 helyén 3-ciano-2-metil-izotioureido-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk, vii) R1 helyén metil-szulfonil-amino-, trifluor-metil-szulfonil-amino- vagy trifluor-metil-szulfonil-amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására R1 helyén amino- vagy aminometil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket acilezünk;
viii) R1 helyén ureidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására R1 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületeket fém-cianáttal reagáltatunk;
ix) és bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
9. A 8. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 ortohelyzetű és jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10. A 8. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 és R5 a közbezárt szénatommal együtt ciklopentánvagy ciklohexángyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
11. A 8. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
12. A 8. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
13. A 8. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol z és t értéke 0, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
14. A 8. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-n-butil-4-spirociklopentán-1 - {[2 ’-(5-tetrazolil)-bifenil-4il]-metil}-2-imidazolin-5-on vagy savakkal vagy bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
15. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak.
16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy β-blokkoló vegyületet tartalmaznak.
17. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy diuretikumot tartalmaznak.
18. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy nem szteroid gyulladásgátló vegyületet tartalmaznak.
19. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy kalciumantagonistát tartalmaznak.
20. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy nyugtatószert tartalmaznak.
HU603/91A 1990-03-20 1991-03-20 N-substituted imidazole and pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredients and process for producing them HU221188B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9302497A HUT67648A (en) 1990-03-20 1991-03-20 Process for producing novel imidazole and pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions containing them

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
PCT/FR1991/000224 WO1991014679A1 (fr) 1990-03-20 1991-03-20 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913603D0 HU913603D0 (en) 1992-07-28
HUT61284A HUT61284A (en) 1992-12-28
HU221188B1 true HU221188B1 (en) 2002-08-28

Family

ID=26227935

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302497A HU223141B1 (hu) 1990-03-20 1991-03-20 Új imidazol- és pirimidinszármazékok és eljárás előállításukra
HU9302497A HUT67648A (en) 1990-03-20 1991-03-20 Process for producing novel imidazole and pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions containing them
HU603/91A HU221188B1 (en) 1990-03-20 1991-03-20 N-substituted imidazole and pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredients and process for producing them

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302497A HU223141B1 (hu) 1990-03-20 1991-03-20 Új imidazol- és pirimidinszármazékok és eljárás előállításukra
HU9302497A HUT67648A (en) 1990-03-20 1991-03-20 Process for producing novel imidazole and pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions containing them

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (hu)
JP (2) JP2868313B2 (hu)
KR (1) KR0175310B1 (hu)
AT (1) ATE167475T1 (hu)
AU (1) AU641005B2 (hu)
CA (1) CA2057913C (hu)
CZ (2) CZ287064B6 (hu)
DE (2) DE19975029I2 (hu)
DK (1) DK0454511T3 (hu)
ES (1) ES2119764T3 (hu)
FI (1) FI103407B1 (hu)
HK (1) HK1008918A1 (hu)
HU (3) HU223141B1 (hu)
IE (1) IE910913A1 (hu)
IL (3) IL97612A (hu)
LU (2) LU90279I2 (hu)
LV (1) LV10439B (hu)
MX (1) MX9203586A (hu)
MY (1) MY115638A (hu)
NL (2) NL980039I2 (hu)
NO (3) NO301977B1 (hu)
NZ (1) NZ237476A (hu)
PL (3) PL166403B1 (hu)
PT (1) PT97078B (hu)
RU (1) RU2099331C1 (hu)
SG (1) SG49053A1 (hu)
SK (2) SK280096B6 (hu)
TW (1) TW201738B (hu)
UA (1) UA42669A (hu)
WO (1) WO1991014679A1 (hu)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
WO1993004045A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
BR9611007A (pt) * 1995-10-06 1999-07-13 Novartis Ag Antagonistas do receptor at1 para prevenir e tratar a deficiência renal pós-isquêmica e para a proteção de rins isquêmicos
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
PL185991B1 (pl) * 1996-03-14 2003-09-30 Warner Lambert Co Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
AU757488B2 (en) * 1998-03-25 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AU2004293013B2 (en) 2003-11-19 2011-04-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2558020A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
CA2580862A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
CA2585623C (en) 2004-10-27 2012-06-05 Daiichi Sankyo Company Limited Ortho-substituted benzene derivatives
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
AU2006307471A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
ATE462414T1 (de) 2006-01-09 2010-04-15 Krka D D Novo Mesto Irbesartan enthaltende feste zubereitung
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
NZ579310A (en) 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
TW200922560A (en) 2007-10-16 2009-06-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2349317T3 (es) 2007-11-28 2010-12-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán.
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagielloński Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
NZ759782A (en) 2017-07-07 2023-06-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
PL165945B1 (pl) 1995-03-31
KR920702349A (ko) 1992-09-03
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
IE910913A1 (en) 1991-09-25
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
IL97612A (en) 1995-08-31
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
PT97078B (pt) 1997-07-31
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
AU641005B2 (en) 1993-09-09
IL110820A (en) 1995-11-27
CZ287064B6 (cs) 2000-08-16
CS74591A3 (en) 1991-11-12
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
HU223141B1 (hu) 2004-03-29
HUT67648A (en) 1995-04-28
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
NO1998021I1 (no) 1998-10-05
CZ287225B6 (cs) 2000-10-11
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
NO914528L (no) 1992-01-17
LU90371I2 (fr) 1999-05-12
FI103407B (fi) 1999-06-30
CA2057913C (en) 1997-07-08
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
MX9203586A (es) 1992-07-01
SG49053A1 (en) 1998-05-18
UA42669A (uk) 2001-11-15
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
TW201738B (hu) 1993-03-11
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
SK283197B6 (sk) 2003-03-04
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
AU7561091A (en) 1991-10-21
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
IL97612A0 (en) 1992-06-21
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
HUT61284A (en) 1992-12-28
IL110820A0 (en) 1994-11-11
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
PL166403B1 (pl) 1995-05-31
LV10439B (en) 1995-08-20
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
PT97078A (pt) 1991-11-29
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
MY115638A (en) 2003-08-30
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
NO914528D0 (no) 1991-11-19
HU913603D0 (en) 1992-07-28
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
LV10439A (lv) 1995-02-20
NZ237476A (en) 1994-01-26
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
PL166581B1 (pl) 1995-06-30
NL990006I2 (nl) 1999-10-01
PL293015A1 (hu) 1993-02-08
NO301977B1 (no) 1998-01-05
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221188B1 (en) N-substituted imidazole and pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredients and process for producing them
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
US5268375A (en) Dinitrogen heterocyclic derivatives N-substituted by a biphenylmethyl group, and the pharmaceutical compositions in which they are present
CA2101311A1 (en) Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
PL171524B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL
US4945096A (en) Treatment of a depressive state with 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
RU2059623C1 (ru) Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR