PL166403B1 - Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166403B1
PL166403B1 PL91304153A PL30415391A PL166403B1 PL 166403 B1 PL166403 B1 PL 166403B1 PL 91304153 A PL91304153 A PL 91304153A PL 30415391 A PL30415391 A PL 30415391A PL 166403 B1 PL166403 B1 PL 166403B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
group
compound
phenyl
Prior art date
Application number
PL91304153A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL166403(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL166403B1 publication Critical patent/PL166403B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Abstract

11. SPOSÓB WYTWARZANIA N-PODSTAWIONYCH POCHOD- NYCH IMIDAZOLU LUB PIRYMIDYNY O WZORZE 1, W KTÓRYM R1 I R2, JEDNAKOWE LUB RÓZNE, OZNACZAJA NIEZA- LEZNIE OD SIEBIE ATOM WODORU LUB GRUPE C1 -C6-ALKILOWA, C1 -C4 -ALKOKSYLOWA, AMINOWA, AMINOMETYLOWA, KARBO- KSYLOWA, ALKOKSYKARBONYLOWA ZAWIERAJACA C1 -C4-ALKO- KSYL, CYJANOWA, TETRAZOLILOWA, METYLOTETRAZOLLLOWA, METYLO- SULFONYLOAMINOWA, TRIFLUOROMETYLOSULFONYLOAMINOWA, TRIFLUOROMETYLOSULFONYLOAMINOMETYLOWA, N-CYJANO- ACETAMIDOWA, N-HYDROKSYACETAMIDOWA, N-[(4-KARBOKSY)- 2-TIAZO1 -1,3-ILO]ACETAMIDOWA, UREIDOWA, 2-CYJANO-QUANI- DYNOKARBONYLOWA, 2 -CYJANOQUANIDYNOMETYLOWA, 1-IMIDA- ZOLILOKARBONYLOWA, 3-CYJANO-2-METYLOIZOTIOUREIDOMETY- LOWA, POD WARUNKIEM, ZE PRZYNAJMNIEJ JEDEN Z PODSTAW- NIKÓW R 1 LUB R2 JEST INNY NIZ ATOM WODORU, R3 OZNACZA ATOM WODORU, GRUPE C1 -C6-ALKILOWA, . . . . ATOM SIARKI, Z I T OZNACZAJA ZERO LUB JEDEN Z NICH OZNACZA ZERO, A DRUGI OZNACZA LICZBE JEDEN, ZNAMIENNY TYM, ZE AMINOKWAS O WZORZE 2 , W KTÓRYM Z, T, R4 I R5 MAJA WYZEJ PODANE ZNACZENIE KTÓREGO FUNKCYJNA GRUPA AMINOWA JEST ZABEZPIECZONA GRUPA PR, PODDAJE SIE REAKCJI Z POCHODNA (4-BIFENYLILO)- METYLOAMINY O WZORZE 3, W KTÓRYM R'1 I R’2 OZNACZAJA ODPOWIEDNIO R1 I R2 LUB GRUPE PREKURSOROWA R1 I R2, B) PO ODSZCZEPIEMU GRUPY ZABEZPIECZAJACEJ AMINE, OTRZYMANY TA DROGA ZWIAZEK O WZORZE 4 PODDAJE SIE NASTEPNIE REAKCJI Z ORTO-ESTREM ALKILOWYM O WZORZE R3C(OR)3, W KTÓRYM R3 MA WYZEJ PODANE ZNA- CZENIE, A R OZNACZA C1 -C4-ALKIL, . . . . WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1,
wzór 1 w którym R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-Ce-alkilową, C1-C4-alkoksylową, aminową, aminometylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą C1-C4-alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, metylotetrazolilową, metylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminometylową, N-cyjanoacetamidową, N-hydroksyacetamidową, N-[(4-karboksy)-2-tiazol- 1,3-ilo]acetamidową, ureidową, 2-cyjanoguanidynokarbonylową, 2-cyjanoguanidynometylową, 1 -imidazolilokarbonylową, 3-cyjano2-metyloizotioureidometylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę CvCealkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C2-C6alkenylową, C 3-C 7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą C1-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami Ci-C4-alkilowymi, C1-C4chlorowcoalkilowymi, Ci-C4-polichlorowcoalkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C4-alkoksylowymi, R 4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-Ce-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowe, fenylowe i fenyloalkilowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród Ci-C 4-perfluoroalkilu, hydroksylu, Ci-C 4-alkoksylu lub R 4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze = CR7R.8, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową lub fenylową, zaś Re oznacza grupę Ci-C 4-alkilową lub fenylową, lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)n, albo grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo atom węgla podstawiony grupą Ci-C 4-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C3alkil, bądź też grupę o wzorze N-Re, w którym Re oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkil, Ci-C4-alkilokarbonylową, Ci-C4-chlorowcoalkilokarbonylową, Ci-C4-polichlorowcoalkilokarbonylową, benzoilową, alfa-aminoacylową, lub grupę zabezpieczającą atom azotu, bądź też R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, stanowią indan lub adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do II, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero, a drugi oznacza liczbę jeden oraz ich sole.
Jeśli związek wytwarzany sposobem według wynalazku zawiera asymetryczny atom węgla, to sposobem według wynalazku otrzymuje się 2 izomery optyczne tego związku.
Sole związków o wzorze I według wynalazku obejmują sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, pozwalającymi na dogodne rozdzielanie lub krystalizację związków o wzorze I, takimi jak kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, na przykład kwas migdałowy lub kwas kamfosulfonowy oraz takimi kwasami, które tworzą sole farmaceutycznie dopuszczalne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, kwaśny siarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian.
Sole związków o wzorze I obejmują również sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, na przykład sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, przy czym korzystne są sodowe i potasowe lub sole z aminą trzeciorzędową, taką jak trometamol, lub też sole argininy, lizyny, albo dowolnej aminy fizjologicznie dopuszczalnej.
Przez atom chlorowca rozumie się atom bromu, chloru lub fluoru; przez grupę zabezpieczającą atom azotu (oznaczaną również jako Pr) rozumie się grupę stosowaną klasycznie w chemii peptydów dla umożliwienia okresowego zabezpieczenia funkcyjnej grupy aminowej, na przykład grupę Boc, Z, Fmoc lub grupę benzylową; przez zestryfikowaną grupę karboksylową rozumie się ester labilny w odpowiednich warunkach, jak na przykład ester metylowy, etylowy lub trójbutylowy. Przez „alkil“ rozumie się alifatyczne nasycone rodniki węglowodorowe, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Związki o wzorze I, w których R1 znajduje się na pozycji orto i oznacza grupę karboksylową lub tetrazolilową, a R2 oznacza atom wodoru, są związkami korzystnymi.
Związki o wzorze I, w których R4 i R5 związane razem, tworzą z atomem węgla, do którego są przyłączone, cyklopentan lub cykloheksan, są związkami korzystnymi.
Tak samo, związki o wzorze I, w których R3 oznacza grupę Ci-Ce-alkilową o łańcuchu prostym, są związkami korzystnymi.
Związki o wzorze I, w których Y oznacza atom tlenu, również są związkami korzystnymi.
I wreszcie, związki o wzorze I, w których z = t = 0, są związkami korzystnymi.
W opisie i w przykładach użyto następujące skróty·.
Et -ś- etyl nBu, tBu -ί- n-butyl, Ill-rz.-butyl
DMF — dwumetyloformamid
THF 4 czterowodorofuran
DCM — dwuchlorometan
NBS — N-bromosukcynimid
DCC — dwucykloheksylokarbodwuimid
DIPEA 4 dwuizopropyloetyloamina
Eter 4 eter etylowy
TFA 4 kwas trójfluorooctowy
Z 4 benzyloksykarbonyl
Boc 4 IIIrz.-butoksykarbonyl
BOP 4 sześciofluorofosforan benzotriazoliloksytrisdwumetyloaminofosfoniowy Fmoc 4 fluorofenylometyloksykarbonyl.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że a) działa się aminokwasem o wzorze 2,
R4 (CH2)t-NHPr
R5 (CH2)z
I
COOH wzór 2 w którym z, t, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie których funkcja aminowa jest zabezpieczona grupą Pr, na pochodną (4-bifenylilo)metyloaminy o wzorze 3, h2n-ch2
wzór 3 w którym R '1 i R '2 oznaczają odpowiednio Ri i R2 lub grupę prekursorową R1 i R2, b) po usunięciu grupy zabezpieczającej aminę, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4
R4 Ϊ
C — (CH2)z-c-nh-ch2 r5 (CH2)t-NH2
wzór 4 działa się orto-estrem alkilowym o wzorze R3C(OR)3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza Ci-C 4-alkil, c) ewentualnie, na otrzymany związek o wzorze 5
wzór 5 działa się odczynnikiem Lawessonna (2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(‘4metoksy-fcnylo)-l,3-ditia-2,4dwufosfoetanu, d) otrzymany w etapie b) lub c) związek o wzorze 6
przeprowadza się następnie w odpowiednich warunkach w związek o wzorze 1, przez przekształcenie grup R '2 i/lub R'1, odpowiednio, w grupy R2 i/lub R1.
Związki o wzorze 2 są znane lub mogą być wytwarzane znanymi metodami (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed., 1961, tom I, str. 697).
Związki o wzorze 3 otrzymuje się według europejskiego zgłoszenia patentowego 324 377. Etap a) prowadzi się w typowych warunkach sprzęgania kwasu z aminą, na przykład w obecności BOP i DIPEA.
Etap b), będący cyklizacją związku o wzorze 4 w obecności związku o wzorze RaC(OR)3, przeprowadza się według postępowania Jacąuier i in. (Bull Soc. Chim. Franće, 1971, (3), 10401051) oraz według Brunken i Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373).
W etapie b) można ewentualnie wyodrębnić związek przejściowy o wzorze 4'
i następnie otrzymać związek o wzorze 4 przez cyklizację w kwaśnym środowisku.
166 403
Według innego wariantu, w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R4R5 oznacza grupę = CR7R8 można prowadzić reakcję w środowisku kwaśnym aminokwasu o wzorze 7' (JH2-(CH2)t-NHCOR3 (CH2)z-COOHH z aldehydem lub ketonem o wzorze R 7COR8, w którym R 7 i Re mają znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze 1, a następnie przez działanie związkiem o wzorze 3 otrzymuje się związek o wzorze 4.
O
H r7r8c=c-(ch2)z-c-nh=ch2
I (CH2)t-NHCOR3
wzór 4
Cyklizacja tego związku w środowisku kwaśnym prowadzi do otrzymania związku o wzorze 4.
W sposobie tym, dla wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R1 i/lub R2 jest grupą karboksylową, podstawnik R'i i/lub R'2 oznacza korzystnie grupę Illrz.-butoksykarbonylową.
Pochodną (4-bifenyIlio)metylową o wzorze 3 otrzymuje się sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym EP 324 377.
Przekształcanie grupy R'i i/lub R '2 w grupę R1 i/lub R2 prowadzi się znanymi metodami. I tak, jeśli związek o wzorze 1 ma posiadać grupę R1 i/lub R2 karboksylową, to R'1 i/lub R'2 oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową. Jeśli związek o wzorze 1 ma posiadać grupę R1 i/lub R2 tetrazolilową, to R'i i/lub R'2 może oznaczać bądź to tetrazolil zabezpieczony, na przykład grupą trójfenylometylową, bądź też grupą cyjanową, która będzie następnie zastąpiona grupą tetrazolilową, ewentualnie zabezpieczoną trójfenylometylem. Przekształcanie grupy cyjanowej w tetrazolilową może być przeprowadzone za pomocą azydku, na przykład azydku trójbutylocyny lub azydku sodu.
Można również jako R '1 i/lub R'2 stosować grupy nitrową, karboksylową, cyjanową lub chlorek kwasowy i następnie przekształcać za pomocą znanych reakcji dla otrzymania grup R1 i/lub R 2 takich jak opisane dla związku o wzorze 1. W ten sposób, gdy R '1 i/lub R '2 oznacza grupę karboksylową, może ona być przetwarzana w R1 i/lub R2 oznaczającą 1-imidazolilokarbonyl, albo w N-[(4-karboksy)-1,3-tiazol-2-ilo]acetamid.
Grupę R '1 i/lub R '2 oznaczającą chlorek kwasowy można przetwarzać w R1 i/lub R 2 oznaczającą N-hydroksy-acetamid, N-cyjanoacetamid, ureido lub 2-cyjano-quanidynokarbonyl.
Grupę R '1 i/lub R'2 oznaczającą grupę nitro można przetwarzać w grupę aminową, wychodząc z której otrzymuje się R1 i/lub R2, taką jak metylosulfonyloaminową, trójfluorometylosulfonyloaminową i trójfluorometylosulfonyloaminometylową.
Grupę R'1 i/lub R'2 oznaczającą grupę cyjanową, można przetwarzać w aminometyl, wychodząc z którego otrzymuje się 3-cyjano-2-metylo-izotioureidometyl (według C. Gordon i in., J. Org.Chem., 1970,35 (e), 2θ67 - 2θ69), 2-cyjanoquanidynometyl (według R. W. Turner, Synthesis, 1975, 332).
Związki o wzorze 1, w których R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza grupę NH, mogą być otrzymywane przez katalityczną wodorolizę odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Y jest grupą o wzorze N-Re, w którym Re oznacza benzyl.
Powinowactwo produktów według wynalazku do receptorów angiotensyny II badano w teście z receptorami membranowymi z wątroby szczurów. Zastosowano metodę opisaną przez S. Keppens i in., w Biochem. J., 1982, 208, 809-817.
166 403
Mierzy się CI50: stężenie dające 50% przemieszczenia znaczonej angiotensyny II, związanej specyficznie z receptorem. CI50 związków według wynalazku jest niższe od 10e M.
Ponadto, efekt antagonizowania angiotensyny II przez produkty według wynalazku stwierdzono dla różnych gatunków zwierzęcych, w których układ renina-angiotensyna został wcześniej aktywowany (C. Lacour i in., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl. 2), S33-S35).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywne po podaniu różnymi drogami, zwłaszcza drogą doustną. Dla związków tych, w dawkach farmakologicznie aktywnych, nie zaobserwowano żadnego efektu toksycznego.
Tak więc, omawiane związki mogą być stosowane w leczeniu różnych chorób sercowo naczyniowych, zwłaszcza nadciśnienia, niewydolności serca, niewydolności żylnej, a także w leczeniu jaskry, retynopatii cukrzycowych oraz różnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, jak na przykład niepokoju, depresji, niedoborów pamięci lub choroby Alzheimera.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną dawkę związku o wzorze 1 jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie i odpowiednie wypełniacze. Te ostatnie dobiera się w zależności od pożądanej postaci farmaceutycznej i sposobu podawania.
W kompozycjach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, dotchawicowego, donosowego, śródskórnego lub doodbytniczego, składniki czynne o wzorze 1 lub ich ewentualne sole, mogą być podawane w formach do jednostkowego podawania, w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi, zwierzętom lub ludziom w profilaktyce lub leczeniu opisanych powyżej zaburzeń lub chorób. Odpowiednie formy jednostkowe obejmują formy do podawania doustnego, takie jak tabletki, spansule, proszki, granulaty, roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego, ustnego, dotchawicowego, donosowego, formy do podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego oraz formy do podawania doodbytniczego. Przy stosowaniu miejscowym, związki o wzorze 1 można używać w postaci kremów, maści lub płynów do przemywania.
Dla uzyskania pożądanego efektu profilaktycznego lub leczniczego, dawka czynnika aktywnego może wynosić od 0,01 do 50 mg na kg ciężaru ciała na dobę.
Każda dawka jednostkowa może zawierać od 0,5 do 1000 mg, korzystnie od 1 do 500 mg składników aktywnych w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym. Taka dawka jednostkowa może być podawana 1 do 5 razy dziennie tak, aby dawka dobowa wyniosła od 0,5 do 5000 mg, korzystnie od 1 do 2500 mg.
Jeśli sporządza się stałą kompozycję w postaci tabletek, miesza się główny czynnik aktywny z podłożem farmaceutycznym takim, jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezowy, talk, guma arabska lub analogiczne substancje. Tabletki można powlekać sacharozą, pochodną celulozową lub innymi odpowiednimi metariałami, lub też można je poddawać obróbce dla nadania przedłużonej lub opóźnionej aktywności i uwalniania w sposób ciągły z góry określonej ilości czynnika aktywnego.
Preparat w spansulach otrzymuje się przez zmieszanie czynnika aktywnego z rozcieńczalnikiem i wlanie otrzymanej zawiesiny do spansul miękkich lub twardych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru, lub do podawania w postaci kropel może zawierać składnik aktywny w połączeniu ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako antyseptykami, a także ze środkiem nadającym odpowiedni smak i barwę.
Proszki lub granulaty dające się dyspergować w wodzie mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, bądź też ze środkami do sporządzania zawiesin, takimi jak poliwinylopirolidon, a także ze środkami słodzącymi lub korygującymi smak.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które sporządza się ze środkami wiążącymi topniejącymi w temperaturze odbytu, na przykład z masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub roztwory nadające się do wstrzyknięć, zawierające farmakologicznie kompatybilne środki dyspergujące i/lub zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
166 403
Składnik aktywny może być również przeprowadzany w formę mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub środkami pomocniczymi.
Kompozycje związku o wzorze 1 mogą zawierać, oprócz związków czynnych lub jednej z soli dopuszczalnych farmaceutycznie, inne składniki aktywne takie, jak na przykład środki uspokajające lub inne leki, które mogą być użyteczne w leczeniu wymienionych wyżej zabrudzeń lub chorób.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające kilka połączonych składników aktywnych, z których jeden jest związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku, a inny lub inne mogą być związkiem beta-blokującym, antagonistą wapniowym, diuretykiem, środkiem przeciwzapalnym niesteroidowym lub środkiem uspokajającym.
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku. W przykładach tych stosuje się następujące skróty: d oznacza gęstość, TA oznacza temperaturę pokojową, KHSO4-K2SO4 oznacza roztwór wodny zawierający 16,6 g kwaśnego siarczanu potasowego i 33,3 g siarczanu potasowego w 1 litrze.
Temperatury topnienia (Fc) mierzono bez rekrystalizacji produktu.
Czystość produktów sprawdzana jest metodą chromatografii cienkowarstwowej (CCM) lub metodą cieczowej chromatorafii ciśnieniowej (HPLC). Produkty charakteryzowane są widmem magnetycznego rezonansu jądrowego MRJ, rejestrowanym przy 200 MHz w deuterowanym DMSO, przy użyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
Do interpretacji widm MRJ, stosuje się następujące oznaczenia: s - dla singletu
s. e. - dla singletu poszerzonego d - dla dubletu t - dla tripletu q - dla kwadrupletu quint - dla kwintupletu sext - dla sekstupletu m - dla masywu lub multipletu
Ponadto, im - oznacza imidazol.
Atomy wodoru są ponumerowane na bifenylilu w sposób klasyczny, jak to przedstawiono w następującym wzorze 1
W poniższych związkach, z i t oznaczają zero, z wyjątkiem przypadku, gdy otrzymywanym związkiem jest pirymidynon.
Przykład I. 2-nibutylo-4-spirocyklopentano-li(2'ΠIrz.-butoksykarbonylo-4-bίfenylilo-i metyloi2iimidazolini5-on oraz trójfluorooctan 2-n-butylo-1 -[(2'-karboksyi4-bifenyliio)metylo]-4-spirocyklopentanOi 2-i^idazolin-5-^^nu.
Sposób 2.
A) Kwas N-Fmoc-l-aminocyklopentanokarboksylowyl otrzymuje się metodą opisaną przez CHI-DEU-CHANG i in. (INt. J. Peptide PratnioRns., 1980, 15, 59-66). Fc = 89-91°C.
166 403
B) N-(2'-inrz.-butoksykarbonylo-4-bifenyIilometylo)-1-(N-Fmocamino)-1-cyklopentanokarbonamid.
700 mg produktu otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszcza się w 8 ml DMF i dodaje kolejno 576 mg 4-aminometylo-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo)bifenylu, 970 mg BOP oraz ilość DIPEA wystarczającą do doprowadzenia do wartości pH = 6.
Po mieszaniu w ciągu jednej godziny, środowisko reakcyjne rozcieńcza się 100 ml octanu etylu i 20 ml wody ; fazę ofaaniczga przemywa się kolejno nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie roztworem KHSO4-K2SO4 i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym roztwór odparowyw^je się do sucha. Otrzymuje się 11,2g oleju.
C) N-(2'-IΠrz.-butoksy0arbonylo-4-bifanylilometyla)-1 -amino-1 -rykloyentayakarbayamid.
Produkt otrzymany w poprzednim etapie rozpuszcza się w 10 ml DMF, po czym dodaje 1 ml dwuatylaamiyy i miesza w ciągu 1 godziny i 15 minut w TA. Środowisko reakcyjne traktuje się 100 ml octanu etylu i 20 ml, po czym fazę organiczną przemywa 1 raz wodą, 1 raz nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha.
Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu 0raewion0awym, eluując mieszaniną octan etylu/wetayol/30% amoniak (99/1,/0,5; objętościowo). Otrzymuje się 600 mg oczekiwanego produktu.
IR (CHCI3): 3350 cw1 :H (amid i amina); HMCM^C = 0 (COatBu); 1650cm'1:C = 0 (CONH).
Widmo MRJ: I^ppwus^HiBu; 2,15-1,40ypm:m:10H:(C5H8, NH'); 4,40ppw:d:2H:CH2NH; 7,15-7,75 yym:m:8H:bifeyyl; 8,60:t:lH:NH-CH'.
D) 2-y-Butzlo-4-spirocyklopentano-1 -[(2'-IIIra.-butaksy0arbonyro-4-bifenylila)metylo]-2imidazaliy-5-oy.
394 wg produktu sporządzonego w etapie poprzednim i 250 mg artawalerianiayu etylu wiesza się z 2 ml DCM. Dodaje się 1 kroplę kwasu octowego i następnie ogrzewa w temperaturze 90°C, pozwalając na odparowanie DCM. Po 1 godzinie i 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 ml octanu etylu, 10 ml wody i 1 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną następnie przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu 0rzewiayOouym, eluując mieszaniną octan etylu/toluen (1/2, objętościowo). Otrzymuje się 390 g oczekiwanego produktu, który wykrystalizowaje. Fc = 63 - 65°C.
IR(CHCl3): 1710- 1720cm”1:C = 0, C = 0 (ester i ^daz^ina); 1625cw1:C = N.
Widmo MRJ: 0,88ypw:t:3H:CH^3 (nBu); 1,20ppm:s:9H:tBu; 1,35ppm:sext:2H:CH3-CH2-; 1,58pym:quint:2H:CH3-CH2-CH2-; 1,95-1,65ppm:m:8H:cyklapantay; 2,42ppm:t:2H: :CH3-CH'-CH'-CH2-; 4,78 ppm^^H^Ha-CeH^ 7,20 - 7,80 ppm:m:8H:H aromatyczne.
Widmo nasowe:MH+:461.
E) Trójfluaroactan '-n-butylo- 1-[(2,-karbaksy-4-bifenylila)metyla]-4-spizacyklayeytana-2imidaaaliy-5-an.
180 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie traktuje się 3 ml DCM i 4 ml TFA w ciągu 45 minut. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość miesza się z eterem. Otrzymaną stałą substancję barwy białej odsącza się, przemywa eterem i suszy w warunkach obniżonego ciśnienia, uzyskując 155 mg produktu. Fc= 176- 178°C.
Widmo MRJ: 0,78yyw:t:3H:CH3 (nBu); 1,25ppm:sext:2H:CH3-CH'; ł^Oppm: quint:2H:CH3-CH'-CH2; 1,75-2,00 ppm: m:8H:cyklaheksan; 2,65ppm:t:2H:
:CH 3-CH2-CH2-CH2-; 4,83 ppm^^H^Hg-CeH^; 7,20 - 7,75 ppm:m:8H:arawatycaye.
Widmo masowe:MH+:405.
Przykład II. Trójfluoraactay 2-y-butyla-1-[(2'-0arbo0sy-4-bffeyylilo)wetyla]-4-(4-syizocatarouadaropirano)-2-imidaaoliy-5-oyu oraz 2-y-butyk>-4-(4-spίroczterowadaroyiryyo)-2-[(2,-IIIrz.-butoksykarbonylo4-bifenylilo)metyla]-2-imidaaolin-5-an- sposób 2.
A) Kwas 4~amiyo-czterowodoroyizayokarboksylagm-4-umtwarzany jest z cateraw<rdazopiranonu-4 jako materiału wyjściowego, metodą opisaną w patencie niemieckim DE-2215721.
B) 4-(N-benzyloksykarbonyloamino-4-karboksy-czterowodorofuran.
166 403
Na i,0I5g związku z etapu A umieszczonego w i2ml wody działa się w temperaturze i0°C i ,22 ml dwuizopropyloetyloaminy, a następnie 3,33 g imidu kwasu N-(benzyloksykarbonyloksy)bursztynowego rozpuszczonego w I2 ml acetonitrylu. Po upływie i godziny i I5 minut, środowisko reakcyjne rozcieńcza się 70 ml octanu etylu i I0 ml wody i doprowadza jego odczyn do wartości pH 2 przy pomocy roztworu nasyconego kwaśnego siarczanu potasowego.
Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się w 60 ml eteru i następnie dodaje 7 mmoli dwucykloheksyloaminy. Utworzony osad odsącza się i przemywa eterem; osad ten rozpuszcza się następnie w mieszaninie octan etylu-woda i doprowadza do wartości pH 1,5 przy pomocy nasyconego roztworu kwaśnego siarczanu potasowego. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,9 g białej stałej substancji. Fc = 110-115°C.
C) N-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)-4i(N-benzyioksykarbonyloamino)-4-czterowodoropiranokarbonamid.
850 mg związku wytworzonego w etapie B rozpuszcza się w I5 ml DMF i do roztworu dodaje ekwimolarne ilości 4-aminometylo(2'iIIIrz.-butoksykarbonyio)bifenyiu, DIPEAI, następnie BOP (10% nadmiar). Po 40 minutach, mieszaninę dodaje się do 200 ml octanu etylu i 200 ml wody. Fazę organiczną dekantuje się i następnie przemywa 2 razy nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, 2 razy 5% roztworem kwaśnego siarczanu sodowego i potem i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym, fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,8 g oczekiwanego produktu.
D) N-(2'-ΠIrz.ibutoksykarbonylo-4ibifenyIilo-metylo}-4-aminoczterc)wodorc)pPranokarbonamid-4.
Produkt wytworzony w etapie C rozpuszcza się w 30 ml metanolu. Do roztworu dodaje się 400 mg 10% palladu na węglu i przepuszcza wodór pod ciśnieniem atmosferycznym. Po upływie i godziny katalizator odsącza się, a następnie przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny octan etylu-metanol-33% amoniak (99/1/0,5, objętościowo). Uzyskuje się 0,93 g białej stałej substancji, stanowiącej produkt. Fc= 125- I27°C.
Widmo MRJ: 8,50ppm:t:IH:amid; 7,60-7,05 ppm:m:8H:H aromatyczne; 4,25ppm:d:2H: CH 2-C 6H 4-; 3,70- 3,50ppm:m:4H:CH2 na 2 i 6 czterowodorofuranu; 2,00- I,80ppm:m:4H:CH2 na 3 i 5 czterowodorofuranu; I,05ppm:s:9H:tBu.
E) 2-n-butylo-4-(4-spiroczterowodoropirano)- i -[(2'-inrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)metylo^-imidazolin-S-on.
Mieszaninę zawierającą 0,9 g związku otrzymanego w etapie D, 327 mg ortowalerianianu metylu i 2 krople kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze i I0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się ze 100 ml octanu etylu, a następnie przemywa nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje octan etylu. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując przy pomocy mieszaniny octan etylu/toluen (2/1, objętościowo). Otrzymuje się 550 mg oczekiwanego produktu w postaci wosku.
Widmo MRJ: 7,05 - 7,60ppm:m:8H:H aromatyczne; 4,63pp^m:s:2H:CH2-C6H4-; 3,85 - 3,55 ppm:m:4H:CH2 na 2 i 6 czterowodorofuranu; 2,30ppm:t:2H:CH2-C3H?; 1,05 - i,80ppm:m:8H:CH2iCH2iCH2iCH3 i CH na 3 i 5 czterowodorofuranu; i,03ppm:s:9H:tBu; 0,75 ppm:t:3H:(CH2)a-CH3.
IR (CHC13): 1710-1720 cmi:C = O, C = 0,1625 cm'i :C = N.
F) 2-n-butylo-4-(spiroczterowodorofurano)-li[(2'-ΠIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenyiiio]-2imidazoiini5-on.
530 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie poddaje się działaniu 4 ml dwuchlorometanu i 5 ml TFA w ciągu 45 minut. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza się z eterem, utworzony osad odsącza, przemywa eterem i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 510 mg oczekiwanego produktu. Fc= 159- 162°C.
166 403
Widmo MRJ· 7,80-7,10ppm:m:8H:H aromatyczne; 4,80ppm:s:2H:CH2-CeH4-; 4,003,75 ppm: 4H:CH2 na 2 i e czterowodoropiranu; 2,60ppm:t:2H:Cl·2sC3H7; 1,45 - 2,00ppm:m:eH: •CH2-CH2-CH2-CH3 i CH 2 na 3 i 5 czterowodorofuranu; 1,30 ppm:sext:2H:CH?-CHg-CHg-CH.-ę 0,80 ppm:t:3H:(CH2)a-CH3.
Przykład III. 2-n-Butylo-4-spirocyklopentano-I-[(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolino-5-tion i trójfluorooctan 2-n-butylo- I-[(2'-karboksy-4-bifenylilo)metylo]-4-spirocyklopentano-2imidazolino-5-tionu.
A) 2-n-Butylo-4-spiiocykiopentano-1 -[UMIIrz.-butoksykarbonylo^-bffenyliloJmetylo]^imidazolino-5-tion.
5^3 mg związku, wytworzonego w przykładzie I, etap D, rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego toluenu i w temperaturze 80°C w atmosferze azotu poddaje działaniu 3 g odczynnika Lawessona. Po upływie e godzin reakcję przesącza się i zatęża. Następnie przeprowadza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę DCM-octan etylu (95//5, objętościowo). Otrzymuje się oczekiwany produkt w postaci oleju, który wykrystalizowuje w niskiej temperaturze. m = 4,5 g. Fc = 77-79°C.
Widmo MRJ: 0,90ppm:t:3H:CH3 (n-Bu); 1,20ppm:s:9H:tBu; 1,35ppm:sext:2H:CH3-CH2; I ^0 ppm^uint^HCPh-CHk-C^-; I,80 - 2,i0 ppm:m:8H:cyklopentan; 2^0 ppm·t:2H:CH3CH2s CH2-CH2; 5,35 ppm:s:2H:CH2-CeH4-; 7,25 - 7,80ppm:m:8H:H aromatyczne.
B) Trójfluorooctan 2-n-butylo-1s[(2'-karboksy-4sbifenylilo)metylo]-4-spirocyklopentanos2s imidazolino-5stionu.
225 mg związku otrzymanego w etapie A traktuje się 5 ml DCM i 5 ml TFA w ciągu 30 minut. Po zatężeniu, pozostałość dodaje się do eteru. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci proszku o żółtym zabarwieniu, który odwirowuje się i następnie przemywa heksanem. m=160mg. Fc= 185- I90°C.
Widmo masowe: MH+421.
Widmo MRJ: 1,20ppm:sext:2H:CH3-CH2; 0,78 ppm:t:3H:CH3 (n-Bu); 1,50 ppm: quint:2H: :CH3-CH2-CH2-; 1,1^ - 2,00 ppm:m:8H: cyklopentan; 2,40 ^01:1:2^^3-^2-^2-^: 5,20ppm·s·2H·CH2sCeH4-; 7,00 - ϊ,65 ppm:m:8H:H aromatyczne.
Przykład IV. 2-n-Butylo-1-[(2'-( Isimidazolilo-karbonylo)-4sbifenylilo)metylo]s4sspiros cyklopentano-2-^i^i^i^^zo^i^in-5-^on.
Wzór 1: RX = -C-N- , R2 = H, R3 = n-C4H9,
CR 4R5 = cyklopentan, X = O)
Mieszaninę zawierającą 404 mg związku przygotowanego w przykładzie I etap E, 15 ml THF 1 2e0 mg karbonylodwuimidazolu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, rozprowadza octanem etylu, przemywa wodą, a następnie roztworem chlorku sodowego i otrzymuje 420 mg produktu, który oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym dokonując elucji mieszaniną DCM-octan etylu (70/30, objętościowo), otrzymując oczekiwany związek.
m = 230 mg Fc=120°C
Przykład V. Trójfluorooctan 4-benzylideno-2-n-butylo-l-[(2'-karboksy-4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-onu.
Wzór 1: R1 = CO2H, R2 = H, R3 = n-C4H9, R4R5 = CH-C6H5, X = O
A) 4-( 1 -Benzylideno-1 -waleryloamino-metyloamidometylo)-2-bifenylo-IIIrz.-butylokarboksylan.
166 403
CO2tBu
Wychodząc z N-Boca-dehydro(L)fenyloalaniny, wytwarza się N-karboksybezwodnik αdehydro(L)fenyloalaniny metodą według R.Jacąuier i in., Tetrahedron Lett., 1984, 25(26), 2775, p. Do 430 mg tego związku rozpuszczonego w 5 ml THF dodaje się 644 mg karboksylanu 4-aminometylo-2'-bifenylo-IIIrz.-butylu, miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie dodaje 1 ml ortowalerianianu metylu i odparowuje do sucha, w warunkach obniżonego ciśnienia, bez ogrzewania. Pozostałość jest ogrzewana w ciągu 3 godzin w temperaturze 100°C, zatężana pod zmniejszonym ciśnieniem i poddawana chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucję przeprowadza się przy pomocy mieszaniny heksan - octan etylu (4/1, objętościowo). Otrzymuje się 580 g stałej, białej substancji.
Fc=154°C.
Widmo MRJ: l,3ppm:s:9H:t-Bu; 0,65ppm:t:3H:CHs (n-Bu); 2ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2CH2-CO; 4,4ppm:d:1H:CH2-NH; 6,8ppm:s:1H:CH( = CH-CeHs).
B) 4-Benzylideno-2-n-butylo-1-[(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bffenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on.
440 mg związku otrzymanego w etapie A rozpuszcza się w 1 ml kwasu octowego i ogrzewa w ciągu 30 minut w temperaturze 1G0°C.
Roztwór odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela chromatograficznie stosując do elucji mieszaninę heksan - octan etylu (4/1, objętościowo). Otrzymuje się 110 mg produktu w oleistej postaci.
Widmo MRJ: 4,9ppm:s:2H:CH2 (N-CH2-C6H4-).
C) 100 mg związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 1ml DCM i dodaje 1 ml kwasu trójfluorooctowego i następnie pozostawia, mieszając w ciągu 40 minut w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę miesza się kilkakrotnie z DCM i następnie odparowuje. Po dodaniu eteru etylowego następuje wytrącenie się białej stałej substancji.
m = 101 mg Fc= 85°C
Widmo masowe MH+:439.
Widmo MRJ: 0,82ppm:t:3H:CH3 (n-Bu); 1,3ppm:sext:2H:CH3-CH2-; 1,6ppm:m:2H:CH3CH2-CH2-; 2,6 ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2-; 4,82ppm:s:2H:CH-CeH4-; 7,05ppm:s:1H: = CHC eH 5; 7,2-8,2ppm:m:13H: aromatyczne.
W tabeli podano dalsze przykłady ilustrujące sposób według wynalazku.
i. Tablica
H /lub R2/ R1
CH, wzór
166 403
Przy- kład R1 R3 CR4R5 Sól Fc *C
1 2 3 4 5 6
VI CO2H n-CąH9 cykloheksan TFA 172-174
VII CO2HCH3 n-C4H9 cyklopentan - 86-87
VIII co2h n-C4H9 C(CH3)C6H5 TFA 55-60
IX co2h n-C4H9 C(C2H5)2 TFA 82-84
X CO2H n-C3H7 cyklopentan TFA 164
XI (łł) n-CąH9 cyklopentan - 163-164
XII CO2H C6H5 cyklopentan TFA 178
XIII CO2H n-C4H9 cykloheptan TFA 160-162
XIV C02H CH3 cyklopentan TFA 140
XV CO2H n-C4H9 cyklopropan - 204-205
XVI 5-tetrazolil -CH2-CH2- CH=CH2 cyklopentan 110
mI 5-tetrazolil n-C4H9 cykloheksan - 130
XVIII 5-tetrazolil n-C3H7 cykloheksan - 141
XIX CO2H cyklopentyl cyklopentan TFA 82-88
XX CO2H n-C5Hn cyklopentan TFA 151
XXI CO2H CH2-C6H5 cyklopentan TFA 88
XXII CO2H H cyklopentan - 230
XKIII CO2H n-C4H9 cyklobutan TFA 178
XXIV CO2H n-CąH9 cyklodekan TFA 130-135
XXV CO2H n-C4H9 adamantan-2 TFA 164-166
XXVI CO2H n-C4H9 (4-fenylo- cykloheksan 155-157
XXVII CO2H n-C4H9 (4-metylo)- cykloheksan TFA 198-200
166 403
Tablica - ciąg dalszy
Przy- kład Ri *3 CR4R5 Sól FceC
1 2 3 4 5 6
XXVIII co2h n-CąHę (N-acetylo)4-pipery- TFA 90-95
XXIX* co2h dyna
n-C4H9 207-209
XXX* co2h 11-C4H9 0 _/ 01 !»ζ\=/ TFA 105
XXXI co2h n-C4H9 TFA 95-105
XXXII co2h n-C4H9 N-C0-CH-NH2 >—/ Ćh-C9Hc 1 « > CH5 TFA 125-135
XXXIII co2h n-C4H9 r~\ \ Γ?0 TFA 85-90
C6H5
**: Ri = H i R2 = CO2H * Związki te posiadają asymetryczny węgiel i są wyodrębniane w postaci mieszaniny izomerów optycznych.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu o wzorze 1 wzór 1 w którym Ri i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, C1-C4-alkoksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą Ci-C4alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową, C2-Cealkenylową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą Ci-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami Ci-C4-alkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-C6-alkilową fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród grupy hydroksylowej, C1 -C4alkoksylowej lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH 2)n, albo grupę o wzorze (CH 2)pY(CH2)q, którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo grupę o wzorze N-R.e, w którym Re oznacza atom wodoru, grupę Ci -C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci -C3-alkil, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 6, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub siarki, z i t oznaczają zero, znamienny tym, że a) aminokwas o wzorze 2,
    R4 (CH2)t-NHPr c
    /1
    R5^ (CH2)z I
    COOH wzór 2
    166 403 w którym z, t, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą Pr, poddaje się reakcji z pochodną (4-bifenyliio)metyloaminy o wzorze 3, w którym R'i i R'2 oznaczają odpowiednio Ri i R2 lub grupę prekursorową Ri i R2, b) po odszczepieniu grupy zabezpieczającej aminę, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4
    R4 0 — (CH2)Z4>NHR5 (CH2)t-NH2 wzór 4 poddaje się następnie reakcji z orto-estrem alkilowym o wzorze ReC(OR)3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza CvC4-alkil, c) ewentualnie, na otrzymany związek o wzorze 5 działa się odczynnikiem Lawessonna [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis((4-metoksy-fenylo)-1,3-ditia-2,4dwufosfoetanu], d) otrzymany w etapie b) lub c) związek o wzorze 6,
    166 403 wzór 6 w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, poddaje się następnie reakcji, w warunkach odpowiednich dla wytworzenia związku o wzorze 1 przez przekształcenie grup R '2 i/lub R'i odpowiednio, w grupy R 2 i/lub R1, związek otrzymany w etapie c) lub d) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R'i jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z i t mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym z = t = O, a R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]-metylo}-2-imidazolinonu-5 stosuje się związek o wzorze R 3C(OR)3, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1, R4 i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym R'i oznacza grupę prekursorową grupy tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
  6. 6. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze 1, w którym R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, C1-C4-alkoksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą C1-C4alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R 2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C 3-C 7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą C1-C3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, lub grupami
    166 403
    Ci-C4-alkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-Ce-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród grupy hydroksylowej, Ci-C4-alkoksylowej lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)n, albo grupę o wzorze (CHa)pY(CH 2)q, którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo grupę o wzorze N-Re, w którym Re oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, lub grupę chroniącą atom azotu lub R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają indan lub adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 6, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub siarki, z oznacza zero lub 1, a t oznacza zero , znamienny tym, że a) aminokwas o wzorze 2, (CH2)t”NHPr
    R5 (CH2)z
    I
    COOH wzór 2 w którym z, t, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą Pr, poddaje się reakcji z pochodną (4-bifenylilo)metyloaminy o wzorze 3, wzór 3 w którym R'i i R'2 oznaczają odpowiednio R1 i R2 lub grupę prekursorową R1 i R2, b) po odszczepieniu grupy zabezpieczającej aminę, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4
    R4
    R5 (CH2)t-NH2 wzór 4
    166 403 poddaje się następnie reakcji z orto-estrem alkilowym o wzorze R3 C(OR)3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza C1-C4-alkil, c) ewentualnie, na otrzymany związek o wzorze 5 działa się odczynnikiem Lawessonna [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(4-metoksy-fenylo)-l,3-ditia-2,4dwufosfoetanu], d) otrzymany w etapie b) lub c) związek o wzorze 6, wzór 6 w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, poddaje się następnie reakcji, w warunkach odpowiednich dla wytworzenia związku o wzorze 1 przez przekształcenie grup R'2 i/lub R'1 odpowiednio, w grupy R2 i/lub R1, związek otrzymany w etapie c) lub d) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R '1 jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z i t mają znaczenie podane w zastrz. 6.
    166 403
  9. 9.Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym z = t = O, a R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 6.
  10. 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]-metylo}-2-imidazolinonu-5 stosuje się związek o wzorze R3C(OR)3, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, a R ma znaczenie podane w zastrz. 6, R4 i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym R'i oznacza grupę prekursorową grupy tetrazoliulowej a R'2 oznacza atom wodoru.
  11. 11. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze i, w którym Ri i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, Ci-C4-alkoksylową, aminową, aminometylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą Ci-C4-alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, metylotetrazolilową, metylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminometylową, N-cyjanoacetamidową, N-hydroksyacetamidową, N-[(4-karboksy)-2-tiazol-I,3-ilo]acetamidową, ureidową,
    2-cyjano-quanidynokarbonylową, 2-cyjanoquanidynometylową, i-imidazoliiokarbonylową, 3cyjano-2-metyloizotioureidometylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podsta wników Ri lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C2-C6-alkenylową, C3-C7cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą Ci-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C 2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami Ci-C4-alkilowymi, Ci-C4-chlorowcoalkilowymi, C iC 4-polichlorowcoalkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C 4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-C6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród Ci-C 4-perfluoroalkilowej, hydroksylowej i Ci-C 4-alkoksylowej lub R4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze = CR 7R 8, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową lub fenylową, zaś Rs oznacza grupę Ci-C4alkilową lub fenylową, lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH 2)n, albo grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo atom węgla podstawiony grupą Ci-C4-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, bądź też grupę o wzorze N-R.6, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, Ci^-alkilokarbonylową, Ci-C 4chlorowcoalkilokarbonylową, Ci-C4-polichlorowcoalkilokarbonylową, benzoilową, alfa-aminoacylową, lub grupę zabezpieczającą atom azotu, bądź też R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, stanowią indan lub
    166 403 adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 11, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero, a drugi oznacza liczbę jeden, znamienny tym, że aminokwas o wzorze 2, (CH2)t-NHPr wzór 2 w którym z, t, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą Pt, poddaje się reakcji z pochodną (4-bifenylilo)metyloaminy o wzorze 3, wzór 3 w którym R'i i R'2 oznaczają odpowiednio Ri i R2 lub grupę prekursorową Ri i R2, b) po odszczepieniu grupy zabezpieczającej aminę, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4
    R4 0 \ II
    C — (CH2)z-C-NH-CH2 R5 z(CH2 ) t-NH2 wzór 4 poddaje się następnie reakcji z orto-estrem alkilowym o wzorze R3C(OR)3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza Ci-C 4-alkil, c) ewentualnie, na otrzymany związek o wzorze 5
    166 403 działa się odczynnikiem Lawessonna [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(4-metoksy-fenylo)-l,3-ditia-2,4dwufosfoetanu], d) otrzymany w etapie b) lub c) związek o wzorze 6, wzór 6 w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, poddaje się następnie reakcji, w warunkach odpowiednich dla wytworzenia związku o wzorze 1 przez przekształcenie grup R'2 i/lub R'i odpowiednio, w grupy R2 i/lub R1, związek otrzymany w etapie c) lub d) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R'i jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
  13. 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z i t mają znaczenie podane w zastrz. 11.
  14. 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym z = t = O, a R 4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 11.
  15. 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-1 -{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]-metylo }-^i^-^ir^i(^:^:^olinonu-5 stosuje się zwią10 zek o wzorze R3C(OR)3, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1, R4 i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym R'1 oznacza grupę prekursorową grupy tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
    Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny, które wchodzą w skład kompozycji farmaceutycznych.
    Związki otrzymane sposobem według wynalazku antagonizują działanie angiotensyny II będącej peptydowym hormonem o wzorze:
    H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
    Angiotensyna II jest silnym środkiem wazopresyjnym, będącym biologicznie aktywnym produktem układu reninaangiotensyna. Renina działa na angiotensynogen plazmy, z wytworzeniem angiotensyny I, która z kolei jest przekształcana w angiotensynę II działaniem enzymu konwersji angiotensyny I.
    Związki otrzymane sposobem według wynalazku są związkami niepeptydowymi, antagonistami angiotensyny II. Inhibitując działanie angiotensyny II na jej receptorach związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwstawiają się zwłaszcza wzrostowi ciśnienia krwi spowodowanemu przez interakcję hormon-receptor; wykazują one także inne działanie fizjologiczne na poziomie ośrodkowego układu nerwowego.
    I tak, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca, a także w leczeniu chorób układu nerwowego ośrodkowego oraz jaskry i diabetycznego schorzenia siatkówki.
PL91304153A 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL PL166403B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166403B1 true PL166403B1 (pl) 1995-05-31

Family

ID=26227935

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293015A PL165945B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
PL91304153A PL166403B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
PL91304152A PL166581B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293015A PL165945B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91304152A PL166581B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (pl)
JP (2) JP2868313B2 (pl)
KR (1) KR0175310B1 (pl)
AT (1) ATE167475T1 (pl)
AU (1) AU641005B2 (pl)
CA (1) CA2057913C (pl)
CZ (2) CZ287064B6 (pl)
DE (2) DE69129606T2 (pl)
DK (1) DK0454511T3 (pl)
ES (1) ES2119764T3 (pl)
FI (1) FI103407B1 (pl)
HK (1) HK1008918A1 (pl)
HU (3) HU223141B1 (pl)
IE (1) IE910913A1 (pl)
IL (3) IL97612A (pl)
LU (2) LU90279I2 (pl)
LV (1) LV10439B (pl)
MX (1) MX9203586A (pl)
MY (1) MY115638A (pl)
NL (2) NL980039I2 (pl)
NO (3) NO301977B1 (pl)
NZ (1) NZ237476A (pl)
PL (3) PL165945B1 (pl)
PT (1) PT97078B (pl)
RU (1) RU2099331C1 (pl)
SG (1) SG49053A1 (pl)
SK (2) SK283197B6 (pl)
TW (1) TW201738B (pl)
UA (1) UA42669A (pl)
WO (1) WO1991014679A1 (pl)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
AU1625192A (en) * 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
CA2115990A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 George Albert Boswell Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
EP0599999A1 (en) * 1991-08-19 1994-06-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
ATE204276T1 (de) * 1992-12-22 2001-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Heterocyclische verbindungen mit angiotensin-ii- antagonistischer wirkung und ihre anwendung
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
ES2184892T3 (es) * 1995-10-06 2003-04-16 Novartis Ag Antagonistas del receptor at1 para prevenir y tratar la insuficiencia renal postisquemica y para proteger los riñones isquemicos.
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
ES2189940T3 (es) 1996-02-29 2003-07-16 Novartis Ag Antagonista de receptor at1 para la estimulacion de la apoptosis.
HU224720B1 (en) * 1996-03-14 2006-01-30 Warner Lambert Co Novel substituted cyclic amino acid derivatives use as pharmaceutical agents
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
JP2002507603A (ja) * 1998-03-25 2002-03-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー イミダゾロン食欲抑制薬：ｉ．非環式誘導体
FR2780403B3 (fr) * 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
BR9916576A (pt) 1998-12-23 2001-10-02 Novartis Ag Uso de antagonista receptor at-1 ou modulador receptor at-2 para o tratamento de doenças associadas com um aumento de receptores at-1 ou at-2
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP1689383B1 (en) 2003-11-19 2012-10-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
US20080085914A1 (en) 2004-10-08 2008-04-10 David Louis Feldman Use Of Organic Compounds
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
WO2007049293A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
ES2340701T3 (es) 2006-01-09 2010-06-08 Krka, D.D., Novo Mesto Composicion farmaceutica solida que comprende irbesartan.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2212295A2 (en) 2007-10-16 2010-08-04 Novartis AG 4-phenyl-5-oxo-imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and uses therof
EP2065035B1 (en) 2007-11-28 2010-07-21 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical formulations containing irbesartan
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
NZ598685A (en) 2009-09-11 2013-05-31 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
AP2014007766A0 (en) 2011-12-15 2014-07-31 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Combination os azilsartan and chlorthlidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagielloński Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
KR20180123021A (ko) 2016-03-24 2018-11-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신질환의 치료를 위한 의약
WO2019008077A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh ANTAGONIST OF THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF SYSTEMIC DISEASES IN CATS
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
DE69013607T2 (de) * 1989-08-02 1995-03-02 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO914528L (no) 1992-01-17
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
NZ237476A (en) 1994-01-26
NO914528D0 (no) 1991-11-19
PT97078A (pt) 1991-11-29
HU221188B1 (en) 2002-08-28
HU223141B1 (hu) 2004-03-29
MX9203586A (es) 1992-07-01
IL110820A (en) 1995-11-27
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
IL97612A0 (en) 1992-06-21
LU90371I2 (fr) 1999-05-12
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
AU7561091A (en) 1991-10-21
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
FI103407B (fi) 1999-06-30
LV10439A (lv) 1995-02-20
HU913603D0 (en) 1992-07-28
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
CS74591A3 (en) 1991-11-12
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
MY115638A (en) 2003-08-30
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
LV10439B (en) 1995-08-20
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
HUT67648A (en) 1995-04-28
IL97612A (en) 1995-08-31
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18
PT97078B (pt) 1997-07-31
IL110820A0 (en) 1994-11-11
HUT61284A (en) 1992-12-28
PL166581B1 (pl) 1995-06-30
CZ287064B6 (cs) 2000-08-16
CZ287225B6 (cs) 2000-10-11
NL990006I2 (nl) 1999-10-01
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
SG49053A1 (en) 1998-05-18
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
CA2057913C (en) 1997-07-08
IE910913A1 (en) 1991-09-25
TW201738B (pl) 1993-03-11
PL293015A1 (pl) 1993-02-08
UA42669A (uk) 2001-11-15
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
NO301977B1 (no) 1998-01-05
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
SK283197B6 (sk) 2003-03-04
AU641005B2 (en) 1993-09-09
KR920702349A (ko) 1992-09-03
PL165945B1 (pl) 1995-03-31
NO1998021I1 (no) 1998-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166403B1 (pl) Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
HU215440B (hu) Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
HU211884A9 (en) Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH05132467A (ja) Ｎ−ビフエニルメチル置換二窒素複素環誘導体、製法および医薬組成物
AU2008320718B2 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
RU2107062C1 (ru) N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii
SK278182B6 (en) Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these matters their use and semifinished products of preparation proces
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
US5543528A (en) Imidazolines
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
AU669462B2 (en) 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.