PL166403B1 - Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166403B1 PL166403B1 PL91304153A PL30415391A PL166403B1 PL 166403 B1 PL166403 B1 PL 166403B1 PL 91304153 A PL91304153 A PL 91304153A PL 30415391 A PL30415391 A PL 30415391A PL 166403 B1 PL166403 B1 PL 166403B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title 1
- -1 NH2CH2- Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- BNZBMEIFAOYZEA-UHFFFAOYSA-N n-cyanoacetamide Chemical compound CC(=O)NC#N BNZBMEIFAOYZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- UUYJYDILAMMXGM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-phenylaniline Chemical class C1=CC(NC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UUYJYDILAMMXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 claims description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 claims 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 claims 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 230000010740 Hormone Receptor Interactions Effects 0.000 claims 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 claims 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KUDGWHKOVNKZDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-N'-methylsulfonylmethanesulfonohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)NNS(=O)(=O)C(F)(F)F KUDGWHKOVNKZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECZEINPZOFWNU-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC1(C(=O)O)CCCC1 IECZEINPZOFWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLANFALAPQLGJX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-benzylidene-2-butyl-5-oxoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C(CCCC)=NC1=CC1=CC=CC=C1 NLANFALAPQLGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- HKJUOMPYMPXLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodobenzoic acid Chemical compound IC1=CC(C(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 HKJUOMPYMPXLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGARGHRYKHJQSM-UHFFFAOYSA-N cyclohexylbenzene Chemical compound C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 IGARGHRYKHJQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical compound C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N urea-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)NC(O)=O AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
Abstract
11. SPOSÓB WYTWARZANIA N-PODSTAWIONYCH POCHOD- NYCH IMIDAZOLU LUB PIRYMIDYNY O WZORZE 1, W KTÓRYM R1 I R2, JEDNAKOWE LUB RÓZNE, OZNACZAJA NIEZA- LEZNIE OD SIEBIE ATOM WODORU LUB GRUPE C1 -C6-ALKILOWA, C1 -C4 -ALKOKSYLOWA, AMINOWA, AMINOMETYLOWA, KARBO- KSYLOWA, ALKOKSYKARBONYLOWA ZAWIERAJACA C1 -C4-ALKO- KSYL, CYJANOWA, TETRAZOLILOWA, METYLOTETRAZOLLLOWA, METYLO- SULFONYLOAMINOWA, TRIFLUOROMETYLOSULFONYLOAMINOWA, TRIFLUOROMETYLOSULFONYLOAMINOMETYLOWA, N-CYJANO- ACETAMIDOWA, N-HYDROKSYACETAMIDOWA, N-[(4-KARBOKSY)- 2-TIAZO1 -1,3-ILO]ACETAMIDOWA, UREIDOWA, 2-CYJANO-QUANI- DYNOKARBONYLOWA, 2 -CYJANOQUANIDYNOMETYLOWA, 1-IMIDA- ZOLILOKARBONYLOWA, 3-CYJANO-2-METYLOIZOTIOUREIDOMETY- LOWA, POD WARUNKIEM, ZE PRZYNAJMNIEJ JEDEN Z PODSTAW- NIKÓW R 1 LUB R2 JEST INNY NIZ ATOM WODORU, R3 OZNACZA ATOM WODORU, GRUPE C1 -C6-ALKILOWA, . . . . ATOM SIARKI, Z I T OZNACZAJA ZERO LUB JEDEN Z NICH OZNACZA ZERO, A DRUGI OZNACZA LICZBE JEDEN, ZNAMIENNY TYM, ZE AMINOKWAS O WZORZE 2 , W KTÓRYM Z, T, R4 I R5 MAJA WYZEJ PODANE ZNACZENIE KTÓREGO FUNKCYJNA GRUPA AMINOWA JEST ZABEZPIECZONA GRUPA PR, PODDAJE SIE REAKCJI Z POCHODNA (4-BIFENYLILO)- METYLOAMINY O WZORZE 3, W KTÓRYM R'1 I R’2 OZNACZAJA ODPOWIEDNIO R1 I R2 LUB GRUPE PREKURSOROWA R1 I R2, B) PO ODSZCZEPIEMU GRUPY ZABEZPIECZAJACEJ AMINE, OTRZYMANY TA DROGA ZWIAZEK O WZORZE 4 PODDAJE SIE NASTEPNIE REAKCJI Z ORTO-ESTREM ALKILOWYM O WZORZE R3C(OR)3, W KTÓRYM R3 MA WYZEJ PODANE ZNA- CZENIE, A R OZNACZA C1 -C4-ALKIL, . . . . WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1,
wzór 1 w którym R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-Ce-alkilową, C1-C4-alkoksylową, aminową, aminometylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą C1-C4-alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, metylotetrazolilową, metylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminometylową, N-cyjanoacetamidową, N-hydroksyacetamidową, N-[(4-karboksy)-2-tiazol- 1,3-ilo]acetamidową, ureidową, 2-cyjanoguanidynokarbonylową, 2-cyjanoguanidynometylową, 1 -imidazolilokarbonylową, 3-cyjano2-metyloizotioureidometylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę CvCealkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C2-C6alkenylową, C 3-C 7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą C1-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami Ci-C4-alkilowymi, C1-C4chlorowcoalkilowymi, Ci-C4-polichlorowcoalkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C4-alkoksylowymi, R 4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-Ce-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowe, fenylowe i fenyloalkilowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród Ci-C 4-perfluoroalkilu, hydroksylu, Ci-C 4-alkoksylu lub R 4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze = CR7R.8, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową lub fenylową, zaś Re oznacza grupę Ci-C 4-alkilową lub fenylową, lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)n, albo grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo atom węgla podstawiony grupą Ci-C 4-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C3alkil, bądź też grupę o wzorze N-Re, w którym Re oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkil, Ci-C4-alkilokarbonylową, Ci-C4-chlorowcoalkilokarbonylową, Ci-C4-polichlorowcoalkilokarbonylową, benzoilową, alfa-aminoacylową, lub grupę zabezpieczającą atom azotu, bądź też R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, stanowią indan lub adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do II, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero, a drugi oznacza liczbę jeden oraz ich sole.
Jeśli związek wytwarzany sposobem według wynalazku zawiera asymetryczny atom węgla, to sposobem według wynalazku otrzymuje się 2 izomery optyczne tego związku.
Sole związków o wzorze I według wynalazku obejmują sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, pozwalającymi na dogodne rozdzielanie lub krystalizację związków o wzorze I, takimi jak kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, na przykład kwas migdałowy lub kwas kamfosulfonowy oraz takimi kwasami, które tworzą sole farmaceutycznie dopuszczalne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, kwaśny siarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian.
Sole związków o wzorze I obejmują również sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, na przykład sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, przy czym korzystne są sodowe i potasowe lub sole z aminą trzeciorzędową, taką jak trometamol, lub też sole argininy, lizyny, albo dowolnej aminy fizjologicznie dopuszczalnej.
Przez atom chlorowca rozumie się atom bromu, chloru lub fluoru; przez grupę zabezpieczającą atom azotu (oznaczaną również jako Pr) rozumie się grupę stosowaną klasycznie w chemii peptydów dla umożliwienia okresowego zabezpieczenia funkcyjnej grupy aminowej, na przykład grupę Boc, Z, Fmoc lub grupę benzylową; przez zestryfikowaną grupę karboksylową rozumie się ester labilny w odpowiednich warunkach, jak na przykład ester metylowy, etylowy lub trójbutylowy. Przez „alkil“ rozumie się alifatyczne nasycone rodniki węglowodorowe, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Związki o wzorze I, w których R1 znajduje się na pozycji orto i oznacza grupę karboksylową lub tetrazolilową, a R2 oznacza atom wodoru, są związkami korzystnymi.
Związki o wzorze I, w których R4 i R5 związane razem, tworzą z atomem węgla, do którego są przyłączone, cyklopentan lub cykloheksan, są związkami korzystnymi.
Tak samo, związki o wzorze I, w których R3 oznacza grupę Ci-Ce-alkilową o łańcuchu prostym, są związkami korzystnymi.
Związki o wzorze I, w których Y oznacza atom tlenu, również są związkami korzystnymi.
I wreszcie, związki o wzorze I, w których z = t = 0, są związkami korzystnymi.
W opisie i w przykładach użyto następujące skróty·.
Et -ś- etyl nBu, tBu -ί- n-butyl, Ill-rz.-butyl
DMF — dwumetyloformamid
THF 4 czterowodorofuran
DCM — dwuchlorometan
NBS — N-bromosukcynimid
DCC — dwucykloheksylokarbodwuimid
DIPEA 4 dwuizopropyloetyloamina
Eter 4 eter etylowy
TFA 4 kwas trójfluorooctowy
Z 4 benzyloksykarbonyl
Boc 4 IIIrz.-butoksykarbonyl
BOP 4 sześciofluorofosforan benzotriazoliloksytrisdwumetyloaminofosfoniowy Fmoc 4 fluorofenylometyloksykarbonyl.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że a) działa się aminokwasem o wzorze 2,
R4 (CH2)t-NHPr
R5 (CH2)z
I
COOH wzór 2 w którym z, t, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie których funkcja aminowa jest zabezpieczona grupą Pr, na pochodną (4-bifenylilo)metyloaminy o wzorze 3, h2n-ch2
wzór 3 w którym R '1 i R '2 oznaczają odpowiednio Ri i R2 lub grupę prekursorową R1 i R2, b) po usunięciu grupy zabezpieczającej aminę, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4
R4 Ϊ
C — (CH2)z-c-nh-ch2 r5 (CH2)t-NH2
wzór 4 działa się orto-estrem alkilowym o wzorze R3C(OR)3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza Ci-C 4-alkil, c) ewentualnie, na otrzymany związek o wzorze 5
wzór 5 działa się odczynnikiem Lawessonna (2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(‘4metoksy-fcnylo)-l,3-ditia-2,4dwufosfoetanu, d) otrzymany w etapie b) lub c) związek o wzorze 6
przeprowadza się następnie w odpowiednich warunkach w związek o wzorze 1, przez przekształcenie grup R '2 i/lub R'1, odpowiednio, w grupy R2 i/lub R1.
Związki o wzorze 2 są znane lub mogą być wytwarzane znanymi metodami (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed., 1961, tom I, str. 697).
Związki o wzorze 3 otrzymuje się według europejskiego zgłoszenia patentowego 324 377. Etap a) prowadzi się w typowych warunkach sprzęgania kwasu z aminą, na przykład w obecności BOP i DIPEA.
Etap b), będący cyklizacją związku o wzorze 4 w obecności związku o wzorze RaC(OR)3, przeprowadza się według postępowania Jacąuier i in. (Bull Soc. Chim. Franće, 1971, (3), 10401051) oraz według Brunken i Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373).
W etapie b) można ewentualnie wyodrębnić związek przejściowy o wzorze 4'
i następnie otrzymać związek o wzorze 4 przez cyklizację w kwaśnym środowisku.
166 403
Według innego wariantu, w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R4R5 oznacza grupę = CR7R8 można prowadzić reakcję w środowisku kwaśnym aminokwasu o wzorze 7' (JH2-(CH2)t-NHCOR3 (CH2)z-COOHH z aldehydem lub ketonem o wzorze R 7COR8, w którym R 7 i Re mają znaczenie podane powyżej dla związku o wzorze 1, a następnie przez działanie związkiem o wzorze 3 otrzymuje się związek o wzorze 4.
O
H r7r8c=c-(ch2)z-c-nh=ch2
I (CH2)t-NHCOR3
wzór 4
Cyklizacja tego związku w środowisku kwaśnym prowadzi do otrzymania związku o wzorze 4.
W sposobie tym, dla wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R1 i/lub R2 jest grupą karboksylową, podstawnik R'i i/lub R'2 oznacza korzystnie grupę Illrz.-butoksykarbonylową.
Pochodną (4-bifenyIlio)metylową o wzorze 3 otrzymuje się sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym EP 324 377.
Przekształcanie grupy R'i i/lub R '2 w grupę R1 i/lub R2 prowadzi się znanymi metodami. I tak, jeśli związek o wzorze 1 ma posiadać grupę R1 i/lub R2 karboksylową, to R'1 i/lub R'2 oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową. Jeśli związek o wzorze 1 ma posiadać grupę R1 i/lub R2 tetrazolilową, to R'i i/lub R'2 może oznaczać bądź to tetrazolil zabezpieczony, na przykład grupą trójfenylometylową, bądź też grupą cyjanową, która będzie następnie zastąpiona grupą tetrazolilową, ewentualnie zabezpieczoną trójfenylometylem. Przekształcanie grupy cyjanowej w tetrazolilową może być przeprowadzone za pomocą azydku, na przykład azydku trójbutylocyny lub azydku sodu.
Można również jako R '1 i/lub R'2 stosować grupy nitrową, karboksylową, cyjanową lub chlorek kwasowy i następnie przekształcać za pomocą znanych reakcji dla otrzymania grup R1 i/lub R 2 takich jak opisane dla związku o wzorze 1. W ten sposób, gdy R '1 i/lub R '2 oznacza grupę karboksylową, może ona być przetwarzana w R1 i/lub R2 oznaczającą 1-imidazolilokarbonyl, albo w N-[(4-karboksy)-1,3-tiazol-2-ilo]acetamid.
Grupę R '1 i/lub R '2 oznaczającą chlorek kwasowy można przetwarzać w R1 i/lub R 2 oznaczającą N-hydroksy-acetamid, N-cyjanoacetamid, ureido lub 2-cyjano-quanidynokarbonyl.
Grupę R '1 i/lub R'2 oznaczającą grupę nitro można przetwarzać w grupę aminową, wychodząc z której otrzymuje się R1 i/lub R2, taką jak metylosulfonyloaminową, trójfluorometylosulfonyloaminową i trójfluorometylosulfonyloaminometylową.
Grupę R'1 i/lub R'2 oznaczającą grupę cyjanową, można przetwarzać w aminometyl, wychodząc z którego otrzymuje się 3-cyjano-2-metylo-izotioureidometyl (według C. Gordon i in., J. Org.Chem., 1970,35 (e), 2θ67 - 2θ69), 2-cyjanoquanidynometyl (według R. W. Turner, Synthesis, 1975, 332).
Związki o wzorze 1, w których R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza grupę NH, mogą być otrzymywane przez katalityczną wodorolizę odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Y jest grupą o wzorze N-Re, w którym Re oznacza benzyl.
Powinowactwo produktów według wynalazku do receptorów angiotensyny II badano w teście z receptorami membranowymi z wątroby szczurów. Zastosowano metodę opisaną przez S. Keppens i in., w Biochem. J., 1982, 208, 809-817.
166 403
Mierzy się CI50: stężenie dające 50% przemieszczenia znaczonej angiotensyny II, związanej specyficznie z receptorem. CI50 związków według wynalazku jest niższe od 10e M.
Ponadto, efekt antagonizowania angiotensyny II przez produkty według wynalazku stwierdzono dla różnych gatunków zwierzęcych, w których układ renina-angiotensyna został wcześniej aktywowany (C. Lacour i in., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl. 2), S33-S35).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywne po podaniu różnymi drogami, zwłaszcza drogą doustną. Dla związków tych, w dawkach farmakologicznie aktywnych, nie zaobserwowano żadnego efektu toksycznego.
Tak więc, omawiane związki mogą być stosowane w leczeniu różnych chorób sercowo naczyniowych, zwłaszcza nadciśnienia, niewydolności serca, niewydolności żylnej, a także w leczeniu jaskry, retynopatii cukrzycowych oraz różnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, jak na przykład niepokoju, depresji, niedoborów pamięci lub choroby Alzheimera.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną dawkę związku o wzorze 1 jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie i odpowiednie wypełniacze. Te ostatnie dobiera się w zależności od pożądanej postaci farmaceutycznej i sposobu podawania.
W kompozycjach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, dotchawicowego, donosowego, śródskórnego lub doodbytniczego, składniki czynne o wzorze 1 lub ich ewentualne sole, mogą być podawane w formach do jednostkowego podawania, w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi, zwierzętom lub ludziom w profilaktyce lub leczeniu opisanych powyżej zaburzeń lub chorób. Odpowiednie formy jednostkowe obejmują formy do podawania doustnego, takie jak tabletki, spansule, proszki, granulaty, roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego, ustnego, dotchawicowego, donosowego, formy do podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego oraz formy do podawania doodbytniczego. Przy stosowaniu miejscowym, związki o wzorze 1 można używać w postaci kremów, maści lub płynów do przemywania.
Dla uzyskania pożądanego efektu profilaktycznego lub leczniczego, dawka czynnika aktywnego może wynosić od 0,01 do 50 mg na kg ciężaru ciała na dobę.
Każda dawka jednostkowa może zawierać od 0,5 do 1000 mg, korzystnie od 1 do 500 mg składników aktywnych w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym. Taka dawka jednostkowa może być podawana 1 do 5 razy dziennie tak, aby dawka dobowa wyniosła od 0,5 do 5000 mg, korzystnie od 1 do 2500 mg.
Jeśli sporządza się stałą kompozycję w postaci tabletek, miesza się główny czynnik aktywny z podłożem farmaceutycznym takim, jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezowy, talk, guma arabska lub analogiczne substancje. Tabletki można powlekać sacharozą, pochodną celulozową lub innymi odpowiednimi metariałami, lub też można je poddawać obróbce dla nadania przedłużonej lub opóźnionej aktywności i uwalniania w sposób ciągły z góry określonej ilości czynnika aktywnego.
Preparat w spansulach otrzymuje się przez zmieszanie czynnika aktywnego z rozcieńczalnikiem i wlanie otrzymanej zawiesiny do spansul miękkich lub twardych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru, lub do podawania w postaci kropel może zawierać składnik aktywny w połączeniu ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako antyseptykami, a także ze środkiem nadającym odpowiedni smak i barwę.
Proszki lub granulaty dające się dyspergować w wodzie mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, bądź też ze środkami do sporządzania zawiesin, takimi jak poliwinylopirolidon, a także ze środkami słodzącymi lub korygującymi smak.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które sporządza się ze środkami wiążącymi topniejącymi w temperaturze odbytu, na przykład z masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub roztwory nadające się do wstrzyknięć, zawierające farmakologicznie kompatybilne środki dyspergujące i/lub zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
166 403
Składnik aktywny może być również przeprowadzany w formę mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub środkami pomocniczymi.
Kompozycje związku o wzorze 1 mogą zawierać, oprócz związków czynnych lub jednej z soli dopuszczalnych farmaceutycznie, inne składniki aktywne takie, jak na przykład środki uspokajające lub inne leki, które mogą być użyteczne w leczeniu wymienionych wyżej zabrudzeń lub chorób.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające kilka połączonych składników aktywnych, z których jeden jest związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku, a inny lub inne mogą być związkiem beta-blokującym, antagonistą wapniowym, diuretykiem, środkiem przeciwzapalnym niesteroidowym lub środkiem uspokajającym.
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku. W przykładach tych stosuje się następujące skróty: d oznacza gęstość, TA oznacza temperaturę pokojową, KHSO4-K2SO4 oznacza roztwór wodny zawierający 16,6 g kwaśnego siarczanu potasowego i 33,3 g siarczanu potasowego w 1 litrze.
Temperatury topnienia (Fc) mierzono bez rekrystalizacji produktu.
Czystość produktów sprawdzana jest metodą chromatografii cienkowarstwowej (CCM) lub metodą cieczowej chromatorafii ciśnieniowej (HPLC). Produkty charakteryzowane są widmem magnetycznego rezonansu jądrowego MRJ, rejestrowanym przy 200 MHz w deuterowanym DMSO, przy użyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
Do interpretacji widm MRJ, stosuje się następujące oznaczenia: s - dla singletu
s. e. - dla singletu poszerzonego d - dla dubletu t - dla tripletu q - dla kwadrupletu quint - dla kwintupletu sext - dla sekstupletu m - dla masywu lub multipletu
Ponadto, im - oznacza imidazol.
Atomy wodoru są ponumerowane na bifenylilu w sposób klasyczny, jak to przedstawiono w następującym wzorze 1
W poniższych związkach, z i t oznaczają zero, z wyjątkiem przypadku, gdy otrzymywanym związkiem jest pirymidynon.
Przykład I. 2-nibutylo-4-spirocyklopentano-li(2'ΠIrz.-butoksykarbonylo-4-bίfenylilo-i metyloi2iimidazolini5-on oraz trójfluorooctan 2-n-butylo-1 -[(2'-karboksyi4-bifenyliio)metylo]-4-spirocyklopentanOi 2-i^idazolin-5-^^nu.
Sposób 2.
A) Kwas N-Fmoc-l-aminocyklopentanokarboksylowyl otrzymuje się metodą opisaną przez CHI-DEU-CHANG i in. (INt. J. Peptide PratnioRns., 1980, 15, 59-66). Fc = 89-91°C.
166 403
B) N-(2'-inrz.-butoksykarbonylo-4-bifenyIilometylo)-1-(N-Fmocamino)-1-cyklopentanokarbonamid.
700 mg produktu otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszcza się w 8 ml DMF i dodaje kolejno 576 mg 4-aminometylo-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo)bifenylu, 970 mg BOP oraz ilość DIPEA wystarczającą do doprowadzenia do wartości pH = 6.
Po mieszaniu w ciągu jednej godziny, środowisko reakcyjne rozcieńcza się 100 ml octanu etylu i 20 ml wody ; fazę ofaaniczga przemywa się kolejno nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie roztworem KHSO4-K2SO4 i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym roztwór odparowyw^je się do sucha. Otrzymuje się 11,2g oleju.
C) N-(2'-IΠrz.-butoksy0arbonylo-4-bifanylilometyla)-1 -amino-1 -rykloyentayakarbayamid.
Produkt otrzymany w poprzednim etapie rozpuszcza się w 10 ml DMF, po czym dodaje 1 ml dwuatylaamiyy i miesza w ciągu 1 godziny i 15 minut w TA. Środowisko reakcyjne traktuje się 100 ml octanu etylu i 20 ml, po czym fazę organiczną przemywa 1 raz wodą, 1 raz nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha.
Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu 0raewion0awym, eluując mieszaniną octan etylu/wetayol/30% amoniak (99/1,/0,5; objętościowo). Otrzymuje się 600 mg oczekiwanego produktu.
IR (CHCI3): 3350 cw1 :H (amid i amina); HMCM^C = 0 (COatBu); 1650cm'1:C = 0 (CONH).
Widmo MRJ: I^ppwus^HiBu; 2,15-1,40ypm:m:10H:(C5H8, NH'); 4,40ppw:d:2H:CH2NH; 7,15-7,75 yym:m:8H:bifeyyl; 8,60:t:lH:NH-CH'.
D) 2-y-Butzlo-4-spirocyklopentano-1 -[(2'-IIIra.-butaksy0arbonyro-4-bifenylila)metylo]-2imidazaliy-5-oy.
394 wg produktu sporządzonego w etapie poprzednim i 250 mg artawalerianiayu etylu wiesza się z 2 ml DCM. Dodaje się 1 kroplę kwasu octowego i następnie ogrzewa w temperaturze 90°C, pozwalając na odparowanie DCM. Po 1 godzinie i 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 ml octanu etylu, 10 ml wody i 1 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną następnie przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu 0rzewiayOouym, eluując mieszaniną octan etylu/toluen (1/2, objętościowo). Otrzymuje się 390 g oczekiwanego produktu, który wykrystalizowaje. Fc = 63 - 65°C.
IR(CHCl3): 1710- 1720cm”1:C = 0, C = 0 (ester i ^daz^ina); 1625cw1:C = N.
Widmo MRJ: 0,88ypw:t:3H:CH^3 (nBu); 1,20ppm:s:9H:tBu; 1,35ppm:sext:2H:CH3-CH2-; 1,58pym:quint:2H:CH3-CH2-CH2-; 1,95-1,65ppm:m:8H:cyklapantay; 2,42ppm:t:2H: :CH3-CH'-CH'-CH2-; 4,78 ppm^^H^Ha-CeH^ 7,20 - 7,80 ppm:m:8H:H aromatyczne.
Widmo nasowe:MH+:461.
E) Trójfluaroactan '-n-butylo- 1-[(2,-karbaksy-4-bifenylila)metyla]-4-spizacyklayeytana-2imidaaaliy-5-an.
180 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie traktuje się 3 ml DCM i 4 ml TFA w ciągu 45 minut. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość miesza się z eterem. Otrzymaną stałą substancję barwy białej odsącza się, przemywa eterem i suszy w warunkach obniżonego ciśnienia, uzyskując 155 mg produktu. Fc= 176- 178°C.
Widmo MRJ: 0,78yyw:t:3H:CH3 (nBu); 1,25ppm:sext:2H:CH3-CH'; ł^Oppm: quint:2H:CH3-CH'-CH2; 1,75-2,00 ppm: m:8H:cyklaheksan; 2,65ppm:t:2H:
:CH 3-CH2-CH2-CH2-; 4,83 ppm^^H^Hg-CeH^; 7,20 - 7,75 ppm:m:8H:arawatycaye.
Widmo masowe:MH+:405.
Przykład II. Trójfluoraactay 2-y-butyla-1-[(2'-0arbo0sy-4-bffeyylilo)wetyla]-4-(4-syizocatarouadaropirano)-2-imidaaoliy-5-oyu oraz 2-y-butyk>-4-(4-spίroczterowadaroyiryyo)-2-[(2,-IIIrz.-butoksykarbonylo4-bifenylilo)metyla]-2-imidaaolin-5-an- sposób 2.
A) Kwas 4~amiyo-czterowodoroyizayokarboksylagm-4-umtwarzany jest z cateraw<rdazopiranonu-4 jako materiału wyjściowego, metodą opisaną w patencie niemieckim DE-2215721.
B) 4-(N-benzyloksykarbonyloamino-4-karboksy-czterowodorofuran.
166 403
Na i,0I5g związku z etapu A umieszczonego w i2ml wody działa się w temperaturze i0°C i ,22 ml dwuizopropyloetyloaminy, a następnie 3,33 g imidu kwasu N-(benzyloksykarbonyloksy)bursztynowego rozpuszczonego w I2 ml acetonitrylu. Po upływie i godziny i I5 minut, środowisko reakcyjne rozcieńcza się 70 ml octanu etylu i I0 ml wody i doprowadza jego odczyn do wartości pH 2 przy pomocy roztworu nasyconego kwaśnego siarczanu potasowego.
Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się w 60 ml eteru i następnie dodaje 7 mmoli dwucykloheksyloaminy. Utworzony osad odsącza się i przemywa eterem; osad ten rozpuszcza się następnie w mieszaninie octan etylu-woda i doprowadza do wartości pH 1,5 przy pomocy nasyconego roztworu kwaśnego siarczanu potasowego. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,9 g białej stałej substancji. Fc = 110-115°C.
C) N-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)-4i(N-benzyioksykarbonyloamino)-4-czterowodoropiranokarbonamid.
850 mg związku wytworzonego w etapie B rozpuszcza się w I5 ml DMF i do roztworu dodaje ekwimolarne ilości 4-aminometylo(2'iIIIrz.-butoksykarbonyio)bifenyiu, DIPEAI, następnie BOP (10% nadmiar). Po 40 minutach, mieszaninę dodaje się do 200 ml octanu etylu i 200 ml wody. Fazę organiczną dekantuje się i następnie przemywa 2 razy nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, 2 razy 5% roztworem kwaśnego siarczanu sodowego i potem i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym, fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,8 g oczekiwanego produktu.
D) N-(2'-ΠIrz.ibutoksykarbonylo-4ibifenyIilo-metylo}-4-aminoczterc)wodorc)pPranokarbonamid-4.
Produkt wytworzony w etapie C rozpuszcza się w 30 ml metanolu. Do roztworu dodaje się 400 mg 10% palladu na węglu i przepuszcza wodór pod ciśnieniem atmosferycznym. Po upływie i godziny katalizator odsącza się, a następnie przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny octan etylu-metanol-33% amoniak (99/1/0,5, objętościowo). Uzyskuje się 0,93 g białej stałej substancji, stanowiącej produkt. Fc= 125- I27°C.
Widmo MRJ: 8,50ppm:t:IH:amid; 7,60-7,05 ppm:m:8H:H aromatyczne; 4,25ppm:d:2H: CH 2-C 6H 4-; 3,70- 3,50ppm:m:4H:CH2 na 2 i 6 czterowodorofuranu; 2,00- I,80ppm:m:4H:CH2 na 3 i 5 czterowodorofuranu; I,05ppm:s:9H:tBu.
E) 2-n-butylo-4-(4-spiroczterowodoropirano)- i -[(2'-inrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)metylo^-imidazolin-S-on.
Mieszaninę zawierającą 0,9 g związku otrzymanego w etapie D, 327 mg ortowalerianianu metylu i 2 krople kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze i I0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się ze 100 ml octanu etylu, a następnie przemywa nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje octan etylu. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując przy pomocy mieszaniny octan etylu/toluen (2/1, objętościowo). Otrzymuje się 550 mg oczekiwanego produktu w postaci wosku.
Widmo MRJ: 7,05 - 7,60ppm:m:8H:H aromatyczne; 4,63pp^m:s:2H:CH2-C6H4-; 3,85 - 3,55 ppm:m:4H:CH2 na 2 i 6 czterowodorofuranu; 2,30ppm:t:2H:CH2-C3H?; 1,05 - i,80ppm:m:8H:CH2iCH2iCH2iCH3 i CH na 3 i 5 czterowodorofuranu; i,03ppm:s:9H:tBu; 0,75 ppm:t:3H:(CH2)a-CH3.
IR (CHC13): 1710-1720 cmi:C = O, C = 0,1625 cm'i :C = N.
F) 2-n-butylo-4-(spiroczterowodorofurano)-li[(2'-ΠIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenyiiio]-2imidazoiini5-on.
530 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie poddaje się działaniu 4 ml dwuchlorometanu i 5 ml TFA w ciągu 45 minut. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza się z eterem, utworzony osad odsącza, przemywa eterem i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 510 mg oczekiwanego produktu. Fc= 159- 162°C.
166 403
Widmo MRJ· 7,80-7,10ppm:m:8H:H aromatyczne; 4,80ppm:s:2H:CH2-CeH4-; 4,003,75 ppm: 4H:CH2 na 2 i e czterowodoropiranu; 2,60ppm:t:2H:Cl·2sC3H7; 1,45 - 2,00ppm:m:eH: •CH2-CH2-CH2-CH3 i CH 2 na 3 i 5 czterowodorofuranu; 1,30 ppm:sext:2H:CH?-CHg-CHg-CH.-ę 0,80 ppm:t:3H:(CH2)a-CH3.
Przykład III. 2-n-Butylo-4-spirocyklopentano-I-[(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolino-5-tion i trójfluorooctan 2-n-butylo- I-[(2'-karboksy-4-bifenylilo)metylo]-4-spirocyklopentano-2imidazolino-5-tionu.
A) 2-n-Butylo-4-spiiocykiopentano-1 -[UMIIrz.-butoksykarbonylo^-bffenyliloJmetylo]^imidazolino-5-tion.
5^3 mg związku, wytworzonego w przykładzie I, etap D, rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego toluenu i w temperaturze 80°C w atmosferze azotu poddaje działaniu 3 g odczynnika Lawessona. Po upływie e godzin reakcję przesącza się i zatęża. Następnie przeprowadza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę DCM-octan etylu (95//5, objętościowo). Otrzymuje się oczekiwany produkt w postaci oleju, który wykrystalizowuje w niskiej temperaturze. m = 4,5 g. Fc = 77-79°C.
Widmo MRJ: 0,90ppm:t:3H:CH3 (n-Bu); 1,20ppm:s:9H:tBu; 1,35ppm:sext:2H:CH3-CH2; I ^0 ppm^uint^HCPh-CHk-C^-; I,80 - 2,i0 ppm:m:8H:cyklopentan; 2^0 ppm·t:2H:CH3CH2s CH2-CH2; 5,35 ppm:s:2H:CH2-CeH4-; 7,25 - 7,80ppm:m:8H:H aromatyczne.
B) Trójfluorooctan 2-n-butylo-1s[(2'-karboksy-4sbifenylilo)metylo]-4-spirocyklopentanos2s imidazolino-5stionu.
225 mg związku otrzymanego w etapie A traktuje się 5 ml DCM i 5 ml TFA w ciągu 30 minut. Po zatężeniu, pozostałość dodaje się do eteru. Oczekiwany związek otrzymuje się w postaci proszku o żółtym zabarwieniu, który odwirowuje się i następnie przemywa heksanem. m=160mg. Fc= 185- I90°C.
Widmo masowe: MH+421.
Widmo MRJ: 1,20ppm:sext:2H:CH3-CH2; 0,78 ppm:t:3H:CH3 (n-Bu); 1,50 ppm: quint:2H: :CH3-CH2-CH2-; 1,1^ - 2,00 ppm:m:8H: cyklopentan; 2,40 ^01:1:2^^3-^2-^2-^: 5,20ppm·s·2H·CH2sCeH4-; 7,00 - ϊ,65 ppm:m:8H:H aromatyczne.
Przykład IV. 2-n-Butylo-1-[(2'-( Isimidazolilo-karbonylo)-4sbifenylilo)metylo]s4sspiros cyklopentano-2-^i^i^i^^zo^i^in-5-^on.
Wzór 1: RX = -C-N- , R2 = H, R3 = n-C4H9,
CR 4R5 = cyklopentan, X = O)
Mieszaninę zawierającą 404 mg związku przygotowanego w przykładzie I etap E, 15 ml THF 1 2e0 mg karbonylodwuimidazolu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, rozprowadza octanem etylu, przemywa wodą, a następnie roztworem chlorku sodowego i otrzymuje 420 mg produktu, który oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym dokonując elucji mieszaniną DCM-octan etylu (70/30, objętościowo), otrzymując oczekiwany związek.
m = 230 mg Fc=120°C
Przykład V. Trójfluorooctan 4-benzylideno-2-n-butylo-l-[(2'-karboksy-4-bifenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-onu.
Wzór 1: R1 = CO2H, R2 = H, R3 = n-C4H9, R4R5 = CH-C6H5, X = O
A) 4-( 1 -Benzylideno-1 -waleryloamino-metyloamidometylo)-2-bifenylo-IIIrz.-butylokarboksylan.
166 403
CO2tBu
Wychodząc z N-Boca-dehydro(L)fenyloalaniny, wytwarza się N-karboksybezwodnik αdehydro(L)fenyloalaniny metodą według R.Jacąuier i in., Tetrahedron Lett., 1984, 25(26), 2775, p. Do 430 mg tego związku rozpuszczonego w 5 ml THF dodaje się 644 mg karboksylanu 4-aminometylo-2'-bifenylo-IIIrz.-butylu, miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie dodaje 1 ml ortowalerianianu metylu i odparowuje do sucha, w warunkach obniżonego ciśnienia, bez ogrzewania. Pozostałość jest ogrzewana w ciągu 3 godzin w temperaturze 100°C, zatężana pod zmniejszonym ciśnieniem i poddawana chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucję przeprowadza się przy pomocy mieszaniny heksan - octan etylu (4/1, objętościowo). Otrzymuje się 580 g stałej, białej substancji.
Fc=154°C.
Widmo MRJ: l,3ppm:s:9H:t-Bu; 0,65ppm:t:3H:CHs (n-Bu); 2ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2CH2-CO; 4,4ppm:d:1H:CH2-NH; 6,8ppm:s:1H:CH( = CH-CeHs).
B) 4-Benzylideno-2-n-butylo-1-[(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bffenylilo)metylo]-2-imidazolin-5-on.
440 mg związku otrzymanego w etapie A rozpuszcza się w 1 ml kwasu octowego i ogrzewa w ciągu 30 minut w temperaturze 1G0°C.
Roztwór odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela chromatograficznie stosując do elucji mieszaninę heksan - octan etylu (4/1, objętościowo). Otrzymuje się 110 mg produktu w oleistej postaci.
Widmo MRJ: 4,9ppm:s:2H:CH2 (N-CH2-C6H4-).
C) 100 mg związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 1ml DCM i dodaje 1 ml kwasu trójfluorooctowego i następnie pozostawia, mieszając w ciągu 40 minut w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę miesza się kilkakrotnie z DCM i następnie odparowuje. Po dodaniu eteru etylowego następuje wytrącenie się białej stałej substancji.
m = 101 mg Fc= 85°C
Widmo masowe MH+:439.
Widmo MRJ: 0,82ppm:t:3H:CH3 (n-Bu); 1,3ppm:sext:2H:CH3-CH2-; 1,6ppm:m:2H:CH3CH2-CH2-; 2,6 ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2-; 4,82ppm:s:2H:CH-CeH4-; 7,05ppm:s:1H: = CHC eH 5; 7,2-8,2ppm:m:13H: aromatyczne.
W tabeli podano dalsze przykłady ilustrujące sposób według wynalazku.
i. Tablica
H /lub R2/ R1
CH, wzór
166 403
| Przy- kład | R1 | R3 | CR4R5 | Sól | Fc *C |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| VI | CO2H | n-CąH9 | cykloheksan | TFA | 172-174 |
| VII | CO2HCH3 | n-C4H9 | cyklopentan | - | 86-87 |
| VIII | co2h | n-C4H9 | C(CH3)C6H5 | TFA | 55-60 |
| IX | co2h | n-C4H9 | C(C2H5)2 | TFA | 82-84 |
| X | CO2H | n-C3H7 | cyklopentan | TFA | 164 |
| XI | (łł) | n-CąH9 | cyklopentan | - | 163-164 |
| XII | CO2H | C6H5 | cyklopentan | TFA | 178 |
| XIII | CO2H | n-C4H9 | cykloheptan | TFA | 160-162 |
| XIV | C02H | CH3 | cyklopentan | TFA | 140 |
| XV | CO2H | n-C4H9 | cyklopropan | - | 204-205 |
| XVI | 5-tetrazolil | -CH2-CH2- CH=CH2 | cyklopentan | 110 | |
| mI | 5-tetrazolil | n-C4H9 | cykloheksan | - | 130 |
| XVIII | 5-tetrazolil | n-C3H7 | cykloheksan | - | 141 |
| XIX | CO2H | cyklopentyl | cyklopentan | TFA | 82-88 |
| XX | CO2H | n-C5Hn | cyklopentan | TFA | 151 |
| XXI | CO2H | CH2-C6H5 | cyklopentan | TFA | 88 |
| XXII | CO2H | H | cyklopentan | - | 230 |
| XKIII | CO2H | n-C4H9 | cyklobutan | TFA | 178 |
| XXIV | CO2H | n-CąH9 | cyklodekan | TFA | 130-135 |
| XXV | CO2H | n-C4H9 | adamantan-2 | TFA | 164-166 |
| XXVI | CO2H | n-C4H9 | (4-fenylo- cykloheksan | 155-157 | |
| XXVII | CO2H | n-C4H9 | (4-metylo)- cykloheksan | TFA | 198-200 |
166 403
Tablica - ciąg dalszy
| Przy- kład | Ri | *3 | CR4R5 | Sól | FceC |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| XXVIII | co2h | n-CąHę | (N-acetylo)4-pipery- | TFA | 90-95 |
| XXIX* | co2h | dyna | |||
| n-C4H9 | 207-209 | ||||
| XXX* | co2h | 11-C4H9 | 0 _/ 01 !»ζ\=/ | TFA | 105 |
| XXXI | co2h | n-C4H9 | TFA | 95-105 | |
| XXXII | co2h | n-C4H9 | N-C0-CH-NH2 >—/ Ćh-C9Hc 1 « > CH5 | TFA | 125-135 |
| XXXIII | co2h | n-C4H9 | r~\ \ Γ?0 | TFA | 85-90 |
| C6H5 |
**: Ri = H i R2 = CO2H * Związki te posiadają asymetryczny węgiel i są wyodrębniane w postaci mieszaniny izomerów optycznych.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu o wzorze 1 wzór 1 w którym Ri i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, C1-C4-alkoksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą Ci-C4alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową, C2-Cealkenylową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą Ci-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami Ci-C4-alkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-C6-alkilową fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród grupy hydroksylowej, C1 -C4alkoksylowej lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH 2)n, albo grupę o wzorze (CH 2)pY(CH2)q, którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo grupę o wzorze N-R.e, w którym Re oznacza atom wodoru, grupę Ci -C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci -C3-alkil, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 6, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub siarki, z i t oznaczają zero, znamienny tym, że a) aminokwas o wzorze 2,R4 (CH2)t-NHPr c/1R5^ (CH2)z ICOOH wzór 2166 403 w którym z, t, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą Pr, poddaje się reakcji z pochodną (4-bifenyliio)metyloaminy o wzorze 3, w którym R'i i R'2 oznaczają odpowiednio Ri i R2 lub grupę prekursorową Ri i R2, b) po odszczepieniu grupy zabezpieczającej aminę, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4R4 0 — (CH2)Z4>NHR5 (CH2)t-NH2 wzór 4 poddaje się następnie reakcji z orto-estrem alkilowym o wzorze ReC(OR)3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza CvC4-alkil, c) ewentualnie, na otrzymany związek o wzorze 5 działa się odczynnikiem Lawessonna [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis((4-metoksy-fenylo)-1,3-ditia-2,4dwufosfoetanu], d) otrzymany w etapie b) lub c) związek o wzorze 6,166 403 wzór 6 w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, poddaje się następnie reakcji, w warunkach odpowiednich dla wytworzenia związku o wzorze 1 przez przekształcenie grup R '2 i/lub R'i odpowiednio, w grupy R 2 i/lub R1, związek otrzymany w etapie c) lub d) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R'i jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z i t mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym z = t = O, a R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]-metylo}-2-imidazolinonu-5 stosuje się związek o wzorze R 3C(OR)3, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1, R4 i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym R'i oznacza grupę prekursorową grupy tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
- 6. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze 1, w którym R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, C1-C4-alkoksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą C1-C4alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R 2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C 3-C 7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą C1-C3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, lub grupami166 403Ci-C4-alkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-Ce-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród grupy hydroksylowej, Ci-C4-alkoksylowej lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)n, albo grupę o wzorze (CHa)pY(CH 2)q, którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo grupę o wzorze N-Re, w którym Re oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, lub grupę chroniącą atom azotu lub R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają indan lub adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 6, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub siarki, z oznacza zero lub 1, a t oznacza zero , znamienny tym, że a) aminokwas o wzorze 2, (CH2)t”NHPrR5 (CH2)zICOOH wzór 2 w którym z, t, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą Pr, poddaje się reakcji z pochodną (4-bifenylilo)metyloaminy o wzorze 3, wzór 3 w którym R'i i R'2 oznaczają odpowiednio R1 i R2 lub grupę prekursorową R1 i R2, b) po odszczepieniu grupy zabezpieczającej aminę, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4R4R5 (CH2)t-NH2 wzór 4166 403 poddaje się następnie reakcji z orto-estrem alkilowym o wzorze R3 C(OR)3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza C1-C4-alkil, c) ewentualnie, na otrzymany związek o wzorze 5 działa się odczynnikiem Lawessonna [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(4-metoksy-fenylo)-l,3-ditia-2,4dwufosfoetanu], d) otrzymany w etapie b) lub c) związek o wzorze 6, wzór 6 w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, poddaje się następnie reakcji, w warunkach odpowiednich dla wytworzenia związku o wzorze 1 przez przekształcenie grup R'2 i/lub R'1 odpowiednio, w grupy R2 i/lub R1, związek otrzymany w etapie c) lub d) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R '1 jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
- 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z i t mają znaczenie podane w zastrz. 6.166 403
- 9.Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym z = t = O, a R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 6.
- 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]-metylo}-2-imidazolinonu-5 stosuje się związek o wzorze R3C(OR)3, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, a R ma znaczenie podane w zastrz. 6, R4 i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym R'i oznacza grupę prekursorową grupy tetrazoliulowej a R'2 oznacza atom wodoru.
- 11. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze i, w którym Ri i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, Ci-C4-alkoksylową, aminową, aminometylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą Ci-C4-alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, metylotetrazolilową, metylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminometylową, N-cyjanoacetamidową, N-hydroksyacetamidową, N-[(4-karboksy)-2-tiazol-I,3-ilo]acetamidową, ureidową,2-cyjano-quanidynokarbonylową, 2-cyjanoquanidynometylową, i-imidazoliiokarbonylową, 3cyjano-2-metyloizotioureidometylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podsta wników Ri lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C2-C6-alkenylową, C3-C7cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową, zawierającą Ci-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C 2-C 3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami Ci-C4-alkilowymi, Ci-C4-chlorowcoalkilowymi, C iC 4-polichlorowcoalkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C 4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-C6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród Ci-C 4-perfluoroalkilowej, hydroksylowej i Ci-C 4-alkoksylowej lub R4 i R5 tworzą razem grupę o wzorze = CR 7R 8, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową lub fenylową, zaś Rs oznacza grupę Ci-C4alkilową lub fenylową, lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH 2)n, albo grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo atom węgla podstawiony grupą Ci-C4-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, bądź też grupę o wzorze N-R.6, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C 3-alkil, Ci^-alkilokarbonylową, Ci-C 4chlorowcoalkilokarbonylową, Ci-C4-polichlorowcoalkilokarbonylową, benzoilową, alfa-aminoacylową, lub grupę zabezpieczającą atom azotu, bądź też R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, stanowią indan lub166 403 adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 11, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero, a drugi oznacza liczbę jeden, znamienny tym, że aminokwas o wzorze 2, (CH2)t-NHPr wzór 2 w którym z, t, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą Pt, poddaje się reakcji z pochodną (4-bifenylilo)metyloaminy o wzorze 3, wzór 3 w którym R'i i R'2 oznaczają odpowiednio Ri i R2 lub grupę prekursorową Ri i R2, b) po odszczepieniu grupy zabezpieczającej aminę, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4R4 0 \ IIC — (CH2)z-C-NH-CH2 R5 z(CH2 ) t-NH2 wzór 4 poddaje się następnie reakcji z orto-estrem alkilowym o wzorze R3C(OR)3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza Ci-C 4-alkil, c) ewentualnie, na otrzymany związek o wzorze 5166 403 działa się odczynnikiem Lawessonna [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(4-metoksy-fenylo)-l,3-ditia-2,4dwufosfoetanu], d) otrzymany w etapie b) lub c) związek o wzorze 6, wzór 6 w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, poddaje się następnie reakcji, w warunkach odpowiednich dla wytworzenia związku o wzorze 1 przez przekształcenie grup R'2 i/lub R'i odpowiednio, w grupy R2 i/lub R1, związek otrzymany w etapie c) lub d) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R'i jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.
- 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z i t mają znaczenie podane w zastrz. 11.
- 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym z = t = O, a R 4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 11.
- 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-1 -{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]-metylo }-^i^-^ir^i(^:^:^olinonu-5 stosuje się zwią10 zek o wzorze R3C(OR)3, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1, R4 i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym R'1 oznacza grupę prekursorową grupy tetrazolilowej a R'2 oznacza atom wodoru.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny, które wchodzą w skład kompozycji farmaceutycznych.Związki otrzymane sposobem według wynalazku antagonizują działanie angiotensyny II będącej peptydowym hormonem o wzorze:H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OHAngiotensyna II jest silnym środkiem wazopresyjnym, będącym biologicznie aktywnym produktem układu reninaangiotensyna. Renina działa na angiotensynogen plazmy, z wytworzeniem angiotensyny I, która z kolei jest przekształcana w angiotensynę II działaniem enzymu konwersji angiotensyny I.Związki otrzymane sposobem według wynalazku są związkami niepeptydowymi, antagonistami angiotensyny II. Inhibitując działanie angiotensyny II na jej receptorach związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwstawiają się zwłaszcza wzrostowi ciśnienia krwi spowodowanemu przez interakcję hormon-receptor; wykazują one także inne działanie fizjologiczne na poziomie ośrodkowego układu nerwowego.I tak, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca, a także w leczeniu chorób układu nerwowego ośrodkowego oraz jaskry i diabetycznego schorzenia siatkówki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9003563A FR2659967B1 (fr) | 1990-03-20 | 1990-03-20 | Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR9010144A FR2665702B1 (fr) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL166403B1 true PL166403B1 (pl) | 1995-05-31 |
Family
ID=26227935
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91304152A PL166581B1 (pl) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL |
| PL91304153A PL166403B1 (pl) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL |
| PL91293015A PL165945B1 (pl) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91304152A PL166581B1 (pl) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91293015A PL165945B1 (pl) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0454511B1 (pl) |
| JP (2) | JP2868313B2 (pl) |
| KR (1) | KR0175310B1 (pl) |
| AT (1) | ATE167475T1 (pl) |
| AU (1) | AU641005B2 (pl) |
| CA (1) | CA2057913C (pl) |
| CZ (2) | CZ287064B6 (pl) |
| DE (2) | DE69129606T2 (pl) |
| DK (1) | DK0454511T3 (pl) |
| ES (1) | ES2119764T3 (pl) |
| FI (1) | FI103407B (pl) |
| HU (3) | HU223141B1 (pl) |
| IE (1) | IE910913A1 (pl) |
| IL (3) | IL110820A (pl) |
| LU (2) | LU90279I2 (pl) |
| LV (1) | LV10439B (pl) |
| MX (1) | MX9203586A (pl) |
| MY (1) | MY115638A (pl) |
| NL (2) | NL980039I2 (pl) |
| NO (3) | NO301977B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ237476A (pl) |
| PL (3) | PL166581B1 (pl) |
| PT (1) | PT97078B (pl) |
| RU (1) | RU2099331C1 (pl) |
| SG (1) | SG49053A1 (pl) |
| SK (2) | SK283197B6 (pl) |
| TW (1) | TW201738B (pl) |
| UA (1) | UA42669A (pl) |
| WO (1) | WO1991014679A1 (pl) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE122010000024I1 (de) * | 1990-02-19 | 2010-07-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
| CA2053148A1 (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Karnail Atwal | Dihydropyrimidine derivatives |
| WO1992010097A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Angiotensin ii receptor blocking compositions |
| FR2673427B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-06-18 | Sanofi Elf | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| IL101860A0 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-30 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0599999A1 (en) * | 1991-08-19 | 1994-06-08 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
| CA2115990A1 (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-04 | George Albert Boswell | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
| US5182288A (en) * | 1991-11-13 | 1993-01-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted n-biphenylyl lactams |
| FR2685328B1 (fr) * | 1991-12-20 | 1995-12-01 | Rhone Poulenc Agrochimie | Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides. |
| IL104755A0 (en) * | 1992-02-17 | 1993-06-10 | Ciba Geigy Ag | Treatment of glaucoma |
| WO1993017681A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| FR2688781B1 (fr) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sanofi Elf | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2689887B1 (fr) * | 1992-04-13 | 1995-06-23 | Sanofi Elf | Procede de preparation d'un derive de biphenyle. |
| EP0577025A3 (de) * | 1992-07-01 | 1998-02-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| EP0603712B1 (en) * | 1992-12-22 | 2001-08-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof |
| FR2711367B1 (fr) * | 1993-10-19 | 1995-12-01 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| US5411641A (en) * | 1993-11-22 | 1995-05-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane |
| FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
| SE9501881D0 (sv) * | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Astra Ab | New pharmacological use of AII-receptor antagonists |
| TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| PT853477E (pt) * | 1995-10-06 | 2003-01-31 | Novartis Ag | Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico |
| CA2196263C (en) * | 1996-02-09 | 2004-10-26 | Barry Jackson | Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts |
| ES2189940T3 (es) | 1996-02-29 | 2003-07-16 | Novartis Ag | Antagonista de receptor at1 para la estimulacion de la apoptosis. |
| DK0888285T3 (da) * | 1996-03-14 | 2002-04-08 | Warner Lambert Co | Nye broforbundne cycliske aminosyrer som farmaceutiske midler |
| HU218681B (hu) | 1997-07-25 | 2000-10-30 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek |
| US6162922A (en) * | 1998-01-30 | 2000-12-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst |
| CA2325587A1 (en) * | 1998-03-25 | 1999-09-30 | Mendi Higgins | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives |
| KR19990081093A (ko) * | 1998-04-25 | 1999-11-15 | 조생현 | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
| DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| FR2780403B3 (fr) * | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| ES2209466T3 (es) * | 1998-07-29 | 2004-06-16 | Ihara Chemical Industry Co., Ltd. | Derivados de difluormetanosulfonilanilida, procedimiento para su preparacion y herbicidas que contienen tales derivados como ingrediente activo. |
| ATE354364T1 (de) | 1998-12-23 | 2007-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verwendung von at-1 rezeptorantagonisten oder at- 2 rezeptormodulatoren zur behandlung von erkrankungen, die mit einer erhöhung an at-1 oder at-2 rezeptoren verbunden sind |
| US6211217B1 (en) | 1999-03-16 | 2001-04-03 | Novartis Ag | Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| AR033390A1 (es) | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
| US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| RU2263675C2 (ru) * | 2001-09-21 | 2005-11-10 | Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ получения пиримидинонового соединения и его фармацевтически приемлемых солей |
| FR2831446B1 (fr) * | 2001-10-26 | 2004-03-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire |
| US7232828B2 (en) | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
| DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
| GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| JP2007512359A (ja) | 2003-11-19 | 2007-05-17 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質 |
| GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0402262D0 (en) | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| NZ549535A (en) | 2004-03-17 | 2010-11-26 | Novartis Ag | Use of aliskiren for treating renal and other disorders |
| US8226977B2 (en) | 2004-06-04 | 2012-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| WO2005122699A2 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives |
| SI21849A (sl) | 2004-07-29 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata |
| TWI346108B (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof |
| BRPI0516128A (pt) | 2004-10-08 | 2008-08-26 | Novartis Ag | uso de inibidores de renina para a prevenção ou tratamento de disfunção diastólica ou insuficiência cardìca diastólica |
| GB2419592A (en) | 2004-10-26 | 2006-05-03 | Cipla Ltd | Process for the preparation of irbesartan hydrochloride |
| KR101021828B1 (ko) | 2004-10-27 | 2011-03-17 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 |
| FR2886642B1 (fr) * | 2005-06-06 | 2008-05-30 | Sanofi Aventis Sa | Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation |
| EP1749828A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-07 | Farmaprojects S.L. | Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist |
| EP1948641A1 (en) | 2005-10-28 | 2008-07-30 | Alembic Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
| EP1806130B1 (en) | 2006-01-09 | 2010-03-31 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising irbesartan |
| EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
| EP1918288A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-07 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension |
| EP2481408A3 (en) | 2007-03-01 | 2013-01-09 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2008128985A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8034782B2 (en) | 2008-07-16 | 2011-10-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US7786155B2 (en) | 2007-10-16 | 2010-08-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT2065035E (pt) | 2007-11-28 | 2010-10-04 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2009149734A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Ratiopharm Gmbh | Process for the preparation of irbesartan and intermediate products |
| EP2194050A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-09 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | A new process for the preparation of irbesartan |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| CA2772488C (en) | 2009-09-11 | 2018-04-17 | Probiodrug Ag | Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| HUP0900788A2 (en) | 2009-12-16 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| NZ602312A (en) | 2010-03-10 | 2014-02-28 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| JP5945532B2 (ja) | 2010-04-21 | 2016-07-05 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| BR112014014527A2 (pt) | 2011-12-15 | 2017-06-13 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros |
| PL223830B1 (pl) | 2012-04-03 | 2016-11-30 | Univ Jagiellonski | Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| EP3025711B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for preventing or treating hypertension |
| KR20180123021A (ko) | 2016-03-24 | 2018-11-14 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 신질환의 치료를 위한 의약 |
| ES2979279T3 (es) | 2017-07-07 | 2024-09-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Telmisartán para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos |
| ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| AU2024277852A1 (en) | 2023-05-24 | 2025-10-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and telmisartan |
| US20250195525A1 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention of systemic diseases in cats |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3340595A1 (de) * | 1983-11-10 | 1985-05-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz |
| DE3545597A1 (de) * | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Celamerck Gmbh & Co Kg | Neue herbizid wirksame imidazolinone |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| EP0303863A3 (en) * | 1987-08-17 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| EP0407342A3 (en) * | 1989-07-06 | 1991-07-10 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidine derivatives |
| EP0412594B1 (en) * | 1989-07-28 | 1996-01-03 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists |
| DE69013607T2 (de) * | 1989-08-02 | 1995-03-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung. |
| US5100897A (en) * | 1989-08-28 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
| IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
-
1991
- 1991-03-19 TW TW080102155A patent/TW201738B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 PT PT97078A patent/PT97078B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 NZ NZ237476A patent/NZ237476A/en unknown
- 1991-03-19 IE IE091391A patent/IE910913A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 KR KR1019910701647A patent/KR0175310B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 DK DK91400745T patent/DK0454511T3/da active
- 1991-03-20 MY MYPI91000464A patent/MY115638A/en unknown
- 1991-03-20 ES ES91400745T patent/ES2119764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 SK SK1256-98A patent/SK283197B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 EP EP91400745A patent/EP0454511B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 SK SK745-91A patent/SK280096B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 UA UA5010343A patent/UA42669A/uk unknown
- 1991-03-20 PL PL91304152A patent/PL166581B1/pl unknown
- 1991-03-20 HU HU9302497A patent/HU223141B1/hu active IP Right Grant
- 1991-03-20 WO PCT/FR1991/000224 patent/WO1991014679A1/fr not_active Ceased
- 1991-03-20 IL IL11082091A patent/IL110820A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 PL PL91304153A patent/PL166403B1/pl unknown
- 1991-03-20 HU HU603/91A patent/HU221188B1/hu unknown
- 1991-03-20 AU AU75610/91A patent/AU641005B2/en not_active Expired
- 1991-03-20 CA CA002057913A patent/CA2057913C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 DE DE69129606T patent/DE69129606T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 SG SG1996005558A patent/SG49053A1/en unknown
- 1991-03-20 AT AT91400745T patent/ATE167475T1/de active
- 1991-03-20 JP JP3506471A patent/JP2868313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 HU HU9302497A patent/HUT67648A/hu active IP Right Revival
- 1991-03-20 IL IL9761291A patent/IL97612A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-03-20 RU SU5010343/04A patent/RU2099331C1/ru active
- 1991-03-20 CZ CS1991745A patent/CZ287064B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 DE DE1999175029 patent/DE19975029I2/de active Active
- 1991-03-20 PL PL91293015A patent/PL165945B1/pl unknown
- 1991-11-19 NO NO914528A patent/NO301977B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 FI FI915458A patent/FI103407B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203586A patent/MX9203586A/es active IP Right Grant
-
1993
- 1993-02-25 LV LVP-93-147A patent/LV10439B/en unknown
-
1994
- 1994-08-30 IL IL11082094A patent/IL110820A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-15 CZ CZ1996120A patent/CZ287225B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-10 JP JP9339895A patent/JPH10279566A/ja active Pending
-
1998
- 1998-08-21 LU LU90279C patent/LU90279I2/fr unknown
- 1998-09-16 NO NO1998021C patent/NO1998021I1/no unknown
- 1998-12-02 NL NL980039C patent/NL980039I2/nl unknown
-
1999
- 1999-03-05 NL NL990006C patent/NL990006I2/nl unknown
- 1999-03-12 LU LU90371C patent/LU90371I2/xx unknown
- 1999-12-09 NO NO1999025C patent/NO1999025I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL166403B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL | |
| US5352788A (en) | N-substituted heterocyclic derivatives | |
| US5274104A (en) | N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders | |
| RU2107062C1 (ru) | N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii | |
| JPH05132467A (ja) | Ｎ−ビフエニルメチル置換二窒素複素環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| SK278182B6 (en) | Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these matters their use and semifinished products of preparation proces | |
| JPH0873439A (ja) | １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| AU2008320718A1 (en) | Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| US5543528A (en) | Imidazolines | |
| CZ294233B6 (cs) | Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| AU669462B2 (en) | 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof | |
| LT3376B (en) | N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition | |
| HK1008918B (en) | N-substituted heterocycle derivatives, their preparation, compositions containing them | |
| FR2665702A1 (fr) | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |