PL165945B1 - Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165945B1
PL165945B1 PL91293015A PL29301591A PL165945B1 PL 165945 B1 PL165945 B1 PL 165945B1 PL 91293015 A PL91293015 A PL 91293015A PL 29301591 A PL29301591 A PL 29301591A PL 165945 B1 PL165945 B1 PL 165945B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
ppm
Prior art date
Application number
PL91293015A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293015A1 (pl
Inventor
Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL165945(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL293015A1 publication Critical patent/PL293015A1/xx
Publication of PL165945B1 publication Critical patent/PL165945B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

11. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze 1 . . . , w którym R1 i R2, jednakowe lub rózne, oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe C1 -C6-alkilowa, C1 -C4-alkoksylowa, aminowa, aminometylowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa zawierajaca C1 -C4-alkoksyl, cyjanowa lub tetrazolilowa, metylotetrazolilowa, metylosulfonyloaminowa, trifluorometylosulfonyloaminowa, trifluorometylosulfonyloaminometylowa, N-cyjanoacetamidowa, N- hydroksyacetamidowa, N-[(4-karboksy)-1,3-triazol-2-ilo]acetamidowa, ureidowa, 2-cyjanoguanidyno- karbonylowa, 2-cyjanoguanidynometylowa, 1-imidazolilokarbonylowa, 3-cyjano-2-metyloizotioureido- metylowa, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R2 jest inny niz atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupe C1 -C6 -alkilowa, niepodstawiona lub podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C2-Ce-akenylowa, C3-C7-cykloalkilowa, fenylowa, fenyloalkilowa zawierajaca C1- C3-alkil, fenyloalkenylowa zawierajaca C2-C3-alkcnyl, przy czym wymienione grupy fenylowa sa niepod- stawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami C1-C4-alkilowymi, C1-C4 -chlorowcoalkilowymi, C1 -C4-polichlorowcoalkilowymi, hydroksylowymi lub C1 -C4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe C1 -C6-alkilowa, fenylowa, fenyloalkilowa zawierajaca C1-C3- alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa sa niepodstawione lub podsta- wione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub, grupa wybrana sposród C1 -C 4 perfluoroalkilowej, hydroksylowej, i C1 -C4-alkoksylowej, lub R4 i R5 tworza razem grupe o wzorze = CR7R8, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupe C1 -C4-alkilowa lub fenylowa, zas R8 oznacza grupe C-C-alkilowa lub fenylowa, lub tez R4 i R5 zwiazane razem oznaczaja grupe o wzorze (CH2)n, albo grupe o wzorze... PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1
wzór 1
165 945 w którym R1 i R 2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-C 6-alkilową, C1-C 4-alkoksylową, aminową, aminometylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą C1-C4-alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, metylotetrazolilową, metylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminometylową, N-cyjanoacetamidową, N-hydroksyacetamidową, N-[(4-karboksy)-2-tiazol-1,3-ilo]acetamidową, ureidową, 2-cyjanoguanidynokarbonylową, 2-cyjanoguanidynometylową, 1-imidazoliiokarbonylową, 3-cyjano2-metyloizotioureidometylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R i lub R 2 jest inny niż atom wodoru, R 3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C 2-C 6-alkenylową, C3-C7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C 3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C 2-Ce-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami C1-C4-alkilowymi, C1-C4-chlorowcoalkilowymi, Ci-C4-polichlorowcoalkilowymi, hydroksylowymi lub C1-C4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę C1-C6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowe, fenylowe i fenyloalkilowe są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród C1-C4-perfluoroalkilu, hydroksylu, C1-C 4-alkoksylu, lub R4 i R 5 tworzą razem grupę o wzorze = CR 7R 8, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową lub fenylową, zaś Re oznacza grupę C1-C 4-alkilową lub fenylową, lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)n, albo grupę o wzorze (CH 2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo atom węgla podstawiony grupą C1-C4-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, bądź też grupę o wzorze N-R6, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, C1-C4-alkilokarbonylową, C1-C4-chlorowcoalkilokarbonylową, C1-C4-polichlorowcoalkilokarbonylową, benzoilową, alfa-aminoacylową, grupę zabezpieczającą atom azotu, bądź też R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, stanowią indan lub adamantan, p + q = m, njest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 11, mjest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, z i t oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero, a drugi oznacza liczbę jeden oraz ich sole.
Jeśli związek wytwarzany sposobem według wynalazku zawiera asymetryczny atom węgla, to sposobem według wynalazku otrzymuje się 2 izomery optyczne tego związku.
Sole związków o wzorze 1 według wynalazku obejmują sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, pozwalającymi na dogodne rozdzielanie -lub krystalizację związków o wzorze 1, takimi jak kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, na przykład kwas migdałowy lub kwas kamfosulfonowy, oraz takimi kwasami, które tworzą sole farmaceutycznie dopuszczalne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, kwaśny siarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian.
Sole związków o wzorze 1 obejmują również sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, na przykład sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, przy czym korzystne są sole sodowe i potasowe, lub sole z aminą trzeciorzędową, taką jak trometamol, lub też sole argininy, lizyny, albo dowolnej aminy fizjologicznie dopuszczalnej.
Przez atom chlorowca rozumie się atom bromu, chloru- lub fluoru; przez grupę zabezpieczającą atom azotu (oznaczaną również jako Pr) rozumie się -grupę stosowaną klasycznie w chemii peptydów dla umożliwienia okresowego zabezpieczenia funkcyjnej grupy aminowej, na przykład grupę Boc, Z, Fmoc lub grupę benzylową; przez zestryfikowaną grupę karboksylową rozumie się ester labilny w odpowiednich warunkach, jak na przykład ester metylowy, etylowy lub trójbutylowy. Przez „alkil“ rozumie się alifatyczne nasycone rodniki węglowodorowe, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Związki o wzorze 1, w których R1 znajduje się na pozycji orto i oznacza grupę karboksylową lub tetrazolilową, a R2 oznacza atom wodoru, są związkami korzystnymi.
Związki o wzorze 1, w których R 4 i R5 związane razem, tworzą z atomem węgla, do którego są przyłączone, cyklopentan lub cykloheksan, są związkami korzystnymi.
Tak samo, związki o wzorze 1, w których R 3 oznacza grupę CvC^^alkilową o łańcuchu prostym, są związkami korzystnymi.
165 945
Związki o wzorze 1, w których X oznacza atom tlenu, również są związkami korzystnymi. I wreszcie, związki o wzorze 1, w których z = t = O, są związkami korzystnymi.
W opisie i w użyto następujące skróty:
Et : etyl
nBu, tBu : n-butyl, IIIrz.-butyl
DMF : dwumetyloformamid
THF : czterowodorofuran
DCM : dwuchlorometan
NBS : N-bromosukcynimid
DCC : dwucykloheksylokarbodwuimid
DIPEA : dwuizopropyloetyloamina
Eter : eter etylowy
TFA : kwas trójfluorooctowy
Z : benzyloksykarbonyl
Boc : IIIrz.-butoksykarbonyl
BOP : sześciofluorofosforan benzotriazoliloksytris-dwumetyloaminofosfoniowy
Fmoc : fluorenylometyloksykarbonyl
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że a 1) działa się
pochodną heterocykliczną o wzorze 2
w którym z, t, R 3, R 4 i R5 mają znaczenia podane powyżej dla związków o wzorze 1, na pochodną (4-bifenylilo)metylową o wzorze 3
wzór 3 w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R1' i R 2' oznaczają odpowiednio bądź to R1 i R 2, bądź też grupę prekursora R1 i R2, b 1) ewentualnie na tak otrzymany związek o wzorze 4
wzór 4
165 945 działa się odczynnikiem Lawesson'a (2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis-(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4dwufosfetanu), c1) związek otrzymany w a1) lub b 1) o wzorze 5
JCH2)t
NCIU // wzór 5 w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji przekształcenia grup R1' i/lub R2', odpowiednio, w grupy R1 i/lub R2.
Określone poniżej związki o wzorze 2 są nowe. Są to związki,
wzór 2 w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C2-Ce-alkenylową, C 3-C 7-cykloalkilową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C3-alkenylu, przy czym wymienione grupy fenylowe są niepodstawione lub podstawione raz lub kilkakrotnie atomem chlorowca, grupą C1-C4-alkilową, C1-C4-chlorowcoalkilową, C1-C4-polichlorowcoalkilową, grupą hydroksylową lub C1-C4-akoksylową, R 4 i R5 oznaczają niezależnie grupę C1-C 6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C-C-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród perfluoroalkilu, hydroksylu C1-C4-alkoksylu, lub R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze = CR7R8, w którym R7 oznacza wodór, C1-C4-alkil lub fenyl, a Rs oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, lub też R4 i R5 związane razem oznaczają bądź to grupę o wzorze (CHa)n, bądź to grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w której Y oznacza albo atom tlenu lub siarki, albo atom węgla podstawiony grupą C1-C4-alkiIową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, bądź to grupę N-R6, w której Re oznacza wodór, C1-C4-alkil, fenyloalkil zawierający C1-C3-alkil, C1-C4-alkilokarbonyl, C1-C4-chlorowcoalkilokarbonyl. C1-C4-pollchlorowcoaikilokarbonyl, benzoil, alfaaminoacyl lub grupę zabezpieczającą atom azotu, bądź też R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą indan lub adamantan,p + q = m,· n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 11, m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5, Y oznacza atom 'tlenu ,lub siarki, z i t oznaczają zero, lub jeden z nich oznacza zero, zaś drugi oznacza liczbę jeden, z ograniczeniem, że jeśli z i t oznaczają zero, a X oznacza atom tlenu, to R4 i R5 są inne niż C1-C 6-alkil, fenyl, fenyloalkil zawierający C1-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród C1-C4perfluoroalkilu, hydroksylu, C1-C4-alkoksylu, lub R4 i R5 związane razem są inne niż grupa N-R 6,
165 945 w której R.6 oznacza wodór, Ci-C4-alkil, fenyloalkil zawierający Ci-C3-alkil, n jest inne niz 6 i jeśli z = 1, a R3 oznacza fenyl, to zarówno R4 jak i R5 są inne niż metyl.
Związki o wzorze 2 otrzymuje się znanymi metodami. Na przykład, można stosować metodę opisaną przez Jacquier i in. (Buli. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) oraz przez Brunken i Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) i działać imidanem alkilu na aminokwas lub jego ester , według następującego schematu reakcji:
R^^lCKp^RRj ^(CH2)t-NH2 wzór 5
kz
wzór 6
w którym R oznacza C1-C4-alkil, R' oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, a Re,R.4, R5, z i t mają znaczenie określone poprzednio dla związków o wzorze 1.
Reakcję tę przeprowadza się w środowisku kwaśnym, przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak ksylen lub toluen.
Według innej metody technologicznej, związek o wzorze 2 może być otrzymany przez reakcję w kwaśnym środowisku aminoalkiloamidu (wzór 5) z orto-estrem alkilu (10), w myśl następującego schematu reakcji:
' 2 2 ------2 + r3-c(or)3 —ł wzór 5 wzór 7 wzór 2 w którym R oznacza C1-C4-alkil.
Stosując metodę technologiczną opisaną przez H. Takenaka i in. (Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185-89), można również otrzymać związek o wzorze 2 przez reakcję związku o wzorze 5 z halogenkiem kwasowym o wzorze R3-CO-Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru. Reakcję prowadzi się w środowisku zasadowym.
W szczególności, związek o wzorze 2, otrzymuje się przez działanie na związek o wzorze 8
165 945
(CH2)2C0A (CH2)tNH2 wzór 8 w którym A oznacza grupę OH, grupę NH2 lub grupę o wzorze OR', w którym R' oznacza atom wodoru lub C1-C 4-alkil, R3-B, w którym B oznacza:
grupę grupę
C(OR)3
XOR lub - grupę COHal w których R oznacza C1-C4-alkil, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, następnie ewentualnie, otrzymany tym sposobem związek traktuje się odczynnikiem Lawesson'a, dwusiarczkiem 2,4-(bis/4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-dwufosfofetanu.
Pochodną (4-bifenylilo)metylową (3) otrzymuje się sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym RP 324 377.
Przekształcanie grupy R1' i/lub R2' w grupę R1 i/lub R 2 prowadzi się znanymi metodami. I tak, jeśli związek o wzorze 1 ma posiadać grupę R1 i/lub R 2 karboksylową, to R1' i/lub R 2' oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową. Jeśli związek o wzorze 1 ma posiadać grupę R1 i/lub R2 tetrazolilową, to R1' i/lub R 2' może oznaczać bądź to tetrazolil zabezpieczony, na przykład grupą trójfenylometylową, bądź też grupą cyjanową, która będzie następnie zastąpiona grupę tetrazolilową, ewentualnie zabezpieczoną trójfenylometylem. Przekształcenie grupy cyjanowej w tetrazolilową może być przeprowadzane za pomocą azydku, na przykład azydku trójbutylocyny lub azydku sodu.
Można również jako R1' i/lub R 2' stosować grupy nitrową, karboksylową, cyjanową lub chlorek kwasowy i następnie przekształcać za pomocą znanych reakcji dla otrzymania grup R1 i/lub R 2 takich jak opisane dla związku o wzorze 1.
W ten sposób, gdy R1 i/lub R 2' oznacza grupę karboksylową, może ona być przetwarzana w R1 i/lub R2 oznaczają 1-imidazoliiokarbonyl, albo w N-/(4-karboksy)-1,3-tiazol-2-ilo)/acetamid. Grupę R1' i/lub R 2' oznaczającą chlorek kwasowy można przetwarzać w R1 i/lub R 2 oznaczającą
N-hydroksyacetamid, N-cyjanoacetamid, ureido lub 2-cyjanoquanidynokarbonyl.
Grupę R1' i/lub R 2' oznaczającą grupę nitro można przetwarzać w grupę aminową, wychodząc z której otrzymuje się R1 i/lub R2, taką jak metylosulfonyloaminową, trójfluorometylosulfonyloaminową i trójfluorometylosulfonyloaminometylową.
Grupę R1' i/lub R 2' oznaczającą grupę cyjanową, można przetwarzać w aminometyl, wychodząc z którego otrzymuje się 3-c;^j^i^<^-^l^-^i^(^tt^l(^-^i^(^lLioureidometyl (według C. Gordon i in., J. Org. Chem., 1970, 35 (6), 2067-2069), 2-cyjanoguanidynometyl (według R. W. Turner, Synthesis, 1975, 332).
Etap a 1) procesu prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, DMSO lub THF, w środowisku zasadowym, na przykład w obecności wodorotlenku potasowego, alkoholanu metalu, wodorku metalu, węglanu wapniowego lub trójetyloaminy.
Etap b 1) procesu prowadzi się przez ogrzewanie w atmofferze azotu w rozpuszczalniku takim, jak toluen, metodą opisaną przez M.P. Cava i in., Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061.
Związki o wzorze 1, w których R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza grupę NH, mogą być otrzymywane przez katalityczną wodorolizę odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Y jest grupą N-R6, w której R6 jest benzylem.
165 945
Powinowactwo produktów według wynalazku do receptorów angiotensyny II badano w teście z receptorami membranowymi z wątroby szczurów. Zastosowano metodę opisaną przez S. Keppens i in., w Biochem. J., 1982, 208, 809-817.
Mierzy się CI50: stężenie dające 50% przemieszczenia znaczonej angiotensyny II, związanej specyficznie z receptorem. CI50 związków według wynalazku jest niższe od 10~6m.
Ponadto, efekt antagonizowania angiotensyny II przez produkty według wynalazku stwierdzono dla różnych gatunków zwierzęcych, w których układ renina-angiotensyna został wcześniej aktywowany (C. Lacour i in., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl. 2), S33-S35).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywne po podaniu różnymi drogami, zwłaszcza drogą doustną.
Dla związków tych, w dawkach farmakologicznie aktywnych, nie zaobserwowano żadnego efektu toksycznego.
Tak więc, omawiane związki mogą być stosowane w leczeniu różnych chorób sercowo naczyniowych, zwłaszcza nadciśnienia, niewydolności serca, niewydolności żylnej, a także w leczeniu jaskry, retynopatii cukrzycowych oraz różnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, jak na przykład niepokoju, depresji, niedoborów pamięci lub choroby Alzheimera.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną dawkę związku o wzorze 1 lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie i odpowiednie wypełniacze. Te ostatnie dobiera się w zależności od pożądanej postaci farmaceutycznej i sposobu podawania.
W kompozycjach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, dotchawicowego, donosowego, śródskórnego lub doodbytniczego, składniki czynne o wzorze 1 lub ich ewentualne sole, mogą być podawane w formach do jednostkowego podawania, w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi, zwierzętom lub ludziom w profilaktyce lub leczeniu opisanych powyżej zaburzeń lub chorób. Odpowiednie formy jednostkowe obejmują formy do podawania doustnego, takie jak tabletki, spansule, proszki, granulaty, roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego, ustnego, dotchawicowego, donosowego, formy do podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego oraz formy do podawania doodbytniczego. Przy stosowaniu miejscowym, związki o wzorze 1 można używać w postaci kremów, maści lub płynów do przemywania.
Dla uzyskania pożądanego efektu profilaktycznego lub leczniczego, dawka czynnika aktywnego może wynosić od 0,01 do 50 mg na kg ciężaru ciała na dobę.
. Każda dawka jednostkowa może zawierać od 0,5 do 1000 mg, korzystnie od 1 do 500 mg, składników aktywnych w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym. Taka dawka jednostkowa może być podawana 1 do 5 razy dziennie, tak aby dawka dobowa wyniosła od 0,5 do 5000 mg, korzystnie od 1 do 2500 mg.
Jeśli sporządza się stałą kompozycję w postaci tabletek, miesza się główny czynnik aktywny z podłożem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezowy, talk, guma arabska lub analogiczne substancje. Tabletki można powlekać sacharozą, pochodną celulozową lub innymi odpowiednimi materiałami, lub też można je poddawać obróbce dla nadania przedłużonej lub opóźnionej aktywności i uwalniania w sposób ciągły z góry określonej ilości czynnika aktywnego.
Preparat w spansulach otrzymuje się przez zmieszanie czynnika aktywnego z rozcieńczalnikiem i wlanie otrzymanej zawiesiny do spansul miękkich lub twardych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru lub do podawania w postaci kropel może zawierać składnik aktywny w połączeniu ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako antyseptykami, a także ze środkiem nadającym odpowiedni smak i barwę.
Proszki lub granulaty dające się dyspergować w wodzie mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, bądź też ze środkami do sporządzania zawiesin, takimi jak poliwinylopirolidon, a także ze środkami słodzącymi lub korygującymi smak.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które sporządza się ze środkami wiążącymi topniejącymi w temperaturze odbytu, na przykład z masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.
165 945
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub roztwory sterylne nadające się do wstrzyknięć, zawierające farmakologicznie kompatybilne środki dyspergujące i/lub zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Składnik aktywny może być również przeprowadzany w formę mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub środkami pomocniczymi.
Kompozycje związku o wzorze 1 mogą zawierać, oprócz związków czynnych lub jednej z soli dopuszczalnych farmaceutycznie inne składniki aktywne, takie jak na przykład środki uspokajające lub inne leki, które mogą być użyteczne w leczeniu wymienionych wyżej zaburzeń lub chorób.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające kilka połączonych składników aktywnych, z których jeden jest związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku, a inny lub inne mogą być związkiem beta-blokującym, antagonistą wapniowym, diuretykiem, środkiem przeciwzapalnym niesteroidowym lub środkiem uspokajającym.
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku. W przykładach tych stosuje się następujące skróty: d oznacza gęstość, TA oznacza temperaturę pokojową, KHSO 4-K2SO 4 oznacza roztwór wodny zawierający 16,6 g kwaśnego siarczanu potasowego i 33,3 g siarczanu potasowego w 1 litrze.
Temperatury topnienia (Fc) mierzono bez rekrystalizacji produktu.
Czystość produktów sprawdzana jest metodą chromatografii cienkowarstwowej (CCM) lub metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC). Produkty charakteryzowane są widmem magnetycznego rezonansu jądrowego MRJ, rejestrowanym przy 200 MHz w deuterowanym DMSO, przy użyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
Do interpretacji widm MRJ, stosuje się następujące oznaczenia: s singletu
s.e. dla singletu poszerzonego d dla dubletu t dla tripletu q dla kwadrupletu quint dla kwintupletu sext dla sekstupletu m dla masywu lub multipletu
Ponadto, im oznacza imidazol
Atomy wodoru są ponumerowane na bifenylilu w sposób klasyczny, jak to przedstawiono w następującym wzorze 1
wzór 1
W poniższych związkach, z i t oznaczają zero, z wyjątkiem przypadku, gdy otrzymywanym związkiem jest pirymidynon.
Przykład I. Trójfluorooctan 2-n-butylo-1-/(2'-karbbksy-4-bifenylilb)metyIo/-4-spirocyklbpentanb-2-imidazblin-5-onu
165 945
A) 2-n-Butylo-4-spirocyklopentano-2-imidazolin-5-on.
Ester etylowy kwasu 1-aminocyklopentanokarboksylowego wytwarza się sposobem opisanym przez Adkinsa i Bollica (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121).
Waleroimidan etylu otrzymuje się sposobem podanym w pracy Mac Elvain (J. Amer. Chem. Soc., 1942,64,1825-1827), a następnie uwalnia z jego chlorowodorku działaniem węglanu potasowego i przez ekstrakcję za pomocą DCM.
Ester etylowy kwasu 1-aminocyklopentanokarboksylowego (1,57 g) i waleroimidan etylu (1,56 g) rozpuszcza się w 12 ml ksylenu zawierającego 6 kropli kwasu octowego. Po 6,5 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji mieszaniną chloroform/metanol/kwas octowy (94/4/2; objętościowo). Frakcję zawierającą oczekiwany produkt odparowuje się kilka razy w obecności ksylenu, a następnie benzenu, w celu usunięcia kwasu octowego. Otrzymuje się 1,91 g produktu w postaci gęstego oleju.
IR (CHCle): 1720 cm1: C = O
1635 cm-1: C = N
Uwaga: fakt, że nie obserwuje się pasma pomiędzy 1500 i 1600 cm~1 wskazuje na to, że znajdującym się w roztworze w chloroformie produktem jest imidazolin-5-on.
Widmo MRJ: 0,92 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1,35 ppm : sext: 2H : CH3-CH21,50-1,93 ppm : m : 10H : CH3-CH2-CH2 i cyklopentan
2,33 ppm: t: 2H : CH3-CH2-CH210,7 ppm : m: NH
Widmo masowe: MH+: 1,95
2n-ButylO4Spirocyklopentano-2-imidazolin-5On otrzymany w etapie A może być również wytworzony innym sposobem, opisanym poniżej, przy użyciu cyklopentanonu jako materiału wyjściowego.
a) UAminocyklopentanonitryl
Etap ten prowadzi się sposobem opisanym w pracy A. Strecker, Org. Synth., 1955, 3.
W kolbie rozpuszcza się 1,97 g cyjanku sodowego w 3,9 ml wody i dodaje roztwór zawierający 2,33 g chlorku amonowego w 5,9 ml wody i 3,5 ml 20% amoniaku, a następnie do kolby dodaje 3 g cyklopentanonu w 3,8 ml metanolu. Po 1,5 godzinnym mieszaniu, zawartość kolby ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 45 minut, a następnie przerywa ogrzewanie, kontynuując mieszanie w ciągu 45 minut i na koniec schładza do temperatury 25°C. Ekstrakcji dokonuje się kilkakrotnie przy pomocy chlorku metylenu. Mieszaninę osusza się nad siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 4g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
Otrzymany 1-aminocyklopentanonitryl rozpuszcza się w 300 ml acetonu i do roztworu dodaje, mieszając roztwór 2,25 g dwuwodnego kwasu szczawiowego w 200 ml acetonu. Wytrącony osad odwirowuje się, przemywa acetonem i suszy, uzyskując 4,71 g produktu o temperaturze topnienia 220°C. Związek ten jest hemiszczawianem 1-aminocyklopentanonitrylu.
b) 1-Aminocyklopentanoacetamid
Etap ten przeprowadza się według pracy J. Zabicky, (The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119).
5,1 g szczawianu otrzymanego w poprzednim etapie traktuje się, mieszając, w ciągu 45 minut
7,65 ml stężonego kwasu siarkowego (d 1,84). Obserwuje się wydzielanie się gazu, temperatura wzrasta do 100°C. Roztwór oziębia się do temperatury 35°C i wylewa do mieszaniny lód-stężony amoniak (10 g/2,8 ml). Utworzoną zawiesinę ekstrahuje się 6 razy chloroformem zawierającym 5% metanolu. Do fazy wodnej dodaje się 3 ml amoniaku (d = 0,92) i ponownie ekstrahuje chloroformem zawierającym metanol (1/05; objętościowo). Połączone fazy organiczne osusza się nad siarczanem sodowym, przesącza i zatęża. Oczekiwany produkt otrzymuje się w postaci ciała stałego koloru białego.
m = 3,79 g Fc = 95°C.
Wyniki analizy oraz widmo IR pozwalają na potwierdzenie struktury.
c) 2-n-ButylO4Spirocyklopentano-2imidazolin-5-on
165 945 17
Etap ten przeprowadza się sposobem opisanym w pracy H. Takenaka i in., Heterocycles, 1989, (6), 1185-89.
g związku otrzymanego w poprzzdnim etapie umieszcca się w 70 ml beewodnegg THF i
3,3 ml rrójeryIopminy i dodaje, mieszając, 3 ml chlorku walerylu w 10 ml bezwodnego THF. Tworzy się biała zawiesina. Utworzonym związkiem pośrednim, którego nie wyodrębnia się, jest (N-walerylo)-1-aminocykIdoenrpnokazedepmed. Dodaje się 6 g wodorotlenku potasowego w pastylkach, 7 ml wody i 16 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie dodaje 9g chlorku amonowego. Po 15 minutach mieszania, mieszaninę zatęża się pod zmeiejicdeym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się 40 ml wody i ekstrahuje 10 ml octanu etylu, a następnie 2 razy przy pomocy 5 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osusza się nad siarczanem sodowym i przesącza. Przesącz zatęża się do sucha. Otrzymuje się 4,85 g oczekiwanego produktu. Widmo MRJ jest podobne do widma opisanego poprzednio. Chlorowodorek tego związku otrzymanego przez dodanie stężonego kwasu solnego topnieje w temperaturze 240°C, z sublimacją.
B) 2-n-Butylo-4-spirocyklopentano-1 -/(2'-IIIrc.-burdksykarabonylo-4-bifenyIiIo)meryld/-2imidazolin-5-on.
900 mg produktu otrzymanego w etapie A) rozpuszcza się w 10 ml DMF. Dodaje się 270 mg metylanu sodowego i miesza w ciągu 15 minut w TA. Do zawiesiny dodaje się 2,08 g 4-bzomoeryIo(2'-IIIrz.-eutoksykazbdnylo)eifenylu, po upływie 30 minut, zawiesinę ogrzewa się w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 40°C w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się mieszaninę 100 ml octanu etylu, 10 ml wody i 1 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, następnie osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu kzcemionkowym, eluując miescniną octan etylu/toluen (1/2; v/v). Otrzymuje się 1,25 g oczekiwanego produktu, który wykrystalizow^e, Fc = 63-66°C.
C) Trójf'luoΓOdctan 2-e-eurylo-1-/(2'-kaeboksy-4-bifenyIiId)meryIo/-4-spirocyklooentano-2imidazoIin-5-dnu.
1,22 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie miesza się w ciągu 4 minut w roztworze zawierającym 6 ml DCM i 8 ml TFA. Po zarżeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się eter etylowy; utworzony biały osad odsącza się, przemywa eterem i suszy w warunkach obniżonego ciśnienia. Otrzymuje się 1,15 g oczekiweegd produktu. Fc = 176-178°C.
Przykład II. 2-n-BuryIo-4,4-dwumetylo-1/(2'-IIIzc.-eutoksykarbonylo-4-bifeeyIiIo)metylo/-2-imidazdIin-5-dn oraz trójfluorddcran 2-n-butylo-1-/(2'-kazedksy-4-bifenylllo)mgtylo-4,4-dwumeryId-2-imidazolin-5-on
A) 2-n-Butylo-4,4-dwumetylo-2eimidazoiin-5-on.
Ester etylowy kwasu aIfa-amino-icdmasłowegd sporządza się według R. Jacą^rer i in. (Bull. Soc. Chim., France, 1971, (3), 1040-1051). 650mg tego związku i 780mg waleroimidanu etylu rozpuszcza się w 8 ml ksylenu zawierających 4 krople kwasu octowego i ogrzewa w ciągu 7 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując przy pomocy mieszaniny chloroform/metanol/kwas octowy (95/5/2, objętościowo). Po kilkakrotnym odparowaniu z ksylenem, a następnie benzenem dla wyeliminowania kwasu octowego, otrzymuje się 560 mg oczekiwango produktu, który wykrystalizow^e. Fc = 35-38°C.
IR (CHCls): 1725 ci©’: C O
1635 cm-’: CN
Uwaga: brak sygnału między 1500 i 1600 cm1 potwierdza to, że znajdującym się w roztworze w chloroformie związkiem jest 2-imidazdIin-5-dn.
Widmo MRJ: 0,92 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1,20ppm: s: 6H: C (CH3)2
1,38 ppm : sext: 2H : CH3-CH2 1,63 ppm: quint: 2H: CH 3-CH 2-CH 22,38 ppm : m: t 2H CH 3-CH 2-CH 2-CH210,7 ppm:1H:N-H
Widmo masowe: MH+: 169
165 945
B) 2-n-Butylo-4,4-d w u metylo-1 /(2'-Illr z.-butoksy k arbon ylo-4-bifcnyl ilo)metylo/-2-i m idazolin-5-on.
520 mg produktu wytworzonego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 10 ml DMF. Do roztworu dodaje się 167 mg metanolanu sodowego i miesza w atmosferze azotu w ciągu 15 minut. Następnie dodaje się 1,25 g 4-bromometylo-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo)-bifenylu i kontynuuje mieszanie w ciągu 3 i pół godziny w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się ze 150 ml octanu etylu i następnie 20 ml wody i 2 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostałość rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując przy pomocy mieszaniny octan etylu/toluen (1,2/2; objętościowo). Otrzymuje się 570 mg oczekiwanego produktu, który wykrystalizowuje. Fc = 98-100°C.
IR (CHCl3): 1710-1720 cm'1: C = O, C = O (imidazolinon, ester)
1625 cm'1: C = N
Widmo MRJ: 0,78 ppm : t: 3H: CH3 (nBu)
1,08ppm:s:9H C(CH 3)3
1,15 ppm: s: C(CH 3)2 i 1,20 ppm : sext: CH 3-CH2-)8 H 1,45 ppm: quint: 2H: CH 3-CH 2-CH22.30 ppm : t: 2H: CH 3-CH 2-CH 2-CH24,65 ppm: s: 2H: CH2-C 6H 47,15-7,65 ppm : M: 8 H : H aromatyczne. Badanie N.O.E. (Nuclear Overhauser Effect) potwierdza pozycję podstawień 5-onu i 4,4-dwumetylu w imidazolinonie.
Widmo masowe: MH+: 435
C) Trójfluorooctan 2-n-butylo-1 -/(2'-kabboksy-4-bieenyiilo)metylo/-4,4-dwumetylo-2imidazolin-5-onu.
Na 460 mg produktu wytworzonego w poprzednim etapie działa się 3 ml DCM i 4 ml TFA w ciągu 45 minut. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza się z eterem i uformowany osad odsącza, przemywa eterem i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 450 mg oczekiwanego produktu w postaci białej stałej substancji. Fc = 168-171°C. Widmo MRJ: 0,82ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.30 ppm:sext:CH 3CH2-8 H
1,35 ppm:s:C(CH3)2- 8H
1,55 ppm:quin:2 H:CH 3-CH 2-CH22,62 ppm:t:2 H:CH 3-CH 2-CH 2-CHc 4,82 ppm:s:2 H:CH2-C 6H 47,20-7,75:m:8H aromatyczne
Widmo masowe: MH+: 379
Przykład III. l-/(2'-Cyjano4-bijenylilo)metylo/-2-n-butylo-4-spirocy0lopentano-2-imldazolin-5-on.
oraz 2-n-butsΊo-4-spirocyklopentano-l-/(2'-(5-tetrazolilo)4-blfenyiilo)metylo/-2-imidazolin-5-on
A) 1-/(2'-cyjano-4-bifenylilo)metylo/-2-n-buSylo-4-spirocyklopentanO(2-imidazolin-5-on.
W atmosferze azotu sporządza się mieszaninę zawierającą 250 mg wodorku sodowego (stanowiącego 80% dyspersję w oleju mineralnym) i 5 ml DMF i wkrapla do niej roztwór zawierający 0,97 g 2-n-butslo-4-spirocyklopentano-2-imldazolin-5-onu (wytworzonego w przykładzie I, etap A) w 10 ml DMF. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w TA i następnie dodaje do niej roztwór 1,5 g 4-bromometylo-2'-csjano-bifenylu w 10 DMF. Mieszanie w TA kontynuuje się w ciągu 1 godziny, odparowuje DMF pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z octanem etylu, fazę organiczną przemywa wodą i następnie suszy nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowywuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym eluując przy pomocy mieszaniny DCM/octan etylu (9/1, objętościowo). Odzyskuje się 1,68 g oczekiwanego produktu. Fc = 92-93°C.
B) (-n-Butylo-4-spirocy0lopentano-1-/(2'-(5-trójeenylomeSylotetrrzolllo)-4-bifenylilometsio/-(-lmidazolln-5-on.
1,56 mg poprzedniego produktu, 2,6 g azydku trójbutylocyny i 30 ml ksylenu ogrzewa się w ciągu 66 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ksylen następnie odparowuje się i
165 945 pozostałość rozpuszcza się w 20 ml DCM i 5 ml THF, z dodatkiem 0,8 ml 10 N wodorotlenku sodowego, miesza w ciągu 30 minut i następnie dodaje 2,5 g chlorku trójfenylometylu i kontynuuje mieszanie w ciągu 26 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość miesza się z octanem etylu i przemywa wodą, 3% roztworem kwaśnego siarczanu potasowego i wodą. Roztwór następnie osusza się i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na tlenku glinowym, dokonując elucji mieszaniną heksan/octan etylu (9/1; objętościowo). Otrzymuje się 1,97 g oczekiwanego produktu. Fc = 150-152°C.
C) 2-n-Butylo-4-spirocyklopentano-1-/(2'-(5-tetrazolilo)-4-bif'enylilo)metylo/-2-lmidazolln5-on.
1,96 g produktu wytworzonego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 10 ml metanolu i 10 ml THF. Po ochłodzeniu środowiska reakcyjnego do temperatury 5°C, dodaje się 1,5 ml 4N kwasu solnego i miesza w ciągu 3 godzin w TA oraz 1 godziny w temperaturze 30°C. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość miesza się z wodą i doprowadza odczyn do wartości pH 12 przez dodawanie 10 N wodorotlenku sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się eterem, toluenem i ponownie eterem. Fazę wodną zakwasza się do wartości pH 2 przez dodawanie kwasu solnego 1 N, a następnie ekstrahuje octanem etylu, osusza i odparowuje. Otrzymaną białą stałą substancję suszy się w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 6,66 Pa. Otrzymuje się 840 mg oczekiwanego produktu. Fc = 180-181°C.
Widmo MRJ: 0,75 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1,10 ppm : sext: 2H : CH 3-CH21,20 ppm: quint: 2H : CH 3-CH 2-CH 21,5-2 ppm: m: 8 H: -C5H8
2,2 ppm: t: 2H CH3-CH2-CH2-CH24,6 ppm: s: 2H Cij^CeH44 “ ppm: s: 4H CH 2-C 6H47,35-7,7 ppm: m: 4H: aromatyczne.
Badanie N.O.E. potwierdza podstawienia 5-onu w imidazolu.
D) Sól potasowa 2-n-butylo-4-spirocyklopentano-1-/(2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo)metylo/2-imidazolin-5-on.
970 mg związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 40 ml mieszaniny izopropanol-metanol (1/1, objętościowo, koryguje wartość pH do 12 przez dodanie 85% roztworu wodorotlenku potasowego w mieszaninie metanol-woda (20/1, objętościowo). Roztwór odparowuje się, pozostałość miesza z izopropanolem i ponownie odparowywuje. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml izopropanolu, lekko ogrzewając, a następnie pozostawia do zrównania temperatury z temperaturą pokojową. Roztwór dekantuje się, przesącz odparowuje i pozostałość miesza się z heptanem. Po roztarciu produkt ulega zagęszczeniu; odsącza się go i następnie przemywa ponownie heptanem i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 945 mg oczekiwanej soli potasowej. Fc = 142-144°C.
Analiza elementarna: C25H 27KN eO, H 2O Obliczono: C 61,95 H 6,03 N 17,34
Znaleziono: C 62,02 H 6,13 N 17,14
Przykład IV. Trójfluorooctan 2-n-butylo-1-/(2'-karboksy-4-bifenyllio)metylo/-‘4/siro(1benzylo-4-piperydyno/-2-imidazolin-5-onu oraz 2-n-butylo-4-/spiro( 1 -benzylo-4-piperydyno)/-1 -/(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)metylo/-2-imidazolin-5-on
A) Kwas 4-amino-1 ylo-piperydynokarbokyy-4 wytwarza się , wschodząc z N-benzylopiperydynonu-4 metodą opisaną w patencie niemieckim DE-2215 721.
B) 4-Amino-1-benzylo-piperydynokarbokyylan 4-eyylu
3,80 g związku wytworzonego w etapie A dodaje się do roztworu 13 g kwasu solnego w 50 ml etanolu w temperaturze 0°C i ogrzewa w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemywa się eterem, następnie rozpuszcza w mieszaninie eter-woda, do której dodaje się nasyconego roztworu węglanu potasowego aż do osiągnięcia wartości pH 9. Fazę eterową dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i następnie odparowuje do sucha.
165 945
Otrzymuje się 3,50 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
Widmo MRJ: 7,20-7,40 ppm: m : 5H: H aromatyczne 4,10 ppm: q: 2H: CH 2-CH 3 3,45 ppm : s: 2H: CH2 benzylu 2,25-2,60 ppm: m : 4H: CH 2 na 2 1 6 piperydyny 1,80-2,05 ppm: m : 2H:CH2 na 3 i 5 piperydyny
1.20- 1,40 ppm: m: 2H: CH 2 na 3 i 5 piperydyny 1,12 ppm: t: 3H : CH 3-CH 2C) 2-n-Butylo-4-/spiro(1-benzylo-4-piperydyno)/-2-imidazolin-5-on
Waleroimidan etylu sporządza się tak jak w przykładzie V, etap A. 2,06 g waleroimidanu etylu,
3,40 g związku wytworzonego w etapie B i 8 kropli kwasu octowego miesza się w 15 ml ksylenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Po zatęzeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje się chromatografii na Żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny chloroform/metanol/kwas octowy (82/15/3, objętościowo). Po ekstrakcji chloroformem przy wartości pH9 dla wyeliminowania kwasu octowego, otrzymuje się 2,80 g oczekiwanego produktu. Fc = 170-172°C.
IR (chloroform) 1725 cm'1: C = O 1640 cm'1: C = N
Widmo MRJ: 7,10-7,30 ppm: m : 5H: H aromatyczne 3,45 ppm: s: 2H: -CH2-C6H 5
1,10-2,75 ppm: 5m, 14 H: CH 2 na 2,3,5,6 piperydyny i (CH2)3-CH3 0,80 ppm : t: 3H: (CH2)3-CH3D) 2-n-Bi^tt^lc^-^'^-/spiro(1-benzyl(^-^'^-j^ii^t^i^r^c^>T^c^)/-1-/(2'-111rz. -butoksykarbonylo^bifenylilo)metylo/-2'imidaz,olin-5-on
Do 2,78 g związku otrzymanego w etapie C, rozpuszczonego w 25 ml DMF, dodaje się 513 g metanolanu sodowego i, po 15 minutach, 4,16g 4-bromometylo-(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo)bifenylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 40°C w ciągu 5 godzin i następnie miesza z 300 ml octanu etylu, 50 ml wody i 5 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną dekantuje się, ponownie przemywa jeden raz nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, dokonując elucji mieszaniną octan etylu/metanol (95/5, objętościowo). Otrzymuje się 0,98 g oczekiwanego produktu. Fc:103-106°C
IR (CHCl3): 1710-1725 cm'1 c = o, c = O (imidazolina, ester)
1630 cm'1 c = n
Widmo MRJ: 7,70-7,10ppm : m: 13H : H aromatyczne 4,70 ppm: s: 2H: CH 2-C 6H ą3,55ppm:s:2H:CH2-CeH5
1.20- 2,75 ppm : 5m: 14H : CH na 2,3,5,6 piperydyny i (CH 2)3-CH3
1,15 ppm : s: 9H : tBu
0,85 ppm : t: 3H : (CH2KCH3
E) Trójfluorooctan 2-n-bbtylo-1 -/(2'-karboksy-4-biffnylilo)meΐylo0-4-/spiro( 1-benzylopiperydyno/-2-imidazolin-5-onu.
350 mg związku -wy^orzonego w etapie D rozupszcza się w 4 ml dwochlorometnnu i 5 ml
TFA. Po 45 minutach roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z mieszaninę eter-heksan, powstający osad odsącza, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 350 mg oczekiwanego produktu. Fc = 198-200°C
Widmo MRJ: 7,05-7,75 ppm : 13H : H aromatyczne
4,75 ppm: s: 2H: CH2-C 6H ą4,40 ppm : s: 2H : CH2-C6H53.20- 3,60ppm: m : 4H : CH na 2 1 6, piperydyny
2,35 ppm : t: 2H : CH2-CH 2-CH 2-CH 3
2.20- 1,40 ppm : 3 m asy wy CH2 na 3 i 5 pip erydyny i CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 1,25 ppm · sext: 2H: CH 2-CH 2-CH2-CH 3
0,80 ppm : t: 3H : (^2)3-¾
165 945
Przykład V. Dwutrójfluorooctan 2-n-butylo-1 -/(2i-karbkksy44-bieenyilto)meSyto/-4(44-spiropiperydyno)-2-imidazohn-5-bnu.
i 2-butylb-4-/4-spiropiperydyno/-1-/(ΠIrZi-butoksykarbonylo-4-bffenylilo)metylo/-2-imidazolin-S-on.
A) 2-n-Butylb-4-(spiropiperydyno)-1 -/(2'ιΙΠγζ . -butoksykarboyyto44-bieenyiilo)metylb/^dazoKo-S-on.
300 mg związku z przykładu IV, etap D, rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Dodaje się 180 10% palladu na węglu i przepuszcza wodór w ciągu 3 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym. Otrzymuje się 200 mg oczekiwanego produktu.
Widmo MRJ: 7,20-7,75 ppm: m: 8H: H aromatyczne
4,75 ppm: s: 2H: CH 2-C sH 43,00-1,70 ppm : 3 masywy dla 4 CH 2 piperydyny
2,40 ppm : t: 2 H : CH2-CH 2-CH 2-CH 3
1,60 ppm : quint: 2 H: CH 2-CH 2-CH 2-CH 3
1,35 ppm: sext: 2H : CH 2-CH 2-CH2-CH 3 0,90 ppm: t: 3H : (CH 2)3-CH 3
B) Dwutrójfluorooctan 2-n-butylo-1-/(2'-karboksy-4-bifenylilb)metylo-4-(spiropiperydyno)imidazolin-5-onu.
160 mg produktu otrzymanego w etapie A miesza się w ciągu 45 minut w 3 ml dwuchlorometanu i 4 ml kwasu trójf^^o^o^ego. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodaje się do eteru. Uzyskuje się gumę, a po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pianę (150 ml). Fc = 80-85°C.
Widmo MRJ: 7,15-7,80 ppm: m : 8H: H aromatyczne
4,75 ppm: s: 2H : CH 2-C 6H43,20-1,60 ppm : 3 masywy: 4 CH 2 piperydyny
2,40 ppm : t: 2H : CH 2-CH 2-CH 2-CH 3
1.50 ppm : quint: 2H: CH 2-CH 2-CH 2-CH 3
1,30 ppm : sext: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3 0,80 ppm: t: 3H: (CH 2)3-¾
Przykład VI. Trójfluorooctan 2-n-butylb-1-/(2'-karboksy-4-bifenylilo)metslo/-4,4-dwufenylo-2-imidazblin-5iibnu i 2-n-butylo 4,4-dwufenylb-1-/(2'-ΠIrz.-butoksykarbonyto-4-bifenylilo)metslo/-2-imidazblin5-on
A) Chlorowodorek waleroanudyny g chlorowodorku waleroimidanu etylu dodaje się do roztworu 6,75 g amoniaku w 80 ml metanolu w temperaturze 0°C. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje oczekiwany produkt w postaci białej stałej substancji.
B) 2-n-Butylo-4,4-dwufenylo-2-imidazoiin-5-on
Związek ten wytwarza się metodą technologiczną opisaną przez J. Nyitrai i K. Lempert w Tetrahedron, 1969, 25, 4265-4275, wychodząc z dwufenylogliksalu i chlorowodorku wal^troamidyny. Fc = 135°C
IR (CHCla): 1725 cni :C = O
1640 cm1: C = N
Widmo MRJ: 7,20-7,50 ppm : m: 10H : H aromatyczne
2.50 ppm : t: 2H: CH 2-CH 2-CH 2-CH 3
1,65 ppm : quint: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,35 ppm: sext: 2H : CH 2-CH 2-CH2-CH 3 0,90 ppm : t: 3H : CH 2-CH 2-CH 2-CH3 ppm: S:e.: ΝH
C) 2-n-Butslb-4,4-dwufenylo-1-/(2'-IIIrz.-butoksykarbonyto-4-bifenylilb)metylo/-2-imidazblin---bn.
Związek ten wytwarza się w typowy sposób przez działanie na związek wytworzony w etapie B 4-brombmetslo-(2'-IΠrz.-butoksykarbonyto)blfenylem, w obecności metylanu sodowego w DMF.
165 945
IR (CHCh): 1715-1725 cm 1 C = O, C = O (ester, imidazolinon),
1635 cm'1 : C = N
Widmo MRJ: 7,25-7,80 ppm : m : 18H: H aromatyczne 4,85 ppm : s: 2H : N-CH2-C6H42,60 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,75 ppm : quint: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3 1,40 ppm: sext: 2H : CH2-CH2-CH2-CH31,15 ppm : s: 9H : tBu 0.90 ppm : t: 3H : CH 3 n-butylu
D) Trójfluorooctan butylo-1-/(2'-kar0okjy44·~blfenyillo)metylo/44,4-dwueenylo-2-lmidazolin-5-on.
Na 500 mg produktu sporządzonego w etapie C działa się w ciągu 40 minut w temperaturze
20°C, 2,5 ml dwuchlorometanu i 2,5 ml kwasu trójfluorooctowego. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wprowadza się do mieszaniny eter-heksan, utworzony osad odsącza się, przemywa heksanem i osusza. Otrzymuje się 440 mg oczekiwanego produktu. Fc = 55-60°C. Widmo MRJ: 7,15-7,80 ppm : m : 18H : H aromatyczne
4,85 ppm : s: 2H : N-CH2-C6H42,60 ppm: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3 1,70 ppm : quint: 2H : CH 2-CH 2-CH 2-.CH 3 1,40 ppm: sext: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3 0,90 ppm : t: 3H: CH 3 butylu
Przykład VII. Trójfluorooctan 2-n-butylu-3-/(2'-karboksy-4-bifenylilo)metylo/-6-spirocyklopentano-5,6-dwuwod oro-1 H-pirymidynonu-4.
A) Kwas (1-amino-cyklopentylo)octowy
Kwas cyklopentylideno-octowy preparuje się w sposób opisany przez G.A.R. Kona i
R.P. Linsteada, J. Chem. Soc., 1925,127,616. W autoklawie umieszcza się 740 mg tego kwasu i 5 ml 20% amoniaku 1 ogrzewa w temperaturze 150°C w ciągu 24 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, prowadząc elucję przy pomocy mieszaniny DCM-metanol-20% roztwór wodny amoniaku (70/30/1, objętościowo).
B) (1-Amlno-cyklopenjylo)octan eyylu
330 mg kwasu rozpuszcza się w 10 ml etanolu. Mieszaninę oziębia się w łaźni lodowej i wysyca gazowym chlorowodorem. Po 24 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę odparowuje się, wprowadza pozostałość do roztworu węglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu, a następnie osusza nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowuje. Otrzymuje się 312 mg oczekiwanego estru.
C) 2-n-Butylo-6-splrocyklopentano-5,6-dwuwodorc)-1H-pijγmidynon-4
Mieszaninę zawierającą 310 mg związku otrzymanego w etapie B, 348 mg waleroimidanu etylu, 10 ml ksylenu i 6 kropli kwasu octowego doprowadza się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 2 godzin i 18 godzin, dodaje się ponownie 348 mg waleroimidanu etylu i po 24 godzinach łącznego czasu ogrzewania do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną odparowuje się i następnie poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-metanol (97/3, objętościowo); otrzymuje się 153 mg oczekiwanego produktu.
D) 2-n-Butylo-3-/(2’IIΠrz.-butkkjykarboyylo-4-blfenyillo)mejylo-5,6-dwuwodoro-1H-pijymidynon-4.
W atmosferze azotu przygotowuje się mieszaninę 10 ml DMF i 40 mg 80% wodorku sodowego w oleju. Do mieszaniny wkrapla się, w temperaturze pokojowej, 144 mg związku wytworzonego w etapie C, rozpuszczonego w 5 ml DMF. Po 30 minutach mieszania, dodaje się 288 mg 4-bromometylo-2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-bifenylu rozpuszczonego w 5 ml DMF. Mieszanie kontynuuje się w ciągu 2 godzin, a następnie mieszaninę odparowuje się, pozostałość dodaje do wody 1 ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt osusza się nad siarczanem sodowym, przesącza 1 odparowuje, a następnie oczyszcza przez chromatografię kolumnową, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny heksan-octan etylu (85/5, objętościowo). Otrzymuje się 174 mg oczekiwanego produktu.
165 945
E) 10 ml kwasu trójfluorooctowego oziębia się przy pomocy łaźni lodowej i dodaje do niego
161 mg związku sporządzonego w etapie D. Mieszanie kontynuuje się w ciągu 30 minut i następnie mieszaninę odparowuje. Pozostałość rozprowadza się w eterze etylowym i ponownie odparowuje. Operację tę powtarza się i następnie pozostałość suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 140 mg oczekiwanego związku, w postaci bezpostaciowego proszku. Fc = 108-115°C
Widmo MRJ: 0,9 ppm: t: 3H : (CH2)s-CH3
1.1 do 2,1 ppm : m : 12H : cyklopentan i CH CH2-CH2-CH2CH3
2,7 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3
3.1 ppm: s : 2H : -CH2-CO
5.1 ppm: s: 2H : N-CHz-CeHs
7.2 do 7,8 ppm: m : 8H : H aromatyczne
Przykład VII a. 2-n-Butylo-4-spirocyklopentanc-1-/(2'-IIIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)metylo/-2-imidazolino-5-tion.
i trójfluorooctan 2-n-butylo-1 -/2'-karbokjy-4-bifenylilo)-metylo/-4-splΓocyklopentano-2imidazolino-5-tionu.
A) 2-n-butylo-4-spirocyklopentano-1-/(2'-ΠIrz.-butoksykarbonylo-4-bifenylllo)metylo/-2imidazolin-5-tion.
5,63 związku, vu/sworzonegn w pwsyprł^d^łi^ Ii e tap D, rozpuspcza sia w40ml bezwodnogn toluenu i w temperaturze 80°C w atmosferze azotu poddaje działaniu 3 g odczynnika Lawessona. Po upływie 6 godzin reakcję przesącza się i zatęża. Następnie przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę DCM-octan etylu (95/5, v/v). Otrzymuje się oczekiwany produkt w postaci oleju, który wykrysrallzgwuje w niskiej temperaturze, m = 4,5 g. Fc = 77-79°C.
Widmo MRJ: 0,90 ppm: t: 3H: CH3 (n-Bu)
1.20 ppm: s: 9H : tBu
1.35 ppm : sext: 2H : CH3-CH21.60 ppm : quint: 2H : CH3-CH2-CH21,80-2,10 ppm: m: 8H: cykgopontan
2.60 ppm : t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
5.35 ppm: s : 2H : CH2-C6H4 7,25-7,80 ppm: m: 8H : H aromatyczne
B) rrójfluorggctan 2-n-rutylo-1-/(2'-karboksy-4-rifenylilg)-metylo/-4-splrocyk|gpentang-2lmidazollno-5-rignu.
225 mg związku otrzymanego w etapie A traktuje się 5 ml DCM i 5 ml TFA w ciągu 30 minut. Po stężeniu, pozostałość dodaje się do eteru. Oczekiwany związek grrzomuje się w postaci proszku o żółtym zabarwieniu, który odwirowuje się i następnie przemywa heksanem, m = 160 mg. Fc = 185-190°C.
- Widmo maoowas MH +: 421 W idmo MRJ: 1,20 ppm: sext: 2H : CH3-CH2
0,78 ppm: t: 3H : CH3 (nBu)
1,50 ppm : quint: 2H : CH3-CH2-CH2 1,75-2,00 ppm: w : 8H : cyklopentan
2,40 ppm :t:2H ;CH3-CH2-CH2-CH2
5.20 ppm : s : 2H : CH2-C 6H 47,00-7,65 ppm: w : 8H : H aromatyczne
Przykład VIII. 2-n-Butylo-4-(2-spiroindano)-1 -/(2'-IIIre..-butoksykarbonylo-4-bifenylilo)wttylo/-2-lwigaeglin-5-on.
grae 2-n-rutolo-1-/(2'-karroksy-4-bifenylilg)wetylo/-4-(2-spiroindano)-2-iwlgazglin-5-gn
A) Kwas 2-amino-2-indano-karboksylgwy wyywarza sśę opisaną przez R.M. Pinder.
J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892, i odpowiedni ester etylowy jest następnie wytwarzany metodą według Adkins'a (odnośnik podany w przykładzie IA).
165 945
B) 2-e-Butylo-4-(2-spiroindaeo)-2-ihπdazolin-5-oe
2,78 g estru etylowego, wytworzonego w etapie A12,5 g waleroimidann etylu rozpuszcza się w 20 ml ksylenu w obecności 60 pl kwasu octowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ponownie dodaje się 500 mg waleroimidanu etylu i kontynuuje ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną w ciągu dodatkowych 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i następnie rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując do elucji mieszaninę heksan-octan etylu-kwas octowy (3/8/0,3; v/v/v). Czyste frakcje łączy się i odparowuje z toluenem. Otrzymuje się 3,07 g oczekiwanego produktu w postaci białej stałej substancji. Fc = 148-150=C.
Widmo MRJ: 0,90 ppm: t: 3H : CH3 (n-Bu)
1,2-1,7 ppm: m: 4H: CH2-CH2CH3
2,4 ppm : t: 2H : CH2--CH2)2-CH3
2.8- 3,2 ppm : q: 4H : 2CH2 (iedae)
4,90 ppm : s : 2H : CH2-C6H4
7,2 ppm : m : 4H: H aromaiyczne
C) 2-n-Butylo-4-(2-spiΓoindano)-1-(2'-ΠIrp.-butoąseąarboeylo-4-bifenelilo)rhetylo/-imidazolin^-on.
Związek otrzymany w poprzednim etapie rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego DMF i poddaje działaniu 450 mg metanolu sodowego w atmosferze azotu. Mieszaninę przetrzymuje się w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej i następnie pozostawia, mieszając, w ciągu 6 godzin w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i następnie przemywa typowymi sposobami oraz rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym, przeprowadzając elucję mieszaniną d^chlorometan-octan etylu (95/5, objętościowo), eluując oczekiwany związek w postaci piany (m = 1,84 g)
Widmo MRJ: 0,80 ppm : t: 3H: CH3 n-Bu
1,20 ppm : s : 9H: tBu
1.20- 1,60 ppm : m : 4H : CHs-CH -CH3
2,40 ppm 1112H1 CH2-(CH2)2-CH3
2.9- 3,3 ppm: q: 4H: 2 CH2 (indan)
4,80 ppm 1 s 12H 1N-CH2-C6H47.20- 7,80 ppm : m : 12H: H aromatyczne
D) 2-e-Butylo-l-/(2'-karbokey-4-bifenylilo)metylo/-4-(2-spiroiedano)-2-ihidazolin-5-oe.
Do 1,71 związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w 15 ml DCM dodaje się ml TFA. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną zatęża się i następnie wprowadza do eteru. Po roztarciu, otrzymaną stałą substancję odwirowuje się, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje się 1,42 g oczekiwanego produktu. Fc = 217-218°C.
Widmo MRJ: 0,70 ppm : t: 3H : CH3 (n-Bu)
1.10- 1,50 ppm : m : 4H : CH^C^CH
2,30 ppm : t: 2H : CH2-(CH2)2-CH3 2,8-3,3 ppm: q: 4H: 2CH2 (indan)
4,70ppm : s : 2H : N-CH2-C6H4
7,1-7,7 ppm : m: 12H H aromatyczne
Inne związki według wynalazku zestawione w tabeli zostały wytworzone jednym z powyżej opisanych sposobów. Struktura każdego z tych związków jest zgodna z wynikami analizy ich widma MRJ.
Przykład IX. 2-e-Butylo-1-/(2'-(3-cyjaeo-2-hletylo-ipotioureidoh^ctylo)-4-bifeeylilo)!netelo/-4-spiIΌcyąloperstano-2-ihlidazolie-5-on.
SCH3 (wzór 1: R1 = -CH2-NH-C = N-CN, R2 = H,R3 = n^Hg, CR4R5 = cyklop^n, X = O) A) 1 -/(2'-ahlinoh^eeylo-4-bifenylilo)hetylo/-2-n-butylp-4-spirocyąlopentano-2-imidazoiin5-on.
Związek ten otrzymuje się przez uwodornianie związku, wytworzonego w przykładzie III.
165 945 g związku, przygotowanego w przykładzie III, etap A, umieszcza się w 15 ml reewggnegg metanolu i 2,3 ml etanolu w obecności (0,5 g) 5% palladu na nośniku węglowym i wysyca wgggrew w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Po procesie otrzymuje się 730 mg oczekiwanego produktu w oleistej postaci.
B) Mieszaninę zawierającą 300 mg związku wyrwgrzgnegg w poprzednim etapie i 113 mg n-cyjanoiwigg-S,S-dwuwetylo-gwutiowęglanu w 3 ml etanolu ogarzewa się w ciągu 24 godzin temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po przeprowadzeniu typowych zabiegów , mieszaninę reakcyjną oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzewignkgwow, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-octan etylu (50/50, objętościowo). Oczekiwany produkt wyodrębnia się w postaci białej, stałej substancji.
w = 307 mg Fc = 83°C
Przykład X. 2-n-Butylo-1-/(2,-cyjano-guanidynometylo)-4-bifenylilo)metylo/-4-spirocyklgpentano-2-lwlgaeglin-5-on.
N,H2 (wzór 1:R1 = -CH 2-NH-C = N-CN,R2 = H,R3 = n-C4Hg, CR4R 5 = cyklopentan, X = O) Związek ten otrzymuje się wychodząc ze związku, wytworzonego w poprzednim przykładzie,
200 mg związku umieszcza się w 10 ml bezwodnego etanolu, nasyca amoniakiem w temperaturze około 10°C, a następnie ogrzewa w temperaturze 80°C w autoklawie do następnego dnia. Po zatężeniu środowiska reakcyjnego do sucha, przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym przy pomocy mieszaniny DCM-metanol (95/5, objętościowo). Otrzymuje się 130 mg oczekiwanego produktu.
Fc = 100°C
Przykład XI. TrójfluorometyIosulfonran 2-n-rurolg-‘:—spirocyklopentano-1 -/(2'-trójfluoromerylgsιJlfonyloamino-4-blfenolilo)mctylo/-2-iwidaeolin-5-on.
(wzór 1: R1 = -NHSO2CF3, R 2 = H, R3 = n-C 4H 9, CR4R5 = cyklgpenran, X = O)
A) 4-Metylg-2’-nitrg-bljenol.
11,2 g 2-nirrg-rrgwobeneenu miesza się z 15 g 4-jogoroluenu, ogrzewa do temperatury 195°C i pozostawia w tej temperaturze, mieszając w ciągu 3 i pół godziny. Po ostygnięciu do temperatury pokojowej, mieszaninę wprowadza się do DCM, doprowadza do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i przesącza roztwór na gorąco przez celit ® i następnie odparowywuJo DCM.
m = 6,5 g
Eb=80-120°C pod ciśnieniem 0,2 mm Hg, no24=:n,6042.
B) 4-Bromgmetolg-2'-nitrg-bifenyl.
Mieszaninę zawierającą 6,5 g 4-werylo-2'-nlrtg-rifenylu, 5,42 g NMS, 118 mg azg-bisιzoburyrgnirrylu i 500 ml czterochlorku węgla ogrzewa się w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwiOtną.Mieszaninę ochładza się do temperatury 0°C, odwirowuje i zatę/a przesącz otrzymując 9 g oleistego produktu stosowanego w tej postaci w następnym etapie.
C) 2-n-Butylo-1-/(2'-nitro-4-bjfenolilo)werolo/---spirocyklgpentano-2-lwlgaeolln-5- on.
Sporządza się 80% mieszaninę 260 mg wodorku sodowego w 5 ml DMF i dodaje do niej w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 500 mg 2-n-rutylo-4-spirosyklgpenrang-2-iwigazolin5-onu, wytworzonego w przykładzie I, etap A. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, dodaje 901 mg 4-rromgwetylo-2'-nltrobifenylu w 5 ml DMF i kontynuuje mieszanie w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha, rozprowadza w mieszaninie woda-octan etylu. Fazę organiczną dekantuje się, osusza nad siarczanem sodowym i przesącza, a następnie odparowuje octan etylu. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym, prowadząc elucję przy pomocy mieszaniny DCM/octan etylu (9/1, gbjęrgśclowg). Otrzymuje się 500 mg oczekiwanego produktu.
D) 1-/(2'-Amino-4-rljenylilo)wetylo/-2-n-butylo-4-spirocyklopenrang-2-lwlgazolln-5-on.
450 mg produktu grteymantgo w poprzednim etapie umieszcza się w 10 ml metanolu, w obecności 5% palladu na nośniku węglowym, w temperaturze pokojowej i wysyca wodorem. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu, otrzymuje się 240 mg oczekiwanego produktu.
E) Do 4 ml DCM, miesza sią 225 mg produktu ottzywanegg w poprzednim etapie, 0,1 ml trójttyloamlny i dodaje, w atmosferze argonu, w temperaturze -78°C, 0,2 ml bezwodnika rtójfluorgwerylgsuljghgwegg i następnie pozwala się na ogrzanie do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, tgztwgrem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie osusza i zatęża. Otrzymuje się 150 mg reepgsrasigwtj, białej substancji stałej.
165 945
Widmo MRJ: 0,4-1,3 ppm : m : 7H.: CH3-CH2-CH21,4-2,3 ppm : m: 10H : CH 3-CH2-CH 2-CH2 i cykldoeeran 4-4,8 ppm: układ AB, 2H: N-CH2-C6H47-7,6 ppm : m : 8H : aromatyczne 8,3opm :s: 1H : -NH 10 ppm:s.e., 1 H:CFaSO2H
Przykład XII. Tzójfluorometylosulfonian 2-n-butyl ο-4-s pirocy Ikope nnano-1 -/(2'-trójfluorometyIosuIfdnyIoaminometylo-4-bifenyIiIo)metyIo/-2-imidacoIie-5-on.
(wzór 1: R1 = CH2NHSO2CF3, R2 = H, R3 = n-CJHg, CR 4R 5 = cyklopentae. X = O) Proces preparowania prowadzi się, wychodząc z wytworzonego w przykładzie IX, etap A,
1-/(2'-aminometylo-4-bifenyIiIo)merylo/-2-n-butylo-4-soizocyklooenrano-2-imidacolin-5-onu, jako materiału wyjściowego, 322 mg tego związku i 0,122 ml rrójstyldaminy umieszcza się w 3,4 ml DCM w temperaturze -70°C i dodaje 0,294 ml bezwodnika kwasu trójfluozometyIosulfonowego. Mieszaninę pozostawia się do zrównania z temperaturą pokojową, przelewa do rozcieńczonego kwasu octowego, ekstrahuje przy pomocy DCM, osusza nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowuje DCM. Pozostałość poddaje się dwukrotnej chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy DCM-octan etylu (95/5, objętościowo), a następnie 99,5/0,5; objętościowo).
Otrzymuje się m = 90 mg Fc = 90°C
Widmo MRJ: 0,4-1,2 ppm: m : 7H : CH2-CH2-CH3
1,3-2,45 ppm: m: 10H : CH2-CH2-CH2-CH 3 i cyklooentan
4,1-5 ppm: m : 4H: N-CH2-C6H4- oraz NH-CH2-C6H 47,1-1,7 ppm: m: 8H: H aromatyczne
8,4 ppm: s, 1H : NH
Przykład XIII. 2-n-Butylo-1 /(2'-(N-hydzoksy-aceramido)-4-bifenylilo)-metylo/-4-spizocykldoentaeo-2-imidazoIie-5-de.
(wzór 1: R1 = -CO-NHOH, R2 = H, R3 = n-C4H 9, CR 4R 5 = cyklopentan, X = O) Związek wytworzony w przykładzie I, uwalnia się z jego soli z kwasem rrójfluorooctoorym orzec zmieszanie tego związku z mieszaniną octan etylu-woda i doprowadzenie roztworu do wartości pH 6 przy pomocy nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Fazę organiczną przemywa się przy pomocy nasyconego roztworu chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym, przesącza i zatęża uzyskując wolną zasadę w postaci białej stałej substancji.
450 mg tego związku rozpuszcza się w chloroformie, dodaje 860 ml chlorku tionylu w temperaturze 0°C i pozostawia, mieszając w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zatęża się i eliminuje ślady chlorku tionylu prcez destylację azeorzooową z toluenem. Otrzymany tą drogą chlorek kwasowy wkrapla się w postaci roztworu DMF do roztworu zawierającego 200 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i 700e/l DIPEA w 10 ml DMF. Po przetrzymaniu w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, środowisko reakcyjne zatęża się, i ponownie wprowadza do 100 ml DCM i 50 ml wody. Wartość ipH doprowadza się do 7, fazę organiczną ekstrahuje się i następnie suszy nad siarczanem sodowym. Po przesączeniu, roztwór zatęża się. Otrzymany produkt orzekzysraIizowuje się w mieszaninie octan etylu-eter etylowy-heksan.
m = 360 mg Fc = 85°C
Przykład XIV. 2-e-ButyIo-4-splrocyklopentaeo-1-/(2'-ureido-4-bifenyIiIo)-metylo/-2imidazolie-5-oe.
(wzór 1: R1 = NHCONH2, R2 = H, R3 = n-C4H 9, CR4R5 = cyklopentan, X = O)
Związek ten jest wytwarzany z zastosowaniem metody opisanej przez B.B. Kobu i in., w Org. Synth., 1957, 37, 52, wychodząc z 1-/(2'-amieo-4^eifsnyIlIo)metylo/-2-e-butyIo-4-spirocykIoOeerano-2-imidazolin-5-onu, wytworzonego w przykładzie IX, etap A.
g tego ostatniego rozpuszcza się w 50 ml 6N kwasu solnego 1 na roztwór działa się izocyjanianem potasowym w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, wprowadza ponownie do octanu etylu, przemywa kwaśnym węglanem sodowym 1 następnie nasyconym
165 945 roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym i przesączeniu, roztwór zatęża się i otrzymany olej oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-metanol (9/1, objętościowo).
Widmo MRJ: 0,85 ppm : t: 3H : CH2-CH3
1,35 ppm : sext,: 2H : CH2-CH3 1,6 ppm: quint, 2H : CH2-CH2-CH3 1,7-2ppm : m,: 8H: cyklopentan 2,45 ppm : t: 2H : CH2-CH2-CH2-CH3
4,8 ppm: s : 2H CH2-C6H4 6,05 ppm : s: 2H : NH2
7-8 ppm: m : 9H : 8H aromatyczne + NHCO
Przykłady XV i XVI. 1-/(2'-Karboksy-4-bifenylilo)metylo/-2-n-propylo-4-spirocykloheksano-2-imidazolin-5-on.
oraz 1-/(2'-N-cyjanokarbonamido-4-bifenylilo)metylo/-2-propylo-4-spirocykloheksano-2imidazolin-5-on.
(wzór 1: R1 = -CO-NH-CN, R2 = H, R3 = n-C3H7, CRąRs = cyklopentan, X = O).
A) Chlorowodorek butyroimidanu etylu
NH
CH?-CH2-CH2-C
HCl oc2h5 wzór 25
Związek ten wytwarza się sposobem opisanym przez McElvain (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827).
Do roztworu 10,6 g gazowego chlorowodoru w 20 ml bezwodnego etanolu, dodaje się w temperaturze 0°C, 23 ml butyronitrylu, mieszaninę reakcyjną pozostawia na przeciąg 4 dni w temperaturze 0°C, a następnie mieszając wylewa ją na 200 ml bezwodnego eteru oziębionego do temperatury 0°C; utworzony osad odsącza się, przemywa eterem i następnie osusza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 25,8 g spodziewanego produktu.
C) Ester etylowy kwsu --amino-cykloheksnn.
Kwas 1-amino-cykloheesano-earboksylowy jest produktem handlowym. 15 g tego aminokwasu dodaje się w temperaturze 0°C do roztworu 23 g gazowego chlorowodoru w 150 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie zatęża do sucha i ponownie miesza z eterem. Otrzymaną białą stałą substancję odsącza się, przemywa eterem i następnie rozpuszcza w mieszaninie 300 ml eteru i 100 ml wody. Wartość pH doprowadza się do 9 przez dodanie roztworu węglanu potasowego. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i następnie odparowuje do sucha. Otrzymuje się 14 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
D) 2-n!-Propylo-4-spiroceklohek-nn----lmidazolin---nn.
g produktu otrzymanego w etapie C rozpuszcza się w 200 ml ksylenu zawierającego 0,6 ml kwasu octowego. Do roztworu dodaje się połowę imidanu otrzymanego w etapie B i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 1 i pół godziny dodaje się połowę pozostałego imidanu, a po 4 godzinach pozostałą jedną czwartą. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną łącznie przez 7 godzin, a następnie odparowuje do sucha. Do otrzymanej stałej substancji dodaje się heksanu, przesącza, przemywa eterem i następnie suszy.
Otrzymuje się 10,3 g oczekiwanego imidazolinonu.
Fc = 124-125°C
IR (CHCl3)
1715 cm-1 : C = o 1635 cm-1 :C = N
Uwaga: Wartości pasm IR dowodzą jednoznacznie, że związek występujący w roztworze jest z pewnością 5-imid-zolin-5-onem.
165 945
E) 2-n-Propslo-4-spirocykloheksano-1-/(2'-IΠrz.-butoksykarbonslo-4-bifenslilo)metylo/2-imidazblin---bn.
Do 0,24 g 80% wodorku sodowego w oleju, przeprowadzonego w postać zawiesiny w 10 ml dwumetyloformamidu, dodaje się 970 mg imidazolinonu otrzymanego w etapie D. Po 20 minutach mieszania w atmosferze azotu, dodaje się w ciągu 5 minut 1,91 g 4-bromometslo-2'-IIIrz.butoksykarbonslo-bifenylu, wytworzonego metodą opisaną w europejskim zgłoszeniu patentowym 324 377. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości i dodaje 100 ml octanu etylu i następnie 20 ml wody. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję mieszaniną octan etylu-toluen. Otrzymuje się 2,10 g oczekiwanego produktu w postaci wosku.
IR (CHCla)
1705-1715cm-1 :C = O, C = O (ester, imidazolinon)
1635 cm-1: C = N
Analiza widma MRJ potwierdza strukturę.
F) 1-/(2'-Karboksy-4-bifenylilo)mety,lo/-2-n-prbpslo-4-spirocykloheksano-2-imidazolin-5on. (Przykład XV).
1,25 g estru trójbutylowego wytworzonego w etapie E miesza się w ciągu 45 minut w mieszaninie 11 ml dwuchlorometanu i 15 ml kwasu trójfluorooctowego. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza się eterem. Utworzoną stałą substancję odsącza się, przemywa eterem i następnie suszy. Uzyskuje się 1,04g białej stałej substancji.
Fc = 170-172°C
Widmo MRJ: 7,10-7,80 ppm: m : 8H : H aromatyczne 4,90 ppm: s : 2H : N-CH^^2,45 ppm : 12H : CH3-CH(-CH(1,40-1,80 ppm : m : 12H : spirocykloheksan + CH3-CH(-CH(0,90 ppm : t: 3H : CH3-CH(-CH(1,60 g trójfluorooctanu otrzymanego uprzednio rozpuszcza się w 150 ml octanu etylu plus ml wody. Dla osiągnięcia wartości pH 5,0 dodaje się 1 N wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie odparowuje do sucha. Stałą pozostałość miesza się z eterem etylowym, odsącza i suszy.
m = 1,14 g Fc = 208-210°C
G) 1-/(2'-N-csjanokarbonamido-4-bifenslilo)metslo/-2-propylo-4-spirocyklopentano-2imidazolin-5-on. (Przykład XVI).
Do zawiesiny 300 mg związku wytworzonego w poprzednim etapie, w 5 ml DCM, dodaje się
0,54 ml chlorku tionylu. Po upływie 1 i półgodziny, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowuje 2 razy z benzenem. Otrzymany tą drogą chlorek kwasowy rozpuszcza się w 2 ml dioksanu i dodaje do 42 mg cyjanamidu rozpuszczonego w 1 ml dioksanu, zawierającego 0,2 ml 10 N wodorotlenku sodowego. Po upływie 1 i pół godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml octan etylu, 20 ml wody i doprowadza wartość pH do 5 przy pomocy kwasu octowego, fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego osusza nad siarczanem sodowym, a następnie odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny chloroform/metanol/kwas octowy (90/8/2, objętościowo). Otrzymuje się 160 mg oczekiwanego produktu w postaci stałej.
IR (KBr)
2150 cm-1: C = N
Widmo masowe
MH+: 429
165 945
Widmo MRJ: 7,20-7,70 ppm : m: 8H : H aromatyczne 4,75 ppm: s: 2H :
2,40 ppm: t 2H : CHa-CH^CHe
1,30-1,80 ppm : m : 12H : i spirocskloheOsan
0,85 ppm : t: 3H : CH3-CH(-CH(
Przykład XVII. 1-/(N-2'-Karboksy-1,3-tiarol-2-ilo-acetamldo)-4-bifenslilo-metylo/-2-npropylo-4-splrocs0lohe0sano-2-imldazolin-5-on.
K-r-COOH (wzór 1 : R1 = , R2 = H, R^ =n-C3H?,
CR4R5 = cykloheksan, X = 0) wzór 26
Związek ten wytwarza się wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie XV. 2-Amino-4-ctoksykarbonylo-tiazol-1,3-wytwarzany jest metodą według B. Plouvier i in.,
J. Heterocycl. Chem., 1989, 26 (6), 1646.
A) 1-/(N-(4-Karboetoksy)-1,3-tla'zo-2-llo-)acetamldo)-metyio/-2-n-propylo-4-spirocyklohtksano-2-imidazolin-5-on.
Do roztworu 404 mg związku wytworzonego w przykładzie XV i 190 mg pochodnej tiazolu w ml DCM i 1 ml DMF, dodaje się 500 mg BOP i 0,14 ml trójetyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 40 godzin w temperaturze pokojowej i następnie 7 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną dodaje się do 50 ml octanu etylu i przemywa 2 razy roztworem KHS O4-K 2SO4 i następnie 2 razy nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i na koniec 1 raz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu nad siarczanem sodowym, fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym, przeprowadzając elucję przy pomocy mieszaniny octan etylu/toluen. Otrzymuje się 120 mg oczekiwanego produktu.
Fc = 96-98°C
B) Do 110 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w 1 ml metanolu i 1 ml dioksanu, dodaje się 0,5 ml 2 N wodorotlenku sodowego. Po 35 minutach mieszania, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10 ml wody i 60 ml octanu etylu i przez dodawanie 1 N kwasu solnego doprowadza wartość pH do 5. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem sodowym i następnie zatęża. Pozostałość rozprowadza się w eterze, odsącza i suszy.
m = 100 mg Fc = 145-148°C
Widmo MRJ: 8,0 ppm: s: 1H : H na 5 tiazolu
7.1- 7,7 ppm: m : 8H: H aromatyczne 4,7 ppm :s 2H : N-CH^CeH42,25 ppm : t: 2H : CH(-CH(-CH3
1.2- 1,8 ppm : m: 12H : cykloheksan i CH(-CH(-CH 0,85 ppm: t: 3H : ^2-6^-¾
Przykład XVIII. 2-n-Butylo-1 -/(2'-(2-cyjanoguanids'no0arbonylo)-4-bifenyliio)metsio/4-splrocsOiopentano-2-imidazolln-5-on.
NH2 (wzór 1: R1 = CONH-C = N-CN, R2 = H, R3 = n-C4Hg, CR4R5 = cyklopentan, X = O) Chlorek kwasowy związku otrzymanego w przykładzie I otrzymuje się w następujący sposób:
g tego związku umieszcza się w 20 ml DCM w obecności 1,8 ml chlorku tionylu i miesza w ciągu godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu środowiska reakcji, ponownie dodaje się benzenu i zatęża jeszcze raz. Wyodrębniony n^czyszczony produkt jest następnie wykorzystywany.
165 945
Miesza się go z 417 mg gwucyjanggwuawigu, 0,5 ml 10 N wodorotlenku sodowego, 0,5 ml wody i 10 ml dioksanu, a następnie, mieszając pgegsrania na przeciąg 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wiesea się z wodą i octanem etylu, dodaje węglanu potasowego i następnie zatęża. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-metanol (95/5, obJętośsigwg). Wyodrębnia się 100 mg oczekiwanego produktu. Fc = 105°C.
Przykład XIX i XX. 2-n-Butylo-1-/(2'-(2-wetolg-5-tetraeglilo)-4-rljeInylllo)-metylo/-4-spirosoklgpenrang-2-iwidaeolin-5-gn.
(Przykład XX) 2-n-butylo-l-/(2'-(1-wttolo-5-tetrazollio)-4-bil'enyllio)-mctylo/-4-spltosyklgpenrang-2-lmigazolln-5-gn.
W 10ml DMF, miesza się 300 mg związku wytwoΓegnegg w przykładzie III, oraz 58 mg wodorku sodowego, mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut i następnie dodaje 179 mg jodku metylu oraz 2 ml DMF i pozostawia witszająs na przeciąg 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, dodaje do wody, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg osusza się nad siarczanem sodowym, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem do elucji mieszaniny heksan-octan etylu (6/4, objętościowo). Wyodrębnia się 2 frakcje:
mg związku z przykładu XIX i 184 mg związku z przykładu XX
Przykład XIX Widma MRJ
0,7 ppw: t: 3H : CH 3-(n-Bu)
1.2 ppm : sext: 2H : CH 3-CH 21,4 ppm: qumn SH : CH33CH2-C3221,5-1,9 ppm : m: 8H : cyklopentan
2,25 ppm p w 2H : H H3-CH3-CH3-CH34.15 ppm : s: 3H,N-CH3
4,6 ppm : s : 2H : -N-CH 2-C6-H 47 ppm: układ AA', BB', 4 H: CH2-C6H 47,3-7,75 ppm : w : 4H: CH2-C^H4-CeH4Przykład XX *
0,7 ppw : t:3H: CH 3-(n-Bu)
1.15 ppm : sext: 2H: CH3-CH21,38 ppm: quint 2H : CN3-CN2-CH-1,5-1,9 ppm: m: 8H: cyklopontan
2.2 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH23,35 ppm p w 3H: N-CH3
4,6 ppm: s: 2H : -N-CN2-C6N-7 ppm : układ AA', BB', 4 H : N-CH 2-C6H47,4-7,8 ppm: m: 4H: CH2^Η^Η,,- ~
Przykład XXI. 2-n-Butylg-6-splrosyklgptntang-3-[(2'-(5-tetraeolllo)-4-blfenolilo)werylo]4-(1 H)-5,6-gwuwogoto-pirywig^ ynon-4.
A) Cyklopenrolidenogctan etylu.
Do 40 ml benzenu, wprowadza się 6 g 80% wodorku sodowego i wkrapla 57,1 ml trójetylofosjonogcranu etylu w temperaturze nie przekraczającej 35°C. Po przetrzymaniu w ciągu 1 ggziny w temperaturze pokojowej, do mieszaniny wkrapla się 24,3 ml cyklopentanonu. Mieszaninę ogrzewa się temperatury 65°C w ciągu 15 minut i następnie ochładza do temperatury pokojowej i dekantuje wyklarowaną wierzchnią warstwę tgerwgtu. Dodaje się 25 wl benzenu, ogrzewa do temperatury 65°C w ciągu 15 minut, ochładza, dekantuje i następnie odzyskuje wyklarowaną warstwę roztworu. Operację powtarza się 1 raz. Prete odparowanie roztworów, gtteymuJe się 42 g oczekiwanego, produktu, który przedestylow^e się.
Eb = 102°C pod ciśnieniem 13,3-102Pa m = 22,8 g
165 945
B) (l-Amino-cykIopenty1o)ace-crnid
Do 20 g sporządzonego uprzednio cyklopentylidenooctanu etylu dodaje się 150 ml gazowego amoniaku i ogrzewa w temperaturze 150°C w ciągu 72 godzin. Otrzymany produkt po odparowaniu oczyszcza się przez chromatografię na żelu kózewionkowHW, z zastosowaniem do elucji mieszaniny DCM-wetnnol-20% amoniak (90/10/1, objętościowo). Otrzymany produkt rozpuszcza się w DCM, suszy nad siarczanem sodowym. Roztwór przesącza się i odparowuje DCM uzyskując 7,2 g oczekiwanego produktu.
C) 2-I--Butylo-6-spirocyklopen-ano-4-(lH)-5,6-dwuwodoro-yirymidynon-4.
Mieszaninę zawierającą 4,57 g wytworzonego poprzednio 11-nwino-cykloyentylo)αcetαmidu, 25 ml ortowalerianianu metylu i kilka kropli kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Po odparowaniu nadmiaru ortowalerianianu, pozostałość dodaje się do mieszaniny octan etylu-kwaśny węglan sodowy i następnie przemywa roztworem wodnym chlorku sodowego, osusza jak siarczanem sodowym i następnie oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzewionkowHw, prowadząc elucję mieszaniną DCM-metanol (98/2, objętościowo).
w = 5g
Widmo MRJ 0,75 ppm: t: 3H : CH (nBu)
1,2 ppm : sext: 2H: CH 3-CH 21,3-1,8 ppm: w 10H: CH 3-CH 2-CH 2 i cyklopentan 2 ppm :t: 2H: CH3-CH22CH22CH22,15ppm: s: 2H: CH>-CO ”
9.95 ppm :s.e., 1H :NH
Związek ten jest tym samym, jaki otrzymany jest w przykładzie VII, etap C.
D) 2-n-BotylO'4-syirocyklopentanO' 1 -/22'-t jójf-Hy-omety-o-5-tetracolilo)-4-bif-ny1l-ometylo/ -6-pirymidynon.
327 mg 80% wodorku sodowego w 30 ml DMF i 1,5 g wytworzonego poprzednio pirymidynonu miesza się w ciągu 30 minut w atmosferze azotu i dodaje 5,27 g 4-bromowetylo-2''(5trójfenylowetylotetrazolilo)-bifenylu. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, rozpuszczalniki odparowuje się, pozostałość wprowadza do octanu etylu i wody, osusza nd siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymany produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, przy zastosowaniu do elucji wieszaninH octan etylu-heksan (3/7, objętościowo).
w = 3,2 g
E) 3 g związku uzyskanego w poprzednim umieszcza się w 15 m- metanolu - oziębia w łaźni lodowej, dodaje 2,2 ml 4N HCl i pozostawia, mieszając, w ciągu 5 godzin w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu, pozostałość dodaje się do octanu etylu i wody i następnie dodaje wodorotlenku sodowego dla osiągnięcia zasadowej wartości pH (pH 11). Mieszaninę pozostawia się do zdekantowania, fazę wodną przemywa eterem etylowym i toluenem i następnie ponownie eterem. Tę fazę wodną doprowadza się do wartości pH 5 przez dodanie rozcieńczonego kwasu solnego i następnie ekstrahuje octanem etylu, suszy i zatęża. Otrzymany produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym, przeprowadzając elucję mieszaniną DCM-metanol (95//5, objętcścicwc). Otrzymuje się 800 mg oczekiwanego produktu.
Widmo MRJ: 0,85 ppm : t: 3H : CH3 (nBu)
1.30 ppm: sext: 2H: cH 3-CH 2
1,40-1,95 ppm : w 10H : cyklopentan i CH 2-CH 2-CH2-CH 3
2.30 ppm: t: 2H : CH2-CH 2-CH 2-CH 3 2,55 ppw : s: 2H : CH2-CO
4.95 ppw : s: 2H: N-CH2-C 6H47,05 ppm : m: 4H : CH 2-C 6Hą 7,55-7,82 ppm: m : 4H: CH2-C6H 4-C6H4Przykład XXI1. Trójfluorooctan 2-n-botylO'3-[(2'-karboksy-4-b1fenylilo)metHlo]-5-syióocyklopentanO'5(1H)'5,6-dwuwodoropirymidyn'4-cno.
A) 1-Cyjano-cykloyentano-karboksylan etylu.
Związek ten jest wytwarzany wetodą według Helv. Chim. Acta, 1952, 33 (7), 2561.
165 945
9,2 g sodu rozpuszcza się w 200 cm3 bezwodnego etanolu. Połowę wytworzonego roztworu etanolanu sodowego wlewa się do kolby. Do pozostałej połowy dodaje się 24,88 g cyjanooctanu etylu i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Do drugiej kolby wlewa się 43,19g 1,4dwubromo-butanu, do środowiska reakcyjnego wkrapla równocześnie roztwór etanolanu sodowego i 1,4-dwibromo-butan. Po zakończeniu dodawania mieszaninę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Mieszaninę odparowuje się, dodaje do mieszaniny eter przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie osusza. Otrzymany produkt przedestylowuje w temperaturze 115-120°C pod ciśnieniem 13,3-102Pa m = 24 g
B) 1-aminometylo-cyklopsntano-karbokjyjan eyylu.
Związek ten wytwarzany jest przez katalityczne uwodornianie 1-cyjano-cyklopentanokarboksylanu etylu.
g 1-cyjanocyklopentano-karboksjlanu etylu umieszcza się w 200 ml 10% etanolowego roztworu amoniaku i wysyca wodorem w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 100 bar w obecności rodu na nośniku tlenku glinowego, w ciągu 72 godzin. Po odsączeniu katalizatora na złożu cellite® i odparowaniu przesącza, pozostałość rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, dokonując elucji przy pomocy mieszaniny DCM-metanol-amoniak 20% (98/2/0,5; objętościowo).
m = 12,8 g
C) 2-n-Butylo-5-spirocyklopentano-4-( lH)-5,6-dwuwodoro-pirymidynon-4.
Mieszaninę zawierającą 13,12 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 13,5 g waleroimidanu etylu w 100 ml ksylenu zawierającego kilka kropel kwasu octowego, ogrzewa się w ciągu 13 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, ponownie miesza z octanem etylu i 10% roztworem węglanu sodowego, a następnie osusza i zatęża.
m = 14g
Fc = 89-91 °C
0,80 ppm: t, 3H : CH3(nBu)
1,10-1,80 ppm : m 12H: CH a-CH-CH- i cyklopentan 2,05 ppm: t 2H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2 3,20 ppm: s, 2H: CH2 (pirymidynon) ppm: 1H s: NH-CO
D) 2-n-Butylo-5-spiΓΌcyklopentano-3-/(2'-IIIrz.-bu-oksykarbony-o-4-bieeny]ilo)metylo/-4(1H)-5,6-dwuwodoro-piry midynon-4.
500 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie umieszcza się w 40 ml DMF, w obecności 115 mg 80% wodorku sodowego woleju, w atmosferze argonu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu pół godziny. Dodaje się 1,08 g 4-bromometylO)2'-IIIrr.)butoksykarbonylo-bifenylu i kontynuuje mieszanie w ciągu 2 godzin. Po odparowaniu, pozostałość dodaje się do mieszaniny octan etylu-woda, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, następnie osusza, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem do elucji mieszaniny octan etyluheksan (3/7, objętościowo) m = 280 mg
E) 250 ml estru trójbujy-owego wytworzonego w poprzednim ^t^jpe rozpuszcza się w 10 m, DCM. Roztwór oziębia się w łaźni z wodą lodową, następnie dodaje 5 ml oziębionego kwasu trójfluorooctowego i pozostawia, mieszając, w ciągu godziny w niskiej temperaturze, a następnie 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się w warunkach obniżonego ciśnienia. Pozostałość rozprowadza się w eterze etylowym, a następnie odparowywuje. Pozostałość poddaje się tej samej operacji 3 razy, a później pozostałość po odparowaniu miesza się z heksanem, rozciera i następnie dekantuje heksan. Osad miesza się z eterem etylowym i następnie odsącza.
m — 190 mg Fc = 153-155°C
165 945
Widmo MRJ. 0,85 ppm : t, 3H : CH3 (nBu)
1,35 ppm: soxt, 2H : CH3-CH21,-45-2,20 ppm: m, 10H : CH3-CH2-CN2-: soklgponran
2.80 ppm: t, 2H : CH 2-CH 2-CN23.80 ppm : s, 2H : (pirymidynon)
5,15 ppm :s, 2H:N-CN27,25 ppm: m, 8 H: aromatyczno
wzór 27
Tabela
Przykład R1 R 3 CR 4 R5 Sól Fc°C
1 2 3 4 5 6
XXIII co2h n-C4H9 cykloheksan TFA 172-174
XXIV CO 2H 3 n-C4H9 cyklopentan - 86-87
XXV COzH n-C4H9 C(CH3)CeH5 TFA 55-60
XXVI CO2H n-C4H9 C(C 2 H 5)2 TFA 82-84
XXVII co2h n-C 3H 7 cyklopentan TFA 164
XXVIII (XX) n-C*H9 cyklopentan - 163-164
XXIX co2h C6 H 5 cyklopentan TFA 178
XXX co2h n-C4H9 cykloheptan TFA 160-162
XXXI CO2H CH3 cyklopentan TFA 140
XXXII CO2H n-C4H9 cyklopropan - 204-205
XXXIII 5-tetra- zolil -CH2-CH2CH = CH2 cyklopentan - 110
XXXIV 5-tctra- zolil n-C4H9 cykloheksan - 130
XXXV 5-tetra- zolil n-C3H7 cykloheksan - 141
XXXVI CO2H cyklopentyl cyklopentan 82- 88
XXXVII CO2H n-CsHii cyklopentan TFA 151
XXXVIII CO2H CH2-CbH5 cyklopentan TFA 88
XXXIX CO2H H cyklopentan - 230
XL CO2H n-C 4H 9 cyklobutan TFA 178
XLI CO2H n-C^fo cyklododekan TFA 130-135
XLII CO2H n-C 4H 9 adamantan-2 TFA 16-1-166
XLIII CO 2 H n-CąH9 (4-fenylo)cyklo- heksan TFA 155-157
XLIV CO2H 0-0^9 (4-metylo)cyklo- heksan TFA 198-200
XLV CO2H n-C 4H 9 (N-acetylo)-4- TFA 90- 95
piperydyna
165 945
XLVIx
CO2H n-CCHs
XLVIIx
COaH n-C<He
XLVIII
COaH n-C<Hg
-/ N-CO-CH-NH2 '-CH-C.HÓH3
TFA
TFA
XLIX
CO2H n-C4He
TFA
COaH n-C^Hg
Oco
Ć6 H5
TFA
207-209
105
95-105
122--331
85- 50) xx R1 = H i Ra = COaH x Związki te posiadają asymetryczny węgiel 1 są wyodrębniane w postaci mieszaniny izomerów optycznych.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu o wzorze 1 z(CH2' Ń
    I
    CH.
    (CH,» \ 2 Ł
    R? R3 2 // wzór w którym R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C-i-C6-alkilową, C1-C4 alkoksylową, karboksylową, alkoksykarabonylową, zawierającą C1-C4alkoksyl, cyjanową lub tetrazolilową, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z podstawników Ri lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza grupę Ci-C 6-alkilową, C 2-C 6-alkenylową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkil, fenyloalkenylową zawierającą C2-C3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami Ci-C4-alkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-C 4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-C 6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród grupy hydroksylowej i Ci-C4-alkoksylowej, lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)n albo grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze N-R 6, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkiil p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 6, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu, lub atom siarki, z i t oznaczają zero, znamienny tym, że a 1) pochodną heterocykliczną o wzorze 2 wzór 2 w którym z, t, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, działa się na pochodną (4bifenylilo)metylową o wzorze 3
    165 945 w którym Hal oznacza atom chlorowca a Ri' i R 2' oznaczają odpowiednio albo R1 i R 2 lub też grupę prekursorową R1 i R2, b 1) ewentualnie, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z odczynnikiem Lawesson'a [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3ditia-2,4-difosfetanu], c 1) związek otrzymany w etapie a1) lub b1) o wzorze 5 wzór 5 w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji przekształcenia grup R1' i/lub R 2', odpowiednio, w grupy R1 i/lub R 2 i związek otrzymany w etapie cl) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1' jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R2' oznacza atom wodoru, natomiast Hal ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R 4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z, t i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
    165 945
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę metylową, a z, t, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-1 -{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]metylo }-2-imidazolinonu-5 stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, R4 i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym R1' oznacza grupę prekursorową grupy tetrazolilowej a R2' oznacza atom wodoru.
  6. 6. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze 1 w którym R1 i R2 jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-Ce-alkilową, C1-C4-alkoksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową, zawierającą C1-C4alkoksyl, cyjanową, tetrazolilową, od warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 6-alkilową niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C3-C?-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, fenyloalkenylową, zawierającą C2-C3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylowe są podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami C1-C4-alkilowymi, hydroksylowymi lub C1-C4-alkoksylowymi, R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę C1-C 6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupą wybraną spośród grupy hydroksylowej i C1-C4-alkoksylowej, lub też R4 i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CHhjn albo grupę o wzorze (CH2)pY(CH2)q, w którym Y oznacza albo atom tlenu lub siarki, albo grupę o wzorze N-R6 w którym R 6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, fenyloalkilową zawierającą C1-C3-alkil, lub grupę chroniącą atom azotu lub R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają indan lub adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 6, m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5, X oznacza atom tlenu lub siarki, z oznacza zero lub 1, a t oznacza zero, znamienny tym, że a1) pochodną heterocykliczną o wzorze 2
    165 945 w którym z, t, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, działa się na pochodną (4bifenylilo)metylową o wzorze 3
    Hal-CH2 wzór 3 w którym Hal oznacza atom chlorowca i R/ i R2' oznaczają odpowiednio R i i R 2 lub tez grupę prekursorową Ri i R2 b 1) ewentualnie, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z odczynnikiem Lawesson'a [2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3ditia-2,4-difosfetanu], c1) związek związek otrzymany w etapie a1) lub b 1), o wzorze 5 // wzór 5 w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji przekształcenia grup R i' i/lub R 2', odpowiednio, w grupy R i i/lub R 2 i związek otrzymany w etapie cl) ewentualnie przekształca się w jedną w jego soli.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R2' oznacza atom wodoru, natomiast Hal ma znaczenie podane w zastrz. 6.
    165 945
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Rą i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z, t i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 6.
  9. 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę metylową, a z, t, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 6.
  10. 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-I-{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]-metylo}-2-imidazolinonu-5 stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, Rą i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym Ri' oznacza grupę prekursorową grupy a tetrazolilowej a R2' oznacza atom wodoru.
  11. 11. Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny o wzorze 1 wzór 1 w którym Ri i R2, jednakowe lub różne, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę Ci-C 6-alkilową, Ci-Cą-alkoksylową, aminową, aminometylową, karboksylową, alkoksykarbonylową zawierającą Ci-Cą-alkoksyl, cyjanową lub tetrazolilową, metylotetrazolilową, metylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminometylową, Ncyjanoacetamidową, N-hydroksyacetamidową, N-[(4-karboksy)-1,3-triazol-2-ilo]acetamidową, ureidową, 2-cyjanoguanidynokarbonylową, 2-cyjanoguanidynometylową, i-imidazolilokarbonylową, 3-cyjano-2-metyloizotioureidometylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z podstawników Ri lub R2 jest inny niż atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, C 2-C6-akenylową, C3-C7-cykloalkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkH, fenyloalkenylową zawierającą C2-C3-alkenyl, przy czym wymienione grupy fenylową są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami Ci-Cą-alkilowymi, Ci-Cą -chlorowcoalkilowymi, Ci-Cą-polichlorowcoalkilowymi, hydroksylowymi lub Ci-Cą-alkoksylowymi, Rą i R5 oznaczają niezależnie od siebie grupę Ci-C6-alkilową, fenylową, fenyloalkilową zawierającą CiC3-alkil, przy czym wymienione grupy alkilowa, fenylowa i fenyloalkilowa są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub, grupa wybrana spośród Ci-Cąperfluoroalkilowej, hydroksylowej, i Ci-Cą-alkoksylowej, lub Rą i R5 tworzą razem grupę o wzorze = CR7R8, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cą-alkilową lub fenylową, zaś Re oznacza grupę C-C-alkilową lub fenylową, lub też Rą i R5 związane razem oznaczają grupę o wzorze (CHhjn, albo grupę o wzorze (CH2)pY(CH2q), w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo atom węgla podstawiony grupą Ci-Cą-alkilową, fenylową lub fenyloalkilową zawierającą Ci-C3-alkil, bądź też grupę o wzorze N-R, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cą-alkilową, fenyloalkilową, zawierającą Ci-C3-alkil, Ci-Cą-alkilokarbonylową, Ci-Cą-chlorowcoalkilokarbonylową, Ci-Cąpolichlorowcoalkilokarbonylową, benzoilową, alfa-aminoacylową lub grupę zabezpieczającą atom azotu, bądź też Rą i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, stanowią indan lub adamantan, p + q = m, n jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do ii; m jest liczbą całkowitą o wartości od 2 do 5; X oznacza atom tlenu lub atom siarki; z i t oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero, a drugi oznacza liczbę jeden, znamienny tym, że ai) pochodą heterocykliczną o wzorze 2
    165 945
    Η wzór 2 w którym z, t, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, działa się pochodną (4-bifenylilo)metyIową o wzorze 3 wzór 3 w którym Hal oznacza atom chlorowca i R1' i R 2' oznaczają odpowiednio bądź to R1 i R 2, bądź też grupę prekursorową R1 i R2, b 1) ewentualnie, otrzymany tą drogą związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z odczynnikiem Lawesson'a [2,4-disiarczkiem 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3ditia-2,4-difosfetanu], c1) związek otrzymany w etapie a1) lub b 1) o wzorze 5 wzór 5
    165 945 w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji przekształcenia grup R1 i/lub R 2' odpowiednio, w grupy R1 i/lub R2 i związek otrzymany w etapie c1) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1' jest w pozycji orto i oznacza grupę prekursorową grupy karboksylowej lub tetrazolilowej a R2' oznacza atom wodoru, natomiast Hal ma znaczenie podane w zastrz. 11.
  13. 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2, w którym R 4 i R5 oznaczają razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a z, t i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 11,
  14. 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę metylową, a z, t, R 4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 11.
  15. 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4spirocyklopentano-1-{[2'-(5-tetrazolilo)-4-bifenylilo]-metylo}-2-imidazolinonu-5 stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę n-butylową, R4 i R5 tworzą grupę cyklopentanową i związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę prekursorową grupy tetrazolilowej a R2' oznacza atom wodoru.
    Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny, które wchodzą w skład kompozycji farmaceutycznych.
    Związki otrzymane sposobem według wynalazku antagonizują działanie angiotensyny II będącej peptydowym hormonem o wzorze:
    H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
    Angiotensyna II jest silnym środkiem wazopresyjnym, będącym biologicznie aktywnym produktem układu renina-angiotensyna. Renina działa na angiotensynogen plazmy, z wytworzeniem agiotensyny I, która z kolei jest przekształcana w angiotensynę II działaniem enzymu konwersji angiotensyny I.
    Związki otrzymane sposobem według wynalazku są związkami niepeptydowymi, antagonistami angiotensyny II. Inhibitując działanie angiotensyny II na jej receptorach związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwstawiają się zwłaszcza wzrostowi ciśnienia krwi spowodowanemu przez interakcję hormon-receptor; wykazują one także inne działania fizjologiczne na poziomie ośrodkowego układu nerwowego.
    I tak, związki wytwarzyne rposo bem wedhig e^nal azkn la użyteczne w leczeniu zhnrub sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca, a także w leczeniu chorób układu nerwowego ośrodkowego oraz jaskry i diabetycznego schorzenia siatkówki.
PL91293015A 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL PL165945B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
PCT/FR1991/000224 WO1991014679A1 (fr) 1990-03-20 1991-03-20 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293015A1 PL293015A1 (pl) 1993-02-08
PL165945B1 true PL165945B1 (pl) 1995-03-31

Family

ID=26227935

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91304153A PL166403B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
PL91304152A PL166581B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
PL91293015A PL165945B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91304153A PL166403B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
PL91304152A PL166581B1 (pl) 1990-03-20 1991-03-20 S posób wytwarzania pochodnych Imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (pl)
JP (2) JP2868313B2 (pl)
KR (1) KR0175310B1 (pl)
AT (1) ATE167475T1 (pl)
AU (1) AU641005B2 (pl)
CA (1) CA2057913C (pl)
CZ (2) CZ287064B6 (pl)
DE (2) DE19975029I2 (pl)
DK (1) DK0454511T3 (pl)
ES (1) ES2119764T3 (pl)
FI (1) FI103407B1 (pl)
HK (1) HK1008918A1 (pl)
HU (3) HU223141B1 (pl)
IE (1) IE910913A1 (pl)
IL (3) IL97612A (pl)
LU (2) LU90279I2 (pl)
LV (1) LV10439B (pl)
MX (1) MX9203586A (pl)
MY (1) MY115638A (pl)
NL (2) NL980039I2 (pl)
NO (3) NO301977B1 (pl)
NZ (1) NZ237476A (pl)
PL (3) PL166403B1 (pl)
PT (1) PT97078B (pl)
RU (1) RU2099331C1 (pl)
SG (1) SG49053A1 (pl)
SK (2) SK280096B6 (pl)
TW (1) TW201738B (pl)
UA (1) UA42669A (pl)
WO (1) WO1991014679A1 (pl)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
WO1993004045A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
BR9611007A (pt) * 1995-10-06 1999-07-13 Novartis Ag Antagonistas do receptor at1 para prevenir e tratar a deficiência renal pós-isquêmica e para a proteção de rins isquêmicos
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
PL185991B1 (pl) * 1996-03-14 2003-09-30 Warner Lambert Co Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
AU757488B2 (en) * 1998-03-25 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AU2004293013B2 (en) 2003-11-19 2011-04-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2558020A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
CA2580862A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
CA2585623C (en) 2004-10-27 2012-06-05 Daiichi Sankyo Company Limited Ortho-substituted benzene derivatives
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
AU2006307471A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
ATE462414T1 (de) 2006-01-09 2010-04-15 Krka D D Novo Mesto Irbesartan enthaltende feste zubereitung
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
NZ579310A (en) 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
TW200922560A (en) 2007-10-16 2009-06-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2349317T3 (es) 2007-11-28 2010-12-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán.
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagielloński Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
NZ759782A (en) 2017-07-07 2023-06-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
KR920702349A (ko) 1992-09-03
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
IE910913A1 (en) 1991-09-25
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
IL97612A (en) 1995-08-31
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
PT97078B (pt) 1997-07-31
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
AU641005B2 (en) 1993-09-09
IL110820A (en) 1995-11-27
HU221188B1 (en) 2002-08-28
CZ287064B6 (cs) 2000-08-16
CS74591A3 (en) 1991-11-12
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
HU223141B1 (hu) 2004-03-29
HUT67648A (en) 1995-04-28
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
NO1998021I1 (no) 1998-10-05
CZ287225B6 (cs) 2000-10-11
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
NO914528L (no) 1992-01-17
LU90371I2 (fr) 1999-05-12
FI103407B (fi) 1999-06-30
CA2057913C (en) 1997-07-08
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
MX9203586A (es) 1992-07-01
SG49053A1 (en) 1998-05-18
UA42669A (uk) 2001-11-15
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
TW201738B (pl) 1993-03-11
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
SK283197B6 (sk) 2003-03-04
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
AU7561091A (en) 1991-10-21
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
IL97612A0 (en) 1992-06-21
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
HUT61284A (en) 1992-12-28
IL110820A0 (en) 1994-11-11
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
PL166403B1 (pl) 1995-05-31
LV10439B (en) 1995-08-20
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
PT97078A (pt) 1991-11-29
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
MY115638A (en) 2003-08-30
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
NO914528D0 (no) 1991-11-19
HU913603D0 (en) 1992-07-28
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
LV10439A (lv) 1995-02-20
NZ237476A (en) 1994-01-26
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
PL166581B1 (pl) 1995-06-30
NL990006I2 (nl) 1999-10-01
PL293015A1 (pl) 1993-02-08
NO301977B1 (no) 1998-01-05
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165945B1 (pl) Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych lmidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
US5268375A (en) Dinitrogen heterocyclic derivatives N-substituted by a biphenylmethyl group, and the pharmaceutical compositions in which they are present
EP0724570B1 (en) Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5696145A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
AU2888899A (en) Imidazolone anorectic agents: iii. heteroaryl derivatives
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US6710064B2 (en) Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
EP0358903A2 (en) Indazole-3-carboxylic acid derivatives
PL171524B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
JP2004519435A (ja) 抗炎症性薬物として有用なヒダントイン化合物