CZ287064B6 - N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty - Google Patents

N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ287064B6
CZ287064B6 CS1991745A CS74591A CZ287064B6 CZ 287064 B6 CZ287064 B6 CZ 287064B6 CS 1991745 A CS1991745 A CS 1991745A CS 74591 A CS74591 A CS 74591A CZ 287064 B6 CZ287064 B6 CZ 287064B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ppm
phenyl
alkyl
substituted heterocyclic
Prior art date
Application number
CS1991745A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Ing. Bernhart
Jean-Claude Ing. Breliere
Jacques Clement
Dino Dr. Nisato
Pierre Ing. Perreaut
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287064(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CS74591A3 publication Critical patent/CS74591A3/cs
Publication of CZ287064B6 publication Critical patent/CZ287064B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

N-substituované heterocyklické deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.znamenají například atom vodíku, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, R.sub.3.n. znamená například atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, R.sub.4.n. a R.sub.5.n. znamenají jednotlivě alkylovou nebo fenylovou skupinu nebo společně tvoří například skupinu (CH.sub.2.n.).sub.n.n., kde n je rovno 3 až 11, X znamená atom kyslíku nebo síry a z a t jsou rovné nule nebo jeden z nich je roven nule a druhý z nich je roven 1. Tyto deriváty mohou být připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou obecného vzorce 3. Jsou popsané i farmaceutické kompozice, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.ŕ

Description

N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká N-substituovaných derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic obsahujících tyto deriváty.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu antagonizují účinek angiotensinu II, který je peptidovým hormonem vzorce:
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH.
Angiotensin lije silným vasokonstrikčním činidlem a je biologicky aktivním produktem systému reanin-angiotensin: renin působí na angiotensinogen plasmy za vzniku angiotensinu I, který se potom konvertuje na angiotensin II působením enzymu pro konversi angiotensinu I.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nepeptidovými sloučeninami antagonizujícími účinek angiotensinu II. Tím, že antagonizují účinek angiotensinu II na jeho receptory, brání sloučeniny podle vynálezu zejména zvýšení krevního tlaku způsobeného interakcí hormon-receptor; sloučeniny podle vynálezu mají rovněž další fysiologické účinky na úrovni centrálního nervového systému.
Vzhledem ktomu jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčení kardiovaskulárních poruch, jakými jsou zejména vysoký krevní tlak a srdeční nedostatečnost, a při léčení poruch centrální nerovové soustavy, jakož i při léčení zeleného očního zákalu a diabetické retinopatie.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou N-substituované heterocyklické deriváty obecného vzorce I
ve kterém
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a nezávisle znamenají vodík nebo skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny karboxy, Ci-C4alkoxykarbonyl, kyano, tetrazolyl, methyltetrazolyl, methylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylaminomethyl, N-kyanokarbamoyl, N-hydroxykarbamoyl, N-/(4-karboxy)~ l,3-thiazol-2-yl/karbamoyI, ureido, 2-kyanoguanidinokarbonyl, 2-kyanoguanidinomethyl, imidazol-l-ylkarbonyl, 3-kyano-2-methylisothioureidomethyl, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R] a R2 je odlišný od vodíku,
-1 CZ 287064 B6
R3 znamená vodík, Ci-Cealkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu, C2-Céalkenyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, fenyl-C]-C3alkyl, přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituované,
R4 a R5 nezávisle znamenají C^-Cealkyl, fenyl, přičemž alkyl nebo fenyl je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu nebo perfluor-C]-C4alkylem, nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu vzorce = CR7R8, kde R7 znamená vodík a Rg znamená fenyl, nebo
R}aR5 společně znamenají skupinu (CH2)„, kde n má hodnotu 3 až 11, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, kde p i q má hodnotu 2, Y znamená atom uhlíku substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinou, skupinou NRó, kde R^ znamená acetyl, skupinu COCF3, COC6H5, zbytek argininu, kyseliny asparagové, cysteinu nebo isoleucinu, nebo
R4 a R5 vázané společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří indan nebo adamantan,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, z a t jsou rovné nule nebo jeden z těchto symbolů je roven nule a druhý jedné, a jejich soli.
V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahuje asymetrický uhlík, potom vynález zahrnuje oba opticky aktivní isomery této sloučeniny.
Soli sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují soli těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, jakými jsou zejména kyselina pikrová, kyselina šťavelová nebo opticky aktivní kyselina jako kyselina mandlová nebo kyselina kafrosulfonová anebo kyselina tvořící farmaceuticky přijatelné soli, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, maleát, fumarát nebo 2naftalensulfonát.
Soli sloučenin obecného vzorce I rovněž zahrnují soli s organickými nebo minerálními bázemi, například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakými jsou zejména sodné, draselné nebo vápenaté soli, přičemž výhodnými solemi jsou sodné a draselné soli, nebo soli s terciárním aminem, jakým je například trometamol, nebo také soli argininu, lysinu nebo soli s libovolným jiným farmaceuticky přijatelným aminem.
V následujícím popisu a v patentových nárocích se atomem halogenu rozumí atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru; N-chránicí skupinou (označenou symbolem Pr) se rozumí skupina, která se klasicky používá v peptidové chemii pro dočasnou ochranu aminové skupiny, například skupina Boc, Z, Fmoc nebo benzylová skupina; esterifikovanou karboxylovou skupinou se rozumí ester, který je ve vhodných podmínkách labilní, například methylester, ethylester, benzylester nebo terč, butylester. Alkylem se označují přímé nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové radikály.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých se R, nachází v poloze ortho a znamená karboxylovou nebo tetrazolylovou skupinu a R2 znamená vodík, jsou výhodnými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R4 a R5 dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklopentan nebo cyklohexan, jsou rovněž výhodnými sloučeninami.
-2CZ 287064 B6
Stejně tak sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 znamená přímou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou výhodnými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená atom kyslíku, jsou rovněž výhodnými sloučeninami.
Konečně i sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých z = t = 0, jsou výhodnými sloučeninami.
V popisné části a v příkladech se používají následující zkratky, mající uvedené významy:
Et = ethyl
nBu, tBu = n-butyl, terč, butyl
DMF = dimethylformamid
THF = tetrahydrofuran
DCM = dichlormethan
NBS = N-bromsukcinimid
DCC = dicyklohexylkarbodiimid
DIPEA = diisopropylethylamin
ether = diethylether
TFA = kyselina trifluoroctová
Z = benzyloxykarbonyl
Boc = terč, butoxykarbonyl
BOP = benzotriazolyloxytrisdimethylaminofosfoniumhexafluorfosfát
Fmoc = fluorenylmethyloxykarbonyl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že:
al) se heterocyklický derivát obecného vzorce 2:
(2) ve kterém z, t, R3, R4 a R5 mají význam uvedený pro obecný vzorec I, uvede v reakci s (bienyl4-yl)methylovým derivátem obecného vzorce 3:
(3) ve kterém Hal znamená atom halogenu a R'i a R'2 znamenají buď Ri a R2, nebo prekurzorové skupiny R] a R2, zvolené z množiny zahrnující tetrazolylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou jakou je tritylová skupina, kyanoskupina, nitroskupinu, karboxylovou skupinu a skupinu chloridu kyseliny,
-3CZ 287064 B6 načež se bl) se na takto získanou sloučeninu obecného vzorce 4:
(4) případně působí Lawessonovým činidlem [bis-2,4-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4difosfetan-2,4-disulfíd], a cl) sloučenina získaná v al (nebo v bl) obecného vzorce 5:
ve kterém X znamená atom kyslíku nebo atom síry, se zpracuje tak, že se skupiny R'i a/nebo R'2 převedou na skupiny Ri a/nebo R2.
Deriváty obecného vzorce 2 se připraví známými postupy. Tak lze například použít postup popsaný Jacquierem a kol. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) a Brunkenem a Bachem (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) a uvést v reakci alkylimidát s aminokyselinou nebo s jejím esterem podle následujícího reakčního schématu:
R4 z(CH2)2-CO2R' r/ \cH2)t-NH2 NH R3-CZ \r
( 5') (6)
H
-4CZ 287064 B6 ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3, Rj, R5, za t mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I.
Tato reakce se provádí v kyselém prostředí zahříváním v inertním rozpouštědle, jakým je xylen nebo toluen.
Podle jiného postupu může být sloučenina obecného vzorce 2 připravena působením aminoalkylamidu obecného vzorce 5 na oríAo-alkylester obecného vzorce 10 v kyselém prostředí reakčního schématu
R, (CH2)z-CONH2 + R3-C(OR)3 - ► (2)
R5/ >CH2)t-NH2 (10) (51) kde R znamená Ci~C4alkylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce 2 může být rovněž připravena použitím postupu, který popsal Takenaka a kol. (Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185-89). Tento postup spočívá vtom, že se na derivát obecného vzorce 5 působí halogenidem kyseliny obecného vzorce 12
R3-CO-Hal (12) kde Hal znamená halogen, s výhodou chlor. Reakce se provádí v alkalickém prostředí.
(Bifenyl-4-yl)methylový derivát obecného vzorce 3 se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 324 377.
Převedení skupiny R'] a/nebo R'2 na skupinu R! a/nebo R2 se provádí postupy, pro odborníka v daném oboru známými. V případě, že sloučenina obecného vzorce I, která má být připravena, má jako skupinu Ri a/nebo R2 karboxylovou skupinu, potom R'i a/nebo R'2 znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu. V případě, že sloučenina obecného vzorce I, která má být připravena, má jako skupinu Ri a/nebo R2 tetrazolylovou skupinu, potom R'i a/nebo R'2 může znamenat buď tetrazolylovou skupinu chráněnou například tritylovou skupinou, nebo kyanoskupinu, která bude potom nahrazena tetrazolylovou skupinou, popřípadě chráněnou tritylovou skupinou. Převedení kyanoskupiny na tetrazolylovou skupinu může být provedeno azidem, například tributylcínazidem nebo azidem sodným.
Rovněž je možné použít skupiny R'i a/nebo R'2, jakými jsou nitroskupiny, karboxylové skupiny, kyanoskupiny nebo skupiny chloridu kyseliny, a převést tyto skupiny potom reakcemi, které jsou pro odborníka v tomto oboru velmi dobře známými, na skupiny R] a/nebo R2, které byly popsány pro sloučeninu obecného vzorce I.
Když R'i a/nebo R'2 znamená karboxylovou skupinu, může tato skupina převedena na R] a/nebo R2 znamenající imidazol-l-ylkarbonylovou skupinu nebo také N-[(4-karboxy)-l,3-thiazol-2yljacetamidovou skupinu.
-5CZ 287064 B6
Když R'i a/nebo R'2 znamená skupinu chloridu ky seliny, může být tato skupina převedena na R] a/nebo R2 znamenající N-hydroxyacetamidovou skupinu, N-kyanoacetamidovou skupinu, ureidovou skupinu nebo kyano-2-guanidinokarbonylovou skupinu.
Když R'i a/nebo R'2 znamená nitroskupinu, může být tato skupina převedena na aminovou skupinu, ze které se připraví skupina Rj a/nebo R2, jakou je methylsulfonylaminová skupina, trifluormethylsulfbnylaminová skupina a trifluormethylsulfonylaminomethylová skupina.
Když R'i a/nebo R'2 znamená kyanoskupinu, může být tato skupina převedena na aminomethylovou skupinu, ze které se připraví 3-kyano-2-methylisothioureidomethylová skupina /postupem podle C. Gordon-a a kol. popsané v J. org. Chem. 1970, 35 /6/, 2067-2069/ nebo 2-kyanoguanidinomethylová skupina /postupem podle R.W. Tumer-a popsaného v Synthesis, 1975, 332P.
Stupeň al/ se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je DMF, DMSO nebo THF, v alkalickém prostředí, například v přítomnosti hydroxidu draselného, alkoholátu kovu, hydridu kovu, uhličitanu vápenatého nebo triethylaminu.
Stupeň bl) se provádí zahřátím pod atmosférou dusíku v rozpouštědle, jakým je toluen, postupem popsaným M.P. Cava-em a kol. v Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061.
V následujícím popisu bude způsob zahrnující stupně al), bl)acl) nazýván způsobem 1.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny dalším způsobem, který rovněž tvoří podstatu \ynálezu. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že:
a2) se aminoky selina obecného vzorce 7:
_ (CH2)-NHPr v
(CH2)z
COOH ve kterém z, t, R» a Rs mají výše uvedený význam pro obecný vzorec I, s aminovou skupinou chráněnou skupinou Pr, uvede v reakci s (bifeny W—yl)methylaminovým derivátem obecného vzorce 8:
ve kterém R'i a R'2 znamenají buď skupiny Ri a R2, nebo prekurzorové skupiny skupin R] a R2, načež b2) se po zrušení ochrany aminové skupin na takto získanou sloučeninu obecného vzorce 9:
-6CZ 287064 B6
potom působí ortho-alkylesterem obecného vzorce 10:
R3C(OR)3 (10) ve kterém R3 má výše uvedený význam pro obecný vzorec I a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež c2) se na takto získanou sloučeninu obecného vzorce 4:
(4) působí Lawessonovým činidlem [bis-2,4-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4disulfid], a d2) sloučenina získaná v b2) nebo v c2) obecného vzorce 5:
potom zpracuje za podmínek vhodných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I převedením skupin R'2 a/nebo R'i na skupinu R2 a/nebo Rb
Sloučeniny obecného vzorce 7 jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými postupy (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein a Winitz, John Wiley ed., 1961, sv. I, str. 697).
Sloučeniny obecného vzorce 8 se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce 324 377. Stupeň a2) se provádí za podmínek obvyklých pro kopulaci kyseliny s aminem, například v přítomnosti BOP a DIPEA.
Stupeň b2), kterým je cyklizace sloučeniny obecného vzorce 9 v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce 10, se provádí postupem podle Jacqier-a a kol. /Bull. Soc. Chim. France, 1971, /3/, 1040-1051/ a postupem podle Brunken-a a Bach-a /Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373/.
V následujícím popisu bude způsob zahrnující stupně a2) až d2) nazýván způsobem 2.
Podle varianty způsobu 2 se ve stupni b2) může případně izolovat meziprodukt obecného vzorce 9':
R1
R
R5- C- (CH2)z-CO- NH- CH2( 9*) (ch2)-nh-co-r3 a potom připravit sloučenina obecného vzorce 4 cyklizací v kyselém prostředí.
Podle jiné varianty způsobu 2 se za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 dohromady znamenají skupinu =CR7Rs, může uvést v reakci v kyselém prostředí aminokyselina obecného vzorce 7':
CH2-(CH2)t-NHCOR3 (CH2)z-COOH (7') s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce:
R7COR8, ve kterém R7 a Rs mají významy, které jsou uvedeny výše pro obecný vzorec I, načež se působením sloučeniny obecného vzorce 8 získá sloučenina obecného vzorce 9:
Cyklizace této sloučeniny v kyselém prostředí vede ke sloučenině obecného vzorce 4. Při tomto způsobu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! a/nebo R2 znamená karboxylovou skupinu, substituent R'i a/nebo R2 znamená karboxylovou skupinu, substituent R'] a/nebo R'2 s výhodou znamená terč, butoxykarbonylovou skupinu.
Konečně další alternativa způsobu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterém z a t jsou rovné nule, zahrnuje fotooxidaci a tato alternativa rovněž tvoří podstatu vynálezu.
Tento poslední způsob spočívá v tom, že:
a3) se imidazolový derivát obecného vzorce 11:
(11) ve kterém R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, uvede v reakci s (bifenyl-4-yl)methylovým derivátem obecného vzorce 3:
(3) ve kterém Hal znamená atom halogenu a R'] a/nebo R'2 znamená kyanoskupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu chráněnou například tritylovou skupinou, v přítomnosti kyslíku, pod ultrafialovým zářením a v alkalickém prostředí, načež b3) se takto získaná sloučenina obecného vzorce 4':
(41) případně zpracuje Lawessonovým činidlem [bis-2,4-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4difosfetan-2,4-disulfid] a c3) takto získaná sloučenina v b3) nebo v c3 obecného vzorce 5':
(51) se potom zpracuje za podmínek vhodných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I převedením skupin R'] a/nebo R'2 na skupiny R] a/nebo R2.
-9CZ 287064 B6
Imidazolový derivát obecného vzorce 11 je buď znám, nebo komerčně dostupný anebo může být získán známými postupy.
Stupeň c3) se provádí v inertním rozpouštědle, jakým je DMF; za účelem usnadnění průběhu reakce může být přidán fotosenzibilizátor, jakým je methylová modř.
V následujícím popisu bude způsob zahrnující stupeň a3) až c3) nazýván způsobem 3.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, se kterým R» a R5 dohromady tvoří skupinu vzorce (CH2)-Y(CH2)q, ve kterém Y znamená skupinu NZ, mohou být připraveny katalytickou hydrogenolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které Y znamená skupinu N-R^, kde R$ znamená benzylovou skupinu.
Afinita produktu podle vynálezu kreceptorům angiotensinu II byla studována pomocí testu vyhodnocujícího vazbu angiotensinu II radioaktivně značeného isotopem jodu 125 k membránovým receptorům krysích jater. Použitá metoda je popsána S. Keppens-em a kol. v Biochem. J., 1982, 208. 809-817.
Při tomto testu se měří koncentrace CI50, což je koncentrace, která působí 50% vytěsnění značeného angiotensinu II, který je specificky vázán k uvedeným receptorům. Koncentrace CI50 sloučenin podle vynálezu je nižší než ΙΟ6 M.
Kromě toho účinek produktů podle vynálezu antagonizující obsazování specifických receptorů angiotensinem II byl prokázán i u různých živočišných druhů, u kterých byl předběžně aktivován systém renin-angiotensin /C. Lacour a kol., J. Hypertension, 1989, 7 /dodatek 2/, 33-35/.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při různých způsobem podání, zejména při perorálním podání.
Při podávání farmakologicky účinných dávek sloučenin podle vynálezu nebyly pozorovány žádné příznaky j ej ich j edovatosti.
Vzhledem k výše uvedenému mohou být sloučeniny podle vynálezu použity pro léčení různých kardiovaskulárních poruch, zejména při léčení vysokého krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti a žilní insufícience, jakož i pro léčení zeleného očního zákalu, diabetické retinopatie a různých poruch centrální nervové soustavy, úzkosti, deprese a Alzheimerovy nemoci.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice obsahující účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a vhodné farmakologické pomocné látky. Tyto pomocné látky se zvolí podle farmaceutické formy kompozice a podle požadovaného způsobu podání.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu pro orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, topickou, intratracheální, intranasální, transdermickou nebo rektální aplikaci mohou být účinné látky výše uvedeného obecného vzorce I nebo jejich případné soli podávány v aplikačních unitárních formách ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům nebo lidem za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených poruch nebo chorob. Uvedené aplikační unitární formy zahrnují formy pro peroální podání, jakými jsou zejména tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublingvální, bukální, intratracheální a intranasální aplikaci, formy pro subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní aplikaci a formy pro rektální aplikaci. Pro topickou aplikaci mohou být sloučeniny podle vynálezu použity ve formě krémů, pomád nebo prostředků k omývání.
-10CZ 287064 B6
Aby se dosáhlo požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku, může se dávka účinné látky pohybovat mezi 0,01 a 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.
Každá unitární dávka může obsahovat 0,1 až 1000 mg, s výhodou 1 až 500 mg, účinných látek v kombinaci s farmaceutickým nosiče. Tato unitární dávka může být podávána 1 až 5-krát denně tak, aby se dosáhlo podání celkové denní dávky 0,5 až 5000 mg, s výhodou 1 až 2500 mg.
Při přípravě pevné farmaceutické kompozice ve formě tablet se hlavní účinná složka smísí s farmaceutickým ředidlem (vehikulum), jakým je zejména želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek a arabská guma. Tyto tablety se mohou zapouzdřit do sacharózy, derivátu celulózy nebo do jiné vhodné látky, nebo se mohou zpracovat tak, aby měly prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné látky.
Farmaceutická kompozice ve formě želatinových tobolek se získá smíšením účinné látky s ředidlem a nesením získané směsi do měkkých nebo tuhých želatinových tobolek.
Farmaceutická kompozice ve formě sirupu nebo elixíru nebo pro podání ve formě kapek může obsahovat účinnou látku společně se sladidlem, výhodně nekalorickým, antiseptický, tvořenými zejména methylparabenem a propylparabenem a s činidlem poskytujícím kompozici vhodnou chuť a barvu.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly nebo smáčedly anebo suspendačními činidly, jejichž představitel je například polyvinylpyrrolidon, a sladidly nebo korektory chuti.
Pro rektální podání se používají čípky, které se připravují za použití pojiv tajících při rektální teplotě, jakými jsou zejména kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální podání se používají vodné suspenze, isotonické íysiologické roztoky nebo sterilní a injikovatelné roztoky, které obsahují farmaceuticky přijatelná dispergační činidla a/nebo smáčedla, která jsou kompatibilní s účinnou látkou, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná látka může být rovněž formulován ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Kompozice podle vynálezu mohou vedle produktů výše uvedeného obecného vzorce I nebo některé z farmaceuticky přijatelných solí těchto produktů obsahovat i další účinné látky, jakými jsou například uklidňující prostředky nebo jiná léčiva, která mohou být užitečná při léčení výše uvedených poruch nebo nemocí.
Příklady provedení vynálezu
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, daný patentovými nároky, nikterak neomezují. V těchto příkladech se používají následující zkratky: d znamená hustotu, TA znamená okolní teplotu a KHSO4-K2SO4 znamená vodný roztok obsahující 16,6 g hydrogensíranu draselného a 33,3 g síranu draselného na litr.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou teploty tání udány ve stupních Celsia; tyto teploty tání byly měřeny u nerekrystalizovaných produktů.
-11CZ 287064 B6
Čistota produktů byla stanovena chromatografíí na tenké vrstvě (CCM) nebo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí (HPLC). Produkty jsou charakterizovány jejich nukleárními magneticko-resonančními aspekty (NMR), stanovenými při 200 MHz v denaturovaném DMSO za použití vnitřního standardu, kterým je tetramethylsilan.
Pro interpretaci nukleárních magneticko-resonančních spekter se používají následující symboly:
s = singlet
s.e. = rozšířený singlet d = dublet t = triplet q = kvadruplet quint = kvintet sext - sextet m = blok nebo multiplet.
Symbol im znamená imídazol.
Polohy bifenylu jsou číslovány klasickým způsobem, jak je to zřejmé z následujícího obecného vzorce I sloučenin podle vynálezu:
V následujících sloučeninách za t jsou rovny nule s výjimkou případu, kdy připravovanou sloučeninou je pyrimidinon.
Příklad 1
2-n-Butyl-4-spirocyklopen-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazoIin-5on a trifluoracetát 2-n-butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2imidazoli-5-onu (způsob 2)
Stupeň A
Kysel ina N-F moc-1 -aminocyklopentakarboxy lová
Tato kyselina se připraví postupem, popsaným CHIDUE Chang-em a kol. v Int. J. Peptide Protein Res., 1980,15, 59-66.
Teplota táni: 89-91 °C.
Stupeň B
N-(2'-terc.butoxykarbonyIbifenyl-4-ylmethyI)-l-(N-Fmocamino)-l-cyklopentankarboxamid
-12CZ 287064 B6
700 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni se rozpustí v 8 ml dimethylformamidu, načež se k takto získanému roztoku postupně přidá 576 mg 4-aminomethyl(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu, 970 mg benzotriazolyloxytrisdimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátu a dostatečné množství diisopropylethylaminu k dosažení hodnoty pH = 6.
Po jednohodinovém míchání se reakční směs zředí 100 ml octanu ethylnatého a 20 ml vody; organická fáze se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokem hydrogensíranu draselného a síranu draselného a konečně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se roztok odpaří k suchu. Získá se olejovitý produkt.
Výtěžek: 1,2 gramu.
Stupeň C
N-(2'-terc.butoxykarbonylbifen-4-ylmethyl)-(l-amino)-l-cyklopentankarboxamid
Produkt získaný v předcházejícím stupni se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, načež se k takto získanému roztoku přidá 1 ml diethylaminu a směs se míchá po dobu jedné hodiny a 15 minut při teplotě okolí. Reakční směs se potom vyjme 100 ml octanu ethylnatého a 20 ml vody a získaná organická fáze se promyje jednou vodou, jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého, methanolu a amoniaku o koncentraci 30 % v objemovém poměru 99:1:0,5.
Výtěžek produktu: 600 miligramů.
Infračervené spektrum:
(CHClj)
3350 cm'1: H (amid a amin);
1700 cm'1: C = O (CO2tBu);
1650 cm'1: C = O (CONH).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
1,25 ppm : 9 H : tBu;
2,15 - 1,40 ppm : m : 10 H : (C6H8, NH,);
4,40 ppm : d : 2 H : ΟΗ,-ΝΗ;
7,15-7,75 ppm : m : 8 H : bifenyl;
8,60 : t: 1 H : NH-CH2
Stupeň D
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin5-on
394 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni a 250 mg orthovalerátu ethylnatého se smísí s 2 ml dichlormethanu. K takto získané směsi se potom přidá 1 kapka kyseliny octové, načež se směs zahřívá na teplotu 90 °C až se dosáhne odpaření dichlormethanu. Po 1 hodině a 15 minutách se reakční směs vyjme 50 ml octanu ethylnatého, 10 ml vody a 1 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se
-13CZ 287064 B6 chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 1:2. Ze získaného eluátu vykrystalizuje požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 390 miligramů;
Teplota tání: 63—65 °C;
Infračervené spektrum:
(CHClj)
1710-1720 cm'1: C = O, C = O (ester a imidazolin);
1625 cm’1: C = n;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,88 ppm : t: 3 H : CHj (nBu);
1,20 ppm : s : 9H : tBu;
1,35 ppm : sext: 2 H : CH3-CH2-;
1,58 ppm : quint. 2 H : CH3-CH7-CH2-;
1,95-1,65 ppm : m : 8 H: cyklopentan;
2,42 ppm : t: 2 H : CHa-CHr-CHj-CHr-;
4,78 ppm : s : 2 H : CHa-CeH,-
7.20- 7,80 ppm : m : 8 H : H-aromatické;
Hmotové spektrum:
ΜΙΓ: 461.
Stupeň E
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on trifluoracetát
180 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni se udržuje ve styku se 3 ml dichlormethanu a 4 ml tetrahydrofuranu po dobu 45 minut. Po odpaření za sníženého tlaku se zbytek vyjme etherem. Získá se pevný bílý zbytek, který se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku.
Výtěžek produktu: 155 miligramů;
Teplota tání: 176-178 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,78 ppm : t: 3 H : CH3 (nBu);
1,25 ppm : sext: 2 H CHr-CH?;
1,50 ppm : quint: 2 H : CH3-CH2-CH2;
1,75-2,00 : m, 8 H: cyklopentan;
2,65 ppm : t: 2 H : CHj-CHr-CHr-CHr-;
4,83 ppm : s : 2 H : CHr-CsH,-
7.20- 7,75 ppm : 8 H : aromatické;
Hmotové spektrum:
MH:: 405:
-14CZ 287064 B6
Příklad 2
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-ontrifluoracetát (způsob 1)
Stupeň A)
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
Ethylester kyseliny 1-aminocyklopentankarboxylové se připraví postupem podle Adkins-e a Billica (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121).
Ethylvalerimidát se připraví postupem podle Mac Elvain-a (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827), načež se uvolní ze svého hydrochloridu působením uhličitanu draselného a extrakcí dichlormethanem.
Ethylester kyseliny 1-aminocyklopentakarboxylové (1,57 g) a ethylvalerimidát (1,56 g) se rozpustí ve 12 ml xylenu obsahujícího 6 kapek kyseliny octové. Po šesti a půlhodinovém zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 94:4:2. Frakce obsahující produkt se odpaří několikrát v přítomnosti xylenu a potom benzenu za účelem odstranění kyseliny octové. Požadovaný produkt se získá ve formě hustého oleje.
Výtěžek produktu: 1,91 gramu;
Infračervené spektrum:
(CHC13):
1720 cm'’:C = O;
1635 cm’1: C = N;
poznámka: skutečnost, že nelze pozorovat pás mezi 1500 a 1600 cm’1 ukazuje na to, že ve chloroformovém roztoku je produkt 5-imidazolinonem.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,92 ppm : t: 3 H : CH3 (nBu);
1,35 ppm : sext: 2 H : CH3-CH2;
1,50-1,93 ppm : m : 10 H : CH3-CH2-CH2 a cyklopentan;
2,33 ppm : t: 2 H : CH3-CH2-CH2-CH210,7 ppm : m : NH;
Hmotové spektrum:
MFT: : 195:
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on připravený ve stupni A může být rovněž získán jiným, níže popsaným postupem, při kterém se jako výchozí produkt použije cyklopentanon.
-15CZ 287064 B6
Stupeň a
1-Aminocyklopentannitril
Tento stupeň se provádí podle A. Strecker-a /Org. Synth., 1955, 3/.
V baňce se rozpustí 1,97 g kyanidu sodného ve 3,9 ml vody, načež se k takto získanému roztoku přidá roztok obsahující 2,33 g chloridu amonného v 5,9 ml vody a 3,5 ml 20% amoniaku, načež se do baňky přidají 3 g cyklopentanonu ve 3,8 ml methanolu. Po jedno-a-půlhodinovém míchání se reakční směs zahřívá 45 minut na teplotu 60 °C, načež se zahřívání přeruší, reakční směs se ještě míchá po dobu 45 minut a potom se ochladí na teplotu 25 °C. Potom se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfíltruje a zahustí za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 4 gramy.
Získaný 1-aminocyklopentannitril se uvede do roztoku ve 300 ml acetonu a k takto získanému roztoku se za míchání přidá roztok 2,25 g dihydrátu kyseliny oxalové ve 200 ml acetonu. Vyloučená sraženina se odstředí, promyje acetonem a potom vysuší.
Výtěžek produktu: 4,71 gramu;
Teplota tání: 220 °C.
Tato sloučenina je 1-aminocyklopentannitril-hemioxalátem.
Stupeň b
1- Aminocyklopentankarboxamid
Tento stupeň se provádí způsobem, popsaným J. Zabickym vThe Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119:
K 5,1 g oxalátu, získaného v předcházejícím stupni, se za míchání přidá 7,65 ml koncentrované kyseliny sírové (hustota: 1,84), načež se směs míchá po dobu 45 minut. Lze pozorovat vývoj plynu a teplota reakční směsi vystoupí až na 100 °C. Směs se potom ochladí na teplotu 35 °C a nalije do směsi ledu a koncentrovaného amoniaku (10 g/2,8 ml). Vytvořená suspenze se šestkrát extrahuje chloroformem obsahujícím 5 % methanolu. Potom se přidají 3 ml amoniaku (hustota: 0,92) k vodné fázi a tato fáze se opětovně extrahuje chloroformem obsahujícím methanol v objemovém poměru 1:0,5. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným, zfíltrují a zahustí. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek produktu: 3,79 gramu;
Teplota tání: 95 °C.
Výsledky analýzy a infračervené spektroskopie potvrdily strukturu produktu.
Stupeň c
2- n-Butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
Tento stupeň se provádí podle H. Takenaka a kol., Heterocycles, 1989, 29 /6/, 1185-89.
g sloučeniny, připravené v předcházejícím stupni, se zavedou do 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 3 ml triethylaminu, načež se k této směsi za míchání přidají 3 ml valerylchloridu v
-16CZ 287064 B6 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vytvoří se bílá suspenze. Vytvořeným, avšak neizolovaným meziproduktem je /N-valeryl-l-aminocyklopentankarboxamid. Přidá se 6 g pecičkového hydroxidu draselného, 7 ml vody a 16 ml methanolu. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin a 30 minut, načež se kní přidá ještě 9 g chloridu amonného. Po 15minutovém míchání se reakční směs zahustí za sníženého tlaku.
Získaný zbytek se vyjme 40 ml vody a extrahuje 10 ml octanu ethylnatého a potom dvakrát 5 ml octanu ethylnatého. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují. Získaný filtrát se zahustí k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 4,85 gramu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum je podobné spektru, popsanému v předešlém případě.
Hydrochlorid této sloučeniny je možné připravit přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný hydrochlorid taje při teplotě 240 °C, přičemž sublimuje.
Stupeň B
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin5-on
970 mg produktu, získaného ve stupni A, se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Přidá se 270 mg methylátu sodného a získaná směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě okolí. K suspenzi se přidá 2,08 g 4-bromethyl(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu a potom po 30 minutách se směs zahřívá na teplotu 40 °C od atmosférou dusíku po dobu 3 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom vyjme směsí obsahující 100 ml octanu ethylnatého, 10 ml vody a 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 1:2. Požadovaný produkt se nechá z eluátu vykrystalizovat.
Výtěžek produktu: 1,25 gramu;
Teplota tání: 63-66 °C.
Infračervené spektrum, nukleární magnetickorezonanční spektru, hmotové spektrum a hodnota Rf jsou stejné jako odpovídající hodnoty produktu ze stupně D příkladu 1.
Stupeň C
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl—4-yl)methyl]—4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on-trifluoracetát
1,22 g produktu, získaného v předcházejícím stupni se míchá po dobu 40 minut v roztoku obsahujícím 6 ml dichlormethanu a 8 ml kyseliny trifluoroctové. Po zahuštění za sníženého tlaku se získaný zbytek vyjme ethyletherem; vyloučená bílá sraženina se zfiltruje, promyje etherem a potom vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 1,15 gramu;
Teplota tání: 176-178 °C.
-17CZ 287064 B6
Infračervené spektrum, nukleární magnetickorezonanční spektrum a hmotové spektrum jsou totožné se spektry produktu získaného ve stupni E příkladu 1. To samé platí o hodnotě Rf získané při chromatografii na tenké vrstvě.
Příklad 3
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyM-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on-trifluoracetát (způsob 3)
Stupeň A
2-n-Butylbenzimidazol
2-n-Butylbenzimidazol se připraví postupem podle W.O. Pool-a /J. Amer. Chem. Soc., 1937, 59, 178/, načež se připraví 2-n-butyl—4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol postupem podle M. Hartmann-a a L. Panizzon-a /Hel. Chim. Acta, 938,21, 1692-1694/.
Teplota tání: 145 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,82 ppm : t: 3 H : CH3 (nBu);
1,23 ppm: sext: 2 H : CH^-CH?-;
1,50 ppm: quint: 2 H : C^-CHz-CHr-;
I, 65 ppm : s : 4 Η : H5, H6 (tetrahydrobenzimidazol);
2,35 ppm : s 4 Η : H4, H7 (tetrahydrobenzimidazol);
2,45 ppm : t: 2 H : CHj-CHt-CH^-CHt-;
II, 1 ppm : m : NH;
Hmotové spektrum:
M+: 178.
Stupeň B
2-n-Butyl—4—spirocyklopentan-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4—yl)methyl]-2-imidazolin5-on g produktu, připraveného v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 45 ml dimethylformamidu s 303 mg methylátu sodného a několika miligramy methylenové modři. Touto směsí se potom nechá probublávat kyslík, přičemž reakční směs se osvětluje UV-lampou. Po 15 minutách se přidá 2,14 g 4-brommethyl(2-butoxykarbonyl)bifenylu, načež se reakční směs po jedné hodině vyjme 300 ml octanu ethylnatého, ke kterému bylo přidáno 50 ml vody a 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze se potom promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 1:2. Ze získaného eluátu se nechá vykrystalovat požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 610 miligramů;
Teplota tání: 62-65 °C.
-18CZ 287064 B6
Infračervené spektrum, nukleární magnetickorezonanční spektrum, hmotové spektrum a hodnota
Rf jsou stejné jako spektra a Rf stejného produktu získaného výše popsaným způsobem.
Stupeň C
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on-trifluoracetát
Tato sloučenina se získá reakcí v kyselém prostředí, popsanou v posledním stupni příkladu 1 a příkladu 2. Fyzikálně-chemické vlastnosti této sloučeniny se shodují s obdobnými vlastnostmi stejné sloučeniny, připravené způsobem 1 nebo 2.
Příklad 4
2-n-Butyl-4,4-dimethyl-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl—4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on a
2-n-butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on (způsob 1)
Stupeň A
2-n-Butyl-4,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on
Připraví se ethylester kyseliny alfa-amino isomáselné postupem podle R. Jacquier-a a kol. /Bull. Soc. Chim., Francie, 1971, /3/, 1040-1051/. 650 mg této sloučeniny a 780 mg valerimidátu ethylnatého se rozpustí v 8 ml xylenu obsahujícího 4 kapky kyseliny octové a takto získaný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 7 hodin. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 95:5:2. Po několikanásobném odpaření xylenu a potom benzenu za účelem odstranění kyseliny octové se získá požadovaný produkt, který se nechá vykrystalovat.
Výtěžek produktu: 560 miligramů;
Teplota tání: 35-38 °C;
Infračervené spektrum:
(CHC13)
1725 cm4: C = O;
1635 cm’1: C = N;
poznámka: nepřítomnost signálu mezi 1500 a 1600 cm'1 potvrzuje, že sloučenina je v chloroformovém roztoku přítomná jako 2-imidazolin-5-on;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,92 ppm : t: 3 H : CHj (nBu);
1,20 ppm : s : 6 H : C (CHjh;
1.38 ppm : sext: 2 H : CHr-CH?;
1,63 ppm : quint: 2 H : CH3-CH2-CH2-;
2.38 ppm : t: 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-
10,7 ppm : m : 1 Η : N-H;
-19CZ 287064 B6
Hmotové spektrum:
Mít: 169.
Stupeň B
2-n-Butyl-4,4-dimethyl-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on
520 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. K takto získanému roztoku se potom přidá 167 mg methylátu sodného a směs se smíchá po dobu 15 minut pod atmosférou dusíku. Potom se přidá 1,25 g 4-bromethyl(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu a směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu tří hodin a 30 minut. Reakční směs se potom vyjme 150 ml octanu ethylnatého a potom 20 ml vody a 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografúje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 1,2/2. Získá se produkt, který krystalizuje.
Výtěžek produktu: 570 miligramů;
Teplota tání: 98-100 °C;
Infračervené spektrum:
(CHClj)
1710-1720 cm’1: C = O, C = O (imidazolinon, ester);
1625 cm'1:C=N;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,78 ppm : t: 3 H : CHj (nBu);
1,08 ppm : s 9 H, C(CH3)3
1,15 ppm : s : C (CH3)2 a 1,20 ppm : sext: CH3-CHr78 H;
2,30 ppm : t: 2 H : CHj-CH^Hj-CHt-;
4,65 ppm : s : 2 Η : CHt-C6H4-;
7,15-7,65 ppm : m : 8 Η : Η aromatické.
Studium nukleárního Ovarhauserova efektu potvrzuje substituci 5-onu a 4,4-dimethylu na imidazolinonu;
Hmotové spektrum:
MlT .'435.
Stupeň C
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on
460 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, se nechá reagovat po dobu 45 minut se 3 ml dichlormethanu a 4 ml kyseliny trichloroctové. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek vyjme etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek produktu: 450 mg;
Teplota tání: 168-171 °C;
-20CZ 287064 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,82 ppm : t: 3 H : CH3 (nBu);
1,30 ppm : sext: CH3-CH?- a 8H;
1,35 ppm : s : C(CH3)2;
1,55 ppm : quint: 2 H : CH3-CH?-CH7-:
2,62 ppm : t: 2 H : CHj-CHr-CHr-CHj-;
4,82 ppm : s : 2 H : Clfy-CůHr7,20-7,75 : m : 8 H aromatické;
Hmotové spektrum:
MřT: 379.
Příklad 5
1- [(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]-2-n-butyl—4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on a
2- n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[((2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on (způsob 1)
Stupeň A
1- [2'-kyanobifenyl-4-yl(methyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
Pod atmosférou dusíku se připraví směs obsahující 250 mg hydridu sodného (ve formě 80% disperze v minerálním oleji) a 5 ml dimethylformamidu, načež se ktéto směsi po kapkách přidá roztok obsahující 0,97 g 2-n-butyM-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onu (připraveného ve stupni A příkladu 2) v 10 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách míchání při teplotě okolí se přidá roztok 1,5 g 4-brommethyl-2'-kyanobifenylu v 10 ml dimethylformamidu. Po jednohodinovém míchání při teplotě okolí se dimethylformamid odpaří za sníženého tlaku a rezultující zbytek se vyjme octanem ethylnatým; organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 9:1. Zeluátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 1,68 gramu;
Teplota tání: 92-93 °C.
Stupeň B
2- n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[2'-(5-trifenylmethyltetrazolyl)bifenyl-4-ylmethyl]-2imidazolin-5-on
1,56 g předcházejícího produktu, 2,6 g tributylcínazidu a 30 ml xylenu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 66 hodin. Xylen se potom odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a 5 ml tetrahydrofuranu, přičemž se přidá 0,8 ml 10N roztoku hydroxidu sodného; po 30 minutách míchání se přidá ještě 2,5 g tritylchloridu a směs se míchá ještě po dobu 26 hodin. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vyjme octanem ethylnatým a promyje vodou, 3% roztokem hydrogensíranu draselného a potom ještě vodou. Po vysušení a odpaření se
-21CZ 287064 B6 zbytek chromatografuje na alumině, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 9:1. Ze získaného eluátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 1,97 gramu;
Teplota tání: 150-152 °C.
Stupeň C
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on
1,96 g produktu, připraveného v předcházejícím stupni, se rozpustí v 10 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 5 °C se přidá 1,5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolí a potom ještě po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě 30 °C. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vyjme vodou, načež se zalkalizuje na hodnotu pH 12 přídavkem 10N roztoku hydroxidu sodného.
Vodná fáze se extrahuje etherem, toluenem a znovu etherem. Vodná fáze se potom okyselí na pH 2 přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje octanem ethylnatým, vysuší a odpaří. Získaný pevný bílý produkt se vysuší při teplotě 50 °C za tlaku 0,05 mm rtuťového sloupce za vzniku požadovaného produktu.
Výtěžek produktu: 840 mg;
Teplota tání: 180-181 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,75 ppm : t. 3 H : CH3 (nBu);
1,10 ppm : sext: 2 H : CH3-CH7-;
1,20 ppm : quint: 2 H : CH3-CH2-CH2-;
1,5-2 ppm : m : 8 H : -C5H8;
2,2 ppm : t: 2 H : CHj-CHj-CHt-CHt-;
4,6 ppm : s : 2H : CH2-C6H4-;
ppm : s : 4 H : CH2-C6H4-;
7,35-7,7 ppm : m : 4 H : H3;4' 5' 6 aromatické.
Studium nukleárního Overhauserova efektu potvrzuje polohu substituce 5-onu na imidazolu.
Stupeň D
Draselná sůl 2-n-butyl-4-spirocyklopentanu-l-[(2'-(5-tetrazoyl)bifenyl-4-yl)methyl]-2imidazolin-5-onu
970 mg sloučeniny, získané v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 40 ml směsi isopropanolu a methanolu v objemovém poměru 1:1, načež se pH získaného roztoku nastaví na hodnotu 12 přídavkem 85% vodného a methanolového (objemově 1:1) roztoku hydroxidu draselného. Po odpaření se zbytek vyjme isopropanolem a znovu se provede odpaření rozpouštědla. Zbytek se potom rozpustí ve 20 ml isopropanolu za mírného zahřívání, načež se roztok nechá vychladnout na teplotu okolí. Po dekantaci a odpaření filtrátu se zbytek vyjme heptanem. Po rozetření produkt ztuhne; odfiltruje se, znovu promyje heptanem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 945 mg;
Teplota tání: 142-144 °C;
-22CZ 287064 B6
Elementární analýza:
C25H27KN6O, h2o
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,95 6,03 17,34
nalezeno 62,02 6,13 17,14
Příklad 6
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-/4-spirotetrahydropyran/-2-imidazolin-5on a
2-n-butyl-4-/4-spirotetrahydropyran/-l-[/2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl/methyl]-2imidazolin-5-on /způsob 2/
Stupeň A
Kyselina 4-amino-4-tetrahydropyrankarboxylová
Kyselina 4-amino—4-tetrahydropyrankarboxylová se připraví ze 4-tetrahydropyranonu metodou popsanou v německém patentu DE-2 215 721.
Stupeň B
4-/N-benzyloxykarbonylamino/-4-karboxytetrahydropyran
1,015 g sloučeniny ze stupně A se zavede do 12 ml vody, načež se ktéto směsi přidá při teplotě 10 °C 1,22 ml diisopropylethylaminu a potom 3,33 g N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu rozpuštěného ve 12 ml acetonitrilu. Po jedné hodině a 15 minutách se reakční směs zředí 70 ml octanu ethylnatého a 10 ml vody, načež se pH směsi nastaví na hodnotu 2 nasyceným vodným roztokem hydrogensulfátu draselného.
Po dekantaci se organická fáze promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 60 ml etheru a k získanému roztoku se přidá 7 mmol dicyklohexylaminu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Promytá sraženina se potom rozpustí ve směsi octanu ethylnatého a vody, načež se pH roztoku nastaví na hodnotu 1,5 nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného. Organická fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá bílý pevný produkt.
Výtěžek produktu: 1,9 gramu;
Teplota tání: 110-115 °C.
Stupeň C
N-(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-ylmethyl)-4—(N-benzyloxykarbonylamino)-4-tetrahydropyrankarboxamid
850 mg sloučeniny, připravené ve stupni B, se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidají ekvimolámí množství 4-aminomethyl/2'-terc.butoxykarbonyl/bifenylu, a diisipropylethylaminu a potom ještě benzotriazolyloxytrisdimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátu (10%
-23CZ 287064 B6 přebytek). Po 40 minutách se reakční směs vyjme 200 ml octanu ethylnatého a 200 ml vody.
Organická fáze se dekantuje a potom dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5% roztokem hydrogensíranu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se organická fáze odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 1,8 gramu.
Stupeň D
N-(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-ylmethyl)-4-amino-4-tetrahydropyrankarboxamid.
Produkt získaný ve stupni C se rozpustí ve 30 ml methanolu. K tomuto roztoku se potom přidá 400 mg 10% palladia na aktivním uhlí a produkt se hydrogenuje za atmosférického tlaku. Po jedné hodině se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého, methanolu a 33% amoniaku v objemovém poměru 99:1:0,5. Z eluátu se potom získá požadovaný produkt ve formě pevné bílé látky.
Výtěžek produktu: 0,93 gramu;
Teplota tání: 125-127 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
8,50 ppm : t: 1 Η : H amid;
7,60-7,05 ppm : m : 8 Η : H aromatické;
4,25 ppm : d 2 H : CFb-QHf-;
3,70-3,50 ppm : m : 4 H : CH2 v poloze 2 a 6 tetrahydropyranu;
2,00-1,80 ppm : m : 4 H : CH2 v poloze 3 a 5 tetrahydropyranu;
1,05 ppm : s : 9 H : tBu.
Stupeň E
2-n-Buty 1-4-( 4-spirotetrahydropyran)-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2imidazolin-5-on
Směs obsahující 0,9 g sloučeniny, získané ve stupni D, 327 mg orgovalerátu methylnatého a 2 kapky kyseliny octové se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 110 °C. Reakční směs se potom vyjme 100 ml octanu ethylnatého a potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným a octan ethylnatý se odpaří.
Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a toluenu v objemovém poměru 2:1. Požadovaný produkt se získá z eluátu ve formě vosku.
Výtěžek produktu: 550 mg;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,05-7,60 ppm : m : 8 Η : H aromatické;
4,63 ppm : s : 2 H : CHi-CeHj-;
3,85-3,55 ppm : m : 4 H, CH2 v poloze 2 a 6 tetrahydropyranu;
-24CZ 287064 B6
2.30 ppm : t: 2 Η : CF^-C3H7;
1,05-1,80 ppm : m : 8 H : CH2-CH2-CH2-CH3 a CH2 v poloze 3 a 5 tetrahydropyranu;
1,03 ppm : s : 9 H : tBu;
0,75 ppm : t: 3 H : (CH^-CIL;
Infračervené spektrum:
(CHClj)
1710-1720cm’1 :C = O,C = O;
1625 cm’1 :C = N.
Stupeň F
2-n-Butyl-4-(4-spiorotetrahydropyran)-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2imidazolin-5-on
530 mg produktu získaného v předcházejícím stupni se nechá reagovat se 4 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 45 minut. Po odpaření za sníženého tlaku se zbytek vyjme etherem a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 510 miligramů;
Teplota tání: 159—162 °c
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,80-7,10 ppm : m : 8 H : aromatické;
4,80 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4-;
4,00-3,75 ppm : m : 4 H, CH2 v poloze 2 a 6 tetrahydropyranu;
2,60 ppm : t: 2 H : CH2-C3H7;
1,45-2,00 ppm : m : 6 H : CH2-CH2-CH2-CH3 a CH2 v poloze 3 a 5 tetrahydropyranu;
1.30 ppm : sext: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
0,80 ppm : t: 3 H : (CH2)3-CH3.
Příklad 7
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]^4—[spiro(l-benzyl-4-piperidin)]-2imidazolin-5-on trifluoracetát a
2-n-butyl—4-[spiro(l-benzyl-4—piperidin)]-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyM—yl)methylj2-imidazolin-5-on (způsob 1)
Stupeň A
Kyselina 4-amino-l-benzyl-4-piperidinkarboxylová
Kyselina 4-amino-l-benzyl—4-piperidinkarboxylová se připraví z N-benzyl-4-piperidonu postupem, popsaným v německém patentu DE-2 215 721.
-25CZ 287064 B6
Stupeň B
4-Amino-l-benzyl-4-piperidinkarboxylátu ethylnatý
3,80 g sloučeniny připravené ve stupni A se zavede do roztoku 13 g kyseliny chlorovodíkové v 50 ml ethanolu při teplotě 0 °C, načež se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek promyje etherem, načež se rozpustí ve směsi etheru a vody, ke které se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu draselného k dosažení hodnoty pH rovné 9. Etherové fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodný a odpaří k suchu. Požadovaný produkt se získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 3,50 gramu;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7.20- 7,40 ppm : m : 5 Η : H aromatické;
4,10 ppm : q : 2 H : Cí^-CFL;
3,45 ppm : s : 2 H : CH2 benzylu;
2,25-2,60 ppm : m : 4 H : CH2 v poloze 2 a 6 piperidinu;
1,80-2,05 ppm : m : 2 H:
a
1.20- 1,40 ppm : m : 2 H : CH2 v poloze 3 a 5 piperidinu;
1,12 ppm : t: 3 H : CH3-CH2-.
Stupeň C
2-n-Butyl-4-[spiro(l-benzyW-piperidin)]-2-imidazolin-5-on
Připraví se valerimidát ethylnatý postupem podle stupně A příkladu 2. Směs 2,06 g valerimidátu ethylnatého, 3,40 g sloučeniny připravené ve stupni B a 8 kapek kyseliny octové v 15 ml xylenu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 82:15:3. Po extrakci chloroformem při pH 9 za účelem odstranění kyseliny octové se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 2,80 gramu;
Teplota tání. 170-172 °C;
Infračervené spektrum:
(chloroform)
1725 cm’1 C = O;
1640 cm''C = N;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum;
7.10- 7,30 ppm : m 5 Η : H aromatické;
3,45 ppm : s : 2 H : -CFb-CgHj;
1.10- 2,75 ppm : 5 m, 14 H : CH2 v polohách 2,3,5 a 6 piperidinu a (CH2)3-CH3;
0,80 ppm : t: 3 H : (CH3)3-CH3.
-26CZ 287064 B6
Stupeň D
2-n-Butyl-4-[spiro(l-benzyl-4-piperidin)]-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]2-imidazolin-5-on
Ke 2,78 g sloučeniny získané ve stupni C, rozpuštěné ve 25 ml dimethylformamidu, se přidá 513 mg methylátu sodného a po 15 minutách 4,16 g 4-brommethyl(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu. Směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 5 hodin, načež se reakční směs vyjme 300 ml octanu ethylantého, 50 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, jednou promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 0,98 gramu;
Teplota tání. 103-106 °C;
Infračervené spektrum:
(CHCI3)
1710-1725 cm'1 C = O, C = O (imidazolin, ester);
1630cm‘1C=N;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,70-7,10 ppm : m : 13 Η : H aromatické;
44,70 ppm : s : 2 H : CHí-CeEfi-
3,55 ppm : s 2 H : CH2-C6H5;
1.20- 2,75 ppm : 5 m : 14 H : CH2 v polohách 2,3,5,6 piperidinu a (CH2)3-CH3;
1,50 ppm : s : 9 H : tBu;
0,85 ppm : t: 3 H : (CH^-CHj.
Stupeň E
2-n-Butyl-l-[2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-[spiro(l-benzyl-4-piperidin)]-2-imidazolin-5-on
350 mg sloučeniny získané ve stupni D se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 45 minutách se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme směsí etheru a hexanu, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 350 miligramů;
Teplota tání: 198-200 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,05-7,75 ppm : m : 13 Η : H aromatické;
4,75 ppm : s : 2 H : CI^-CňHi;
4,40 ppm : s : 2 H : CH2-G,H<
3.20- 3,60 ppm : m : 4 H : CH2 v polohách 2 a 6 piperidinu;
2,35 : t: 2 H : CHr-CH2-CH2-CH3;
2.20- 1,40 ppm : 3 multiplety : CH2 v polohách 3 a 5 piperidinu a CH2-CH2-CH2-CH3;
1,25 ppm : sext: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
-27CZ 287064 B6
0,80 ppm : t: 3 Η : (CH2)3-CHj.
Příklad 8
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-(4-spiropiperidin)-2-imidazolin-5-ondifluoracetát a 2-butyl-4-[4-spiropiperidin]-l-[/2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4—yl/methyl]2-imidazolin-5-on
Stupeň A
2-n-Butyl-4-(4-spiropiperidin)-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2imidazolin-5-on
300 mg sloučeniny z příkladu 7, stupně D se rozpustí v 10 ml methanolu. K takto získanému roztoku se přidá 180 mg 10% palladia na aktivním uhlí, načež se směs hydrogenuje vodíkem po dobu 3 hodin. Katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se zahustí k suchu, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 200 miligramů;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7.20- 7,75 ppm : m : 8 Η : H aromatické;
4,75 ppm : s : 2 H :
3,00-1,70 ppm : 3 multiplety pro 4 CH2 piperidinu;
2,40 ppm : t: 2 H : CH4-CH2-CH2-CH3;
1,60 ppm : quint: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,35 ppm : sext: 2 H : CHj-CHj-CIi-CHj;
1,20 ppm : s : 9 H : tBu;
0,90 ppm : t: 3 H : (CH^-Cřh.
Stupeň B
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyW-yl)methyl]^l-(4-spiropiperidin)-2-imidazolin-5-on
160 mg produktu získaného ve stupni A se míchá ve 3 ml dichlormethanu a 4 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 45 minut. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a rezultující zbytek se vyjme etherem. Po vysušení za sníženého tlaku se získá nejdříve gumovitý a potom pěnový produkt.
Výtěžek produktu; 150 miligramů;
Teplota tání: 80-85 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,15-7,80 ppm : m : 8 Η : H aromatické;
4,75 ppm : s: 2 H : CHr-QH,.;
3.20- 1,60 ppm : 3 multiplety : 4 CH2 piperidinu;
2,40 ppm : t: 2 H : CHj-C^-CHr-CHj;
1,50 ppm : quint: 2 H : CHj-CHr^Hr-CH^
1,30 ppm : sext: 2 H : CHr-CHr-CHr-CHy,
0,80 ppm : t: 3 H : (CH^-CHj.
-28CZ 287064 B6
Příklad 9
2-n-Butyl-l-[2'-karboxybifenyl-4-yl/methyl]-4,4-difenyl-2-imidazolin-5-on-trifluoracetát a
2-n-butyl-4,4-difenyl-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyW-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on (způsob 1)
Stupeň A
Valeramidinhydrochlorid g ethylvalerimidáthydrochloridu se přidá k roztoku 6,75 g amoniaku v 80 ml methanolu při teplotě 0 °C. Po 18 hodinách se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě pevné bílé látky.
Stupeň B
2-n-Butyl-4,4-difenyl-2-imidazolin-5-on
Tato sloučenina se připraví postupem podle J. Nyitraie a K. Lemperta, který je popsán v Tetrahedron, 1969, 25, 4265-4275, z benzilu a valeramidinhydrochloridu.
Teplota tání produktu: 135 °C;
Infračervené spektrum:
(CHCI)
1725 cm''C = O;
1640 cm'*C = N.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,20-7,50 ppm : m 10 H : Haromatické;
2,50 ppm : t: 2 H . CH-CHr-CHz-CHj;
1,65 ppm : quint: 2 H : CH7-CH2-CH2-CH3;
1,35 ppní: sext: 2 H : CH2Á2H2-CH2-CH3;
0,90 ppm : t: 3 H : CHj-CHz-CHt-CHj;
ppm : s.e.: NH.
Stupeň C
2-n-Butyl-4,4-difenyl-l-[(2'-terc.butoxykarbonyl-bifenyl-4—yl)methyl]-2-imidazolin-5-on
Tato sloučenina se připraví obvyklým způsobem působením 4-brommethyl(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu na sloučeninu připravenou ve stupni B v přítomnosti methylátu sodného v dimethylformamidu.
Infračervené spektrum:
(CHCh)
1715-1725 cm’1 C = O, C = O (ester, imidazolinon)
1635 cm’1C=N;
-29CZ 287064 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,25-7,80 ppm : m : 18 Η : H aromatické;
4,85 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4-;
2,60 ppm : t: 2 H : CH2CH2CH2CH3-;
1,75 ppm : quint: 2 H : CH2CH2CHr-CH3;
1,40 ppm : sext. 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,15 ppm : s : 9 H : tBu;
0,90 ppm : t: 3 H : CH3 n-butylu.
Stupeň D
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]—4,4-difenyl-2-imidazolin-5-on trifluoracetát
500 mg produktu připraveného ve stupni C se nechá reagovat s 2,5 ml dichlormethanu a 2,5 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C po dobu 40 minut. Po zahuštění za sníženého tlaku se rezultující zbytek vyjme směsí etheru a hexanu, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje hexanem a vysuší, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 449 miligramů;
Teplota tání: 55-60 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,15-7,80 ppm : m : 18 Η : H aromatické;
4,85 ppm : s : 2 H : N-CHr-Ce^-;
2,60 ppm : t: 2 H : CPL-CHj-CHt-CHj;
1,70 ppm : quint: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
1,40 ppm : sext: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
0,90 ppm : t: 3 H : CH3 butylu.
Příklad 10
2-n-Butyl-3-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-6-spirocyklopentan-5,6-dihydro-4-lHpyrimidinon-trifluoracetát
Stupeň A
Kyselina (l-aminocyklopentyl)octová
Kyselina cyklopentylidenoctová se připraví postupem popsaným G.A.R.Kon-em a R.P.Linstead-em a J.Chem. Soc., 1925, 127, 616. Do autoklávu se předloží 740 mg této kyseliny a 5 ml 20% amoniaku a tato směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědel se rezultující zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, methanolu a 20% roztoku amoniaku v objemovém poměru 70:30:1. Z eluátu se potom získá požadovaná kyselina.
Stupeň B (l-Aminocyklopentyl)acetát ethylnatý
-30CZ 287064 B6
330 mg kyseliny se rozpustí v 10 ml ethanolu. Roztok se potom ochladí na lední lázni, načež se nasytí plynným chlorovodíkem. Po 24 hodinách zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme roztokem uhličitanu sodného a extrahuje octanem ethylnatým vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá požadovaný ester.
Výtěžek produktu: 312 miligramů.
Stupeň C
2-n-Butyl-6-spirocyklopeontan-5,6-dihydro-4-lH-pyrimidinon
Směs obsahující 310 mg sloučeniny získané ve stupni B, 348 mg valerimidátu ethylnatého, 10 ml xylenu a 6 kapek kyseliny octové se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po dvou hodinách a 18 hodinách se znovu přidá 348 mg valerimidátu ethylnatého a po 24 hodinách celkového zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Z eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 153 miligramů.
Stupeň D
2-n-Butyl-6-spirocyklopentan-3-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-5,6-dihydro4-1 H-pyrimidinon
Pod atmosférou dusíku se připraví směs 10 ml dimethylformamidu a 40 mg 80% (v oleji) hydridu sodného. Ktéto směsi se potom při teplotě okolí po kapkách přidá 144 mg sloučeniny připravené ve stupni C, rozpuštěné v 5 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách míchání se přidá 288 mg 4-brommethyl-2'-terc.butoxykarbonylbefenylu rozpuštěného v 5 ml dimethylformamidu. Po dvou hodinách míchání se reakční směs odpaří, rezultující zbytek se vyjme vodou a extrahuje oxtanem ethylnatým. Po vysušení nad síranem sodným, zfiltrování a odpaření se zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 85:5. Z eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Stupeň E
K lOml kyseliny trifluoroctové chlazené na lázni ledové vody se přidá 161 mg sloučeniny připravené ve stupni D. Směs se míchá po dobu 30 minut, načež se odpaří. Zbytek se vyjme ethyletherem a potom znovu odpaří. Tato operace se opakuje ještě jednou, načež se zbytek vysuší za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se tak získá ve formě amorfního prášku.
Výtěžek produktu: 140 mg;
Teplota tání: 108-115 °C
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,9 ppm : t: 3 H : (CH2)3-CH3;
1.1 až 2,1 ppm : m : 12 H : cyklopentan a CH2-CH9-CH2-CH3;
2,7 ppm : t: 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
3.1 ppm : s 2 H : -CHr-CO;
5.1 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H5;
7.2 až 7,8 ppm : m : 8 Η : H aromatické.
-31CZ 287064 B6
Příklad 11
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin5-thion a
2-n-butyl-l-[(2,-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-thion
Stupeň A
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin5-thion
5,63 g sloučeniny připravené ve stupni D příkladu 1 se uvedou do roztoku ve 40 ml bezvodého toluenu a ktomu roztoku se při teplotě 80 °C přidají 3 gramy Lawessonova činidla. Po 6 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs dichlormethanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 95:5. Požadovaný produkt se získá ve formě oleje, který za chladu krystalizuje.
Výtěžek produktu: 4,5 gramu;
Teplota tání: 77-79 °C
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,90 ppm : t: 3 H : CH3 (n-Bu);
1,20 ppm : s : 9 H : tBu;
1.35 ppm : sext: 2 H : CH3-CH2~;
1.60 ppm : quint: 2 H : CHy-CHr-CHj-
1,80-2,10 ppm : m : 8 H : cyklopentan;
2.60 ppm : t: 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2;
5.35 ppm : s : 2 H : CHr-CéH;-;
7,25-7,80 ppm : m : 8 Η : H aromatické.
Stupeň B
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methylj—4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-thiontrifluoracetát
225 mg sloučeniny získané ve stupni A se nechají reagovat s 5 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 30 minut. Po zahuštění se rezultující zbytek vyjme etherem. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého prášku, který se odstředí a promyje hexanem.
Výtěžek produktu: 160 mg;
Teplota tání: 185-190 °C;
Hmotové spektrum:
MH+: 421;
0,78 ppm : t: 3H : CH3 (n-Bu);
1,20 ppm : sext: 2 H : CH3-CH2;
1,50 ppm : quint: 2 H : CHr-CHr-Cíh;
1,75-2,00 ppm : m : 8 H : cyklopentan;
2,40 ppm : t: 2 H : CHj-CHj-CHz-CHa;
-32CZ 287064 B6
5,20 ppm : s : 2 Η : CHr-QHr-;
7,00-7,65 ppm : m : 8 Η : H aromatické.
Příklad 12
2-n-Butyl-4-(2-spiroindan)-l-[(2'-terc.karbonylbifenyl—4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on a
2-n-butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]—4-(2-spiroindan)-2-imidazolin-5-on (způsob 1)
Stupeň A
Kyselina 2-amino-2-indankarboxylová se připraví postupem popsaným R.M. Pinder-em v J. med. Chem., 1971, 14 9, 892 a odpovídající ethylester se potom připraví postupem podle Adkins-e (viz odkaz ve stupni A příkladu 2).
Stupeň B
2-n-Butyl-4-(2-spiroindan)-2-imidazolin-5-on
2,78 g ethylesteru připraveného ve stupni A a 2,5 g valerimidátu ethylnatého se uvede do roztoku ve 20 ml xylenu v přítomnosti 60 μΐ kyseliny octové a tento roztok se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu tří hodin. Potom se přidá 500 mg balerimidátu ethylnatého a v zahřívání na teplotu zpětného toku se pokračuje ještě po dobu dalších 3 hodin. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého a kyseliny octové v objemovém poměru 3:8:0,3. Čisté frakce se sloučí a odpaří s toluenem. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek produktu: 3,07 gramu;
Teplota tání: 148-150 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektru:
0,90 ppm : t: 3 H : CH3 (n-Bu);
1,2-1,7 ppm : m : 4 H : CHr-CHy-CIT;
2,4 ppm : t: 2 H : CHr-(CH2)2-CH3;
2,8-3,2 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indan);
4,90 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4-;
7,2 ppm : m : 4 Η : H aromatické:
Stupeň C
2-n-Butyl—4(2-spiroindan)-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-5on
Sloučenina získaná v předcházejícím stupni se uvede do roztoku ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu, načež se k tomuto roztoku přidá pod atmosférou dusíku 450 mg methylátu sodného. Po 20 minutách při teplotě okolí se přidá 3,6 g 4-bromethyl(2'-terc.butoxykarbonyl)bifenylu a směs se nechá míchat při teplotě 40 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se zahustí, načež se provede obvyklé promytí a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 95:5. Požadovaný produkt se získá ve formě pěnovitého produktu.
-33CZ 287064 B6
Výtěžek produktu: 1,84 gramu;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,80 ppm : t: 3 H : CH3 n.Bu;
1,20 ppm : s : 9 H: tBu;
1.20- 1.60 ppm : m : 4 H : CHt-CHt-CHv.
2,40 ppm: t: 2 H : CHr-(CH2)2-CH3;
2.9- 3,3 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indan);
4,80 ppm : s : 2 H : N-CH7-C6H4-;
7.20- 7,80 ppm : m : 12 Η : H aromatické;
Stupeň D
2-n-Butyl-l-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]^l-(2-spiroindan)-2-imidazolin-5-on
1,71 sloučeniny získané v předcházejícím stupni se uvede do roztoku v 15 ml dichlormethanu, načež se k tomuto roztoku přidá 20 ml kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách se reakční směs zahustí a zbytek se vyjme etherem. Po rozetření se získaný pevný produkt odstředí, propláchne etherem a vysuší, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 1,42 gramu;
Teplota tání 217-218 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,70 ppm : t: 3H : CH3 (nBu);
1.10- 1,50 ppm : m : 4 H : CH-CHr-CHs;
2,30 ppm : t: 2 H : CHHCHjjy-CHj;
2,8-3,3 ppm : q : 4 H : 2(¾ (indan);
4,70 ppm : s : 2 H : N-CHr-CeH,-;
7,1-7,7 ppm ; m 12 Η : H aromatické.
Ostatní sloučeniny podle vynálezu byly připraveny podle některého z výše popsaných postupů. Tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1. Struktura každé z těchto sloučenin byla potvrzena analýzou jejich nukleárních magnetickorezonančních spekter.
Příklad 13
2-n-Butyl-l-[(2'-(l-imidazolylkarbonyl)bifenyl—4-yl)methyl]—4-spirocyklopentan-2imidazolin-5-on /obecný vzorec I: Rj =
R2 = H,
R3 — n—C4H9,
CR4R5 = cyklopentan, X = 0/.
-34CZ 287064 B6
Směs obsahující 404 mg sloučeniny připravené ve stupni E příkladu 1, 15 ml tetrahydrofuranu a 260 mg karbonyldiimidazolu se míchá při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Reakční směs se potom odpaří, vyjme octanem ethylnatým, promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného, přičemž se získá 420 mg produktu, který se přečistí chromatografn' na silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí dichlormethanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 70:30. Ze získaného eluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 230 miligramů;
Teplota tání: 120 °C.
Příklad 14
2-n-Butyl-l-[(2'-(3-kyano-2-methylisothioureidomethyl)bifenyl-4-yl)methyl]-4spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
SCH3
I /Obecný vzorec I: R, = -CH2-NH-C=N-CN,
R2 = H,
R3 n—C4H9,
CR4R5 = cyklopentan,
X = O/
Stupeň A l-[(2'-aminomethylbifenyl—4-yl)methyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-in
Tato sloučenina se získá hydrogenací sloučeniny připravené v příkladu 5.
g sloučeniny připravené ve stupni A příkladu 5 se zavede do 15 ml absolutního methanolu a
2,3 ml ethanolu, obsahujících 0,5 g 5% palladia na aktivním uhlí a uvedená sloučenina se takto hydrogenuje při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Po obvyklém zpracování hydrogenační směsi se požadovaný produkt získá ve formě olej ovitého produktu.
Výtěžek produktu: 730 mg.
Stupeň B
Směs obsahující 300 mg sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 113 mg N-kyanimidoS,S-dimethyldithiokarbonátu ve 3 ml ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin. Po obvyklém zpracování se reakční směs vyčistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 50:50. Požadovaný produkt se izoluje ve formě pevné bílé látky.
Výtěžek produktu: 307 miligramů;
Teplota tání. 83 °C.
-35CZ 287064 B6
Příklad 15
2-n-Butyl-l-[(2'-(2-kyanoguanidinomethyl)bifenyl-4-yl)methyl]-spirocyklopentan-2imidazolin-5-on
NH2 /Obecný vzorec I: Ri = CH2-NH-C=N-CN, r2=h,
R3 — n—C4H9,
CR4R5 = cyklopentan,
X = O/
Tato sloučenina se získá ze sloučeniny, připravené v předcházejícím příkladu. 200 mg této sloučeniny se zavede do 10 ml absolutního alkoholu, alkohol se nasytí amoniakem při teplotě 10 °C, načež se zahřívá na teplotu 80 °C v autoklávu po dobu jedné hodiny. Po zahuštění reakční směsi k suchu se zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Zeluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 130 mg; Teplota tání: 100 °C.
Příklad 16
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-trifluormethylsulfonylaminobifenyl-4-yl)methyl]-2imidazolin-5-on-trifluormethylsufonát /Obecný vzorec I: Ri = -NHSO2CF3, r2 = h,
R3 = n—C4H9,
CR4R5 = cyklopentan,
X = O/
Stupeň A
4-Methyl-2'-nitrobifenyl
Směs 11,2 g 2-nitrobrombenzenu a 15 g 4-jodtoluenu se zahřeje na teplotu 195 °C, načež se směs při této teplotě míchá po dobu tří hodin a 30 minut. Po vyhladnutí na teplotu okolí se reakční směs vyjme dichlormethanem, zahřeje na teplotu zpětného toku a teplý roztok se zfiltruje přes celit, načež se z filtrátu odpaří dichlormethan.
Výtěžek produktu: 6,5 gramu;
Teplota varu: 80-120 °C při tlaku 26,6 Pa; nD 24= 1,6042.
-36CZ 287064 B6
Stupeň B
4-Brommethyl-2'-nitrobifenyl
Směs obsahující 6,5 g 4-methyl-2'-nitrobifenylu, 5,42 g N-bromsukcinimidu, 118 mg azobisisobutyronitrilu a 500 ml tetrachlormethanu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a odstředí. Získaný kapalný podíl se zahustí, čímž se získá olejovitý produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.
Stupeň C
2-n-Butyl-l-[(2'-nitrobifenyl-4-yl)methyI]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
Připraví se směs obsahující 260 mg hydroxidu sodného (80%) v 5 ml dimethylformamidu, načež se ktéto směsi pod atmosférou dusíku přidá při teplotě okolí 500 mg 2-n-butyl-4spirocyklopentan-2-imidazolin-5-onu, připraveného v příkladu 2 ve stupni A. Po 15minutovém míchání se k uvedené směsi přidá 901 mg 4-brommethyl-2-nitrobifenylu v 5 ml dimethylformamidu, načež se reakční směs míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom zahustí k suchu, zbytek se vyjme směsí vody a octanu ethylnatého. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným a zfíltruje. Z filtrátu se potom odpaří octan ethylnatý. Získaný produkt se potom chromatografúje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 9:1. Zeluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 500 miligramů.
Stupeň D l-[(2'-aminobifenyl-4-yl)methyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on
450 mg produktu získaného v předcházejícím stupni se zavede do 10 ml methanolu a získaná směs se hydrogenuje v přítomnosti 5% palladia na aktivním uhlí při teplotě okolí. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 240 miligramů.
Stupeň E
Ve 4 ml dichlormethanu se smísí 225 mg produktu získaného v předcházejícím stupni a 0,1 ml triethylaminu, načež se ktéto směsi přidá pod atmosférou argonu při teplotě -78 °C 0,2 ml anhydridu kyseliny trifluormethylsulfonové, načež se získaná směs nechá vychladnout na teplotu okolí. Reakční směs se promyje vodou a potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší a zahustí, čímž se získá pevný bílý amorfní produkt.
Výtěžek produktu: 150 mg;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,4-1,3 ppm : m , 7 H : CH3-CH2-CH2-;
1,4-2,3 ppm : m, 10 H : CH3-CH2-CH2-CH2 a cyklopentan;
4—4,8 ppm: systém AB, 2H : N-CIL-CéHi-;
7-7,6 ppm : m, 8 H : aromatické;
8,3 ppm : s, 1 H : -NH;
ppm : s.e., 1 H : CF3SO3H.
-37CZ 287064 B6
Příklad 17
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-trifluormethylsufonylaminomethylbifenyl-4-yl)methyl]2-imidazolin-5-on-trifluormethylsulfonát /Obecný vzorec I: Ri = CH2NHSO2CF3,
R2 = H, ‘
R3 = n—C4H9,
CR4R5 = cyklopentan,
X = O/
Vychází se z l-[(2'-aminomethylbifenyl-4-yl)methyl]-2-n-butyl-4-spiorocyklopentan-2imidazolin-5-onu připraveného ve stupni A příkladu 14. 322 mg této sloučeniny a 0,122 ml triethylaminu se zavede do 3,4 ml dichlormethanu při teplotě -70 QC, načež se k této směsi přidá 0,294 ml anhydridu kyseliny trifluormethylsulfonové. Směs se potom nechá ohřát na teplotu okolí, načež se nalije do zředěné kyseliny octové, směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší nad síranem sodným, zfíítruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje dvakrát na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 95:5 a potom v objemovém poměru 99,5:0,5.
Výtěžek produktu: 90 miligramů;
Teplota tání: 90 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,4-1,2 ppm : m 7 H : -CHt-CHt-CH3;
1,3-2,45 ppm : m : 10 H : CH2-CH2-CHt-CH3 a cyklopentan;
4.1- 5 ppm : 4 H : N-CHs-CeFfí- a NH-CHo-CsHj-;
7.1- 7,7 ppm : m, 8 Η : H aromatické;
8,4 ppm : s 1 H : NH.
Příklad 18
2-n-Butyl-l-[(2'-(N-hydroxykarbamoyl)bifenyl—4-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2imidazolin-5-on /Obecný vzorec I: R, = -CO-NHOH,
R2 = H,
R3 = n—C4H9,
CR4R5 = cyklopentan,
X = O/
Sloučenina připravená v příkladu 2 se uvolní z její soli (sůl kyseliny trifluoroctové) vyjmutím této sloučeniny směsí octanu ethylnatého a vody a nastavením hodnoty pH získaného roztoku na hodnotu 6 přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí k získání volné báze ve formě pevného bílého produktu.
450 mg této sloučeniny se potom uvede do roztoku v chloroformu, načež se k tiskanému roztoku přidá 860 ml thionylchloridu při teplotě 0 °C a směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí. Roztok se potom zahustí a stopy thionylchloridu se odstraní azeotropní destilací s toluenem. Takto získaný chlorid kyseliny se potom po kapkách přidá ve formě roztoku
-38CZ 287064 B6 v dimethylformamidu k roztoku obsahujícímu 200 mg hydroxylaminhydrochloridu. Po dvou hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs zahustí, vyjme 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody.
pH směsi se potom nastaví na hodnotu 7, organická fáze se extrahuje a vysuší nad síranem sodným. Po zfiltrování se filtrát zahustí. Získaný produkt se nechá vykrystalizovat ze směsi octanu ethylnatého, ethyletheru a hexanu.
Výtěžek produktu: 360 miligramů;
Teplota tání: 85 °C.
Příklad 19
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-ureidobifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on /Obecný vzorec I: Rj = NHCONH2,
R2 = H,
R3 ; n—C4H9,
CR4R5 = cyklopentan,
X = O/.
Tato sloučenina se připraví za použití metody, popsané B.B. Kobu-em a kol. v Org. Synth., 1957, 37, 52, z l-[(2'-aminobifenyl-4)-methyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin5-onu, připraveného ve stupni A příkladu 14.
g tohoto posledně uvedeného produktu se rozpustí v 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, načež se k získanému roztoku přidá isokyanát draselný a směs se ponechá při teplotě 5 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zahustí, vyjme octanem ethylnatým, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se roztok zahustí a získaný olej se vyčistí chromatografícky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
Výtěžek produktu: 600 miligramů;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,85 ppm : t, 3 H : CHj-CHj;
1,35 ppm : sext, 2 H : CHr-CH3;
1,6 ppm : quint, 2 H : CH?-CH?-CH3;
1,7-2 ppm : m, 8 H : cyklopentan;
2,45 ppm : t, 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
4,8 ppm : s, 2 H : —CH?—C^Hj—;
6,05 ppm : s, 2 H : NH2;
7-8 ppm : m, 9 H : 8 H aromatické + NHCO.
Příklad 20 a 21 l-[(2'-Karboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-n-propyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on a
l-[(2'-N-kyanokarbamoylbifenyl-4-yl)methyl]-2-n-propyl—4-spirocyklopentan-2imidazolin-5-on
-39CZ 287064 B6 /Obecný vzorec I: R] = CO-NH-CN, r2 = h,
R3 = n-C3H7,
CR4R5 = cyklohexan, X = O/.
Stupeň A
Ethylbutyrimidáthydrochlorid
NH CH3-CH2-CH2-Č^ , HCI \
OC2H5
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným Mc Elvainem v J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827/.
K roztoku 10,6 g plynného chlorovodíku ve 20 ml ethanolu se při teplotě 0°C přidá 23 ml butyronitrilu a po čtyřdenním odstavení reakční směsi při teplotě 0 °C se takto reakční směs za míchání nalije při teplotě 0 °C do 200 ml bezvodého etheru; vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 25,8 gramu.
Stupeň B
Ethylbutyrimidát g imidátu získaného ve stupni A se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody, načež se k takto získanému roztoku přidá 15 g uhličitanu draselného. Po dekantaci se dichlormethanová fáze vysuší nad uhličitanem draselným a odpaří bez zahřívání.
Stupeň C
Ethylester kyseliny 1-aminocyklohexankarboxylové
Kyselina 1-aminocyklohexankarboxylová je komerčně dostupná. 15 g této aminokyseliny se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 23 g plynného chlorovodíku ve 150 ml bezvodého ethanolu. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin, načež se zahustí k suchu a vyjme etherem. Získaný bílý pevný produkt se odfiltruje, promyje etherem a rozpustí ve směsi 300 ml etheru a 100 ml vody. pH se nastaví na hodnotu 9 přidáním roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří k suchu. Požadovaný produkt se takto získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 14 gramů:
Stupeň D
2-n-Propyl-4-spirocyklohexan-2-imidazolin-5-on g produktu získaného ve stupni C se rozpustí ve 200 ml xylenu obsahujícího 0,6 ml kyseliny octové. Potom se přidá polovina imidátu získaného ve stupni B a směs se zahřeje na teplotu
-40CZ 287064 B6 zpětného toku. Po jedné hodině a 30 minutách se přidá polovina zbývajícího imidátu, přičemž poslední čtvrtina imidátu se přidá po 4 hodinách. Po 7 hodinách celkového zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs odpaří k suchu. Pevný zbytek se vyjme hexanem, odfiltruje, promyje etherem a vysuší, čímž se získá požadovaný imidazolinon.
Výtěžek produktu: 10,3 gramu;
Teplota tání: 124-125 °C;
Infračervené spektrum:
(CHC13)
1715 cm’1 :C = O;
1635 cm'1 :C = N.
poznámka: podle hodnot pásů infračerveného spektra je sloučeninou přítomnou v roztoku skutečně 5-imidazolinon.
Stupeň E
2-n-Propyl-4-spirocyklohexan-l-[(2'-terc.butoxykarbonyIbifenyl-4-yl)methyl]-2imidazolin-5-on
K 0,24 g hydridu sodného (80% v oleji) suspendovaného v 10 ml dimethylformamidu se přidá k 970 mg imidazolinonu získaného ve stupni D. Po 20 minutách míchání pod atmosférou dusíku se přidá během pěti minut 1,91 g 4-brommethy 1-2'-terč.butoxykarbonylbifenylu, připraveného podle evropské patentové přihlášky 324 377. Po jednohodinovém míchání se reakční směs zahustí na polovinu původního objemu za sníženého tlaku, načež se vyjme 100 ml octanu ethylnatého a potom 20 ml vody. Organická fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí k suchu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a toluenu. Požadovaný produkt se získá ve formě voskovité látky.
Výtěžek produktu: 2,10 gramu;
Infračervené spektrum:
(CHCI3)
1705-1715 cm’1: C = O, C = O (ester, imidazolinon);
1635 cm-1 : C = n;
analýza nukleárního magnetickorezonančního spektra potvrzuje uvedenou strukturu.
Stupeň F l-[(2'-karboxybifenyl-yl)methyl]-2-n-propyl-4-spirocyklohexan-2-imidazolin-5-on (příklad 20)
1,25 g terc.butylesteru získaného ve stupni E se míchá po dobu 45 minut ve směsi 11 ml dichlormethanu a 15 ml kyseliny trifluoroctové. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek vyjme etherem. Pevný zbytek se odfiltruje, promyje etherem a potom vysuší. Požadovaný produkt se získá ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek produktu: 1,04 gramu;
Teplota tání: 170-172 °C
-41CZ 287064 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,10-7,80 ppm : m, 8 H: aromatické;
4,90 ppm : s, 2 H, N-CH,-C6H4-;
2,45 ppm : t, 2 H : CHj-CH^-CH,-;
1,40-1,80 ppm : m, 12 H: spirocyklohexan + CH3-CH2-CH7-;
0,90 ppm : t, 3 H : CH3-CH7-CH2-;
1,60 g trifluoracetátu získaného v předchozím případě se rozpustí ve 150 ml octanu ethylnatého a potom se k získanému roztoku přidá IN roztok hydroxidu sodného za účelem nastavení pH na hodnotu 5,0. Organická fáze se potom dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom odpaří k suchu. Pevný zbytek se vyjme ethyletherem, odfiltruje a vysuší.
Výtěžek produktu: 1,14 gramu;
Teplota tání: 208-210 °C.
Stupeň G l-[2'-N-kyanokarbamoylbifenyl—4-yl/methyl]-2-propyl—4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5on (příklad 21)
K suspensi 300 mg sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,54 ml thionylchloridu. Po jedné hodině a 30 minutách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, načež se dvakrát odpaří s benzenem. Takto získaný chlorid kyseliny se rozpustí ve 2 ml dioxanu a k takto získanému roztoku se přidá 42 mg kyanamidu rozpuštěného v 1 ml dioxanu obsahujícího 0,2 ml 10N roztoku hydroxidu sodného. Po jedné hodině a 30 minutách se reakční směs zředí 150 ml octanu ethylnatého, 20 ml vody a pH roztoku se upraví na hodnotu 5 přídavkem kyseliny octové, načež se organická fáze dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 90:8:2. Z eluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 160 miligramů;
Infračervené spektrum:
(KBr)
2150 cm’1: C = N;
Hmotové spektrum:
MIT: 429;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,20-7,70 ppm : m, 8 H : aromatické;
4,75 ppm : s, 2 H : N-CHt-C^Ht-;
2,40 ppm : t, 2 H : CHj-CHr-CIL;
1,30-1,80 ppm : m, 12 H : CH3-CH7-CH2- a spirocyklohexan;
0,80 ppm : t, 3 H : CHj-CHr-GH^
-42CZ 287064 B6
Příklad 22 l-[N-2'-(4-Karboxy-l,3-thiazol-2-ylkarbamoyl/bifenyl-4-yl)methyl]-2-n-propyl^spirocyklohexan-2-imidazolin-5-on
R1 = /Obecný vzorec I:
CONH
COOH r2=h,
Ra = n-CjH?,
CR4R5 = cyklohexan, X = 0/.
Tato sloučenina se získá ze sloučeniny získané v příkladu 20. 2-Amino-4-ethoxykarbonyl-l,3thiazol se připraví postupem popsaným B. Plouvier a kol. v J. Heterocykl. Chem., 1989, 26 /6/, 1646.
Stupeň A
-[(N-(4-Karbetoxy)-1,3-thiazol-2-ylkarbamoyl/methyl]-2-n-propyl-4-spirocyklohexan-2imidazolin-5-on
K roztoku 404 mg sloučeniny připravené v příkladu 20 a 190 mg derivátu thiazolu ve 4 ml dichlormethanu a 1 ml dimethylformamidu se přidá 500 mg benzotriazolyloxytrisdimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátu a 0,14 ml triethylaminu. Směs se potom míchá po dobu 40 hodin při teplotě okolí a potom ještě 7 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom vyjme 50 ml octanu ethylnatého a dvakrát promyje roztokem hydrogensíranu draselného a síranu draselného, dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se organická fáze zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a toluenu. Z eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 120 mg;
Teplota tání: 96-98 °C.
Stupeň B
Ke 110 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni, rozpuštěného v 1 ml methanolu s 1 ml dioxanu se přidá 0,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po 35-minutovém míchání se reakční směs zředí 10 ml vody a 60 ml octanu ethylnatého, načež se pH reakční směsi nastaví na hodnotu 5 přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí. Zbytek se vyjme etherem, odfiltruje a vysuší.
Výtěžek produktu: 100 mg;
Teplota tání: 145-148 °C
-43CZ 287064 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
8,0 ppm : s, 1 Η . H v poloze 5 thiazolu;
7.1- 7,7 ppm : m, 8 Η : H aromatické;
4,7 ppm : s, 2 H : N-CH-r-QI-L-:
2,25 ppm : t, 2 H : CH2-CH2-CH3;
1.2- 1,8 ppm : m, 12 H : cyklohexan a CHr-CHr-CHs;
0,85 ppm : t, 3 H : CHr-dfy-CHj.
Příklad 23
2-n-Butyl-l-[(2'-(2-kyanoguanidinokarbonyl)bifenyl-4-yl)methyl]—4—spirocyklopentan-2imidazolin-5-on
NH2
I /Obecný vzorec I: Ri = CONH-C=N-CN r2 = h,
R3 = n—C4H9,
CR4R5 = cyklopentan,
X = O/.
Připraví se chlorid kyseliny produktu, získaného v příkladu 2. 1 g této sloučeniny se zavede do 20 ml dichlormethanu a tato směs se míchá v přítomnosti 1,8 ml thionylchloridu při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Po zahuštění reakční směsi se zbytek vyjme benzenem a potom znovu zahustí. Izolovaný surový produkt se potom použije dále. Smísí se 417 mg dikyanodiamidu, 0,5 ml 10N roztoku hydroxidu sodného, 0,5 ml vody a 10 ml dioxanu a tato směs se míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se vyjme vodou a octanem ethylnatým, přidá se uhličitan draselný a směs se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z eluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 100 mg;
Teplota tání: 105 °C.
Příklad 24
4-Benzyliden-2-on-butyl-l-[(2'-karboxybifenyl—4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on /Obecný vzorec I: Rj = CO2H, r2 = h,
R3 = n—C4H9,
R4R5 = =CH-C6H5, x = o/.
Stupeň A
4-(l-Benzyliden-l-valerylaminomethylamidomethyl}-2-bifenylterc.butylkarboxylát
-44CZ 287064 B6
n- C4Hg— CO- NH- C~ CO- NH- CH2- C6H4
CH-C6H5
Z N-Boc-alfa-dehydro-(L)-fenylalaninu se připraví alfa-dehydro-(L)-fenylalanin-Nkarboxyanhydrid postupem popsaným R. Jacquier-em a kol. v Tetrahedron Lett., 1984, 25 /26/, 2775, str. A 430 mg této sloučeniny rozpuštěné v 5 ml tetrahydrofuranu a přidá 644 mg 4aminomethyl-2'-bifenylterc.butylkarboxylátu, načež se tato směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí, načež se k ní přidá 1 ml orthovalerátu methylnatého a směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku bez zahřívání. Zbytek se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 100 °C, zahustí za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 4:1. Z eluátu se potom izoluje bílý pevný produkt.
Výtěžek produktu: 580 miligramů;
Teplota tání: 154 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
1.3 ppm : s, 9 H : t-Bu;
0,65 ppm : t, 3 H : CH3 (n-Bu);
ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-CO;
4.4 ppm : d, 1 H : CH2-NH;
6.8 ppm : s, 1 H : CH (=CH-C6H5).
Stupeň B
4-Benzyliden-2-n-butyl-l-[(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-y!)methyl]-2-imidazolin-5-on
440 mg sloučeniny získané ve stupni A se rozpustí v 1 ml kyseliny octové a takto získaný roztok se zahřívá po dobu 30 minut při teplotě 100 °C. Reakční se potom odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 4:1. Požadovaný produkt se potom získá ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 1 30 mg;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
4.9 ppm : s 2 H : CH2 (N-CJh-C^-).
Stupeň C
100 mg sloučeniny získané v předcházejícím stupni se rozpustí v 1000 μΐ dichlormethanu a k takto získanému roztoku se potom přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové, načež se směs míchá po dobu 40 minut při teplotě okolí a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se několikrát vyjme dichlormethanem a potom odpaří. Přídavkem ethyletheru se vyloučí bílá sraženina.
Výtěžek produktu: 101 miligramů;
Teplota tání: 85 °C;
-45CZ 287064 B6
Hmotové spektrum:
MH1-: 439
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,82 ppm : t, 3 H : CH3 (n-Bu);
1,3 ppm : sext, 2 H: CHt-CH?;
1.6 ppm : m, 2 H : CH3-CH2-CH2-;
2.6 ppm : t, 2 H : CHj-CH^Hz-ClL;
4,82 ppm : s, 2 H : CHt-C^Hi-:
7,05 ppm : s, 1 H, =CH-C6H5;
7,2-8,2 ppm : m, 13 H: aromatické.
Příklad 25
4-Benzyliden-l-[(2'-karboxybifenyl^4-yl)methyl]-2-fenyl-2-imidazolin-5-on /Obecný vzorec I: Ri = CO2H, r2 = h,
R3= CýHs,
R4R5 — =CH-C6H5, x = o/.
Stupeň A
4-Benzylen-2-fenyl-5-oxazolon
1,8 g kyseliny hippurové a 0,4 g hydrogenuhličitanu draselného se rozpustí ve 4 ml anhydridu kyseliny octové a takto získaný roztok se zahřívá po dobu několika minut na teplotu 50 °C, načež se roztok ochladí na teplotu okolí. Potom se k němu přidá 1,49 g benzaldehydu. Po jedné hodině při teplotě okolí se přidá 20 ml destilované vody teplé 80 °C. Vyloučený pevný podíl se odstředí, promyje vodou a ethanolem a potom vysuší. Požadovaný produkt se získá ve formě pevné žluté látky.
Výtěžek produktu: 215 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,4 ppm : s, 1 H : =CH-C6H5;
8,1-8,4 ppm : m, 10 H : aromatické.
Stupeň B
4-(l-benzoylamino-l-benzylidenmethylamidomethyl)-2'-bifenylterc.butylkarboxylát
Směs obsahující 500 mg sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 570 mg 4-aminomethyl2'-bifenylterc.butylkarboxylátu a 10 ml pyridinu se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem a potom znovu odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 3:1 a potom ještě v objemovém poměru 2:1. Požadovaný produkt se získá ve formě žluté pevné látky.
-46CZ 287064 B6
Výtěžek produktu: 106 miligramů;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
1,1 ppm : s, 9 H : t-bu;
4,35 ppm : t, 2 H : -CHr-NH;
7,05-7,6 ppm : m, 19 Η : H aromatické + C6H5-CH=;
8,65 ppm : t, 1 H : NH-CH2;
9,9 ppm : s, 1 H : NH-CH='.
Stupeň C
Směs 1,2 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 1,1 g čerstvě přetaveného octanu sodného v 5 ml kyseliny octové se zahřívá po dobu šesti hodin na teplotu zpětného toku. Reakční směs se potom nechá vychladnout, načež se vysráží přídavkem chloroformu nerozpustný podíl. Potom se filtrát odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získaný pevný produkt se rekrystalizuje z ethyletheru.
Výtěžek produktu: 692 miligramů;
Teplota tání: 120 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
4,95 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4-;
7,1-8,3 ppm : m, 19 Η : H aromatické + =CH-C6H5.
Příklady 26 a 27
2-n-Butyl-l-[(2'-(2-methyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-4-spirocyklopentan-2imidazolin-5-on (příklad 26) a
2-n-butyl-1 - [(2'—(1 -methy ltetrazol-5-yl)b ifeny l-4-yl)methy IJ^l—spirocyklopentan-2imidazolin-5-on (příklad 27)
500 mg sloučeniny připravené v příkladu 5 a 58 mg hydridu sodného se zavede do 10 ml dimethylformamidu a takto získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 179 mg methyljodidu a 2 ml dimethylformamidu a směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se vyjme vodou a extrahuje octanem ethylnatý; extrakt se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 6:4. Izolují se dvě frakce:
mg sloučeniny podle příkladu 26 a 184 mg sloučeniny podle příkladu 27.
-47CZ 287064 B6
Příklad 26
0,7 ppm : t, 3 H : CH3-(n-Bu);
1,2 ppm : sext, 2 H : CH3-CHr~;
1,4 ppm : quint, 2 H : CEh-CHr-CH-,-; 1,5-1,9 ppm : m, 8 H : cyklopentan;
2,25 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CHr-;
4,15 ppm : s, 3 H : N-CH?;
4,6 ppm : s, 2 H : -N-CHr-Qřl·-;
ppm : systém AA', BB', 4 H : CHr-CóHr-;
7,3-7,75 ppm : m, 4 H : CHj-Ce^-C^-.
Příklad 27
0,7 ppm : t, 3 H : CH3 (n-Bu);
1,15 ppm : sext, 2 H : CH3-CH->-;
1,38 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2-;
1,5-1,9 ppm : m, 8 H : cyklopentan;
2,2 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH>-;
3,35 ppm : s, 3 H : N-Cřfc;
4,6 ppm : s, 2 H : N-CPE-CaEL;
ppm : systém AA', BB', 4 H : N-CH7-C6H4-
7,4—7,8 ppm : m, 4 H : CH2——CfiHa—
Příkladu 28
2-n-Butyl-6-spirocyklopentan-3-[(2'-(5-tetrazoyl)bifenyl-4-yl)methyl]-5,6-4( 1 Hj-dihydro4-pyrimidinon
Stupeň A
Ethyl-cyklopentylidenacetát
Do 40 ml benzenu se zavede 6 g hydridu sodného (80%), načež se k této směsi při teplotě nižší než 35 °C po kapkách přidá 57,1 ml ethyl-triethylfosfonoacetátu. Po jedné hodině při teplotě okolí se ke směsi po kapkách přidá 24,3 ml cyklopentanonu. Směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 15 minut, načež se ochladí na teplotu okolí a supematant se dekantuje. Přidá se 25 ml benzenu a po 15 minutách zahřívání na teplotu 65 °C se směs ochladí a supematant se opět dekantuje. Tento postup se opakuje ještě jednou. Odpařením supematantů se získá 42 g požadovaného produktu, který se předestiluje.
Teplota varu: 102 °C při tlaku 1,243 kPa;
Výtěžek produktu: 22,8 gramu:
Stupeň B (l-aminocyklopentyl)acetamid
Ke 20 g ethyl-cyklopentylidenacetátu, připraveného v předcházejícím stupni se přidá 150 ml plynného amoniaku a směs se potom zahřívá při teplotě 150 °C po dobu 72 hodin. Získaný produkt se po odpaření čistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava
-48CZ 287064 B6 použije směs dichlormethanu, methanolu a 20% amoniaku v objemovém poměru 90:10:1.
Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a vysuší nad síranem sodným. Po zfiltrování a odpaření dichlormethanu z filtrátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 7,2 gramu.
Stupeň C
2-n-Butyl-6-spirocyklopentan-5,6-4( 1 H)-dihydro-4-pyrimidinon
Směs obsahující 4,57 g (l-aminocyklopentyl)acetamidu, připraveného v předcházejícím stupni, 25 ml orthovalerátu methylnatého a několik kapek kyseliny octové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. Po odpaření přebytečného orthovalerátu se zbytek vyjme směsí octanu ethylnatého a hydrogenuhličitanu sodného, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormetanu a methanolu v objemovém poměru 98:2.
Výtěžek produktu: 5 gramů;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,75 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu);
1,2 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2-;
1,3-1,8 ppm : m, 10 H : CPU-CHt-CH? a cyklopentan;
ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-;
2,15 ppm : s, 2 H : CH7-CO;
9,95 ppm : s.e., 1 H : NH.
Tato sloučenina je sloučeninou získanou ve stupni C příkladu 10.
Stupeň D
2-n-Butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-trifenylmethyl-5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl/methyl]-6pyrimidinon
V průběhu 30 minut se pod atmosférou dusíku smísí 327 mg hydridu sodného (80%) ve 30 ml dimethylformamidu a 1,5 g pyrimidinonu připraveného v předcházejícím stupni, načež se ke směsi přidá 5,27 g 4-brommethyl-2'-(trifenylmethyltetrazolyl-5)bifenylu. Po 4 hodinách míchání při teplotě okolí se rozpouštědla odpaří, zbytek se vyjme octanem ethylnatým a vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Získaný produkt se vyčistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 3:7.
Výtěžek produktu: 3,2 gramu.
Stupeň E g sloučeniny získané v předcházejícím stupni se zavedou do 15 ml methanolu a směs se chladí na lázni vody a ledu, načež se přidá 4N kyselina chlorovodíková v množství 2,2 ml a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí. Po odpaření se zbytek vyjme octanem ethylnatým a vodou, načež se přidá hydroxid sodný k dosažení hodnoty pH 11. Provede se dekantace, vodná fáze se promyje ethyletherem a toluenem a potom znovu etherem. PH vodné fáze se nastaví na hodnotu 5 přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se potom extrahuje octanem
-49CZ 287064 B6 ethylnatým, vysuší a zahustí. Získaný produkt se vyčistí na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z eluátu se potom izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 800 mg;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,85 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu);
1.30 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2;
1,40-1,95 ppm : m, 10 H : cyklopentan a CH2-CH7-CH2-CH3;
2.30 ppm : t, 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3;
2,55 ppm : s, 2 H : CH?-CO;
4,95 ppm : s, 2 H : N-CHr-C6H4-;
7,05 ppm : m, 4 H : CfL-CsHrS
7,55-7,82 ppm: m, 4 H : CH2-C6H4-C6H4-.
Příklad 29
2-n-Buty l-3-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5-spirocyklopentan-5,6-5/1 H-dihydro-4pyrimidinon-trifluoracetát
Stupeň A
Ethyl-1 -kyanocyklopentankarboxy lát
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným vHelv. Chim. Acta, 1952, 35 ΠΙ, 2561. 9,2 g sodíku se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu. Polovina takto získaného roztoku ethylátu sodného se nalije do baňky. Ke zbývající polovině se přidá 24,88 g ethylkyanoacetátu a směs se přivede na teplotu zpětného toku.
Do jiné baňky se nalije 43,19 g 1,4-dibrombutanu, načež se do baňky po kapkách a současně přidává ethylát sodný a 1,4-dibrombutan. Po ukončení přídavku se obsah udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Po odpaření se zbytek vyjme směsí ethyletheru a vody, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. Získaný produkt destiluje při teplotním rozmezí 115-120 °C při tlaku 1,247 kPa.
Výtěžek produktu: 24 gramů.
Stupeň B
EthyH-aminomethylcyklopentankarboxylát
Tato sloučenina se připraví katalytickou hydrogenací ethyl-l-kyanocyklopentakarboxylátu.
g ethyl-l-kyanocyklopentankarboxylátu se zavede do 200 ml ethanolu obsahujícího 10% amoniaku a získaná směs se hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 10 MPa v přítomnosti rhodia na alumině po dobu 72 hodin. Po zfiltrování přes celit a odpaření filtrátu se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a 20% amoniaku v objemovém poměru 98:2:0,5.
Výtěžek produktu: 12,8 gramu.
-50CZ 287064 B6
Stupeň C
2-n-Butyl-5-spirocyklopentan-5,6-4( 1 H)~dihydro-4-pyrimidinon
Směs obsahující 13,12 sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 13,5 g ethylvalerimidátu ve 100 ml xylenu, obsahujícího několik kapek kyseliny octové, se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 13 hodin, reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme octanem ethylnatým a 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší a zahustí.
Výtěžek produktu. 14 gramů;
Teplota tání: 89-91 °C
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,80 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu);
1,10-1,80 ppm : m, 12 H : CHr-CH,-CH, a cyklopentan;
2,05 ppm : t, 2 H : CHj-C^-CH.-CH,-;
3,20 ppm : s, 2 H : CH2 (pyrimidinon);
ppm : 1 H, s : NH-CO.
Stupeň D
2-n-Butyl-5-spirocyklopentan-3-[2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl/methyl]-5,6-4/lH/dihydro-4-pyrimidinon
500 mg produktu získaného v předcházejícím stupni se zavede do 40 ml dimethylformamidu pod atmosférou dusíku a v přítomnosti 115 mg hydridu sodného /80% voleji/, načež se tato směs míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Potom se přidá 1,08 g 4-brommethyl-2'-terc.butoxykarbonylbifenylu se získá směs octanu ethylnatého, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu ethylnatého v hexanu v objemovém poměru 3:7.
Výtěžek produkt: 280 miligramů.
Stupeň E
250 ml terc.butylesteru připraveného v předcházejícím stupni se rozpustí v 10 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na lázni ledové vody, načež se přidá 5 ml chladné kyseliny trifluoroctové a směs se míchá za chladu po dobu jedné hodiny a potom ještě jednu hodinu při teplotě okolí. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethyletherem a potom se odpaří.
Tato operace se opakuje třikrát, načež se zbytek po odpaření vyjme hexanem, rozmíchá a hexan se dekantuje.
Po přidání etheru se vyloučení sraženina odfiltruje.
Výtěžek produktu. 190 mg;
Teplota tání: 153-155 °C;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,85 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu);
-51CZ 287064 B6
1,35 ppm : sext, 2 H : CHi-CH?-;
1,45-2,20 ppm : m, 10 H: CH3-CHt-CHt- a cyklopentan;;
2.80 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-ČH2-;
3.80 ppm : s, 2 H : CH2 (pyrimidinon);
5,15 ppm : s, 2 H : N-CFL-;
7,25 ppm : m, 8 H : aromatické.
Tabulka 1
(I)
Příklad Ri r5 CR4R5 Sůl Teplota tání (°C)
30 CO2H n—C4H9 cyklohexan TFA 172-174
31 CO2CH3 n—C4H9 cyklopentan - 86-87
32+ co2h n—C4H9 C(CH3)C6H5 TFA 55-60
33 co2h Π—C4H9 C(C2H5)2 TFA 82-84
34 co2h n-C3H7 cyklopentan TFA 164
35 ++ Π—C4H9 cyklopentan - 163-164
36 co2h CeH5 cyklopentan TFA 178
37 co2h n—C4H9 cyklopentan TFA 160-162
38 co2h ch3 cyklopentan TFA 140
39 co2h n—C4H9 cyklopropan - 204-205
40 5-tetrazolyl -CHr-CHr-CH^H. cyklopentan - 110
41 5-tetrazolyl Π—C4H9 cyklohexan - 130
42 5-tetrazolyl n-C3H7 cyklohexan - 141
43 CO2H cyklopentyl cyklopentan TFA 82-88
44 co2h n-CsHn cyklopentan TFA 151
45 co2h CHz-CeHj cyklopentan TFA 88
46 co2h H cyklopentan - 230
47 co2h Π—C4H9 cyklobutan TFA 178
48 co2h Π—C4H9 cyklododekan TFA 130-135
49 co2h n-C4H9 2-adamantan TFA 164-166
50 co2h n—C4H9 (4-fenyl)cyklohexan TFA 155-157
51 co2h n-C4H9 (4-methyl)-cyklohexan TFA 198-200
52 co2h Π-C4H9 (N-acetyl)-4-piperidin TFA 90-95
53 co2h c3f7 cyklopentan - 141-143
54+ co2h n—C4H9 tO’ - 207-209
n—C4H9
TFA
co2h
CO2 n—C4H9
CO2H
Π—C4H9
TFA
TFA
105
95-105
125-135
-52CZ 287064 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad Ri r3 CR4R5 Sůl Teplota tání (°C)
58 CO2H Π—C4H9 / N-CO TFA 85-90
59 5-tetrazolyl n—C4H9 1-indan 125-126
60 co2h n—C4H9 C(n-C3H7)2 140-142
61 co2h Π—C4H9 C(n-C4H9)2 121-122
62 co2h n—C4H9 C(i-C3H7)2 TFA 121-123
63 co2h Π—C4H9 C(í-C4H9)2 TFA 120-122
64 co2h Π—C4H9 CCH3 1 HC1 67-69
racemát 65 (race- co2h Π—C4H9 Í-C3H7 Cl -c- 1 TFA 2TFA 160-165
mát) 66 co2h I1-C4H9 ch3 N-ArgH HC1 117
67 co2h n—C4H9 N-AspH 2TFA 129
68 co2h Π—C4H9 N-Cys-H 2TFA 117
++) Ri = H a R2 = CO2H
+) tyto sloučeniny mají asymetrický uhlík a jsou isolovány ve formě směsi opticky aktivních isomerů
Tabulka 2
Afinita k angiotensinu II na membránových receptorech krysích jater
příklad ICsnM
1 první sloučenina 3,2.10-6
1 druhá sloučenina 1,2.108
4 druhá sloučenina 3,5.10’8
5 první sloučenina 4,4.10’7
5 druhá sloučenina 1,3.10-9
6 4,7.10-8
7 Ι,Ι.ΙΟ’7
8 8,9.10’7
9 3.10'6
10 5,3.10’8
11 8.10-8
12 6.10'8
13 8,9.10-7
14 3.10-6
15 1,2.10-6
18 1,6. ΙΟ’7
19 1,8.10-6
20-21 5.9.10- 8 2.9.10- 7
22 1.10^
23 4,4.1ο-7
24 1,2.10-6
26 6,6.10-7
27 1,5.10-7
-53CZ 287064 B6
Tabulka 2 - pokračování příklad
IC30M 1.10'9 7,2.10'9 1,8.10'6 1,9.10’8 5,6.10'8 2,7.10’8 6,5.10'7
5.2.10- 6 1,0.10’8 7,0.10-6
2.6.10-
1,6.10-9
2,2.10-9
2,8.10-9
4.1.10-
2.4.10-
2.5.10-
3.8.108
3.5.10-
2.4.10- 8 2,6.10'7 6,6.10'7 1,8.10’8 l,10'6 2.10'7
1.4.10- 7 7,3.10‘7 4,9.10’8
1.8.109 2.10’8
2.1.10- 8
7.3.10- 9 3,7.10’8 2.10'7 8.10’7
2.5.10- 7
Protokol testů in vivo:
Antagonistické účinky sloučeniny byly demonstrovány na inhibici presorové odpovědi vyvolané angiotensinem II u normálních krys (n = 6 zvířat/skupinu) metodou podle P.C. Wonga (J. Pharmacol. Exp. Ther., 252 (2), 726-732, 1990). Angiotensin II byl vstříknut intravenózní cestou v dávce 40 mg/kg, která vyvolala vzrůst systolického arteriálního tlaku o asi 40 mm Hg. Sloučeniny byly podány orální cestou (3 nebo 10 mg/kg) v 6% roztoku arabské gumy. Výsledky jsou vyjádřeny v procentech inhibice ΑΠ-presorové odpovědi.
-54CZ 287064 B6
Příklad % inhibice (dávka) druhá sloučenina druhá sloučenina (10)
50(10) (3)
37(10)
55(10) 68(3)
66(10)
20(10)
45(10)
60(10)
40(10)
50(10)
45(10)
Toxikologické údaje o produktu SR 47436:
- LD5o, p.o., krysa, myš > 2 g/kg,
- produkt enmutagenní, ověřeno Amesovým testem,
- opravy DNA na krysích hepatocytech,
- genová mutace na savčích buňkách.

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. N-substituované heterocyklické deriváty obecného vzorce I (i) ve kterém
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a nezávisle znamenají vodík nebo skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny karboxy, Ci-C4alkoxykarbonyl, kyano, tetrazolyl, methyltetrazolyl, methylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylaminomethyl, N-kyanokarbamoyl, N-hydroxykarbamoyl, N-/(4-karboxy)l,3-thiazol-2-yl/karbamoyl, ureido, 2-kyanoguanidinokarbonyl, 2-kyanoguanidinomethyl, imidazol-l-ylkarbonyl, 3-kyano-methylisothioureido-2-methyl, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R| a R2 je odlišný od vodíku, znamená vodík, Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu, C2-C6alkenyl, Cr-C^cykloalkyl, fenyl, fenyl-Cj-Cjalkyl, přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituované,
-55CZ 287064 B6
R4 a R5 nezávisle znamenají C]-C6alkyl, fenyl, přičemž alkyl nebo fenyl je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu nebo perfluor-Ci-C4alkylem, nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu vzorce =CR7R8, kde R7 znamená vodík a Rs znamená fenyl, nebo
RjaR5 společně znamenají skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 3 až 11, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, kde p i q má hodnotu 2, Y znamená atom uhlíku substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinou, skupinu NRé, kde Re znamená acetyl, skupinu COCF3, COCeHj, zbytek argininu, kyseliny asparagové, cysteinu nebo isoleucinu, nebo
R4 a R5 vázané společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří indan nebo adamantan,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, z a t jsou rovné nule nebo jeden z těchto symbolů je roven nule a druhý jedné, a jejich soli.
2. N-substituované heterocyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
RiaR2 jsou totožné nebo odlišné a nezávisle znamenají vodík nebo skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny karboxy, Ci-C4alkoxykarbonyl, kyano, tetrazolyl, methylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Ri a R2 je odlišný od vodíku,
R3 znamená nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2-Céalkenyl, fenyl, fenyl-Ci-C3alkyl, přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituované,
R4 a R5 nezávisle znamenají Ci-C6alkyl, fenyl, přičemž alkyl nebo fenyl je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu, nebo
Ri a R5 společně znamenají skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 3 až 6, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, kde p i q má hodnotu 2, Y znamená skupinu NRe, kde Re znamená acetyl, skupinu COCF3, COC6H5, zbytek argininu, kyseliny asparagové, cysteinu nebo isoleucinu,
X znamená atom kyslíku, z a t jsou rovné nule, a jejich soli.
3. N-substituované heterocyklické deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ri se nachází v poloze ortho a znamená karboxylovou nebo tetrazolylovou skupinu a R2 znamená vodík.
-56CZ 287064 B6
4. N-substituované heterocyklické deriváty podle nároku 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Ri a R5 společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří cyklopentan nebo cyklohexan.
5 kde z, t, R'i, R'2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, popřípadě uvede v reakci s Lawessonovým činidlem, bis-2,4-(4—methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, a cl) vN-substituovaném heterocyklickém derivátu získaném v al) nebo bl) obecného vzorce 5 kde X znamená atom kyslíku nebo atom síry a z, t, R'b R'2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, se skupiny R'i a/nebo R'2 převedou na skupiny Rj a/nebo R2.
5. N-substituované heterocyklické deriváty podle nároků 2 až 4 obecného vzorce I, kde R3 znamená přímou Ci~C6alkylovou skupinu.
6. N-substituovaný heterocyklický derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, kterým je 2-nbutyl-4-spirocyklopentan-l-{[2'-(5-tetrazolyl)bifenyl—4-yl]methyl}-2-imidazolin-5-on nebo jeho soli s kyselinami nebo zásadami.
7. N-substituované heterocyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a nezávisle znamenají vodík nebo skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny karboxy, Ci-C4alkoxykarbonyl, kyano, tetrazolyl, methylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R] a R2 je odlišný od vodíku,
R3 znamená vodík nebo Cj-C^cykloalkyl,
Ri a R5 nezávisle znamenají Ci-C6alkyl, fenyl, přičemž alkyl nebo fenyl je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu, nebo
RtaR5 společně znamenají skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 3 až 6, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, kde p i q má hodnotu 2, Y znamená skupinu NR^, kde R^ znamená acetyl, skupinu COCF3, COC^Hj, zbytek argininu, kyseliny asparagové, cysteinu nebo isoleucinu, nebo
R4 a R5 vázané společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří indan nebo adamantan,
X znamená atom kyslíku, z a t jsou rovné nule nebo z = 1 a t = 0, a jejich soli.
8. N-substituované heterocyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a nezávisle znamenají vodík nebo skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny karboxy, C]-C4alkoxykarbonyl, kyano, tetrazolyl, methylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R] a R2 je odlišný od vodíku,
R3 znamená vodík, Ci-C6alkyl, Cj-Cealkenyl, Cr-C7cykloalkyl, fenyl, fenyl-Ci-C3alkyl, přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituované,
R4aR5 nezávisle znamenají Ci-Cealkyl, fenyl, přičemž alkyl nebo fenyl je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu, nebo
-57CZ 287064 B6
R4 a R5 společně znamenají skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 3 až 6, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, kde p i q má hodnotu 2, Y znamená skupinu NR6, kde R$ znamená acetyl, skupinu COCF3, COC6H5, zbytek argininu, kyseliny asparagové, cysteinu nebo isoleucinu, nebo R4 a R5 vázané společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří indan nebo adamantan, X znamená atom síry, zat jsou rovné nule nebo z = 1 a t = 0,
a jejich soli.
9. N-substituované heterocyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a nezávisle znamenají skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny methyltetrazolyl, trifluormethylsulfonylaminomethyl, N-kyanokarbamoyl, N-hydroxykarbamoyl, N-/(4-karboxy)-l ,3-thiazol-2-yl/karbamoyl, ureido, 2-kyanoguanidinokarbonyl, 2-kyanoguanidinomethyl, imidazol-l-ylkarbonyl, 3-kyano-methylisothioureido-2-methyl, r3 znamená vodík, Q-LJalkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu, C2-C6alkenyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl. fenyl-C]-C3alkyl, přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituované, R4 a R5 nezávisle znamenají Ci-Cealkyl, fenyl, přičemž alkyl nebo fenyl je popřípadě substituován jedním nebo několika atomy halogenu nebo perfluor-Ci-C4alkylem, nebo R4 a R5 společně znamenají skupinu (CH2)n, kde n má hodnotu 3 až 11, nebo skupinu (CH2)pY(CH2)q, kde p a q má hodnotu 2, Y znamená atom uhlíku substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinou, skupinu NRé, kde R« znamená acetyl, skupinu COCF3, COC6H5, zbytek argininu, kyseliny asparagové, cysteinu nebo isoleucinu, nebo R4 a R5 vázané společně s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří indan nebo adamantan, X znamená atom kyslíku nebo atom síry, zat jsou rovné nule nebo jeden z těchto symbolů je roven nule a druhý jedné,
a jejich soli.
10. N-substituované heterocyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ri a R2 jsou totožné nebo odlišné a nezávisle znamenají vodík nebo skupinu zvolenou z množiny zahrnující skupiny karboxy, Ci~C4alkoxykarbonyl, kyano, tetrazolyl, methyltetrazolyl, methylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino, trifluormethylsulfonylaminomethyl, N-kyanokarbamoyl, N-hydroxykarbamoyl, N-/(4-karboxy)-
-58CZ 287064 B6 l,3-thiazol-2-yl/karbamoyl, ureido, 2-kyanoguanidinokarbonyl, 2-kyanoguanidinomethyl, imidazol-l-ylkarbonyl, 3-kyano-methylisothioureido-2-methyl, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Rj a R2 je odlišný od vodíku,
R3 znamená vodík, Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu, C2-C6alkenyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, fenyl-C]-C3alkyl, přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituované,
R4 a R5 společně tvoří skupinu vzorce =CR7R8, kde R7 znamená vodík a R8 znamená fenyl,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, z a t jsou rovné nule nebo jeden z těchto symbolů je roven nule a druhý jedné, a jejich soli.
11. Způsob přípravy N-substituovaných heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se al) heterocyklický derivát obecného vzorce 2 (2) kde z, t, R3, R4 a R5 mají význam, uvedený v nároku 1, uvede v reakci s (bifenyl-4yl)methylovým derivátem obecného vzorce 3 (3) kde Hal znamená atom halogenu a R'i a R'2 znamenají buď Rj a R2, nebo prekurzorové skupiny skupin Ri a R2, zvolené z množiny zahrnující tetrazolylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou jako je tritylová skupina, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karboxylovou skupinu a skupinu chloridu kyseliny, načež se
-59CZ 287064 B6 (4) bl) takto získaný N-substituovaný heterocyklický derivát obecného vzorce 4
12. Způsob přípravy N-substituovaných heterocyklických derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Rj a/nebo R2 znamenají karboxylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu, vyznačující se tím, že se a2) aminokyselina obecného vzorce 7 (CH2)t-NHPr v rX] (CH2)z
COOH (7)
25 kde z, t, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1 a Pr je chránící skupina aminoskupiny, uvede v reakci s (bifenyl-4-yl)methylaminovým derivátem obecného vzorce 8
-60CZ 287064 B6 kde R'j a/nebo R'2 znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, kyano-skupinu nebo tetrazolylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou jakou je tritylová skupina, a b2) po sejmutí chránící skupiny z aminoskupiny se takto získaná sloučenina obecného vzorce 9
R-2 (CH2)t-NH2
RS (9) kde z, t, R'i, R'2, Rj a R5 mají výše uvedený význam, uvede v reakci s orZfto-alkylesterem obecného vzorce 10
R3C(OR)3 (10) kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a R znamená Cj-Cíalkylovou skupinu, načež se c2) takto získaný N-substituovaný heterocyklický derivát obecného vzorce 4 (4) kde z, t, R'i, R'2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, popřípadě uvede v reakci s Lawessonovým činidlem, bis-2,4-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfídem a d2) v N-substituovaném heterocyklickém derivátu získaném v b2) nebo c2) obecného vzorce 5
-61CZ 287064 B6 (5) kde X znamená atom kyslíku nebo atom síry a z, t, R'b R'2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, se skupiny R'! a/nebo R'2 převedou na skupiny R] a/nebo R2.
13. Způsob přípravy N-substituovaných heterocyklických derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém z t jsou rovné nule a R] a/nebo R2 znamenají karboxylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu, vyznačující se tím, žesea3) imidazolový derivát obecného vzorce 11
H (11) kde R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, uvede v reakci s (bifenyl-4-yl)methylovým derivátem obecného vzorce 3 kde Hal znamená atom halogenu a R'i a/nebo R'2 znamená kyanoskupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu, chráněnou například tritylovou skupinou, v přítomnosti kyslíku, pod ultrafialovým zářením a v alkalickém prostředí, načež se b3) takto získaná sloučenina obecného vzorce 4' (41) ve kterém R'b R'2, R3, R4 a R5, případně uvede v reakci s Lawessonovým činidlem, bis-2,4(methoxyfenyl)-! ,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfídem a
-62CZ 287064 B6 c3) v N-substituovaném heterocyklickém derivátu získaném ve stupni a3) nebo b3) se skupiny
R'i a/nebo R'2 převedou na skupiny R| a/nebo R2.
14. Způsob podle nároků 11, 12 nebo 13 pro přípravu N-substituovaných heterocyklických derivátů obecného vzorce 1 podle nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se použijí příslušné reakční složky, kde z, t, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 2 až 6 a R'i a R'2 mají význam uvedený v nátoku 11,12 nebo 13.
15. Způsob podle nároku 11 nebo 12 pro přípravu N-substituovaných heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se použijí příslušné reakční složky, kde z, t, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 7 nebo 8 a R'i a R'2 mají význam uvedený v nároku 11 nebo 12.
16. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že jako účinnou látku obsahuje N-substituovaný heterocyklický derivát podle některého z nároků 1, 9 nebo 10.
17. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že jako účinnou látku obsahuje N-substituovaný heterocyklický derivát podle některého z nároků 2 až 6.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje N-substituovaný heterocyklický derivát podle nároku 7 nebo 8.
CS1991745A 1990-03-20 1991-03-20 N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty CZ287064B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS74591A3 CS74591A3 (en) 1991-11-12
CZ287064B6 true CZ287064B6 (cs) 2000-08-16

Family

ID=26227935

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1991745A CZ287064B6 (cs) 1990-03-20 1991-03-20 N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
CZ1996120A CZ287225B6 (cs) 1990-03-20 1996-01-15 Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996120A CZ287225B6 (cs) 1990-03-20 1996-01-15 Dusíkatý heterocyklický derivát a způsob jeho přípravy

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (cs)
JP (2) JP2868313B2 (cs)
KR (1) KR0175310B1 (cs)
AT (1) ATE167475T1 (cs)
AU (1) AU641005B2 (cs)
CA (1) CA2057913C (cs)
CZ (2) CZ287064B6 (cs)
DE (2) DE19975029I2 (cs)
DK (1) DK0454511T3 (cs)
ES (1) ES2119764T3 (cs)
FI (1) FI103407B1 (cs)
HK (1) HK1008918A1 (cs)
HU (3) HU223141B1 (cs)
IE (1) IE910913A1 (cs)
IL (3) IL97612A (cs)
LU (2) LU90279I2 (cs)
LV (1) LV10439B (cs)
MX (1) MX9203586A (cs)
MY (1) MY115638A (cs)
NL (2) NL980039I2 (cs)
NO (3) NO301977B1 (cs)
NZ (1) NZ237476A (cs)
PL (3) PL166403B1 (cs)
PT (1) PT97078B (cs)
RU (1) RU2099331C1 (cs)
SG (1) SG49053A1 (cs)
SK (2) SK280096B6 (cs)
TW (1) TW201738B (cs)
UA (1) UA42669A (cs)
WO (1) WO1991014679A1 (cs)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
WO1993004045A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
BR9611007A (pt) * 1995-10-06 1999-07-13 Novartis Ag Antagonistas do receptor at1 para prevenir e tratar a deficiência renal pós-isquêmica e para a proteção de rins isquêmicos
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
PL185991B1 (pl) * 1996-03-14 2003-09-30 Warner Lambert Co Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
AU757488B2 (en) * 1998-03-25 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AU2004293013B2 (en) 2003-11-19 2011-04-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2558020A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
CA2580862A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
CA2585623C (en) 2004-10-27 2012-06-05 Daiichi Sankyo Company Limited Ortho-substituted benzene derivatives
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
AU2006307471A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
ATE462414T1 (de) 2006-01-09 2010-04-15 Krka D D Novo Mesto Irbesartan enthaltende feste zubereitung
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
NZ579310A (en) 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
TW200922560A (en) 2007-10-16 2009-06-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2349317T3 (es) 2007-11-28 2010-12-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán.
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagielloński Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
NZ759782A (en) 2017-07-07 2023-06-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
PL165945B1 (pl) 1995-03-31
KR920702349A (ko) 1992-09-03
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
IE910913A1 (en) 1991-09-25
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
IL97612A (en) 1995-08-31
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
PT97078B (pt) 1997-07-31
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
AU641005B2 (en) 1993-09-09
IL110820A (en) 1995-11-27
HU221188B1 (en) 2002-08-28
CS74591A3 (en) 1991-11-12
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
HU223141B1 (hu) 2004-03-29
HUT67648A (en) 1995-04-28
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
NO1998021I1 (no) 1998-10-05
CZ287225B6 (cs) 2000-10-11
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
NO914528L (no) 1992-01-17
LU90371I2 (fr) 1999-05-12
FI103407B (fi) 1999-06-30
CA2057913C (en) 1997-07-08
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
MX9203586A (es) 1992-07-01
SG49053A1 (en) 1998-05-18
UA42669A (uk) 2001-11-15
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
TW201738B (cs) 1993-03-11
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
SK283197B6 (sk) 2003-03-04
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
AU7561091A (en) 1991-10-21
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
IL97612A0 (en) 1992-06-21
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
HUT61284A (en) 1992-12-28
IL110820A0 (en) 1994-11-11
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
PL166403B1 (pl) 1995-05-31
LV10439B (en) 1995-08-20
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
PT97078A (pt) 1991-11-29
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
MY115638A (en) 2003-08-30
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
NO914528D0 (no) 1991-11-19
HU913603D0 (en) 1992-07-28
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
LV10439A (lv) 1995-02-20
NZ237476A (en) 1994-01-26
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
PL166581B1 (pl) 1995-06-30
NL990006I2 (nl) 1999-10-01
PL293015A1 (cs) 1993-02-08
NO301977B1 (no) 1998-01-05
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287064B6 (cs) N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
US6511998B2 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
US7795250B2 (en) Indole derivatives as antiviral agents
US5268375A (en) Dinitrogen heterocyclic derivatives N-substituted by a biphenylmethyl group, and the pharmaceutical compositions in which they are present
CZ288173B6 (en) Indoline derivatives, process of their preparation, intermediates for this process and pharmaceutical preparation in which these derivatives are comprised
SK119795A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
JPH05213894A (ja) Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物
US20040171617A1 (en) Modulators of TNF-alfa signaling
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
HU210932B (en) Process for producing novel butenoic acid derivatives and propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
US6511978B1 (en) Pyrrole derivatives useful for farnesyl transferase inhibitors and their preparations

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20110320