SI21849A

SI21849A - Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata

Info

Publication number: SI21849A
Application number: SI200400292A
Authority: SI
Inventors: Silvo Zupancic; Matej Smrkolj; Renata Jakse
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date: 2004-07-29
Filing date: 2004-10-22
Publication date: 2006-02-28
Also published as: US20080306128A1; EA200700198A1; EP1773818B1; WO2006011859A3; NO20070869L; EP1773818A2; WO2006011859A2; US7875641B2; CA2575254A1; EA011713B1

Abstract

Predlozeni izum se nanasa na seskvihidrantno hidrokloridno sol irbesartana in brezvodne hidrokloridne soli irbesartana. Irbesartan, uporabljen kot izhodni material za pripravo opisanih hidrokloridov irbesartana, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko ga uporabimo, ce je vsebovan v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu s prisotnimi razlicnimi topili, ali v brezvodni ali katerikoli solvatirani ali hidratirani obliki, v amorfni ali katerikoli od znanih kristalnih oblik, ali v zmesi le-teh.

Description

Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata

TEHNIČNO PODROČJE

Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na nove oblike 2-butil-l-[2(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2-imidazolin-4.r-ciklopentan]-5-ona (v nadaljnjem besedilu irbesartana) in na postopek za njihovo pripravo.

TEHNIČNI PROBLEM

Irbesartan ali 2-butil-l-[2'-(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2-imidazolin-4. Γciklopentan]-5-on je antagonist receptorjev angiotenzina II oziroma t.i. receptorjev AT-1 in AT-2. S tem, ko se namesto angiotenzina II na te receptoije veže irbesartan, je preprečeno vazokonstriktivno delovanje angiotenzina II, zato irbesartan deluje kot antihipertenzik. Spojina, ki jo v stanju tehnike pripravijo v obliki polimorfne oblike A, kristalizira v obliki stabilnih in nehigroskopnih iglic, ki jih lahko skladiščimo in vgrajujemo v farmacevtske formulacije, ne da bi ob tem razpadala. Imajo pa to pomanjkljivost, da je ob delu z njimi potrebna velika pazljivost pri pripravljanju farmacevtskih formulacij, ker je oblika A irbesartana zelo elektrostatična in se rada nabira na stenah posod, v katerih se nahaja, npr. na sitih, v tabletirkah ali v mlinih.

Delno so problem elektrostatičnosti rešili v WO 99/67236 oziroma EP 1089994, ki ščiti irbesartan posebne morfološke oblike kristalov, ki ima spremenjene lastnosti. Razmerje med dolžino in širino kristalov irbesartana te morfološke oblike kristalov znaša med 1:1 do 10:1, prednostno 1:1 do 5:1, njegova kapacitivnost pa 0 do -10 nC/g. Proces za njeno pripravo je označen s tem, da suspenzijo kristalov oblike A izpostavijo temperaturnemu osciliranju ali mehanskemu striženju, kar je v farmacevtski industriji zapleten, težko obvladljiv in slabo ponovljiv postopek.

Zato še vedno obstaja potreba po izboljšanem postopku za pripravo irbesartana z manjšo elektrostatičnostjo, s katerim bi se izognili zgoraj navedenim pomanjkljivostim in po katerem bi pripravili irbesartan s čistoto in elektrostatičnostjo, zaradi katere bi bil zelo prikladen za pripravo farmacevtskih formulacij v industrijskem merilu.

Ti problemi so rešeni s predloženim izumom.

STANJE TEHNIKE

Sinteza irbesartana je opisana v EP 0 454 511 BI. V prijavi EP 0 708 103 kot tudi v članku Bernhart, C. A; Perreaut, P. M., Ferrari, B. P. et al.: »A new series of imidazolones: Highly specific and potent nonpeptide ATI angiotensin II receptor antagonists«, J. Med. Chem. 1993, 36, str. 3371-80, omenjajo, da po postopku iz patenta EP 0 454 511 BI pripravijo obliko A.

EP 0 708 103 ščiti proces za pripravo obeh kristalnih oblik irbesartana, A in B, kristalno obliko B in farmacevtske kompozicije, ki jo vsebujejo. V stanju tehnike navajajo, da so kristali oblike A iz osnovnega patenta, oziroma članka, igličasti, nehigroskopni in da ne razpadajo. Omenjajo pa velike težave, ker so zelo elektrostatični in se zato radi nabirajo na stenah posod in aparatur. Če se za kristalizacijo irbesartana uporabi topilo, ki vsebuje manj kot 10% vode, nastane oblika A, v primeru topilnega sistema, ki vsebuje več kot 10% vode, pa oblika B. Za slednjo so ugotovili, da kaže manjšo elektrostatičnost in daje enako stabilna kot oblika A in ne prehaja v prvo. Navajajo, da pH pri tem ne sme biti nižji od 2-3, sicer irbesartan B ne izpade. Pri obliki B gre za tavtomerno obliko irbesartana, kjer se vodikov atom v tetrazolskem obroču nahaja na N2 atomu. To potrjujejo tudi v članku Acta Cryst.,1998, C54, str. 808-810, kjer so objavili rentgensko strukturo.

V članku J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1998, str. 475-481 so objavili, da suspenzija irbesartana oblike A v vodni raztopini HCI pri pH = 2 po 36 urah na sobni temperaturi preide v obliko B. Oblika A se v vodi pretvori v obliko B pri pH od 2 do 8. Pri višjih pH prihaja do raztapljanja irbesartana in tvorbe soli. Obraten proces, pretvorba oblike B v obliko A, ne poteče.

W0 99/67236 oziroma EP 1089994 ščiti irbesartan posebne morfološke oblike kristalov, ki ima spremenjene lastnosti, kjer znaša razmerje med dolžino in širino kristalov med 1:1 do 10:1, prednostno 1:1 do 5:1, njegova kapacitivnost pa 0 do -10 nC na gram irbesartana. Poleg posebne morfološke oblike kristalov ščiti tudi metodo za njegovo pripravo in farmacevtske kompozicije, ki ga vsebujejo. Metoda je označena s tem, da suspenzijo kristalov oblike A izpostavijo temperaturnemu osciliranju ali mehanskemu striženju, kar je v farmacevtski industriji zapleten in slabo ponovljiv postopek. Pri tem pride do prehoda v posebno morfološko obliko kristalov, ki ima zgoraj navedene spremenjene lastnosti.

WO 03/050110 opisuje pripravo nove amorfne oblike irbesartana in procesa za njegovo pripravo, ki vključuje raztapljanje kristalnih oblik A ali B v zmesi topil, ki jo sestavljajo halogenirani alkani in alkoholi, pri sobni temperaturi, ki mu sledi odparitev topil do suhega, amorfnega irbesartana.

US 5,541,209 opisuje uporabo irbesartana za zdravljenje in preprečevanje kardialne aritmije in pripravo natrijeve in kalijeve soli irbesartana iz bazičnih raztopin. Kot možne farmacevtsko sprejemljive soli, poleg bazičnih soli kot so natrijeva ali kalijeva sol, omenja tudi aminske soli, npr. trometamolsko, aminokislinske, kot so argininska in lizinska ter adicijske soli s kislinami, kot so hidroklorid, hidrobromid, sulfat, hidrogensulfat, dihidrogenfosfat, metansulfonat, metilsulfat, maleat, fomarat in naftalen-2-sulfonat.

KRATEK OPIS SLIK

Sl. 1 prikazuje rentgenski praškovni difraktogram seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana

Sl. 2 prikazuje rentgenski praškovni difraktogram kristalne brezvodne hidrokloridne soli irbesartana

Sl. 3 prikazuje rentgenski praškovni difraktogram amorfne brezvodne hidrokloridne soli irbesartana

GLAVNA VSEBINA IZUMA

Predloženi izum se nanaša na novo in dobro definirano hidratno obliko hidroklorida irbesartana, ki je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom in infrardečim spektrom, ki vsebuje 3 molekule vode in 2 molekuli hidroklorida na 2 molekuli irbesartana. Seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana pripravimo iz vodnih suspenzij ali raztopin irbesartana s pH vrednostjo pod 1.2, prednostno v intervalu pH vrednosti med 1 in 0.5. Pri počasnem segrevanju seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana v dveh stopnjah, najprej do temperature približno 120 °C, nato pa od približno 120 °C do približno 160°C, nastane kristalna brezvodna hidrokloridna sol irbesartana. Celotno segrevanje traja več kot 1 uro, prednostno več kot 3 ure. Pri hitrem segrevanju seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana, ki traja manj kot 1 uro, prednostno manj kot 20 minut, nastane amorfna oblika brezvodne hidrokloridne soli irbesartana.

Irbesartan, uporabljen kot izhodni material, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko je v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu, brezvodni, solvatirani ali hidratirani obliki, amorfni ali katerikoli od znanih kristalnih oblik, ali v obliki zmesi le-teh.

Nepričakovano smo ugotovili, da iz vodne suspenzije ali raztopine, ki jo nakisamo do pH vrednosti pod 1.2, izpade seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana. S pripravo te soli se izognemo moteči elektrostatičnosti irbesartana, na ekonomičen in enostaven način, ki je zelo primeren za uporabo pri delu v industrijskem merilu, nova oblika pa je izredno stabilna in tudi pri daljšem segrevanju pri povišanih temperaturah ne razpada.

V nadaljevanju so opisane prednostne izvedbe postopka.

PODROBEN OPIS IZUMA

Predloženi izum se nanaša na novo in dobro definirano seskvihidratno obliko hidroklorida irbesartana, ki je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom in infrardečim spektrom, ki vsebuje 3 molekule vode in 2 molekuli hidroklorida na 2 molekuli irbesartana. Seskvihidrat hidroklorida irbesartana pripravimo iz vodnih suspenzij ali raztopin irbesartana, ki jih nakisamo do pH vrednosti pod 1.2, prednostno v intervalu pH vrednosti med 1 in 0.5.

Izum se prav tako nanaša na brezvodno hidrokloridno sol irbesartana, ki jo pripravimo s počasnim segrevanjem seskvihidratne oblike hidrokloridne soli irbesartana v dveh stopnjah, najprej do temperature približno 120 °C, nato pa od približno 120 °C do približno 160°C. Pri hitrem segrevanju seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana, ki traja manj kot 1 uro, prednostno manj kot 20 minut, nastane amorfna oblika brezvodne hidrokloridne soli irbesartana.

Rentgenske praškovne difraktograme smo posneli z difraktometrom Phillips PW3040/60 X'Pert PRO; CuK_a sevanje 0,1541874 nm.

Naslednja okrajšana izraza m in s, ki se uporabljata v tej prijavi pomenita: m se nanaša na močno relativno intenziteto od 30 do 100 % in s se nanaša na srednjo relativno intenziteto od 10 do 30 %.

Seskvihidratno obliko hidroklorida 2-butil-l-[2'-(l/7-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2imidazolin-4 l'-ciklopentan]-5-ona karakterizirajo naslednji podatki:

Tipičen rentgenski praškovni difraktogram predstavljajo naslednje 2-theta vrednosti, ki jih spremljajo oznake intenzitet:

Tabela 1:

[°2Th.] Oznaka intenzitete

6.98	s
7.47	s
8.24	m
11.01	m
12.87	m
13.18	m
13.97	m
14.81	m
14.96	m
15.33	m
16.30	m
17.39	m
17.78	m
18.30	s
19.06	s
20.06	m
21.02	m
21.57	s
22.12	m
22.53	m
22.94	m
23.39	m
23.59	m
24.67	s
26.54	m
26.97	m
27.52	s
28.47	s
28.90	s
29.43	s

Seskvihidratno obliko hidroklorida 2-butil-l-[2'-(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2imidazolin-4 l'-ciklopentan]-5-ona prednostno karakterizirajo naslednje 2-theta vrednosti: 7.47, 8.24, 11.01, 15.33, 17.39, 22.53, 23.39, 26.54.

Brezvodno kristalno obliko hidroklorida 2-butil-l-[2'-(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]spiro[2-imidazolin-4 l'-ciklopentan]-5-ona karakterizirajo naslednji podatki:

Tabela 2:

[°2Th.]	Oznaka intenzitete
8.16	s
10.20	m
10.39	m
11.61	m
12.38	m
12.81	m
13.00	m
15.74	m
16.23	m
17.48	m
18.22	s
18.78	s
20.40	m
21.83	m
22.08	m
22.38	m
22.71	m
23.22	m

23.79 s

24.38 s

24.69 m

24.84 s

25.25 s

25.55 s

25.79 m

27.07 s

28.78 s

29.03 s

Brezvodno obliko hidroklorida 2-butil-l-[2'-(177-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2imidazolin-4.1'-ciklopentan]-5-ona prednostno karakterizirajo naslednje 2-theta vrednosti:.

10.39, 11.61, 12.38, 12.81, 15.74, 17.48, 20.40,21.83,22.08, 22.38, 23.22 in 25.79.

IR spektri so bili posneti na PERKIN ELMER FT-IR Spectrometer SPECTRUM 1000.

Irbesartan, uporabljen kot izhodni material za pripravo opisane seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana in brezvodnih oblik hidrokloridne soli ibesartana, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko ga uporabimo, če je vsebovan v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu s prisotnimi različnimi topili, ali v brezvodni ali katerikoli solvatirani ali hidratirani obliki, v amorfni ali katerikoli od znanih kristalnih oblik, ali v zmesi le-teh.

Seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana in brezvodne oblike hidrokloridne soli irbesartana, pripravljeno in opisano v smislu predloženega izuma, lahko uporabimo tudi za pripravo drugih polimorfnih ali amorfne oblike irbesartana, ali njihovih zmesi.

Irbesartan, katerekoli znane oblike, ali njegovo sol, suspendiramo ali raztopimo v vodi v poljubnem razmerju, prednostno v razmerju 1:5 do 1:15 (m:m). Postopek lahko izvajamo pri temperaturah med 0°C in temperaturo refluksa, prednostno pri sobni temperaturi. Za dosego bolj homogene suspenzije lahko dodamo spojine, ki zmanjšajo površinsko napetost, prednostno dodamo pomožna topila kot so na primer alkoholi ali druga vodotopna organska topila, prednostno v količinah, ki ne presegajo 10% celotnega volumna.

Suspenzijo ali raztopino irbesartana nakisamo do pH vrednosti pod 1.2, prednostno v intervalu pH vrednosti med 1 in 0.5, s HCI, prednostno v njeni vodni raztopini. Koncentracija klorovodikove kisline mora biti dovolj visoka, da lahko dosežemo tak pH. Pri zgoraj navedenem pH mešamo suspenzijo, prednostno do 5h, pri temperaturi od 0 do 50 °C, prednostno pri sobni temperaturi. Odfiltrirani produkt sušimo v vakuumu, 1-5 ur, pri temperaturah med 50°C in sobno temperaturo.

Izolirani produkt je seskvihidrat hidrokloridne soli irbesartana. Količina vode, ki je lahko vezana na molekulo irbesartana je lahko od 5.5 do 7.0%, prednostno 6,2 do 6,4 % vode.

Pri počasnem segrevanju seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana v dveh stopnjah, najprej do temperature približno 120 °C, nato pa od približno 120 °C do približno 160°C, nastane brezvodna hidrokloridna sol irbesartana. Celotno segrevanje traja več kot 1 uro, prednostno več kot 3 ure. Pri hitrem segrevanju seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana, ki traja manj kot 1 uro, prednostno manj kot 20 minut, nastane amorfna oblika brezvodne hidrokloridne soli irbesartana.

Seskvihidratno hidrokloridno sol in brezvodne hidrokloridne soli irbesartana, ki so predmet predloženega izuma, se lahko uporabi za pripravo farmacevtskih kompozicij, skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, diluenti, ekscipienti, aditivi, polnili, lubrikanti, vezivi, stabilizatorji, topili ali solvati.

Farmacevtska kompozicija je lahko v obliki tablet, kapsul, pastil, prahu, sirupa, raztopine, suspenzije, mazila ali dražejev in podobno, in lahko vsebuje umetne arome, sladila in podobno, v primernih trdnih ali tekočih nosilcih ali diluentih, ali v sterilnih medijih za pripravo injekcijskih raztopin ali suspenzij.

Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi primeri, ne da bi bil z njimi omejen.

π

Primer 1

1,5 g irbesartana smo suspendirali pri sobni temperaturi v 15 ml vode in dodali 1,5 ml metanola. Nato smo nakisali suspenzijo z IM HC1 do pH 0,8. Porabili smo 6,8 ml te raztopine. Suspenzijo smo mešali 2 uri pri sobni temperaturi in nato smo oborino odfiltrirali. Produkt smo sušili v vakuumskem sušilniku pri 50 °C 1 uro in izolirali 1,58 g seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana.

IR (karakteristični vrhovi): 1760, 1639, 1513, 1323, 943, 741 cm'¹

NMR: ustreza irbesartanu

Voda (KF) 6,25 %

Elementna analiza za seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana:

Izračunana za irbesartan*HCl*1.5 H2O:

61.03% C, 6.56% H, 17.08% N

Določena:

60.79% C, 6.70% H, 17.02% N

Primer 2

3,25 g seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana smo ob prepihovanju z dušikom počasi v bučki segrevali do 120 °C . Segrevali smo tri ure. Nato smo nadaljevali s segrevanjem in segreli na 160 °C v 1,5 h. Ko je bila dosežena ta temperatura, smo prenehali s segrevanjem in oborino ohladili.

Izolirali smo brezvodno kristalno hidrokloridno sol irbesartana.

IR (karakteristični vrhovi): 1774, 1627, 1518, 1329, 1070, 756 cm'¹

NMR: ustreza irbesartanu

Elementna analiza za hidrokloridno sol irbesartana:

Izračunana za irbesartan*HCl:

64,58 % C, 6,29 % H, 18,07 % N

Določena:

64,27 % C, 6,38 % H, 17,96 % N

Primer 3

Med prepihavanjem z argonom segrejemo bučko na oljni kopeli na 160 °C. Nato dodamo 3 g irbesartan HCI * 1 % vode in rahlo mešamo 15 minut. Substanca se raztali in talino počasi ohlajamo do sobne temperature da se talina strdi. Produkt stremo in izoliramo amorfni brezvodni irbesartan HCI.

T = 120-147°C

IR (karakteristični vrhovi): 1773, 1627, 1509, 1321, 1065, 758 cm'¹

NMR: ustreza irbesartanu

Claims

1. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, označena s tem, da vsebuje 2 molekuli hidroklorida in 3 molekule vode na 2 molekuli irbesartana.

2. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, označena z rentgenskim praškovnim diffaktogramom iz Slike 1.

3. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, označena z naslednjiomi 2-theta vrednostmi v rentgenskem praškovnem difraktogramu: 6.98, 7.47, 8.24, 11.01, 12.87, 13.18, 13.97, 14.81, 14.96, 15.33, 16.30, 17.39, 17.78, 18.30, 19.06, 20.06, 21.02, 21.57, 22.12, 22.53, 22.94, 23.39, 23.59, 24.67, 26.54, 26.97, 27.52, 28.47, 28.90 in

29.43.

4. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, ki je prednostno označena z naslednjimi

2-theta vrednostmi: 7.47, 8.24, 11.01, 15.33, 17.39, 22.53, 23.39 in 26.54.

5. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, označena s tem, da ima značilne vrhove v IR spektru pri 1760, 1639, 1513, 1323, 943, 741cm ^l.

6. Seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana, označena s tem, da po Karl-Fischerjevi metodi določanja vsebuje od 5.5 do 7.0%, prednostno 6,2 do 6,4 % vode.

7. Hidrokloridna sol irbesartana, ki vsebuje 1 molekulo hidroklorida na 1 molekulo irbesartana.

8. Brezvodna kristalna oblika hidrokloridne soli irbesartana, ki vsebuje 1 molekulo hidroklorida na 1 molekulo irbesartana.

9. Brezvodna kristalna oblika hidrokloridne soli irbesartana, ki je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom iz Slike 2.

10. Brezvodna kristalna oblika hidrokloridne soli irbesartana, ki je označena z naslednjimi 2-theta vrednostmi v rentgenskem praškovnem difraktogramu:. 8.16, 10.20, 10.39, 11.61, 12.38, 12.81, 13.00, 15.74, 16.23, 17.48, 18.22, 18.78, 20.40,

21.83, 22.08, 22.38, 22.71, 23.22, 23.79, 24.38, 24.69, 24.84, 25.25, 25.55, 25.79, 27.07, 28.78 in 29.03.

11. Brezvodna kristalna oblika hidrokloridne soli irbesartana, kije prednostno označena z naslednjimi 2-theta vrednostmi:. 10.39, 11.61, 12.38, 12.81, 15.74, 17.48, 20.40, 21.83, 22.08, 22.38, 23.22 in 25.79.

12. Brezvodna kristalna oblika hidrokloridne soli irbesartana, označena s tem, da ima značilne vrhove v IR spektru pri 1774, 1627, 1518, 1329, 1070, 756 cm'¹

13. Brezvodna amorfna oblika hidrokloridne soli irbesartana, ki vsebuje 1 molekulo hidroklorida na 1 molekulo irbesartana

14. Brezvodna amorfna oblika hidrokloridne soli irbesartana, ki je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom iz Slike 3.

15. Brezvodna amorfna oblika hidrokloridne soli irbesartana, označena s tem, da ima značilne vrhove v IR spektru pri 1773, 1627, 1509, 1321, 1065, 758 cm'¹.

16. Proces za pripravo seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana iz zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da suspenzijo ali raztopino irbesartana v vodi nakisamo s HCI do pH vrednosti, ki je nižja od 1.2 in mešamo dokler ne izpade seskvihidrat hidroklorid irbesartana.

17. Proces za pripravo seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana po zahtevku 16, označen s tem, da vodni raztopini ali suspenziji irbesartana v vodi dodamo spojino, ki zmanjša površinsko napetost vode in jo nakisamo s HCI do pH vrednosti, ki je nižja od 1.2, prednostno v pH intervalu med 1 in 0.5, in mešamo nekaj ur pri temperaturah med 0°C in refluksom, prednostno pri sobni temperaturi, dokler ne izpade seskvihidratna hidrokloridna sol irbesartana.

18. Proces za pripravo seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana po zahtevku 17, označen s tem, daje dodana spojina, ki zmanjša površinsko napetost vode iz skupine alkoholov.

19. Proces za pripravo seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana po zahtevku 16, označen s tem, da izpadlo seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana sušimo v vakuumu, 1-5 ur, pri temperaturah med 50°C in sobno temperaturo.

20. Proces za pripravo brezvodne kristalne oblike hidrokloridne soli irbesartana, označen s tem, da seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana počasi segrevamo v dveh stopnjah, najprej do temperature približno 120°C, nato pa od približno 120°C do približno 160°C, kjer celotno segrevanje traja več kot 1 uro.

21. Proces za pripravo brezvodne kristalne oblike hidrokloridne soli irbesartana po zahtevku 20, kjer celotno segrevanje prednostno traja več kot 3 ure.

22. Proces za pripravo brezvodne amorfne oblike hidrokloridne soli irbesartana, označen s tem, da seskvihidratno hidrokloridno sol irbesartana hitro segrejemo do približno 160°C, kjer celotno segrevanje traja manj kot 1 uro.

23. Proces za pripravo brezvodne amorfne oblike hidrokloridne soli irbesartana po zahtevku 22, kjer celotno segrevanje prednostno traja manj kot 20 minut.

24. Farmacevtska kompozicija, ki vsebuje eno ali več hidrokloridnih soli iz zahtevkov 1 do 15 in farmacevtsko sprejemljive nosilce, diluente, ekscipiente, aditive, polnila, lubrikante, veziva, stabilizatorje, topila ali solvate.

25. Farmacevtska kompozicija iz zahtevka 24, v obliki tablet, kapsul, pastil, prahu, sirupa, raztopine, suspenzije, mazila ali dražejev.

26. Farmacevtska kompozicija iz zahtevkov 24 in 25, za zdravljenje hipertenzije in srčnega popuščanja.

27. Uporaba ene ali več hidrokloridnih soli iz zahtevkov 1 do 15 ali farmacevtske kompozicije iz zahtevkov 24 in 25 za pripravo zdravila za zdravljenje hipertenzije ali srčnega popuščanja.