HU223141B1 - Új imidazol- és pirimidinszármazékok és eljárás előállításukra - Google Patents

Új imidazol- és pirimidinszármazékok és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU223141B1
HU223141B1 HU9302497A HU9302497A HU223141B1 HU 223141 B1 HU223141 B1 HU 223141B1 HU 9302497 A HU9302497 A HU 9302497A HU 9302497 A HU9302497 A HU 9302497A HU 223141 B1 HU223141 B1 HU 223141B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9302497A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223141(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of HU223141B1 publication Critical patent/HU223141B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

A találmány szerint előállított új vegyületek (I) általános képletébenX jelentése oxigén- vagy kénatom; R1 jelentése hidrogénatom, 1–6szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy többhalogénatommal helyettesítve van, 2–6 szénatomos alkenilcsoport, 3–7szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy fenil-alkil-csoport,amelyben az alkilrész 1–3 szénatomos, és/vagy z és t értékeegyidejűleg 0, és ekkor R2 és R3 együtt (CH2)n általános képletűcsoportot alkot, ahol n értéke 4; vagy t értéke 1 és z értéke 0, vagyt értéke 0 és z értéke 1, és ekkor R2 és R3 jelentése egymástólfüggetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, az említettfenilcsoport lehet szubsz- tituálatlan vagy egy vagy többhalogénatommal vagy egy 1–4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttalszubsztituált; vagy R2 és R3 együttesen egy =CR5R6 általános képletűcsoportot alkot, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomosalkilcsoport vagy fenilcsoport és R6 jelentése 1–4 szénatomosalkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy R2 és R3 összekapcsolódva egy(CH2)n vagy egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, aholY jelentése oxigénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoporttalmonoszubsztituált ?CH-csoport, fe- niléncsoport vagy N–R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentésehidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1–3szénatomos, 1–4 szénatomos alkil-karbonil-- csoport, 1–4 szénatomoshalogén-alkil-karbonil-csoport, 1–4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, ben- zoilcsoport, (1–6 szénatomos egyenes vagyelágazó ?-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparagin-savból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy R2 és R3 együttesena közbezárt szénatommal együtt indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;p+q= 2–5 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám,azzal a megkötéssel, hogy amikor z értéke 1 és R1 jelentésefenilcsoport, akkor R2 és R3 jelentése is metilcsoporttól eltérő. Avegyületek intermedierek új, angiotenzin (II)-antagonista N-szubsztituált imidazol- és pirimidinszármazékok előállításához. ŕ

Description

A vegyületek intermedierek új, angiotenzin (Il)-antagonista N-szubsztituált imidazol- és pirimidinszármazékok előállításához.
A találmány tárgya új imidazol- és pirimidinszármazékok, és eljárás ezek előállítására. A vegyületek hasznos intermedierek új N-szubsztituált imidazol- és pirimidinszármazékok előállításához.
Ez utóbbi vegyületek az angiotenzin II antagonistái, amely angiotenzin II egy peptidszerkezetű hormon, képlete a következő: H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-OH.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve van, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, és/vagy z és t értéke egyidejűleg 0, és ekkor R2 és R3 együtt (CH2)„ általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 4; vagy t értéke 1 és z értéke 0, vagy t értéke 0 és z értéke 1, és ekkor
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
R2 és R3 együttesen egy =CR5R6 általános képletű csoportot alkot, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 összekapcsolódva egy (CH2)n vagy egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, ahol
Y jelentése oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált =CH-csoport, fe\ niléncsoport vagy N-R7 általános képletű csoport, ahol /
R7 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó a-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparaginsavból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy
R2 és R3 együttesen a közbezárt szénatommal együtt indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;
p+q= 2-5 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy amikor z értéke 1 és R1 jelentése fenilcsoport, akkor R2 és R3 jelentése is metilcsoporttól eltérő.
Amikor egy a találmány szerinti vegyületben aszimmetriás szénatom található, a találmány vonatkozik a vegyület mindkét optikai izomeijére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói közül megemlítjük a szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sókat, amelyek lehetővé teszik az (I) általános képletű vegyület elválasztását vagy megfelelő kristályosítását. Az ilyen savak közül példaként megemlítjük a pikrinsavat, az oxálsavat vagy optikailag aktív savat, például a mandulasavat vagy egy kámforszulfonsavat, valamint azokat, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sókat alkotnak, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metánszulfonátot, metil-szulfátot, maleátot, fümarátot vagy a 2-naftalin-szulfonátot.
A találmányunk értelmében halogénatomon brómatomot, klóratomot vagy fluoratomot értünk.
Alkilcsoporton telített, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében z=t=0, és R2 és R3 jelentése a közbezárt szénatommal együtt ciklopentáncsoport. Ezeket a vegyületeket (Γ) általános képlettel jelöljük. Ebben a képletben
X jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében z értéke 0 és t értéke 1, az (I”) általános képlettel jelöljük. A képletben R1, R2, R3 és X jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Végül azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol z értéke 1 és t értéke 0, az (I”’) általános képlettel jellemezhetjük. A képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve van, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos;
HU 223 141 Bl
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
R2 és R3 együttesen egy =CR5R6 általános képletű csoportot alkot, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 összekapcsolódva (CH2)n vagy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, ahol Y jelentése oxigénatom, 1-4 szénatomos alkilcso\ porttal monoszubsztituált CH-csoport, fenilén\ / csoport vagy N-R7 általános képletű csoport, ahol /
R7 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó a-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparaginsavból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy
R2 és R3 együttesen a közbezárt szénatommal együtt indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;
p+q= 2-5 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése fenilcsoporttól eltérő, amikor R2 és R3 is metilcsoportot jelent.
Ezek a vegyületek ugyancsak előnyösek. A találmány szerint különösen előnyös a 2-n-butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on és hidrokloridja.
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására a következőképpen végezzük:
egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituálva van, vagy 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilvagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport; és
B jelentése egy C(OR)3 általános képletű csoport vagy egy
NH
Z/
-C \
OR általános képletű csoport, vagy egy COHal általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituálva van; vagy
R2 és R3 együtt =CR5R6 általános képletű csoportot alkot, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és R6 jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 együtt egy (CH2)n általános képletű vagy egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, amelyben
Y jelentése oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált =CH-csoport vagy feniléncsoport, vagy \
Y jelentése N-R7 általános képletű csoport, /
amelyben R7 jelentése hidrogénatom, fenil(1-3 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkilkarbonil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-, benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú a-amino-alkil-karbonilcsoport, vagy argininből, aszparaginsavból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy
R2 és R3 a kapcsolódó szénatommal együtt indanilvagy adamantilcsoportot alkot;
p+q értéke 2-5 közötti egész szám;
n értéke 2-11 közötti egész szám;
z és t értéke nulla vagy egyikük értéke nulla és a másikuk értéke egy, azzal a megkötéssel, hogy amikor z és t értéke nulla, akkor R2 és R3 együtt egy (CH2)n általános képletű csoportot alkot, amelyben n értéke 4; és azzal a további megkötéssel, hogy mikor z értéke 1, és R1 fenilcsoport, akkor R2 és R3 jelentése is metilcsoporttól eltérő.
A jelentése NH2-csoport vagy OR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és kívánt esetben a kapott vegyületet Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán2,4-diszulfid] reagáltatjuk.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Et =etil nBu, tBu =n-butil, tercier butil
DMF = dimetil-formamid
THF ^tetrahidrofurán
DCM = diklór-metán
NBS =N-bróm-szukcinimid
DCC =diciklohexil-karbodiimid
DIPEA = diizopropil-etil-amin éter = dietil-éter
TFA =trifluor-ecetsav z =benzil-oxi-karbonil
Boc =tercier butoxi-karbonil
BOP = benzotriazol-1 -il-oxi-tri-dimetilaminofoszfónium-hexafluor-foszfát
Fmoc = fluoren-9-il-metil-oxi-karbonil, d=sűrűség, TA=szobahőmérséklet,
KHSO4-K2SO4=olyan vizes oldatot jelöl, amely lite3
HU 223 141 Bl renként 16,6 g kálium-hidrogén-szulfátot és 33,3 g kálium-szulfátot tartalmaz.
Az olvadáspontokat °C-ban adjuk meg. Ha másként nem jelezzük, az olvadáspontokat a termék átkristályosítása nélkül mértük.
Az előállított vegyületek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás (CCM) vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) állapítottuk meg. A vegyületeket NMR-spektrummal jellemezzük, amelyet 200 MHz-en, deuterált DMSO-ban vettünk fel, a belső standardként tetrametil-szilánt használtunk.
Az NMR-spektrumok értelmezésénél a következő rövidítéseket használjuk: s=szingulett; s. e.=széles szingulett; d=dublett; t=triplett; q=kvadruplett; kvint=kvintuplett; szekszt: szeksztuplett; m=tömör vagy multiplett.
„im” jelentése imidazol.
1. példa
2-n-Butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
Az 1 -amino-ciklopentánkarbonsav-etil-észtert Adkins és Billica eljárása szerint (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121) állítjuk elő.
Az etil-valerimidátot Mac. Elvain (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64 1825-1827) eljárása szerint állítjuk elő, majd hidrokloridjából kálium-karbonáttal szabadítjuk fel és DCM-mel extraháljuk.
1,57 g 1-amino-ciklopentánkarbonsav-etil-észtert és 1,56 g etil-valerimidátot 12 ml xilolban feloldunk, amely 6 csepp ecetsavat is tartalmaz. 6,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol/ecetsav 94:4:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót többször xilol, majd benzol jelenlétében bepároljuk az ecetsav maradékának eltávolítása érdekében. 1,91 g kívánt terméket kapunk sűrű olaj formájában.
IR-spektrum (CHC13): 1720 cm-1: C=O;
1635 cm1: C=N.
Megjegyzés: az a tény, hogy 1500 és 1600 önénél nem jelentkezik sáv, azt jelzi, hogy kloroformos oldatban a termék 5-imidazolinon.
NMR-spektrum: 0,92 ppm: t,3H, CH3 (nBu); 1,35 ppm: szekszt, 2H, CH3-C/Z2; 1,50-1,93 ppm: m, 10H, CH3-CH2-Cíf2 és ciklopentán; 2,33 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C772-; 10,7 ppm: m, NH.
Tömegspektrum: MH+: 195.
2. példa
2-n-Butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
A 2-n-butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-ont másként is előállíthatjuk, kiindulási vegyületként ciklopentanont használva, a következők szerint.
a) 1-Amino-ciklopentán-nitril
Ezt a reakciót A. Strecker eljárása szerint (Org. Synth., 1955, 3) végezzük. Egy lombikban 1,97 g nátrium-cianidot feloldunk 3,9 ml vízben és hozzáadjuk 2,3 g ammónium-klorid 5,9 ml vízzel és 3,5 ml 20 tömeg%-os ammónium-hidroxiddal készített oldatát, végül a lombikba 3 g ciklopentanon 3,8 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet másfél órán keresztül keveijük, majd 45 perc alatt 60 °C-ra felmelegítjük, ekkor a fűtést leállítjuk, a keverést további 45 percig folytatjuk, végül az elegyet 25 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet többször extraháljuk metilén-kloriddal, a szerves oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. 4 g kívánt terméket kapunk olajos termék formájában.
A kapott 1-amino-ciklopentán-nitrilt 300 ml acetonban feloldjuk és keverés közben hozzáadjuk 2,25 g oxálsav-dihidrát 200 ml acetonnal készített oldatát. A képződő csapadékot centrifugáljuk, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 4,71 g kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 220 °C. A termék az 1-amino-ciklopentánnitril hemioxalátja.
b) 1-Amino-ciklopentán-karboxamid
A vegyületet J. Zabicky eljárása szerint állítjuk elő (lásd: The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970,119).
5,1 g előző lépésben előállított oxaláthoz 45 perc alatt keverés közben hozzáadunk 7,65 ml koncentrált kénsavat (b=l,84). Gázfejlődést tapasztalunk, a hőmérséklet 100 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 35 °C-ra lehűtjük, és jég és tömény ammónium-hidroxid elegyére (10 g/2,8 ml) öntjük. A képződő szuszpenziót hatszor extraháljuk 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal. A vizes fázishoz 3 ml ammónium-hidroxidot adunk (d=0,92), és azt újra extraháljuk metanoltartalmú kloroformmal (a kloroform/metanol térfogatarány 1:0,5). A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában nyerjük ki. 3,79 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 95 °C. A mikroanalízis és az IR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
c) 2-n-Butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on
A vegyületet H. Takenaka és munkatársai eljárása szerint állítjuk elő [lásd Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185-89].
g előző lépésben előállított vegyületet 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 3,3 ml trietil-aminban feloldunk, majd keverés közben hozzáadjuk 3 ml valerilklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Fehér szuszpenzió képződik. A képződő intermedier, amelyet nem izolálunk, az N-valeril-l-amino-ciklopentán-karboxamid. A szuszpenzióhoz 6 g káliumhidroxid-pasztillát, 7 ml vizet és 16 ml metanolt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2,5 órán keresztül, majd hozzáadunk 9 g ammónium-kloridot. 15 perc keverés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 40 ml vízzel felvesszük, majd 10 ml etil-acetáttal és 2x5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. 4,87 g kívánt terméket kapunk. Az NMR-spektrum megegyezik a korábban már megadottal. A vegyület hidrokloridját tömény sósav hozzáadásával állíthatjuk elő. A hidroklorid 240 °C-on olvad és közben szublimál.
HU 223 141 Bl
3. példa (referenciapélda)
2-n-Butil-4,4-dimetil-2-imidazolin-5-on
Az α-amino-izovajsav-etil-észtert R. Jacquier és munkatársai (lásd Bull. Soc. Chim. Francé, 1971, 3, 1040-1051) eljárásával állítjuk elő. 650 mg ilyen vegyületet és 780 mg etil-valerimidátot 8 ml xilolban feloldunk, amely xilol 4 csepp ecetsavat tartalmaz, és az elegyet 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol/ecetsav 95:5:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ecetsavnyomok eltávolítására a vegyületet többször bepároljuk xilollal, majd benzollal. 560 mg kívánt terméket kapunk, amely kristályosodik. Olvadáspont: 35-39 °C.
IR-spektrum (CHC13): 1725 cm-·: C=O;
1635 cm-1: C=N.
Megjegyzés: Az a tény, hogy 1500 és 1600 cm-1 között nem kapunk jelet, igazolja, hogy a kloroformos oldatban jelen lévő vegyület 2-imidazolin-2-on.
NMR-spektrum: 0,92 ppm: t, 3H, Cff3 (nBu);
l, 20 ppm: s, 6H, C(CH3)2; 1,38 ppm: szekszt, 2H, CH3-CH2; 1,63 ppm: kvint 2H, CH3-CH2-CH2-; 2,38 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-; 10,7 ppm:
m, 1H, N-H.
Tömegspektrum: MH+: 169.
4. példa (referenciapélda)
2-n-Butil-4-[spiro(l-benzil-4-piperidin)]-imidazolin5-on
A) A 4-amino-l-benzil-piperidin-4-karbonsavat N-benzil-4-piperidinből állítjuk elő a DE-2,215,721 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint.
B) 4-Amino-1 -benzil-piperidin-4-karbonsav-etil-észter
3,80 g A) lépésben előállított vegyületet hozzáadjuk g sósav 50 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on, majd az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éténél mossuk, majd éter/víz elegyben feloldjuk, amelyhez pH=9 eléréséig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk. Az éteres fázist dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 3,50 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.
NMR-spektrum: 7,20-7,40 ppm: m, 5H, aromás H; 4,10 ppm: q, 2H, C7/2-CH3-; 3,45 ppm: s, 2H, a benzil CT/2-je; 2,25-2,60 ppm: m, 4H, a piperidin 2-es és 6-os helyzetű CH2-je; 1,80-2,05 ppm: m, 2H, a piperidin 3-as és 5-ös helyzetű CH2-je; 1,20-1,40 ppm: m, 2H, a piperidin 3-as és 5-ös helyzetű CH2-je; 1,12 ppm: t, 3H, CH3-Ctf2-.
C) 2-n-Butil-4-[spiro(l-benzil-4-piperidin)]-imidazolin-5-on
Az etil-valerimidátot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. 2,06 g etil-valerimidát, 3,40 g B) lépésben előállított vegyület és 8 csepp ecetsav 15 ml xilollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán keresztül. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol/ecetsav 82:15:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A ecetsav eltávolítására 9-es pH-nál kloroformos extrakciót végzünk. Ezután 2,80 g kívánt terméket kapunk.
Olvadáspont: 170-172 °C.
IR-spektrum (kloroform): 1725 cm-1: C=O; 1640 cm-1: C=N.
NMR-spektrum: 7,10-7,30 pmm: m, 5H, aromás H; 3,45 ppm: s, 2H, C//2-C6H5-; 1,10-1,75 ppm: 5m, 14H, a piperidin 2,3,5,6-helyzetű CH2-je és (CH2)3-CH3; 0,80ppm: t, 3H, (CH2)3-CH3.
5. példa (referenciapélda)
2-n-Butil-4,4-difenil-2-imidazolin-5-on
A) Valeramidin-hidroklorid g etil-valerimidát-hidrokloridot hozzáadunk 6,75 g ammónium-hidroxid 80 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on. 18 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában nyeljük ki.
B) 2-n-Butil-4,4-difenil-2-imidazolin-5-on
A vegyületet J. Nyitrai és K. Lempert eljárása szerint állítjuk elő (lásd Tetrahedron, 1969,25, 4265-4275) benzilből és valeramidin-hidrokloridból. Olvadáspont: 135 °C.
IR-spektrum (CHC13): 1725 cm-1: C=O;
1640 cm-1: C=N.
NMR-spektrum: 7,20-7,50 ppm: m, 10H, aromás H; 2,50 ppm: t, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3-; 1,65 ppm: kvint, 2H, CH2-C7/2-CH2-CH3-; 1,35 ppm: szekszt, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3-; 0,90 ppm: t, 3H, CH2-CH2-CH2-CH3-; 11 ppm: s. e„ NH.
6. példa
2-n-Butil-6-spirociklopentán-5,6-dihidro-lH-4-pirimidon
A) 1-Amino-ciklopentil-ecetsav
A ciklopentilidén-ecetsavat G. A. R. Kon és R. P. Linstead eljárásával állítjuk elő (lásd J. Chem. Soc., 1925, 127, 616). Autoklávba 740 mg ilyen savat és 5 ml 20 tömeg%-os ammónium-hidroxidot helyezünk és az elegyet 150 °C-on 24 órán keresztül melegítjük. Az oldószerek ledesztillálása után a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol/vizes 20 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldat 70:30:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 330 mg kívánt savat kapunk.
B) (l-Amino-ciklopentil)-etil-acetát
330 mg savat 10 ml etanolban feloldunk. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük és sósavgázzal telítjük. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, a maradékot nátrium-karbonát-oldattal felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 312 mg kívánt észtert kapunk.
C) 2-n-Butil-6-spirociklopentán-5,6-dihidro-lH-4-pirimidon
310 mg B) lépésben kapott vegyület, 348 mg etilvalerimidát, 10 ml xilol és 6 csepp ecetsav elegyét
HU 223 141 Bl visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Két óra, majd 18 óra elteltével újabb 348 mg etil-valerimidátot adunk az elegyhez, majd összesen 24 óra forralás után a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 153 mg kívánt terméket kapunk.
7. példa (referenciapélda)
2-n-Butil-4-(2-spiroindán)-2-imidazolin-5-on
A) A 2-amino-2-indánkarbonsavat ismert eljárással állítjuk elő (lásd R. M. Pinder, J. Med. Chem., 1971,14, 9, 892), majd a megfelelő etil-észtert Adkins és Billica módszerével készítjük el (lásd az 1. példában jelölt irodalmat).
B) 2-n-Butil-4-(2-spiroindán)-2-imidazolin-5-on
2,78 g A) lépésben előállított etil-észtert és 2,5 g etil-valerimidátot 20 ml xilolban feloldunk 60 μΐ ecetsav jelenlétében. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd újabb 500 mg etil-valerimidátot adunk hozzá és a forralást még 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát/ecetsav 3:8:0,3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és toluollal bepároljuk. 3,07 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 148-150 °C.
NMR-spektrum: 0,9 ppm: t, 3H, CH2 (nBu); 1,2-1,7 ppm: m, 4H, CH2-CH2-CH3-; 2,4 ppm: t, 2H, C7/2-(CH2)2-CH3; 2,8-3,2 ppm: q, 4H, 2CH2 (indán); 4,90 ppm: s, 2H, CH2-C^i4~; 7,2 ppm: m, 4H, aromás H.
8. példa (referenciapélda)
2-n-Propil-4-spirociklohexán-2-imidazolin-5-on
A) Etil-butirimidát - hidroklorid
NH
CH3-CH2-CH2-C HC1 \
OC2H5
A vegyületet Mc Elvain eljárása szerint (lásd J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827) állítjuk elő.
10,6 g sósavgáz 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához 0 °C-on 23 ml butironitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 4 napon keresztül 0 °C-on állni hagyjuk. Ezután keverés mellett 200 ml vízmentes dietil-éterre öntjük 0 °C-on. A képződő csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 25,8 g kívánt vegyületet kapunk.
B) Etil-butirimidát g A) lépésben kapott imidátot 100 ml diklór-metán és 50 ml víz elegyében feloldunk és hozzáadunk 15 g kálium-karbonátot. Dekantálás után a diklór-metános oldatot kálium-karbonát felett megszárítjuk, majd melegítés nélkül szárazra pároljuk.
C) 1 -Amino-ciklohexánkarbonsav-etil-észter
Az 1-amino-ciklohexánkarbonsav kereskedelmi forgalomban kapható vegyület. 15 g ilyen aminosavat °C-on hozzáadunk 23 g sósavgáz 150 ml vízmentes etanollal készített oldatához. Az elegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot éterrel felvesszük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, majd 300 ml éter és 100 ml víz elegyével felvesszük. Az oldat pH-ját kálium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk be. A szerves fázist ezután dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 14 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.
D)2-n-Propil-4-spirociklohexán-2-imidazolin-5-on g C) lépésben előállított vegyületet 200 ml xilolban, amely 0,6 ml ecetsavat is tartalmaz, feloldunk. A B) lépésben kapott imidát felét hozzáadjuk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másfél óra elteltével a visszamaradó imidát felét adjuk az elegyhez, majd az utolsó negyedet 4 óra elteltével adjuk hozzá. Összesen 7 órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot hexánnal felvesszük, leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 10,3 g imidazolinont kapunk. Olvadáspont: 124-125 °C.
IR-spektrum (CHC13): 1715 cm-1: C=O;
1635 cm-1: C=N.
Megjegyzés: Az IR-spektrum sávjai alapján az oldatban lévő vegyület valóban 5-imidazolinon.
9. példa
2-n-Butil-6-spirociklopentán-4(lH)-5,6-dihidro-4-pirimidinon
A) Ciklopentilidén-etil-acetát ml benzolba 6 g 80%-os olajos nátrium-hidridet helyezünk és 35 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 57,1 ml trietil-foszfono-etil-acetátot. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzácsepegtetünk 24,3 ml ciklopentanont. Ezután az elegyet 65 °C-ra melegítjük 15 percig, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a felülúszót dekantáljuk. 25 ml benzolt adunk hozzá, majd 15 percig 65 °C-ra melegítjük, lehűtjük, dekantáljuk és kinyeqük a felülúszó oldatot. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A felülúszó bepárlása után 42 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet ledesztillálunk. Forráspontja 102 °C, 1466,5 Pa nyomáson. 22,8 g vegyületet kapunk.
B) 1-Amino-ciklopentil-acetamid
150 ml ammóniagázt hozzáadunk 20 g ciklopentilidén-etil-acetáthoz, amelyet az előzőek szerint állítottunk elő, és az elegyet 72 órán keresztül 150 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM, metanol, 20 tömeg%-os ammónium-hidroxid 90:10:1 térfogatarányú elegyet használjuk. A kapott terméket DCM-ben feloldjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a DCM-et ledesztilláljuk. 7,2 g kívánt terméket kapunk.
C) 2-n-Butil-6- spirociklopentán-4( 1 H)-5,6-dihidro-4pirimidinon
4,57 g előző lépésben előállított 1-amino-ciklopentil-acetamidot, 25 ml metil-ortovalerátot és néhány csepp ecetsavat 18 órán keresztül 100 °C-on melegí6
HU 223 141 Bl tünk. A feleslegben lévő ortovalerátot lepároljuk, a maradékot etil-acetát/nátrium-hidrogén-karbonát elegyével felvesszük, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 5 g kívánt terméket kapunk.
NMR-spektrum: 0,72 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,2 ppm: szekszt, 2H, CH3-CH2-; 1,30-1,8 ppm: m, 10H, CH3-CH2-C//2- és ciklopentán; 2 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-CH2-; 2,15 ppm: s, 2H, -Ctf2-CO; 9,95 ppm, s. e„ 1H,N77.
A vegyület megegyezik a 6. példa C) lépésében előállított vegyülettel.
10. példa
2-n-Butil-5-spirociklopentán-4H-5,6-dihidro-4-pirimidinon
A) 1-Ciano-ciklopentán-etil-karboxilát
A vegyületet ismert eljárással állítjuk elő [lásd Helv. Chim. Acta, 1952, 35 (7), 2561]. 9,2 g nátriumot 200 cm3 abszolút alkoholban feloldunk. A képződött nátrium-etilát-oldat felét ampullába töltjük. A megmaradó félhez 24,88 g ciano-etil-acetátot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Egy másik ampullába 43,19 g 1,4-dibróm-butánt helyezünk és a reakcióelegyhez egyidejűleg hozzácsepegtetjük a nátrium-etilát-oldatot és a 1,4-dibróm-bután-oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk, dietil-éter/víz keverékével a maradékot felvesszük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. A kapott termék forráspontja 115-120 °C 1466,5 Pa nyomáson. 24 g kívánt terméket kapunk.
Β) 1 - Amino-metil-ciklopentánkarbonsav-etil-észter
A vegyületet 1-ciano-ciklopentánkarbonsav-etilészter katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. 20 g 1ciano-ciklopentánkarbonsav-etil-észtert 200 ml 10 tömeg%-os ammónium-hidroxidot tartalmazó etanolba helyezünk, és a reakcióelegyet 60 °C-on 100 bar nyomáson alumínium-oxidra vitt ródiumkatalizátor jelenlétében 72 órán keresztül hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük, bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DCM, metanol és 20 tömeg%-os ammónium-hidroxid 98:2:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 12,8 g kívánt vegyületet kapunk.
C) 2-n-Butil-5-spirociklopentán-4H-5,6-dihidro-4-pirimidinon
13,12 g előző lépésben előállított vegyület és 13,5 g etil-valerimidát 100 ml xilollal készített elegyét, amely néhány csepp ecetsavat is tartalmaz, 13 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, etil-acetáttal és 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal felvesszük, majd megszárítjuk és bepároljuk. 14 g kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 89-91°C.
NHR-spektrum: 0,80 ppm: t, 3H, CH3 (nBu); 1,10-1,80 ppm: m, 12H, CH3-CH2-CH2- és ciklopentán; 2,05 ppm: t, 2H, CH3-CH2-CH2-C/f2-; 3,20 ppm: s, 2H, CH2 (pirimidinon), 10 ppm: 1H, s, N77-CO.

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve van, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, és/vagy z és t értéke egyidejűleg 0, és ekkor R2 és R3 együtt (CH2)n általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 4; vagy t értéke 1 és z értéke 0, vagy t értéke 0 és z értéke 1, és ekkor
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, az említett fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
R2 és R3 együttesen egy =CR5R6 általános képletű csoportot alkot, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 összekapcsolódva egy (CH2)n vagy egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, ahol
Y jelentése oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált =CH-csoport, fe\ niléncsoport vagy N-R7 általános képletű csoport, ahol /
R7 jelentése hidrogénatom, fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó a-amino-alkil)-karbonil-csoport vagy argininből, aszparaginsavból vagy ciszteinből képzett acilcsoport, vagy
R2 és R3 együttesen a közbezárt szénatommal együtt indanil- vagy adamantilcsoportot alkot;
p+q= 2-5 közötti egész szám, n értéke 2 és 11 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy amikor z értéke 1 és R1 jelentése fenilcsoport, akkor R2 és R3 jelentése is metilcsoporttól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
X jelentése oxigénatom és
R3 jelentése n-butil-csoport, amely vegyület a 2-n-butil-4-spirociklopentán-2imidazolin-5-on.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül a 2-n-butil-4-spirociklopentán-2-imidazolin-5-on-hidroklorid.
HU 223 141 Bl
4. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituálva van, vagy 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenilvagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport; és
B jelentése egy C(OR)3 általános képletű csoport vagy egy
NH //
-C \
OR általános képletű csoport, vagy egy COHal általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituálva van; vagy
R2 és R3 együtt =CR5R6 általános képletű csoportot alkot, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; vagy
R2 és R3 együtt egy (CH2)„ általános képletű vagy egy (CH2)pY(CH2)q általános képletű csoportot alkot, amelyben
Y jelentése oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált =CH-csoport vagy feniléncsoport, vagy \
Y jelentése N-R7 általános képletű csoport, z
amelyben R7 jelentése hidrogénatom, fenil(1-3 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkilkarbonil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-karbonil-, benzoilcsoport vagy 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú a-amino-alkil-karbonilcsoport, vagy argininből, aszparaginsavból vagy risztemből képzett arilcsoport, vagy
R2 és R3 a kapcsolódó szénatommal együtt indanilvagy adamantilcsoportot alkot;
p+q értéke 2-5 közötti egész szám;
n értéke 2-11 közötti egész szám;
z és t értéke nulla vagy egyikük értéke nulla és a másikuk értéke egy, azzal a megkötéssel, hogy amikor z és t értéke nulla, akkor R2 és R3 együtt egy (CH2)n általános képletű csoportot alkot, amelyben n értéke 4; és azzal a további megkötéssel, hogy amikor z értéke 1 és R1 fenilcsoport, akkor R2 és R3 jelentése is metilcsoporttól eltérő.
A jelentése NH2-csoport vagy OR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és kívánt esetben a kapott vegyületet Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán2,4-diszulfid] reagáltatjuk.
HU9302497A 1990-03-20 1991-03-20 Új imidazol- és pirimidinszármazékok és eljárás előállításukra HU223141B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
PCT/FR1991/000224 WO1991014679A1 (fr) 1990-03-20 1991-03-20 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU223141B1 true HU223141B1 (hu) 2004-03-29

Family

ID=26227935

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302497A HU223141B1 (hu) 1990-03-20 1991-03-20 Új imidazol- és pirimidinszármazékok és eljárás előállításukra
HU9302497A HUT67648A (en) 1990-03-20 1991-03-20 Process for producing novel imidazole and pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions containing them
HU603/91A HU221188B1 (en) 1990-03-20 1991-03-20 N-substituted imidazole and pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredients and process for producing them

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302497A HUT67648A (en) 1990-03-20 1991-03-20 Process for producing novel imidazole and pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions containing them
HU603/91A HU221188B1 (en) 1990-03-20 1991-03-20 N-substituted imidazole and pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredients and process for producing them

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (hu)
JP (2) JP2868313B2 (hu)
KR (1) KR0175310B1 (hu)
AT (1) ATE167475T1 (hu)
AU (1) AU641005B2 (hu)
CA (1) CA2057913C (hu)
CZ (2) CZ287064B6 (hu)
DE (2) DE19975029I2 (hu)
DK (1) DK0454511T3 (hu)
ES (1) ES2119764T3 (hu)
FI (1) FI103407B1 (hu)
HK (1) HK1008918A1 (hu)
HU (3) HU223141B1 (hu)
IE (1) IE910913A1 (hu)
IL (3) IL97612A (hu)
LU (2) LU90279I2 (hu)
LV (1) LV10439B (hu)
MX (1) MX9203586A (hu)
MY (1) MY115638A (hu)
NL (2) NL980039I2 (hu)
NO (3) NO301977B1 (hu)
NZ (1) NZ237476A (hu)
PL (3) PL166403B1 (hu)
PT (1) PT97078B (hu)
RU (1) RU2099331C1 (hu)
SG (1) SG49053A1 (hu)
SK (2) SK280096B6 (hu)
TW (1) TW201738B (hu)
UA (1) UA42669A (hu)
WO (1) WO1991014679A1 (hu)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
WO1993004045A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
BR9611007A (pt) * 1995-10-06 1999-07-13 Novartis Ag Antagonistas do receptor at1 para prevenir e tratar a deficiência renal pós-isquêmica e para a proteção de rins isquêmicos
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
PL185991B1 (pl) * 1996-03-14 2003-09-30 Warner Lambert Co Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
AU757488B2 (en) * 1998-03-25 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AU2004293013B2 (en) 2003-11-19 2011-04-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2558020A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Novartis Ag Use of renin inhibitors in therapy
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
CA2580862A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
CA2585623C (en) 2004-10-27 2012-06-05 Daiichi Sankyo Company Limited Ortho-substituted benzene derivatives
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
AU2006307471A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
ATE462414T1 (de) 2006-01-09 2010-04-15 Krka D D Novo Mesto Irbesartan enthaltende feste zubereitung
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
NZ579310A (en) 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
TW200922560A (en) 2007-10-16 2009-06-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2349317T3 (es) 2007-11-28 2010-12-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán.
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagielloński Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
NZ759782A (en) 2017-07-07 2023-06-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
PL165945B1 (pl) 1995-03-31
KR920702349A (ko) 1992-09-03
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
IE910913A1 (en) 1991-09-25
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
IL97612A (en) 1995-08-31
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
PT97078B (pt) 1997-07-31
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
AU641005B2 (en) 1993-09-09
IL110820A (en) 1995-11-27
HU221188B1 (en) 2002-08-28
CZ287064B6 (cs) 2000-08-16
CS74591A3 (en) 1991-11-12
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
HUT67648A (en) 1995-04-28
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
NO1998021I1 (no) 1998-10-05
CZ287225B6 (cs) 2000-10-11
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
NO914528L (no) 1992-01-17
LU90371I2 (fr) 1999-05-12
FI103407B (fi) 1999-06-30
CA2057913C (en) 1997-07-08
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
MX9203586A (es) 1992-07-01
SG49053A1 (en) 1998-05-18
UA42669A (uk) 2001-11-15
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
TW201738B (hu) 1993-03-11
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
SK283197B6 (sk) 2003-03-04
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
AU7561091A (en) 1991-10-21
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
IL97612A0 (en) 1992-06-21
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
HUT61284A (en) 1992-12-28
IL110820A0 (en) 1994-11-11
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
PL166403B1 (pl) 1995-05-31
LV10439B (en) 1995-08-20
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
PT97078A (pt) 1991-11-29
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
MY115638A (en) 2003-08-30
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
NO914528D0 (no) 1991-11-19
HU913603D0 (en) 1992-07-28
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
LV10439A (lv) 1995-02-20
NZ237476A (en) 1994-01-26
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
PL166581B1 (pl) 1995-06-30
NL990006I2 (nl) 1999-10-01
PL293015A1 (hu) 1993-02-08
NO301977B1 (no) 1998-01-05
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223141B1 (hu) Új imidazol- és pirimidinszármazékok és eljárás előállításukra
US5559233A (en) Methods for preparing n-substituted heterocyclic derivatives
JP2009543836A (ja) インドール化合物
FI87211C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
HU200465B (en) Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds
TWI432423B (zh) ３－二取代吲哚－２－酮衍生物，其製備及其治療用途
JP2009543838A (ja) インドール化合物
RU2107062C1 (ru) N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii
CA2378792C (en) Aminothiazole derivatives and their use as crf receptor ligands
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
JP2009543837A (ja) Ｅｐ１受容体に対して親和性を有するインドール化合物
IE862085L (en) Lactone or cycloamide peptide derivatives
Song et al. Synthesis and Anticonvulsant Activity Evaluation of 6-phenyl-7H-[1, 2, 4] triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazines
PT98123A (pt) Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
RU2542991C2 (ru) Производные 3-бензофуранилиндол-2-она, замещенные в положении 3, их получение и их применение в терапии
SE434836B (sv) Tiazolidinforeningar
EP0727995A1 (en) 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists
WO2003033477A1 (en) Alkynlated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitor
IE48176B1 (en) Ergot peptide alkaloid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA3207957A1 (en) Benzazepine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
EA000218B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н,10Н-ИМИДАЗО[1,2-а]ИНДЕНО[1,2-e]ПИРАЗИН-4-ОНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
CA2353972A1 (en) Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives
JPH08506572A (ja) ピラゾール誘導体およびその医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040204