HU215440B - Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215440B
HU215440B HU562/89A HU456289A HU215440B HU 215440 B HU215440 B HU 215440B HU 562/89 A HU562/89 A HU 562/89A HU 456289 A HU456289 A HU 456289A HU 215440 B HU215440 B HU 215440B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
group
benzyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU562/89A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51293A (en
Inventor
John Christopher Danilewicz
Keith James
Ryszard Jurek Kobylecki
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUT51293A publication Critical patent/HUT51293A/hu
Publication of HU215440B publication Critical patent/HU215440B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek ésgyógyászatilag elfogadható sóik – a képletben A jelentése aszénatommal együtt telített 5 vagy 6 tagú karbociklusos gyűrű; R és R4egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkilcsoportot,cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilisészterképző csoportot jelent; Y jelentése egyenes vagy elágazó láncúalkiléncsoport; R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5– vagyR7NR5CO– képletű csoport, és ezekben a képletekben R5 jelentésehidrogénatom, alkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport; R6 jelentése(VIII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentésehidrogénatom vagy hidroxil-, alkil-, hidroxi-alkil-, fenil-alkil-,R12CONH–, R12SO2NH– vagy (R13)2N– csoport; R7 jelentése (IX) általánosképletű csoport, és ebben a képletben R11’ jelentése amino-alkil- vagyimidazolil-metil-- csoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagyhidroxi-alkil-csoport; R3 jelentése a kondenzált benzolgyűrűn adottesetben helyettesített (X) vagy (XI) képletű csoport vagy (XII)általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatomvagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-alkoxi-, 4-(alkoxi-- karbonil-oxi)-, 4-(cikloalkoxi-karbonil-oxi)- vagy 3-alkilszulfonil-imino-csoport, ésR20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagyalkanoilcsoport – előállítására. Az (I) általános képletű vegyületekaz angiotenzint konvertáló enzimet gátló hatással rendelkeznek. ŕ

Description

R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5vagy R7NR5CO- képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy fenilalkil-csoport;
R6 jelentése (VIII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil-, hidroxi-alkil-, fenil-alkil-, RI2CONH , R'2SO2NH- vagy (Rt3)2N- csoport;
R7 jelentése (IX) általános képletű csoport, és ebben a képletben R11’ jelentése amino-alkil- vagy imidazolil-metil-csoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-alkil-csoport;
R3 jelentése a kondenzált benzolgyűrűn adott esetben helyettesített (X) vagy (XI) képletű csoport vagy (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatom vagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-alkoxi-, 4-(alkoxi-karbonil-oxi)-, 4-(cikloalkoxikarbonil-oxi)- vagy 3-alkilszulfonil-imino-csoport, és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagy alkanoilcsoport előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek az angiotenzint konvertáló enzimet gátló hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás új, cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. Az utóbbiak felhasználhatók külön- 20 böző kardiovaszkuláris rendellenességek, így például a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére.
A 274 234 számú európai közrebocsátási iratunkban bizonyos cikloalkil-szulbsztituált glutáramid-származékokat már ismertettünk. Ezek a vegyületek gátol- 25 ják a cinkfüggő neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatását, és ezáltal képesek a szívpitvari natriuretikus faktor biológiai hatékonyságának fokozására, vagyis közelebbről natriuretikus, magas vérnyomást csökkentő és diuretikus hatásúak, így felhasználhatók különbö- 30 zó kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére.
A későbbiekben azonosítandó találmány szerinti vegyületek is gátolják az E.C.3.4.24.11. enzim hatását, ráadásul képesek az angiotenzint konvertáló enzim, azaz a vérnyomás szabályozásában ugyancsak részt vevő to- 35 vábbi enzim hatását gátolni. így a találmány szerinti vegyületeknek kettős farmakológiai hatása van azáltal, hogy képesek a vérnyomás szabályozásában részt vevő kettő kulcsenzimet gátolni, így érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a magas 40 vérnyomás különböző formáinak és az ezekkel kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességeknek, így például a pangásos szívelégtelenségnek és a glaukómának a kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek tehát az I általános 45 képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben A jelentése a szénatommal együtt telített 5 vagy tagú karbociklusos gyűrű;
R és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-7 szénatomot tar- 50 talmazó cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilis észterképző csoportot jelent;
Y jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5- 55 vagy R7NR5CO- képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport; 60
R6 jelentése VIII általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, RI2CONH-, R12SO2NH- vagy (RI3)2N- csoport;
R10 és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, imidazolil-metil-, fenil-, hidroxi-fenil-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy metil-tio-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, vagy pedig Rio és R11 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 tagú karbociklusos gyűrűt vagy pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak, és ezek a gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek amino- vagy benzoilcsoporttal;
R12 jelentése 1-6 szénatomos tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, fenil-(l—6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, halogénfenil-, furil- vagy piridilcsoport;
mindegyik R13 egymástól független jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport;
R7 jelentése IX általános képletű csoport, és ebben a képletben R11' jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy imidazolil-metil-csoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkíl-csoport;
R3 jelentése X vagy XI képletű csoport vagy XII általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatom vagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, 4-[(l—6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonil-oxi]-, 4-[(3-7 szénatomot tartalmazó)-cikloalkoxi-karbonil-oxij- vagy 3-(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkilszulfonil-imino-csoport, és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport.
HU 215 440 Β
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
Ha csak másképpen nem jelezzük, a fentiekben ismertetett helyettesítő jelentések vonatkozásában a három vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük.
Az I általános képletű vegyületek számos aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak és enantiomerek és diasztereomerek formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a szeparált individuális izomereket, mind az izomerelegyeket.
A savas centrumot tartalmazó I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói olyan bázisokkal képzett sók, amelyek nem mérgező sókat adnak. Példaképpen megemlíthetjük az alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, így például a nátrium-, kálium- vagy kalciumsókat, valamint aminokkal, például a dietil-aminnal képzett sókat. A bázikus centrumot tartalmazó I általános képletű vegyületek savaddíciós sókat is képezhetnek gyógyászatilag elfogadható savakkal. Példaképpen megemlíthetjük a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát-, biszulfát-, foszfát-, hidrogén-foszfát-, acetát-, citrát-, fumarát-, glükonát-, laktát-, maleát-, szukcinát-, tartarát-, tozilát- és lauril-szulfát-sókat.
Az I általános képletű vegyületek közül előnyös csoportot alkotnak az A helyén -(CH2)4-csoportot tartalmazó vegyületek, azaz a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban az I általános képletnél megadott.
Szintén előnyösek azok az I és II általános képletű vegyületek, amelyek esetében R és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom (disavak), valamint ezek biolabilis mono- és diészterszármazékai, azaz az olyan vegyületek, amelyeknél R és R4 közül az egyik vagy mindkettő biolabilis észterképző csoportot jelent.
A „biolabilis észterképző csoport” kifejezés jól ismert a szakirodalomból és olyan észterre utal, amely a szervezetben könnyen felhasad a megfelelő, R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű disavat adva. Számos ilyen észterképző csoport jól ismert például a penicillinkémiából vagy az ACE-inhibitor típusú, magas vérnyomást csökkentő hatóanyagok kémiájából.
Az I és II általános képletű vegyületek esetében az ilyen biolabilis észterek különösen előnyösek orális beadásra alkalmas I általános képletű vegyületek biztosítása céljából. Bármely adott észterképző csoport alkalmassága kiértékelhető hagyományos állatkísérletekben vagy in vitro végrehajtott, enzimhidrolízises vizsgálatokban. Közelebbről az optimális hatás biztosítása céljából az észternek csak az abszorpciót követően szabad hidrolizálódnia, vagyis az észternek ellenállónak kell lennie az emésztő enzimek hidrolizáló hatásával szemben az abszorpciót megelőzően, de ugyanakkor készségesen hídról izálódnia kell például a bélfalak, vérplazma vagy más termelte enzimek hatására. Ilyen módon a hatásos disav az orális abszorpciót követően a véráramban szabadul fel.
A rövid szénláncú alkil-észtereken, különösen az etil-észtereken és a benzil-észtereken túlmenően alternatív biolabilis észterekként említhetjük az alkanoil-oxialkil-észtereket (beleértve ezek alkil-, cikloalkil- és arilszubsztituált származékait), aroil-oxi-alkil-észtereket, aril-észtereket, aralkil-észtereket, halogén-alkil-észtereket és hidroxi-alkil-észtereket, beleértve ezek ketálszármazékait is, mely észterek esetében az említett alkanoil- vagy alkilcsoportok 1-8 szénatomot tartalmaznak és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, illetve az említett arilcsoportok például olyan fenil-, naftil- vagy indanilcsoportok lehetnek, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportokkal.
R és R4 jelentésében a biolabilis észtercsoportokra példaképpen megemlíthetjük tehát a következő csoportokat: etil-, indanil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, tercbutil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, fenpropil-, acetonil-, gliceril-, pivaloil-oxi-metil-, 5-(4-metil-l,3-dioxolén-2on-il)-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-karboxi-etil-, ciklohexil-acetoxi-etil-, propionil-oxi-izobutil-, hexanoil-oxi-etil-, pentanoil-oxi-etil-, acetoxi-etil-, acetoxibenzil-, pentanoil-oxi-benzil-, ciklohexil-oxi-karboniloxi-etil-, butil-oxi-karbonil-oxi-etil-, izobutil-oxi-karbonil-etil- és etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek esetében R3 jelentése 4hidroxi-benzil-csoport, és az a szénatom, amelyhez ez a csoport kapcsolódik, (S)-sztereokémiájú, továbbá az -NHCH(R3)CO2R4 általános képletű csoport L-tirozinból származtatható le. Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek esetében R3 jelentése 4-metoxi-benzil- vagy 3-(metán-szulfonamido)-benzil-csoport.
Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek esetében R2 jelentése hidrogénatom, és Y jelentése -(CH2)3-csoport, vagy R2 jelentése fenilcsoport, és Y jelentése -(CH2)2-csoport.
Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése R6CONR5 általános képletű csoport, és Y jelentése metiléncsoport, R3 jelentése 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzilvagy 3-(metán-szulfonamido)-benzil-csoport, és R6 jelentése R9Rl0RHC- általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R9 jelentése (RI3)2N-, RI2SO2NH- vagy R12CONH- általános képletű csoport, R10 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, és R11 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek esetében Y jelentése metiléncsoport, R2 jelentése R6CONH- általános képletű csoport, és R6CO jelentése (S)-lizilcsoport vagy N2-szubsztituált (S)-lizilcsoport (ebben az esetben R9 jelentése aminocsoport, RI2CONH- vagy RI2SO2NH- csoport, R11 jelentése 4-amino-butilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom). R12 esetében az előnyös szubsztituens a metil- és a fenilcsoport.
Különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói és
HU 215 440 Β biolabilis észterszármazékai: N-/l-(2(S)-karboxi-3(S)-lizil-amino-propil)-1 -ciklopentán-karbonil/-(S)-tirozin, N-{ l-/2(S)-karboxi-3-(N2-metánszulfonil-(S)-lizilamino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-tirozin, N{1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-2-furoil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-tirozin, N- {1 -/2(S)karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-4-metoxi-fenil-alanin, N-/l-(2karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil-1 -ciklopentán-karbonil/3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N-{ 1-(2-karboxi3-(N2-metánszulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin és N-{l-/2(S)-karboxi-3-(N2-fenil-szulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil} (S)-tirozin.
Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében számos eljárással előállíthatok.
a) Az egyik ilyen eljárás során először előállítunk egy részlegesen védett cikloalkil-szubsztituált glutársavszármazékot, amelyet azután egy aminosav-észterszármazékhoz kapcsolunk, az előállítani kívánt glutáramid-származék szintetizálása céljából. R2 és R3 helyettesítők jelentésében bármely reakcióképes csoportot kívánt esetben megvédhetjük, hogy az változatlanul maradjon a kapcsolási lépésben, majd ezt követően az eljárás utolsó lépésében az ilyen védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk.
Ezt az eljárást az A. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlatban A és R1 jelentése a korábban megadott, R2' és R3’ jelentése azonos R2 és R3 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely reakcióképes csoport kívánt esetben védve lehet, míg R17 és R18 jelentése azonos R és R4 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, illetve ezek a helyettesítők jelenthetnek hagyományos karboxi-védőcsoportot.
A III és IV általános képletű vegyületek reagáltatása során az amid típusú vegyületek előállításához szokásosan használt kapcsolási módszerek valamelyikét alkalmazhatjuk. így például úgy járhatunk el, hogy a kiindulási anyagokat feloldjuk egy szerves oldószerben, például diklór-metánban, az így kapott reakcióelegyhez egy diimid típusú kondenzálószert, így például l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adagolunk, előnyösen 1-hidroxi-benzotriazol és egy szerves bázis, így például N-metil-morfolin jelenlétében. A reakcióidő általában 12-24 órán belül teljes szobahőmérsékleten. A terméket szokásos módon különíthetjk el, így például a melléktermékként képződő karbamidszármazék vizes mosással vagy szűréssel végzett eltávolítása, majd az oldószer elpárologtatósa útján. A terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk, például kristályosítással vagy kromatografálással.
A köztitermékként képződő V általános képletű vegyületek magukban foglalják az R és R4 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy benzilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületeket.
Az V általános képletű diésztereket ezután I általános képletű monoészterekké vagy dikarbonsavakká, azaz olyan I általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R és R4 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent. Az e célból végzett reagáltatás körülményei függenek R17 és R18 pontos jellegétől, illetve számos egyéb tényezőtől. így például ha R17 és R18 egyaránt benzilcsoportot jelent, akkor a köztitermék hidrogénezésekor R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű dikarbonsavat kapunk. Ha viszont R17 és R18 közül az egyik benzilcsoportot, míg a másik alkilcsoportot jelent, akkor a hidrogénezés eredményeképpen egy monoésztert kapunk termékként. Ez azután kívánt esetben ugyancsak a dikarbonsavszármazékká hídrólizálható. Ha R17 és R18 közül az egyik terc-butil-csoportot jelent, akkor a megfelelő V általános képletű vegyületnek trifluor-ecetsavval vagy hidrogén-kloriddal végzett kezelése a megfelelő savat adja. Ha R17 vagy R18 jelentésében valamelyik másik, önmagában ismert karboxi-védőcsoport van jelen, akkor e védőcsoport eltávolítására értelemszerűen megfelelő körülményeket kell biztosítani ahhoz, hogy végső lépésként valamely I általános képletű észtert vagy dikarbonsavszármazékot kapjunk. így például ha R17 vagy R18 trimetil-szilil-etil-csoportot jelent, akkor a védőcsoport tetrabutil-ammónium-fluoriddal végzett kezelés útján távolítható el. El kell távolítani R2’ és R3' helyettesítőkben esetleg jelen lévő védőcsoportokat is, és ez végrehajtható az R17 és R18 helyettesítők jelentésében jelen lévő védőcsoportok eltávolításával együtt vagy egy külön lépésként, az adott védőcsoport eltávolítására megfelelő körülmények között. így például ha R2' helyettesített vagy védett aminocsoportot (így például benzil-amino-, dibenzil-amino-, benzil-oxi-karbonil-amino- vagy terc-butil-oxi-karbonil-amino-csoportot) jelent, akkor ezek a vegyületek szabad aminokká alakíthatók hidrogénezéssel, illetve hidrolízissel.
b) Az R2 helyén R6CONR5- vagy R8SO2NR5- általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely VI általános képletű amint - a képletben A, Y, R1, R3, R5, R17 és R18 jelentése a korábban megadott - valamely XIII általános képletű karbonsavval - a képletben R6 jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával vagy pedig valamely XIV általános képletű szulfonil-klorid-származékkal reagáltatunk úgy, hogy az ezekben a vegyületekben jelen lévő reakcióképes csoportokat adott esetben megvédjük, ezután pedig egy így kapott VII általános képletű vegyület - a képletben R6' jelentése azonos R6 korábban megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely reakcióképes csoportja adott esetben védett lehet, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - bármely jelen lévő védőcsoportját eltávolítjuk, és kívánt esetben a képződött észterterméket R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
Hasonló módon egy szulfonil-kloriddal végzett reagáltatás a megfelelő szulfonamidot adja.
A VI általános képletű amin valamely XIII általános képletű karbonsavval vagy XIV általános képletű szulfonil-kloriddal végzett reagáltatását a korábbiakban
HU 215 440 Β ismertetett módon valamely hagyományos, amid típusú vegyületek kapcsolásos módszerrel történő előállítására alkalmazott módszer vagy - a szulfonilvegyületek esetében - egy megfelelő szulfonil-kloriddal végzett reagáltatással hajthatjuk végre. A védőcsoportok ezután következő eltávolítását a korábbiakban említett módszerekkel hajthatjuk végre.
A VI általános képletű aminok előállítását lényegében az a) eljárásnál ismertetett módszerrel hajthatjuk végre, azonban kiindulási anyagként olyan III általános képletű savat használunk, amelyben R2’ jelentése RI9NR5általános képletű védett aminocsoport, és ebben a képletben R5 jelentése a korábban megadott, míg R19 jelentése amino-védőcsoport.
Ezen b) eljárás egyik változata értelmében tehát az aminosavszármazékkal végrehajtott kapcsolási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy R2 helyén R19R5N- általános képletű csoportot - ebben a képletben R19 és R5 egyaránt benzilcsoportot jelent - hordozó III általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként. Alternatív módon R19 és R5 jelenthet egyaránt S-alfa-metilbenzil-csoportot, ilyenkor az V általános képletű vegyületet S-izomer formájában különítjük el. Ha a kapcsolási reakció eredményeképpen egy V általános képletű köztiterméket kapunk, akkor ennek hidrogénezése R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó VI általános képletű amint ad. Az utóbbi vegyületet azután például valamely XIII általános képletű védett lizinszármazékkal ebben az esetben R6’ jelentése R9Rl0RHC- általános képletű csoport, R9 jelentése védett aminocsoport vagy RI2CONH- vagy R12SO2NH- általános képletű csoport, Rlü jelentése N-védett 4-amino-butil-csoport, és R11 jelentése hidrogénatom - reagáltathatjuk, majd az ekkor képződött köztitermékből a védőcsoportot lehasítjuk. így olyan I általános képletű terméket kapunk, amelyben R6CO-csoport jelentése (S)-lizil- vagy N2szubsztituált-(S)-lizil-csoport.
c) Az R2 helyén R7NR5CO- vagy R7NR5SO2- általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek a korábbiakban ismertetett módszerekkel pontosan analóg módon állíthatók elő, kiindulási anyagként azonban valamely XV általános képletű karbonsavszármazékot vagy XVI általános képletű szulfonsavszármazékot - ezekben a képletekben A, Y, R1, R3, R17 és Rls jelentése a korábban megadott - használva, és ezek valamelyikét valamely R7R5NH általános képletű aminnal reagáltatva. Ezt követően az esetleg jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott észterterméket hidrolizáljuk vagy hidrogénezzük R4 és R helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítására.
d) Egy további eljárás értelmében a kapcsolási reakciót végrehajthatjuk R3' helyén XVII képletű csoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületet használva. Ezután a nitrocsoportot redukáljuk, majd az így kapott köztiterméket (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkilSO2C1 általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk, amikor köztitermékként R3' helyén valamely XVIII általános képletű csoportot tartalmazó V általános képletű köztiterméket kapunk.
Az R és R4 közül az egyik vagy mindkettő helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek a korábbiakban ismertetett módszerekkel állíthatók elő, R vagy R4 helyén megfelelő észtercsoportokat használva.
A korábbiakban leírt, végtermékként kapott monoésztereken vagy dikarbonsavakon az R2’ helyén lévő csoportban esetleg jelen lévő védőcsoport eltávolításán túlmenően számos utólagos kémiai átalakítást hajthatunk végre. Mindegyik esetben a terméket egyébként kaphatjuk szabad karbonsav formájában vagy pedig egy megfelelő savval semlegesíthetjük és sóként különíthetjük el. A fentiekben ismertetett különböző eljárásoknál, illetve műveleteknél alkalmazott kapcsolási és megvédési módszerek az adott területen jártas szakember számára jól ismertek, illetve megfelelő kézikönyvekből, valamint a későbbiekben ismertetett példákból megismerhetők.
A kiindulási anyagként használt III általános képletű spiro-szubsztituált glutársav-monoészterek előállíthatok a 274 234 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett módon. A IV általános képletű aminosavészterek általában ismert vegyületek, amelyek vagy beszerezhetők kereskedelmi forgalomban, vagy pedig előállíthatok a szakirodalomból jól ismert szokásos módszerekkel.
Miként korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatásos inhibitorai. Ez az enzim részt vesz számos peptidhormon lebontásában. Közelebbről, mi ismertük fel, hogy részt vesz a szívpitvari natriuretikus faktor (ANF) lebontásában. így tehát a találmány szerinti vegyületek az ANF-nek az endopeptidáz E.C.3.4.24.11. által történő lebontását megakadályozva potenciálni képesek az ANF biológiai hatását, és így a találmány szerinti vegyületeket diuretikus, natriuretikus és magas vérnyomást csökkentő ágensként lehet használni számos betegség, így például magas vérnyomás, szívelégtelenség, angina, veseelégtelenség, premenstruális szindróma, ciklusos ödéma, Menieres-megbetegedés, primer és szekunder hiperaldoszteroneizmus és fokozott kalciumvizelés kezelésénél. A szívpitvari natriuretikus faktor hatásainak potenciálásán túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek alkalmasak a glaukóma kezelésére is. Figyelembe véve, hogy a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatását képesek gátolni, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktívak lehetnek más gyógyászati területen is, beleértve például az asztma, gyulladás, fájdalom, epilepszia, emocionális rendellenességek, elmebaj és öregkori konfúzió, elhízás és gasztrointesztinális rendellenességek (beleértve a hasmenést és az irritábilis bélszindrómát), a gyomorsavkiválasztás modulációja és a hyperreninaemia kezelését.
A neutrális endopeptidázzal (E.C.3.4.24,11.) szembeni aktivitás kiértékelése a Gafford, J. T., Skidgel, R. A., Erdős, E. G. és Hersh, L. B. által a Biochemistry, 32, 3265-3271 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett kiértékelési módszeren alapul. A módszer végrehajtása során megállapítjuk a kísérleti vegyületnek azt a mól5
HU 215 440 Β bán kifejezett koncentrációját (IC50), amely 50%-kal csökkenti hippuril-L-fenil-alanil-L-argininből patkányveséből nyert neutrális endopeptidázkészítmény hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét.
Miként a korábbiakban említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzim hatását. Mint ilyenek, felhasználhatók tehát olyan területeken, amelyekkel kapcsolatosan az ACE-inhibitorokról ismert, hogy hatásosak. Ilyen gyógyászati területként megemlíthetjük például a szívizomzat ischaemiás károsodását, a vesének a hiperfíltrációs károsodásokkal szembeni megvédését, a bal oldali ventrikuláris megnagyobbodás megelőzését vagy visszafordítását, a memória javítását, a kognitív funkció ellenőrzését, az agybaj kezelését és az érrendszerben végrehajtott érműtét vagy úgynevezett bypass műtétet követő újraelzáródás megelőzését. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az említett enzimmel szemben kifejtett hatékonysága kiértékelhető a Rohrbach, M. S. által az Anal. Biochem., 84, 272 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszer egy módosított változatával. E módszer abban áll, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a mólban kifejezett koncentrációját (IC50), amely 50%-kal csökkenti hippuril-L-hisztidil-L-leucinból patkányveséből elkülönített, angiotenzint átalakító enzim hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét.
A NED és ACE enzimekkel szemben kifejtett in vitro aktivitást néhány találmány szerinti vegyület vonatkozásában az alábbi 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
A következőkben ismertetésre kerülő példa sorszáma Aktivitási adatok (in vitro)
IC50(M) ACE enzimmel szemben IC50 (M) NED enzimmel szemben
41. 4,6 10-8 7,2-10-8
42. 6,7-10-’ 1,4-10-7
44. 1,5-10-7 5,7-10-8
45. 9,3 10-8 2,5-10-7
46. 7,9-10-8 1,7-10-7
47. 1,8-10-8 9,2-10-8
48. 2,3-10-8 4,6-10-7
49. 9,9-10-8 3,3-10-7
50. 1,1-10-8 9,4-10-8
51. 1,9-10-8 1,1-10-7
52. 4,8-10-8 1,6-10-7
53. 8,8-10-’ 1,0-10-7
54. 4,4-10-’ 3,3-10-7
55. 2,8-10-8 2,1-10-7
173. 2,6-10-8 5,1-10-8
174. 1,6-10-8 2,3-10-8
A következőkben ismertetésre kerülő példa sorszáma Aktivitási adatok (in vitro)
IC50(M) ACE enzimmel szemben IC50(M) NED enzimmel szemben
175. 4,4-10-’ 1,5-10-8
176. 5,0-10’ 1,8-10-8
177. 6,4-10-’ 2,3-10-8
178. 3,4-10-8 3,6-10-8
179. 1,2-10-8 2,4-10-7
180. 3,5-10-8 4,1-10-8
181. 2,4-10-8 1,9-10-8
182. 8,8-10-8 2,0-10-8
187. 1,7-10-8 9,1-10-8
188. 8,3-10-’ 4,3-10-8
198. 1,6-10-8 4,4-10-8
199. 6,6-1010 2,4-10-8
209. 1,9-10’ 3,5-10-8
210. 3,1-10’ 4,3-10-8
211. 3,8-10-’ 1,8-10-8
212. 3,8-10-’ 4,2-10-8
213. 4,6-10-8 2,2-10-8
214. 7,7-10-’ 6,5-10-8
215. 6,7-10-8 7,8-10-8
216. 2,5-10-8 Εθ-ίο-7
217. 2,6-10-8 1,4-10-8
218. 3,9-10-8 4,5-10-8
219. 5,6-10-’ 4,7-10-8
220. 2,3-10-8 5,7-10-7
221. 4,8-10-8 2,5-10-7
222. 7,2-10-8 1,0-10-7
223. 2,9-10-7 1,4-10-7
224. 1,0-10-6 1,1-10-7
225. 8,1-10-’ 7,5-10-8
226. 1,1-10-8 1,5-10-8
227. 4,3-10-8 4,4-10-8
228. 2,5-10-8 2,0-10-8
229. 2,2-10-8 2,9-10-8
230. 2,4-10-8 2,9-10-8
231. 1,4-10-8 6,8-10-8
232. 1,9-10-8 1,410-8
233. 1,4-10-8 1,7-10-8
234. 3,7-10-7 2,2-10-8
235. 8,3-10-8 1,8-10-8
236. 7,5-10-8 2,8-10-8
240. 8,5-10-’ 2,1-10-7
255. 1,6-10-8 3,8-10-8
HU 215 440 Β
1. táblázat (folytatás)
A következőkben ismertetésre kerülő példa sorszáma Aktivitási adatok (in vitro)
IC50 (M) ACE enzimmel szemben IC50(M) NED enzimmel szemben
256. 8,8-10-8 8,3-10-8
257. 1,5-10-» 7,4-10-8
258. 9,4-10-’ 1,8-10-8
259. 1,8-10-8 9,2-10-8
260. 5,110-’ 7,8-10-s
261. 2,3-108 9,7-10-8
262. 3,2-10-’ 3,0-10-8
263. 8,6-10-’ 1,9-10-8
264. 8,9-10’ 2,3-10-8
A gátló aktivitást mérjük in vivő is azt követően, hogy Natoff, I. L. és munkatársai által a Journal of Pharmacological Methods, 5, 305 (1981), illetve Gross, D. M. és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther., 216, 552 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel érzéstelenített patkányoknak intravénás injekciót adunk be. Meghatározzuk az angiotenzin I (50 ng bóluszinjekció formájában) intravénás injektálása hatására jelentkező nyomásválasz 50%-os csökkentéséhez szükséges inhibitordózist.
A találmány szerinti vegyületek diuretikus ágensként kifejtett aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük sóoldattal terhelt, eszméletüknél lévő egereknél a vizeletkibocsátás és a nátriumion-kiválasztás növelésében kifejtett képességüket. A kísérlet során nagy méretű tartályokban Charles River CDI törzsbeli, 22-28 g tömegű hím egereket akklimatizálódni hagyunk egy éjszakán át, táplálékot nem adva. Az egereknek a kísérleti vegyületet a farki vénán át intravénásán adjuk be a testtömeg 2,5%-ának megfelelő mennyiségű telített vizes nátrium-klorid-oldatban oldva. Előre lemért kémcsövekbe 2 órán át óránként vizeletmintákat veszünk, majd a mintákat elektrolittartalomra vizsgálatnak vetjük alá. A vizelettérfogatot és a nátriumion-koncentrációt a kísérleti állatok esetén összehasonlítjuk olyan kontrollcsoport megfelelő adataival, amelynek csak telített nátrium-klorid-oldatot injektálunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását úgy értékeljük ki, hogy mérjük a vérnyomás csökkenését orális vagy intravénás beadás után sótól megkímélt, diuretikusan előkészített, spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak, sótól megkímélt, renálisan magas vérnyomásban szenvedő kutyáknak vagy DOCA/só típusú magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak.
Embernél a magas vérnyomás, kongesztív szívelégtelenség vagy veseelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelésénél a napi dózis általában 3 és 1500 mg között mozog átlagos tömegű (70 kg) felnőttre. így tehát jellegzetesen egy felnőtt 1-500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat kaphat egyetlen vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. A tabletták és a kapszulák a hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Intravénás beadás esetén a jellegzetes egyszeri dózis 5-500 mg. A gyakorlatban az orvos fogja meghatározni azt az aktuális dózist, amely a leginkább célszerű egy adott beteg esetében, és ez a dózis többek között az adott beteg korától, tömegétől és a kezelésnél jelentkező hatástól függ. A fentiekben említett dózisok példaszerűek egy átlagos esetre, de természetesen individuális esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisokra lehet szükség.
A humán gyógyászatban az I általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, általában azonban alkalmazásuk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékeik formájában történik. így például beadhatók orálisan olyan tabletták formájában, amelyek segédanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, továbbá kapszulákban vagy ovulumokban önmagukban vagy az említett anyagokkal alkotott keverékek formájában, vagy pedig ízesítő- és/vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók injektálással parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás esetén a leginkább célszerűen steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más anyagokat, például az oldatot a vérrel ioztóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt.
Az I általános képletű vegyületek beadhatók önmagukban, de más olyan hatóanyagokkal kombinációban, amelyeket az orvos célszerűnek talál a vérnyomás szabályozásának optimalizálásához vagy kongesztív szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kezelésére. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók digitális vagy más szívstimuláns, exogen ANF, béta-blokkolók, alfa-blokkolók, káliumcsatoma-aktiválók vagy más diuretikus ágensek kíséretében, a kezelőorvos belátása szerint.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények ismert módon, a komponensek összekeverésével állíthatók elő.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
N-[l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amino)propil]-l-ciklopentán-karbonil]-0-(terc-butil)-(S)tirozin-terc-butil-észter
12,7 g (27 mmol) l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amino)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk 4,2 g (31 mmol) 1-hidroxi-benztriazolt és 7 g (36 mmol) l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, majd az így kapott oldatot 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz hozzáadunk 8,4 g (28,6 mmol) O-(terc-butil)-tirozin-terc-butil-észtert és 5,25 g (52 mmol) N-metil-morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson le7
HU 215 440 Β desztilláljuk, majd a visszamaradt hígfolyós olajat feloldjuk metilén-kloridban. A kapott oldatot vízzel kétszer, mólos sósavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal egyszer-egyszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 5 gyanta formájában a nyersterméket kapjuk, amelyet nhexánból átkristályosítunk. így 13 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 82-87 °C olvadáspontú csapadékként. További anyagmennyiség nyerhető a felülúszó folyadékfázisok bepárlása, majd további át- 10 kristályosítás útján.
Elemzési eredmények a C45H62N2O6 képlet alapján:
számított: C%=74,34 H%=8,59 N%=3,85; talált: C% = 74,12 H%=8,69 N%=3,87.
2-38. példák
Az 1. példában ismertetett általános módszerrel a következőkben felsorolt II általános képletű vegyületek állíthatók elő, megfelelő karbonsavból kiindulva, és azt egy megfelelő aminosav-észterrel kapcsolva. Ha csak másképpen nem jelezzük, az -NHCH(R3)CO2R4 általános képletű csoport S-sztereokémiájú természetes aminosavakból származik. A 33-35. példákban S,S-sztereokémiájú elkülönített izomereket írunk le.
A példa sorszáma R R2Y R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
2. (CH3)3C- (C6HSCH2)2NCH2- 4-hidroxi-benzil- (CH3)3C- gyanta, Rr-0,81 (szilikagél, etilacetát, toluol = 1:1)
3. (CH3)3C- (C6H5CH212NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- c2h5- 73,24 (73,89 8,32 8,37 3,82 4,01)
4. (CH3>3C- (C6H5CH2)2NCH2- benzil- (CH3)3C- gyanta, Rf=0,91 (szilikagél, etilacetát, toluol = 1:1)
5. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- R,S-3-nitro- benzil- c2h5- 69,74 (69,73 7,42 7,35 6,01 6,25)
6. (CH3>3C- (C6HsCH2)2NCH2- 4-metoxi-benzil- c2h5- 73,14 (73,34 7,98 7,84 4,26 4,32)
7. c6h5ch2- CH3CH2CH2- R,S-3-nitro- benzil- c6h5ch2- gyanta, Rf~0,37 (szilikagél, CH2C12CH3OH=98:2)
8. c6h5ch2- ch3ch2ch2- 4-metoxi-benzil- H- gyanta, Rr=0,12 (szilikagél, CH2C12 CH3OH=98:2)
9. c6h5ch2- ch3ch2ch2- 4-hidroxi-benzil- ch3- 70,04 (68,87 7.53 7.54 2,72 2,65)>
10. c6h5ch2- CH3CH2CH2- 4-hidroxi-benzil c2h5- 68,46 (68,87 7,48 7,54 2,91 2,65)1
11. c6h5ch2- ch3ch2ch2 3-indolil-metiI ch3- 69,15 (69,38 7,22 7,51 5,23 5,22)
12. c6h5ch2- ch3ch2ch2- benzil- c2h5- 72,28 (72,33 7,87 7,99 2,77 2,81)
13. c6h5ch2- ch3ch2ch2- R,S-lH-indazol- 3-il-metil- h- gyanta, Rr=0,52 (szilikagél, CH2C12CH3OH, CH3CO2H=90:10:1)
14. c6h5ch2- c6h5ch2ch2- 4-hidroxi-benzil- ch3- 72,86 (73,22 7,57 7,05 2,47 2,51)
15. c6h5ch2- c6h5ch2ch2- 3-indolil-metil- ch3- 71,89 (72,26 7,05 6,76 7,53 7,22)
16. c6h5ch2- c6h5ch2ch2- benzil- c6h5ch2- 75,14 (75,70 6,86 6,84 4,62 4,53)
17. c6h5ch2- CH3(CH2)2- 4-etoxi-benzil- -ch2ch3 71,10 (71,48 8,10 8,06 2,21 2,60)
18. c6h5ch2- CH3(CH2)2- 4-(terc-butoxi)- benzil- -ch2ch3 71,78 (71,84 8,45 8,22 2,50 2,54)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R R2Y R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
19. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 3-(metil- szulfonil-amino)- benzil- -CH2CH3 66,13 (66,40 7,37 7,41 5,49 5,80)
(dihidrát)
20. (CH3)3C- (C6H5CH,)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- 3-pentil- 73,48 (73,70 8,66 8,62 3,79 3,73)
(0,125 mól CH2C12)
21. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- ciklohexil- 74,36 (74,96 8,77 8,56 3,95 3,72)
22. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil 2,4-dimetil- pentil- Rr= 0,69 (toluol: EtOAc =1:1)
23. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- 3-fenil-propil- 74,51 (74,79 8,00 8,05 3,81 3,47)
(0,2 mól CH2C12)
24. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- 4-(terc-butil)- ciklohexil- R,=0,81 (dietil-éter :petroléter= 1:1)
25. (CH3)3C (C6HsCH2)2NCH2- 4-(benzil-oxi)- benzil- 2,4,6-trimetil- fenil- 76,93 (77,34 7,84 7,59 3,49 3,40)
26. ch3ch2- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- 72,76 (73,89 8.36 8.37 4,03 4,01)
27. C6H5(CH2)3- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- Rf= 0,6 (toluol: EtOAc =1:1)
28. ch,ch2 (C6H5CH2)2NCH2- benzil- ch3ch2- 72,28 (72,37 7,73 7,55 4,44 4,56)
29. (Ch3)3c- (C6H5CH2)2NCH2- benzil- ch3ch2- 72,83 (72,87 7.83 7.84 4,54 4,36)
30. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- benzil- ciklohexil- 73,57 (73,55 8,29 8,12 3,90 3,99)
(0,29 mól H2O)
31. (CH3)C- (C6HsCH2)2NCH2- benzil- cikloheptil- 74,03 (74,33 8,29 8,22 3,94 3,94)
32. (CH3)3Sí(CH2)2- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- 64,58 (65,04 9,21 9,21 4,70 4,74)
33. (CH3)3Si(CH2)2- c6h5 .ch3 (S? \ nch2- / (S) \ ch3 / c6h5 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- 72,03 (72,14 9,08 8,83 3,76 3,51)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A pclda sorszáma R R2Y R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
34. (CH3)3Si(CH2)2- C6H5 J|H3 (sf \ nch2- / (S) \ ch3 / c6h5 3-(metil- szulfonil-amino)- benzil- (CH3)3C- 66,00 (65,89 7,97 7,99 5,30 5,12)
35. (CH3)3C c6h5 „ch3 (S) \ nch2- / (S) \ ch3 / c6h5 4-(terc-butoxi)- benzil- ch3ch2- 74,02 (74,34 8,34 8,59 4,08 3,85)
36. c6h5ch2- ch3ch2ch2 R,S-4-hidroxi-3- klór-benzil- ch3ch2- Rf=0,82 (CH2Cl2:CH3OH:AcOH= 90:10:1)
37. c6h5ch2- ch3ch2ch2- R,S-3-(metil- szulfonil-amino)- 2-metil-benzil- H- 61,08 (60,99 7,31 7,12 4,20 4,74)
38. c6h5ch2 ch3ch2ch2- R,S-3-(metil- szulfonil-amino)- 2-(metil- karbonil)-benzil- csoport H- Rf=0,50 (CH2Cl2:CH3OH:AcOH= 90:10:1)
1)0,2 mól CH2C12
39. példa
N-[l-(2-Benzil-oxi-karbonil-pentil)-l-(ciklopentánkarbonil)]-3 ’-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenilalanin-benzil-észter
a) 3 g (499 mmol) l-(2-benzil-oxi-karbonil-pentil)l-(ciklopentán-karbonil)-3-nitro-(R,S)-fenil-alanin-benzil-észter, 7 g (107 mmol) cinkpor és 7 g (131 mmol) ammónium-klorid 200 ml metanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradék pH-értékét 12-re beállítjuk 2 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott elegyet 7575 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. így 2,36 g mennyiségben l-(2benzil-oxi-karbonil-pentil)-1 -(ciklopentán-karbonil)-3amino-(R,S)-fenil-alanin-benzil-észtert kapunk olaj formájában.
b) A fenti a) lépésben kapott aminból 0,236 g (0,41 mmol) 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,56 g (0,49 mmol) metánszulfonil-kloridot és 0,039 g (0,49 mmol) piridint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5-5 ml 1 N citromsavval háromszor, 5-5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, és végül vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,17 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában.
HU 215 440 Β
40. példa
N-[l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amino)propil]-l-(ciklopentán-karbonil)]-3’-(metcm-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin-etil-észter A 39. példában ismertetett módon járunk el, kiindu- 5 lási anyagként az 5. példában ismertetett l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3 -(dibenzil-amino)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)-3-nitro-(R,S)-fenil-alanin-etil-észtert használva. így 3,17 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
41. példa
N-[l-(2-Karboxi-pentil)-l-(ciklopentcm-karbonil)]3’-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin 0,16 g l-(2-benzil-oxi-karbonil-pentil)-l-(ciklopentán-karbonil)-3-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin-benzil-észter 5 ml etanol és 1 ml víz elegyével készült oldatát 0,016 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhor10 dozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 2 bar nyomáson 3 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az ekkor kapott habot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 0,45 g mennyiségben üveges csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H32N2O7.0,5H2O képlet alapján:
számított: C% = 55,33 H%=6,96 N%=5,87; talált: C%=55,37 H%=6,97 N%=5,69.
42-47. példák
A 41. példában ismertetett módon a megfelelő benzil-észter katalitikus hidrogénezése útján a következőkben felsorolt HA általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma R2Y R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
42. ch3ch2ch2 4-metoxi-benzil- H 63,11 (63,06 7,63 7,83 3,91 3,34)
(0,75 mól H2O)
43. ch3ch2ch2- 4-hidroxi-benzil- C2H5- 65,58 (65,85 8,18 7,93 2,92 3,34)
44. ch3ch2ch2- R,S-1 H-indazol-3-ilmetil- H 61,40 (60,96 7,02 7,20 9,43 9,09)
(hidrát)
45. ch3ch2ch2 R,S-3-(metilszulfonil- amino)-2-metil-benzil- H 53,88 (54,20 7,24 7,32 5,71 5,50)
(1,5 mól H2O)
46. ch3ch2ch2- R,S-3-(metilszulfonil- amino)-2-(metil- karbonil)-benzil-csoport H 55,60 (55,47 7,29 6,79 5,49 5,39)
(0,5 mól H2O)
47. példa
N-[l-(2-Karboxi-4-fenil-butil)-l-(ciklopentánkarbonil)]-(S)-tirozin
0,8 g (1,47 mmol) N-[l-[2-(benzil-oxi-karbonil)-4fenil-butil]-1 -(ciklopentán-karbonil)]-(S)-tirozin-metil- 50 észter 8 ml metanollal készült oldatát 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1,7 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet átszűrjük „Arbacel” márkanevű szűrőanyagból kialakított szű- 55 rőrétegen, és ezután a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot újraoldjuk 10 ml 0,5 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően dietil-éterrel mosást, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH-Ι értékig savanyítást végzünk. A vizes fázist ezt követően dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,27 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C26H31NO6.0,25H2O képlet alapján :
számított: C%=67,54 H%=6,97 N%=3,03; talált: C%=67,24 H%=6,85 N%=3,26.
48-55. példák
A 47. példában ismertetett módon katalitikus hidrogénezés, majd az így kapott monoészter hidrolizálása útján a következő IIB általános képletű vegyületek állít60 hatók elő.
HU 215 440 Β
A példa sorszáma R2Y R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
48. ch3ch2ch2- 3-indolil-metil- 66,28 (66,64 7,62 7,30 6,51 6,76)
49. CHjCH2CH2- benzil- 66,30 (66,38 7,74 7,82 3,80 3,69)
50. CHjCH2CH2- 4-hidroxi-benzil- 63,31 (64,43 7,50 7,46 3,01 3,58)
51. fenetil- 3-indolil-metil- 63,00 (63,14 6,28 6,87 7,18 8,18)
52. fenetil- benzil- 68,42 (68,47 7,06 6,90 6,05 6,39)
53. CH3CH2CH2- 4-etoxi-benzil- H 65,62 (65,84 8,06 7,93 3,03 3,34)
54. ch3ch2ch2- 4-etoxi-benzil- H 65,28 (65,14 8,13 8,20 3,02 3,16)
(0,5 mól H2O)
55. ch3ch2ch2- R,S-4-hidroxi-3-klór- benzil- H 60,07 (59,66 7,15 7,18 2,98 3,02)
(0,5 mól H2O)
56. példa
N-[l-[3-Amino-2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)propil] -1 -(ciklopen tán-karbonil)]-O- (terc-butil)(S)-tirozin-terc-butil-észter
Etanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 300 miben feloldunk 19 g, az 1. példában ismertetett módon előállított N-/1 -(2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(dibenzilamino)-propil)-1 -(ciklopentán-karbonil)/-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észtert, majd az így kapott oldatot 2 g, 20 tömeg% palládium-hidroxidot tartalmazó szénhordozós katalizátoron 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet „Solkafloc” márkanevű szűrőanyagból készült rétegen átszűrjük, majd a szűrletet bepárol30 juk. A kapott olajat kristályosítjuk, majd a kristályokat hexánnal eldörzsöljük, hűtjük és kiszűrjük. így a tiszta enantiomer cím szerinti vegyületet kapjuk 6 g (42%) mennyiségben 122-127 °C olvadáspontú csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C31H5]N2O6 képlet alapján: számított: C%=68,09 H%=9,22 N%=5,12;
talált: C%=67,90 H%=9,33 N%=5,08.
57- 78. példák
Az 56. példában ismertetett módon a megfelelő dibenzil-amino-propil kiindulási anyagból a következő IIC általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma R R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
57. (CH3)3c- 4-hidroxi-benzil- (CH3)3C- 64,40 (66,09 8,74 8,63 5,48 5,71)
58. (CH3)3C- 4-(terc-butoxi)-benzil- c2h5- 66,57 (66,37 8,88 9,15 5,14 5,53)
59. (CH3)3C- benzil- (CH3)3C- 68,27 (68,32 9,10 8,92 6,06 5,90)
60. (CH3)3C- 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- c2h5- 59,72 (59,84 7,32 7,17 8,13 8,31)
61. (CH3)3C- 4-metoxi-benzil c2h5 65,78 (65,52 8,53 8,46 5,58 5,88)
62. (CH3)3c- 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- ch3ch2 56,62 (56,91 7,62 7,71 7,73 7,65)
(0,5 mól H2O)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
63. (CH3)3C- 4-(terc-butoxi)-benzil- 3-pentil- 67,69 (67,72 9,33 9,21 4,89 4,92)
(0,1 mól CH2C12)
64. (CH3)3C- 4-(terc-butoxi)-benzil- ciklohexil- Rr=0,33 (CH2C12:CH3OH:NH4OH=90:10:1)
65. (CH3)3C- 4-(terc-butoxi)-benzil- 2,4-dimetil- pentil- Rf=0,58 (CH2C12: CH3OH: NH4OH=90:10:1)
66. (CH3)3C- 4-(terc-butoxi)-benzil- 3-fenil-propil- 68,12 (68,13 8,26 8,44 4,45 4,30)
(0,3 mól CH2C12)
67. (CH3)3C- 4-(terc-butoxi)-benzil- 4-(terc-butil)- ciklohexil- 69,81 (70,66 9,45 9,62 4,29 4,45)
68. (Ch3)3c- 4-hidroxi-benzil- 2,4,6-trimetil- fenil 68,63 (68,50 8,89 7,92 5,17 4,97)
(0,125 mól CH2C12)
69. ch3ch2- 4-(terc-butoxi)-benzil- (CH3)3C 67,46 (67,15 8,84 8,94 5,35 5,40)
70. C6H5(CH2)3- 4-(terc-butoxi)-benzil- (CH3)3C- gyanta
71. ch,c:h2 4-hidroxi-benzil- ch3ch2- Rr= 0,71 (CH2CH2: CH3OH: AcOH=90:10:1)
72. (CH3)3C- 4-hidroxi-benzil- ch3ch2- 65,15 (64,91 8,29 8,28 6,22 6,06)
73. (CH3)3C- 4-hidroxi-benzil- ciklohexil- 66,74 (66,74 8,64 8,61 5,33 5,36)
(0,29 mól H2O)
74. (CH3)3C- 4-hidroxi-benzil- cikloheptil- 66,86 (66,75 8,53 8,40 4,98 5,19)
75. (CH3)3Si(CH2)2- 4-(terc-butoxi)-benzil- (CH3)3- 64,58 (65,04 9,21 9,21 4,70 4,74)
76. (CH3)3Si(CH2)2- (S-izomer) 4-(terc-butoxi)-benzil- (CH3)3C- 65,02 (65,04 9,28 9,21 4,78 4,74)
77. (CH3)3Si(CH2)2- (S-izomer) 3-(metilszulfonil- aminoj-benzil- (CH3)3C- 56,76 (56,92 8,09 8,07 7,11 6,89)
78. (CH3)3C- (S-izomer) 4-(terc-butoxi)-benzil- ch3ch2- 66,19 (66,29 8,69 8,83 5,22 5,31)
(0,1 mól CH2C12)
79. példa
N-[l-[2-(S)-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(N-metilamino)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)]-O-(tercbutil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter
a) Keverés közben 2,0 g (1 mólekvivalens) N-[l-[3amino-2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)]-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 0,55 g (1,5 mólekvivalens) N-metil-morfolin 17 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,0 g (1,3 mólekvivalens) trifluor-ecetsavanhidrid 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percen át keveijük, majd további 0,5 g trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá, és a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer és ezután 10-10 ml híg sósavoldattal ugyancsak kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 2,2 g (94%) mennyiségben sárga gyanta formájában N-[l-[2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-3(trifluor-acetamido)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)]O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észtert kapunk.
HU 215 440 Β
b) Keverés és hűtés közben az előző lépésben kapott termékből 2,2 g (1,0 mólekvivalens) és 2,0 g (0,9 ml, 4,0 mólekvivalens) metil-jodid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 g (2,0 mólekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10 ml vízzel egyszer és ezután 5-5 ml híg sósavoldattal ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 1,95 g (87%) mennyiségben sárga gyanta alakjában a megfelelő 3-(N-metil-trifluoracetamid)-származékot kapjuk.
c) Jeges hűtés és keverés közben az előző lépésben kapott trifluor-acetamid-származékból 1,94 g (1,0 mólekvivalens) 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,14 g (1,2 mólekvivalens) nátrium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 1 óra leforgása alatt. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 20 ml etil-acetát és 5 ml víz elegyével a maradékot felhígítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 10 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott olaj állás közben kristályosodik. Hexánból végzett átkristályosítás után 1,24 g (75%) mennyiségben a 105-109 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C32H52N2O6 képlet alapján: számított: C%=68,54 H% = 9’35 N%=4,99;
talált: C%=68,85 H%=9,41 N%=4,90.
80. példa
N-{l-[3-Karboxi-2(R,S)-(terc-butoxi-karbonil)propil] -1 -(ciklopentán-karbonil) }-O-(terc-butil)(S)-tirozin-etil-észter
a) 2,55 g (6,53 mmol) l-[3-(benzil-oxi-karbonil)-2(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -ciklopentánkarbonsav 40 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,97 g (7,18 mmol) 1hidroxi-benztriazolt, 0,86 g (8,32 mmol) N-metil-morfolint és 1,63 g (8,32 mmol) l-etil-3-(dimetil-aminopropil)-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen át keverjük. Ezt követően beadagolunk 1,73 g (6,53 mmol) O-(terc-butil)-(S)-tirozinetil-észtert, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a visszamaradt gyantát szobahőmérsékleten további 48 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet megosztjuk 100 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, majd 30-30 ml vízzel kétszer és 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter elegyeit használva. így 2,56 g (60%) mennyiségben sárga olaj formájában N-{ l-[3-(benzil-oxikarbonil)-2(R,S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 (ciklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-etilésztert kapunk.
Elemzési eredmények a C37H5INO8 képlet alapján: számított: C%=69,67 H%=8,06 N%=2,20;
talált: C%=69,31 H%=8,49 N%=2,49.
b) Az előző lépés szerinti termékből 2,48 g-ot (3,89 mmol) feloldunk etanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyéből 66 ml-ben, majd az így kapott oldatot 250 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet „Solkaflok” márkanevű szűrőanyagból kialakított rétegen átszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá, a nyersterméket fehér hab formájában kapva. Ezt azután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. így 1,83 g (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények a C30H45NO8 képlet alapján: számított: C%=65,79 H%=8,28 N%=2,56;
talált: C%=65,48 H%=8,33 N%=1,92.
81. példa
N-{l-[3-(N2,N6-Dibenzil-oxi-karbonil-(S)-lizil-amino)-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil) }-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butilészter
0,4 g (0,73 mmol), az 56. példában ismertetett módon előállítható N-[l-[3-amino-2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)]-O-(terc-butil)(S)-tirozin-terc-butil-észter 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,13 g (0,88 mmol) 1-hidroxi-benztriazolt és 0,21 g (0,88 mmol) l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően 0,33 g (0,80 mmol) N2,N6-dibenzil-oxi-karbonil-(S)-lizint adagolunk, ezután pedig a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 5 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer, 1 ΟΙ 0 ml 1 mólos sósavoldattal kétszer, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. így 0,55 g (85%) mennyiségben hab alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C53H74N40h képlet alapján: számított: C%=67,49 H%=7,91 N%=5,94;
talált: C%=67,47 H%=7,99 N%=5,74.
82-141. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel az 56 -79. példákban ismertetett megfelelő aminokat megfelelő aminosavakkal kapcsolva állíthatók elő a következők14
HU 215 440 Β ben felsorolt IID általános képletű vegyületek. Ennél a felsorolásnál Z jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport mint N-védőcsoport, és a BOC jelölés terc-butoxi-karbonil-csoportra utal. Ha csak másképpen nem jelezzük, R2 és R3 S-sztereokémiájú, természetben előfor- 5 dúló aminosavakból vannak leszármaztatva. A 85-90., 106., 107., 117-138. és 140. példák szerinti vegyületek a 76-78. példák szerinti, S-sztereokémiájú VI általános képletű megfelelő aminokból származtathatók le.
A pclda sorszáma R2 R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
82. NHCOCHj 1 ZNH(CH2)4CH-CONH- 4-hidroxi- benzil- (CHj)jC- 64,07 (64,96 7,90 7,86 6,76 7,04)
83. XIX képletű csoport 4-hidroxi- benzil- (CHj)jC- 65,53 (66,16 7,96 7,96 6,47 6,71)
84. XX képletű csoport 4-hidroxi- benzil- (CHj)jC- 64,10 (65,22 7,32 7,38 6,39 6,61)
85. NHSO2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxij-benzil- (CHj)jC- 62,06 (62,27 7,95 7,95 6,36 6,31)
86. OH ! ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxij-benzil- (CHj)jC- Rr=0,66 (szilikagél, etil-acetát)
87. XXI képletű csoport 4-(terc- butoxij-benzil- (CHj)jC- 66,60 (67,00 7,77 7,83 7,57 7,66)
88. XXII képletű csoport 4-(terc- butoxi)-benzil- (CHj)jC- 66,99 (68,24 8,11 8,27 5,83 5,31)
89. XXIII képletű csoport 4-(terc- butoxij-benzil- (CHj)jC- Rf=0,9 (szilikagél, etil-acetát)
90. XXIV képletű csoport 4-(terc- butoxi)-benzil- (CHj)jC- 65,85 (66,38 8,38 8,23 5,11 5,28)
91. NHCOCHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxij-benzil- c2h5- 64,71 (64,31 8,08 8,86 6,58 7,46)
92. XIX képletű csoport 4-(terc- butoxij-benzil- c2h5- 67,74 (68,00 8,05 8,33 6,27 6,61)
93. NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- c,h5- Rf=0,28 és 0,38 (szilikagél, etil-acetát, toluol, 1:1)
94. NHSO2CHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxij-benzil- c,h5- Rr=0,20 és 0,13 (szilikagél, etil-acetát, toluol, Ul)
95. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- benzil- (CHj)jC- 66,03 (66,29 8,17 8,02 6,97 7,19)
96. XIX képletű csoport benzil- (CHj)jC- 67,19 (67,45 8,08 8,12 6,78 6,84)
97. NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- R,S-3-(metil- szulfonil- aminoj-benzil- c,h5- 59,46 (59,44 6.57 6.58 7,63 7,88)
98. NHCOCHj ZNH(CH2)CHCONH- R,S-3-(metil- szulfonil- aminoj-benzil- c2h5- 59,22 (59,84 7,32 7,17 8,13 8,31)
99. nhso,ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- R,S-3-(metil- szulfonil- amino)-benzil- c2h5- 54,64 (54,83 6,89 7,07 7,81 7,80)
(hidrát)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A pclda sorszáma R2 R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
100. NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-metoxi- benzil- C4I, 66,07 (66,04 7,44 7,39 6,43 6,42)
101. nhcoch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-metoxi- benzil- c2h5- 63,86 (64,60 7,79 7,74 7,16 7,17)
102. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-metoxi- benzil- C,H5 59,61 (59,61 7,38 7,36 6,83 6,78)
103. OH 1 ZNH(CH2)4CHCONH - 4-metoxi- benzil- c2h5- 64,91 (63,23 7,46 7,22 5,78 6,15)
104. XX képletű csoport 4-metoxi- benzil- c2h5- 63,95 (64,10 7,27 7,30 6,63 6,65)
(0,5 mo! H2O)
105. XIX képletű csoport 4-metoxi- benzil- C2H5- 65,11 (65,19 7,92 7,78 7,03 6,76)'
(0,5 mól H2O)
106. NHCO2(CH3)3 1 ch3sch2ch2chconh- 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 62,50 (63,29 8,73 8,68 5,14 5,40)
107. NHSO2CbH5 1 ZNH(CH2)4CHCONH 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 63,99 (64,53 7,77 7,65 5,47 5,90)
108. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- 3-pentil 62,15 (62,64 8,37 8,05 6,01 6,22)
109. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH 4-(terc- butoxi)-benzil- ciklohexil- 62,91 (63,13 8,04 7,95 5,80 6,13)
110. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- 2,4- dimetil- pentil- 63,16 (63,21 8,32 8,27 5,97 5,90)
(0,125 mól CH2C12)
111. nhso,ch3 ! ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- 3-fenil- propil- 63,27 (63,21 7,72 7,51 5,57 5,74)
(0,3 mól CH2C12)
112. NHSOiCHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- 4-(terc- butil)- ciklohexil- 64,29 (64,43 8,37 8,32 5,62 5,78)
113. nhso2ch3 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- 2,4,6- trimetil- fenil- 61,75 (61,52 7,20 7,07 5,96 6,06)
114. nhso2ch3 BOCNH(CH2)4CHCONH 4-hidroxi- benzil- CH3CH2- 57,34 (57,79 7,89 7,86 6,98 7,29)
115. nhso2ch3 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- ciklohexil- 59,45 (59,83 8,11 8,08 6,54 6,81)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R2 R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
116. NHSO2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- ciklohep- til- 62,32 (62,12 7,65 7,53 6,29 6,44)
117. NHZ 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 65,32 (66,05 8,45 8,42 5,87 6,16)
118. nhso2ch2c6h5 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 64,44 (64,84 7,81 7,74 5,74 5,82)
119. NHSO2(CH2)2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 60,51 (60,82 7,83 7,89 5,87 5,85)
120. XXV képletü csoport 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 61,74 (62,27 7,37 7,27 5,33 5,70)
121. XXVI képletü csoport 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 66,89 (66,80 8,36 8,17 6,64 6,49)
122. NHCH2C6H5 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- Rf=0,82 (etil-acetát)
123. ch3 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- (S) 4-(terc- butoxi)-benzil- (ch3)3c- gyanta, Rf=0,36 (etil-acetát:toluol = 1:1)
124. CH2C6H5 1 BOCNZ(CH2)4CHCONH - (R) 4-(terc- butoxi)-benzil- (ch3)3c- gyanta, Rr=0,62 (etil-acetát: toluol = 1:1)
125. CH2OCH2C6Hj 1 BOCNZ(CH2)4CHCONH- (R) 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- gyanta, Rf=0,7 (etil-acetát:toluol =1:1)
126. ZNH(CH2)5CONH (R,S) 4-(terc- butoxi)-benzil- (ch3)3c- gyanta, Rf=0,9 (etil-acetát)
127. nhch2c6h5 1 CH3S(CH2)CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- (ch3)3c- gyanta, Rf=0,41 (etil-acetát:toluol = 1:1)
128. ch2ch=ch-c6h5 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- gyanta, Rf=0,71 (etil-acetát:toluol =1:1)
129. NHBOC 1 CH3(CH2)3CHCONH- (S) 4-(terc- butoxi)-benzil- (ch3)3c- 66,47 (66,37 9,33 9,15 5,23 5,53)
130. NHBOC 1 C6H5CH2OCH2CHCONH- (S) 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3c- 66,85 (66,50 8,56 8,34 5,06 5,05)
(0,1 mól CH2C12)
131. CH3 NHBOC 1 1 C6H5CH2OCH- CHCONH (R) (S) 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 67,27 (67,35 8,66 8,54 5,01 5,01)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R2 R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
132. XXVII képletű csoport 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 63,27 (63,07 8,34 8,36 7,87 7,82)
(0,6 mól H2O)
133. NHBOC C6H5CH,OCH2CHCONH - (R) 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 61,81 (62,10 7,58 7,87 4,45 4,62)
(1 mól CH2C12)
134. XXVIII képletű csoport 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3c- Rr= 0,52 (CH2C1j : CH3OH: AcOH=80:20:1)
135. XXIX képletű csoport 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 62,60 (62,66 8,07 8,28 8,91 9,37)
(1,3 mól H2O)
136. XXX képletű csoport 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3c- 65,08 (64,92 8,33 8,30 5,01 5,16)
137. NHZ 1 BOCN HC H,C HCONH (S) 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 64,44 (64,43 8,19 8,17 6,43 6,40)
(hemihidrát)
138. NHCOC6H5 1 BOCNHCHX’HCONH (S) 4-(terc- butoxi)-benzil- (CH3)3C- 65,67 (66,00 7,98 8,19 6,39 6,69)
139. NHZ 1 (CH3)2CHCH2CHCONH - (S) 4-hidroxi- benzil- (ch3)3o 66,96 (68,07 8,60 8,51 5,38 5,29)
140. NHSO2CH3 1 BOCNH(CH2)4CHCONH(S) (S) 4-(terc- butoxi)-benzil- CH.CH, 58,76 (58,76 8,16 8,35 6,04 6,69)
(0,7 mól H2O)
141. NHSO2CH3 1 BOCNH(CH2)4CHCONH (S) (R,S) 4-(terc- butoxi)-benzil- ch3ch2- 59,31 (59,69 8,20 8,31 7,08 6,79)
142-147. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel megfelelő 45 aminokat használva a következő IIE általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma R r20 R9 R16 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
142. ch,ch2 z NHSCVCH, -OC(CH3)3 (4-) -C(CH3)3 60,30 (60,32 7,67 7,71 6,69 6,39)
(hidrát)
143. C6H5(CH2)3 Z -nhso2ch3 -OC(CH3)3 (4-) -C(CH3)3 Rr=0,27 (toluol: etilacetát = 1:1)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R R20 R9 R16 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
144. ch3ch2- z -NHBOC -OH (4-) -CH2CH3 63,02 (63,30 7,68 7,59 6,80 7,03)
145. (CH3)3Si(CH2)2(S, RS, S) BOC -NHZ -OC(CH3)3 (4-) -C(CH3)3 64,33 (64,26 8,48 8,46 5,71 5,88)
146. (CH3)3Si(CH2)2(S, S, S) BOC -NHZ -OC(CH3)3 (4-) -C(CH3)3 64,30 (64,26 8,72 8,46 5,99 5,88)
147. (CH3)3Si(CH2)2(S, S, S) BOC NHZ -NHSO2CH3 (3-) -C(CH3)3 gyanta
148-149. példák
A 81. példában ismertetett módszertel a 79. példa szerinti N-metil-amin-származékból kiindulva állíthatók elő a IIF általános képletű vegyületek.
A pclda sor- száma R9 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
148. -NHSO2CH3 Rf=0,86 (CH2C12: CH3OH: NH4OH=90:10:1)
149. -nhco2ch2c6h5 67,23 (67,75 8,20 8,00 5,54 5,85)
150-153. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel a 80. példa szerinti savat megfelelő aminnal kapcsolva állíthatók elő a IIG általános képletű vegyületek.
A példa sor- száma R2 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
150. ZNH(CH2)4NCHO- 66,55 (67,08 8,03 8,18 5,60 5,59)
151. ch2c6h5 1 ZNH(CH2)4NCO- 69,76 (69,89 8,14 8,02 4,59 4,99)
152. ch2oh 1 ZNH(CH2)4CHNHCO- (S) Rf=0,48 (etil-acetát)
153. XXXII képletű csoport 62,86 (62,77 8,09 8,19 7,87 8,13)
(hidrát)
154. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxikarbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil) }-O(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter
2,5 g (3,1 mmol) N-{l-[3-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)} -O-(terc-butil)(S)-tirozin-terc-butil-észter 50 ml jéghideg diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 1,25 g (15,8 mmol) piridint és 860 mg (7,5 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakám át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk etil-acetát és híg citrom35 savoldat között. A vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott sárga habot szili40 kagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán, etil-acetát és metanol 80:20:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,92 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab formájában.
Elemzési eredmények a C44H7()N4Ol|SSi képlet alapján:
számított: C%=58,89 H%=8,54 N%=6,24; talált: C%=58,64 H%=8,50 N%=6,01.
755. példa
Ha a 157. példában ismertetett módon járunk el a megfelelő S,S,S-izomerből kiindulva, akkor teljesen rezolválódott anyagként N-{l-/3-(N2-(metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(S)55 (trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil/-1 -(ciklopentánkarbonil) } -O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észtert kapunk.
Elemzési eredményei, figyelembe véve a 154. példában megadott számított értékeket:
talált: C%=59,20 H%=8,60 N%=6,23.
HU 215 440 Β
156. példa
N-{l-[3-[N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-amino]-2-(R,S)-(etoxi-karboml)-propilj -1 -(cíklopentán-karbonil) }-(S)-tirozin-etil-észter
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de a megfelelő N6-(benzil-oxi-karbonil)-származékból kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő.
Elemzési eredmények a C38H54N4O11S.0,75CH2Cl2 képlet alapján:
számított: C%=55,50 H%=6,67 N% = 6,88; talált: C% = 56,61 H%=6,80 N% = 6,67.
157. példa
N-{l-[3-[N6-(terc-Butoxi-karbonil)-N2-acetil-(S)lizil-amino]-2(S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-3-(metánszulfon-amino)-(S)-fenil-alanin-terc-butil-észter
A 157. példában ismertetett módon eljárva, de a megfelelő diészterből kiindulva és ezt metánszulfonilklorid helyett acetil-kloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab alakjában.
158. példa
N- {1 -[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-karboxi-propil] -1 (cíklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozinterc-butil-észter
1,80 g (2,0 mmol) N-{l-[3-[N2-(metánszulfonil)N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot (3,0 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 60 °C-ra felmelegítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk etilacetát és híg citromsavoldat között. Az utóbbit etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepároljuk. Az ekkor kapott habot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, metanol és hexán 4:1:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,17 g (74%) mennyiségben a cím szerinti tiszta vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^h^Oj ,Ξ.ΙΕΟ képlet alapján:
számított: C% = 57,46 H%=8,16 N%=6,87; talált: C% = 57,49 H%=7,89 N%=6,93.
159. példa
A 158. példában ismertetett módon a 154. példa szerinti S,S,S-izomerből kiindulva teljesen rezolvált anyagként N- {l-[3-[N2-(metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-karboxi-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butilészter állítható elő.
Elemzési eredmények a C39H64N4OllS képlet alapján:
számított: C% = 58,77 H%=8,09 N%=7,03; talált: C%=59,01 H%=8,21 N%=6,87.
160. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil] -1 -(cíklopentán-karbonil) }-O-(terc-butil)-(S)-tirozin
2,21 g (2,68 mmol) N-{l-[3-[N2-(metánszulfonil)N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(tercbutoxi-karbonil)-propil]-1 -(cíklopentán-karbonil)} -O(terc-butil)-(S)-tirozin-etil-észter 5,5 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 5,36 ml (5,38 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük és ezután pH-értékét 4-re beállítjuk 10%-os vizes citromsavoldattal. Ezt követően az acetont forgó bepárlóban eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,89 g (88%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^^OnS képlet alapján: számított: C%=58,77 H% = 8,09 N%=7,03;
talált: C% = 58,49 H%=8,01 N%=6,64.
161. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)propil]-l-(cíklopentán-karbonil) }-O-(terc-butil)(S)-tirozin
A 160. példában ismertetett módon a 140. példa szerinti rezolvált kiindulási anyagból a cím szerinti vegyület állítható elő.
Elemzési eredmények a C39H64N4O11S.0,66H2O képlet alapján:
számított: C%=57,89 H%=8,14 N%=6,93; talált: C%=58,17 H%=8,09 N%=6,42.
162. példa
N-{l-[3-[N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2-(metánszulfoml)-(S)-lizil-amino]-2(S)-karboxi-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-O-benzil-(S)-tirozin-benzilészter
a) 4,5 g (1 mólekvivalens) l-[(3-bisz(S)-alfa-metilbenzil)-amino-2-(S)-(butoxi-karbonil)-propil]-ciklopentánkarbonsav víz és etanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 80 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 9,2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1 mólekvivalens), majd az így kapott reakcióelegyet 0,5 g, 20 tömeg% palládium-hidroxidot tartalmazó szénhordozós katalizátor jelenlétében 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át hidrogénezzük. Ezután további 0,5 g katalizátort adagolunk, majd a hidrogénezést további 5 órán át folytatjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a reakció teljes. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal kétszer azeotrop desztillálásnak vetjük alá, végül a termékként
HU 215 440 Β kapott amint diklór-metánnal felvesszük és közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
b) 4,17 g N2-(triklór-etoxi-karbonil)-N6-(benzil-oxikarbonil)-(S)-lizin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk 1,49 g 1-hidroxibenztriazolt és 4,46 g l-etil-3-(dimetil-amino-propil)karbodiimidet, majd az így kapott oldatot 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz hozzáadjuk a fenti a) lépésben kapott l-(2-(S)-(terc-butoxikarbonil)-3-amino-propil)-ciklopentánkarbonsav-nátrium-só 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 20 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist 10-10 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 1 N sósavoldattal kétszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyersterméket 160 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, végül toluollal azeotropos desztillálásnak vetjük alá. így 4,28 g (66%) mennyiségben hab formájában a kívánt tiszta terméket kapjuk.
c) A b) lépésben kapott termékből előállított, reakcióképes étszerből 4,63 g 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 3,48 g O-benzil-(S)tirozin-benzil-észter-tozilát-só és 1,33 g N-metil-morfolin 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az így kapott oldatot 10-10 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 1 N sósavoldattal kétszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 8,02 g mennyiségben olaj formájában a nyersterméket kapjuk, amelyet 130 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. Ekkor a tiszta kapcsolt terméket kapjuk 4,32 g (68%) mennyiségben hab alakjában.
d) A fenti c) lépésben kapott termékből 4,32 g 25 ml ecetsavval készült, lehűtött oldatához hozzáadunk egyetlen adagban 4 g aktivált cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet lassan, keverés közben szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. 90 perc elteltével a szilárd maradékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá, majd etil-acetáttal felvesszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist végül szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így aminterméket kapunk gyanta alakjában.
e) A fenti d) lépésben kapott aminból 3,38 g és 0,48 g N-metil-morfolin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát keverés közben 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,49 g metánszulfonil-kloridot. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer, 10 ml 0,1 mólos sósavoldattal egyszer és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mosást végzünk. Magnéziumszulfát fölött végzett szárítás, szűrés és bepárlás után 4 g mennyiségben hab alakjában a nyers szulfonamidszármazékot kapjuk. Ezt azután 65 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. így 2,9 g (79%) mennyiségben hab alakjában a kívánt N2-(metánszulfonil)-származékot kapjuk.
f) A fenti e) lépésben kapott termékből 2,87 g és 0,4 g anizol 15 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben cseppenként 15 ml trifluor-ecetsavat adunk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 30 ml etil-acetátban. Az így kapott oldatot 10-10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, 0,1 mólos sósavoldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 3,5 g mennyiségben sárga olaj formájában nyersterméket kapunk, amelyet azután 60 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1% ecetsavat tartalmazó elegyeit használva. így a cím szerinti savat kapjuk 2,6 g (97%) mennyiségben hab alakjában. Ennek az anyagnak egy részét céziumsóvá alakítjuk vizes etanolos cézium-karbonát-oldatot használva.
Elemzési eredmények a C^IIjtXOhSC's képlet alapján: számított: C%=55,92 H%=5,57 N%=5,43;
talált: C%=54,81 H%=5,70 N%=5,21.
163. példa
N-{1 -[3-[N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(pivaloil-oxi-metoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-O-benzil(S)-tirozin-benzil-észter
A 165. példában ismertetett módon előállított céziumsóból 0,55 g 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,12 g pivaloil-oxi-metil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel ötször, 10-10 ml 1 N sósav oldattal kétszer, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 0,7 g menynyiségben halványsárgás olaj formájában a nyersterméket kapjuk, amelyet azután 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. így a cím szerinti észtert kapjuk 0,465 g (88%) mennyiségben hab alakjában.
HU 215 440 Β
164-167. példák
A 162. példában ismertetett módon előállított céziumsóból a 163. példában ismertetett módszerrel megfelelő kloridokat használva a IIH általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma R R4 R21 R16 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
164. XXXIII képletű csoport -CH2C6H5 Z -OCH2C6Hj Rf=0,78
165. CH(CH3)2 1 C2H5CO2-CH- (S) -ch2c6h5 z -OCHjC6H5 Rf=0,86
166. XXXIV képletű csoport -C(CH3)3 BOC -OC(CH3)3 58,66 (58,13 7,59 7,54 5,39 6,16)
167. (CH3)3C (R,S) ciklohexil-metil- BOC -OC(CH3)3 61,65 (61,85 8,50 8,58 5,94 6,27)
168. példa
N-{l-[3-[N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2-(metánszulfoml)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(indanil-oxi-karbonil)propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-0-benzil-(S)tirozin-benzil-észter
A 163. példa f) lépésében ismertetett módon előállított savból 1,0 g és 0,17 g hidroxi-benztriazol 25 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,28 g l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, majd 10 perc elteltével 0,42 g N-metil-morfolint, 0,42 g indanolt és 10 mg dimetil-amino-piridint adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 72 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, ezután pedig ΙΟΙ 0 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 2 mólos sósavoldattal kétszer és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így nyerstermékként olajat kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit használva. így 0,93 g (69%) mennyiségben a cím szerinti indanil-észtert kapjuk hab alakjában.
172. példa
N-{l-[3-[N6-(terc-Butoxi-karbonil)-N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)(S)-tirozin-5-indanil-észter
A 171. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 164. példa szerinti savat használva, így a cím szerinti tirozin-5-indanil-észtert kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C48H72N4OhS képlet alapján: számított: C%=63,13 H%=7,95 N%=6,14;
talált: C%=62,37 H%=8,04 N%=5,93.
170. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)propilj-l-(ciklopentán-karbonil)}-O-(etoxi-karbonil)-(S)-tirozin-etil-észter
0,7041 g (0,916 mmol) N-{ l-[3-[N2-(metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)}-(S)-tirozin-etiI-észter, 0,2781 g (2,75 mmol) trietil-amin és 0,0112 g 4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 0,1093 g (1,007 mmol) klórhangyasav-etil-észtert, majd 30 perc elteltével a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml etil-acetát és 50 ml 2 N sósavoldat között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist pedig először 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és dietiléter elegyeit használva. így 0,367 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények a C39H64N4O|3S képlet alapján:
számított: C%=56,50 H%=7,78 N%=6,76; talált: C%=56,68 H%=7,36 N%=6,65.
171. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxikarbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(terc-butoxikarbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-0(ciklohexil-oxi-karbonil)-(S)-tirozin-ciklohexilészter
A cím szerinti vegyületet a 173. példában ismertetett módszerrel analóg módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként azonban a 116. példa szerinti vegyületet használva és ezt klór-hangyasav-ciklohexil-észterrel reagáltatva. így termékként 1,672 g (81%) mennyiségben fehér habot kapunk.
Elemzési eredmények a C48H76N4O]3S képlet alapján :
számított: C%=60,73 H%=8,07 N%=5,90; talált: C%=60,69 H%=8,16 N%=6,14.
HU 215 440 Β
172. példa
N-{l-[2-(S)-(terc-Butoxi-karbonil)-3-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-N2-etil-(S)-lizil-amino]-propil]-l(cíklopentán-karbonil)}-0-(terc-butil)-(S)-tirozinterc-butil-észter
Keverés és jeges hűtés közben 507 mg N-{1-[2(S)(terc-butoxi-karbonil)-3-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)lizil-amino]-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)} -O-(tercbutil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 31 mg acetaldehid 10 ml 80%-os vizes etanollal készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 45 mg nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegy pH-értékét 5-re beállítjuk 1 N sósavoldattal. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist kis mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1% dietil-amint tartalmazó elegyeit használva. így 370 mg (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amelynek Rrértéke 0,55 szilikagélen, futtatószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 térfogatarányú elegyét használva.
173. példa
a) N-{l-[3-[N2,N6-(Dibenzil-oxi-karbonil)-(S)-lizilamino]-2(S)-karboxi-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-(S)-tirozin
Keverés és jeges hűtés közben 0,445 g (0,47 mmol), a 81. példában ismertetett módon előállítható N-{l-[3[N2,N6-(dibenzil-oxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2-(tercbutoxi-karbonil)-propil/-1 -(ciklopentán-karbonil)} -O(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 0,765 g (7,1 mmol) anizol 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatán gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át mindaddig, míg telítettséget el nem érünk. Ekkor csapadék válik ki. 1,5 órán át tartó keverést követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot vízmentes diklór-metánnal azeotrop desztillálásnak vetjük alá. A maradékot ezután megosztjuk etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist további két adag vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat dietil-éterrel újraextraháljuk, majd pH-értéküket 2-re beállítjuk 1 mólos sósavoldattal. Ezután a vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott habot metilén-kloriddal azeotrop desztillálásnak vetjük alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,325 g (89%) mennyiségben szilárd hab alakjában. Elemzési eredmények a C41H50N4O11.0,4CH2Cl2 képlet alapján:
számított: C% = 61,17 H%=6,33 N%=6,93; talált: C% = 62,81 H%=6,68 N%=6,92.
b) N-[l-[2(S)-Karboxi-3(S)-lizil-amino-propil]-l(ciklopen tán -karbonil)J-(S)-tirozin
Az a) lépés szerinti termékből 0,247 g-ot (0.32 mmol) feloldunk etanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-ben, majd az így kapott oldatot 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,1 bar hidrogéngáz nyomáson és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort „Solkaflok” márkanevű szűrőanyagból készült rétegen kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá, amikor 0,12 g (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C25H38N4O7.0,65H2O képlet alapján:
számított: C%=57,93 H%=7,64 N%=10,81; talált: C%=56,87 H%=7,76 N%= 10,36.
174-208. példák
A 173. példában ismertetett módszerekkel megfelelő terc-butil- vagy benzil-észterekből kiindulva állíthatók elő a következőkben felsorolt III általános képletű vegyületek. Ha csak másképpen nem jelezzük, akkor a lizinből és tirozinból leszármaztatható vegyületek (S)-sztereokémiájúak. A 174-182., 198. és 199. példák szerinti vegyületek S,S-sztereokémiájú rezolvált vegyületekből származtathatók le.
A példa sorszáma R- R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
174. NHCOCH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- H 57,19 (58,01 7,68 7,48 9,11 9,62)
(0,5 mól AcOH, 0,125 mól CH2C12)
175. XXXV képletű csoport 4-hidroxi-benzil- H 59,38 (61,20 7,47 7,53 8,97 9,52)
176. XXXVI képletű csoport 4-hidroxi-benzil- H 57,51 (59,98 7,09 6,71 8,27 9,33)
177. NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CH-CONH- 4-hidroxi-benzil- H 52,14 (53,16 7,35 7,27 8,70 8,99)
(0,5 mól EtOH, 0,25 mól H2O)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R2 R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
178. OH 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- H 56,50 (59,15 7,48 7,35 7,52 8,28)
179. XXXVII képletű csoport 4-hidroxi-benzil- H 57,07 (60,86 6,82 6,75 10,68 11,45)
180. XXXVIII képletű csoport 4-hidroxi-benzil- H 55,17 (59,58 7,38 7,89 5,96 8,02
(1 mól EtOH)
181. XXXIX képletű csoport 4-hidroxi-benzil- H 60,64 (62,67 7,02 6,92 6,78 7,69)
(0,75 mól AcOH)
182. XL képletű csoport 4-hidroxi-benzil- H 57,43 (57,79 6,47 6,39 6,76 7,14)
(HC1, 0,33 mól Et2O)
183. NHCOCU, 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- C2H5~ 57,15 (60,46 7,71 7,69 6,82 9,72)
184. XXXV képletű csoport 4-hidroxi-benzil c2h5- 57,87 (62,32 7,49 7,85 6,59 7,08)
185. NH, 1 H,N(CH,)4CHCONH 4-hidroxi-benzil- c2h5 56,82 (60,65 7,26 7,29 9,05 10,48)
186. nhso2ch3 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- c2h5- 53,96 (54,88 7,45 7,24 8,46 9,14)
187. nhcoch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- benzil- H- 56,84 (59,86 7,19 7,63 9,25 10,34)
(0,5 mól H2O)
188. XXXV képletű csoport benzil- H- 58,89 (62,91 7,29 7,74 8,67 9,78)
189. nh2 1 H2N(CH2)4CHCONH- 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- C2H5- 54,31 (54,17 7,71 7,47 11,05 11,28)
(0,5 mól H2O)
190. nhcoch3 ! H2N(CH2)4CHCONH- 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- c2h5- 53,30 (53,00 7,55 7,26 9,97 10,30)
(1,5 mól H2O)
191. nhso2ch3 ! H,N(CH,)4CHCONH- 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- c2h5- 47,95 (47,98 6,96 7,08 9,05 9,65)
(2,0 mól H,O)
192. NH, 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-benzil- c,h5- 58,99 (59,35 8,30 8,18 9,23 9,89)
(1,0 mól H2O)
193. NHCOCHj 1 H,N(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-benzil- c,h5- 59,70 (60,08 8,02 7,90 9,04 9,34)
(0,5 mól H2O)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A pclda sorszáma R2 R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
194. nhso,ch4 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-benzil- C2H5- 53,32 (53,27 7,41 7,55 8,41 8,58)
(0,5 mól H2O)
195. OH 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-benzil- c2h5- 59,97 (60,20 8,06 7,94 7,33 7,52)
(l,5molH2O)
196. XXXVI képletű csoport 4-metoxi-benzil- c2h5- 59,57 (59,12 7,89 7,37 8,10 8,36)
(1,5 mól H2O)
197. XXXV képletű csoport 4-metoxi-benzil- c2h5- 60,89 (61,09 8,04 8,07 8,66 8,63)
(1,0 mól H2O)
198. nh2 ch3sch3ch2chconh- 4-hidroxi-benzil- H- 55,52 (53,71 7,16 7,14 7,79 7,83)
(1,5 mól H2O)
199. nhso2c6h5 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- H- 55,15 (57,57 6,63 6,55 8,51 8,66)
200. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- 3-pentil- 53,54 (53,54 7,60 7,90 7,94 8,06)
(2,25 mól H2O)
201. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- ciklohexil- 56,85 (57,63 8,07 7,56 9,35 8,40)
202. nhso2ch3 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- 2,4-dimetil- pentil- 56,72 (56,72 8,89 7,80 7,61 7,96)
(0,25 mól CH2C12)
203. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- 3-fenil- propil- 57,83 (57,83 7,08 7,31 7,35 7,67)
(1,5 mól H2O)
204. nhso2ch3 i H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- 4-(terc- butil)- ciklohexil- 59,25 (59,80 8,07 8,08 7,80 7,75)
205. NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- 2,4,6- trimetil- fenil- 5,77 (59,81 7,29 7,17 7,16 7,97)
206. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- cikloheptil- 57,50 (57,54 7,76 7,62 8,09 8,10)
(0,125 mól CH2C12)
207. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-benzil- 5-indanil- 55,10 (54,98 7,08 6,92 6,65 7,12)
(HC1, 1,5 H,O, 0,25 dioxán)
208. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH 4-hidroxi-benzil- ciklohexil- metil- 54,73 (54,78 7,65 7,49 7,37 7,67)
HU 215 440 Β
209-236. példák
A 173. példában ismertetett módon megfelelő tercbutil- vagy benzil-észterből kiindulva sósavas és/vagy hidrogénezéses kezelés útján a következőkben felsorolt
UK általános képletű vegyületek állíthatók elő. A lizinből leszármaztatható vegyületek (S)-sztereokémiájúak, hacsak másképpen nem jelezzük.
A példa sorszáma R2 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
209. NHSO2CH2C6H5 1 H2N(CH2)4CHCONH 56,09 (55,15 6,90 6,65 7,98 8,04)
(2,0 mól H2O)
210. nhso2ch2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH 49,98 (50,43 7,24 7,55 8,13 8,40)
(3,0 mól H2O)
211. XLI képletű csoport 52,87 (53,24 6,07 6,20 7,78 8,01)
(1,0 mól H2O)
212. NHCH2C6H5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (1) 61,04 (62,52 7,14 7,54 8,57 9,11)
(1,0 mól H2O)
213. ch3 H2N(CH2)4CHCONH (R) 52,37 (54,44 7,10 1,01 6,81 7,18)
214. ch2c6h5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) 64,00 (66,06 7,40 7,45 7,00 7,22)
215. ch2oh 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) 57,83 (55,84 7,90 7,98 7,22 7,23)
(2,0 mól H2O, 0,5 mól EtOH)
216. H2N(CH2)jCONH- 56,69 (61,08 7,82 7,59 7,04 8,55)
217. nhch2c6h5 1 CH3S(CH2)CHCONH- 58,75 (58,52 6,99 6,65 6,21 6,60)
218. (CH2)3C6H5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) 64,09 (66,97 7,39 7,77 6,64 6,89)
219. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHNCH3- 52,36 (54,08 7,24 7,29 8,33 9,01)
(0,5 mól EtOH)
220. nh2 1 H2N(CH2)4CHCONCH3 57,82 (59,75 7,94 7,89 10,03 10,45)
(0,3 mól EtOH)
221. ch2c6h5 1 H2N(CH2)4NCO (2) Rf=0,46 (MIBK, H2O, AcOH=2:1:1)
222. ch2oh 1 H2N(CH2)4CHNHCO- (S) Rf=0,15 (MIBK, H2O, AcOH=2:1:1)
223. nh2 1 H2NCH2CHCONH- (S) 48,03 (48,12 6,74 6,76 8,72 9,76)
(HjO, 0,25 mól Et2O, 2 HC1)
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma R2 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
224. nh2 50,83 6,74 7,21
1 (50,92 7,12 7,42)
HOCH2CHCONH (R) (HC1, H2O, 1 mól EtOH)
225. nh2 59,09 7,54 8,27
1 (58,92 6,73 8,25)
(CH3)2CHCH2CHCONH- (hidrát)
226. XLIII képletü csoport 58,53 6,65 8,41
(58,53 6,70 8,27)
(0,5 mól Et2O, 0,5 H2O, HC1)
227. nh2 57,24 7,44 7,29
1 (56,86 7,25 7,95)
CH3(CH2)3CHCONH (S)
228. nh2 57,58 6,68 6,38
1 (57,23 6,88 6,46)
C6H5CH2OCH2CHCONH (S) (0,6 H2O, 0,5 mól dioxán)
229. ch3 nh2 55,48 6,74 6,22
1 1 (55,55 7,01 6,41)
C6H5CH2OCH-CHCONH (R) (S) (HC1, 2,3 H2O, 0,16 mól EtOH)
230. XLIV képletü csoport (S) 53,72 6,48 11,46
(53,50 7,08 12,00)
(1,25 H2O, 0,25 mól Et2O)
231. ch3 nh2 58,85 6,73 6,65
1 1 (59,23 6,57 6,89)
C6H5CH2OCH2-CHCONH- (R) (HC1,0,1 Et20,0,1 mól PhOMe)
232. XLV képletü csoport 57,26 6,39 12,20
(57,23 6,40 12,36)
(0,5 mól H2O)
233. XLVI képletü csoport 53,16 6,09 10,26
(53,37 6,22 11,53)
(HC1, 0,5 mól H2O)
234. XL képletü csoport 57,12 6,26 6,42
(57,50 6,08 7,45)
(HC1)
235. NHCOC6H5 55,64 6,41 7,98
1 (55,35 6,48 8,39)
H2NCH2CHCONH- (S) (HC1, H2O, 0,25 mól dioxán, 0,16 mól Et2O, 0,12 mól CH2C12)
236. XLVII képletü csoport (2) 55,42 6,57 9,14
(55,60 6,72 9,40)
(0,58 EtOH, 0,25 CH2C12, 0,75 H2O)
(1) 212. példa szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a Z-védőcsoportot hidrogén-bromiddal hasítjuk le ecetsavban.
(2) Azzal a megjegyzéssel, hogy a 221-222. és a 236. példák szerinti vegyületek rczolvált S,S-izomerek.
237-250. példák
A 173. példában ismertetett módon megfelelő tercbutil- vagy benzil-észterekből sósavas és/vagy hidrogénezéses kezelés útján állíthatók elő a következőkben felsorolt IIL általános képletü vegyületek. A lizinből és tirozinból leszármaztatható molekularészek (S)-sztereokémiájúak, ha csak másképpen nem jelezzük. A 240., 242., 243., 249. és 250. példák szerinti vegyületek teljesen rezolvált S,S,S-izomerek.
HU 215 440 Β
A pclda sorszáma R R2 R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) C
C H N
237. XLVIII képletű csoport NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- H 58,66 (58,13 7,59 7,54 5,39 6,16)
238. H NHSCbCHj 1 H2N(CH2)4CHCONH- XLIX képletű csoport -CH2CH3 51,60 (51,61 7,12 6,88 7,37 7,77)
(HC1)
239. H nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- L képletű csoport ciklohexil- 55,85 (55,86 7,37 7,45 6,48 6,68)
(HC1, 0,5 mól H,O)
240. H NHCH2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- H 58,94 (60,65 8,10 7,92 10,14 10,48)
241. CH3CH2- nh2 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- CH3CH2- 59,77 (59,87 7,33 7,33 7,67 7,55)
(HC1, 0,5 mól H2O)
242. H NHCOCHj í H2N(CH2)4CHCONH 3-(metil- szulfonil- aminoj-benzil- H 53,07 (52,98 7,05 6,98 11,62 11,03)
0,5 mól H2O)
243. (CH3)3C- nh2 1 BOCNH(CH2)4CH - CONH - 4-(terc-butoxi)- benzil- C(CH3)3- 63,85 (65,08 9,03 9,10 7,10 7,23)
244. CHjCH,- NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- ch2ch3 52,69 (52,54 7,60 7,78 7,68 8,16)
(2,5 mól H,O)
245. CH3CH2- nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- Η 53,06 (53,31 7,41 7,35 8,50 8,88)
(H2O)
246. C6H5(CH2)3- nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- H 58,93 (59,81 7,31 7,17 7,21 7,97)
247. ch3ch2 nh2 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- CH3CH2 52,69 (52,54 7,60 7,78 7,68 8,16)
(2,5 mól H2O)
248. (CH3)3Si(CH2)2 nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH - 4-(terc-butoxi)- benzil- C(CH3)3 62,90 (63,05 9,55 9,11 6,49 6,84)
249. (CH3)3Si(CH2)2 nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-butoxi)- benzil- -C(CH3)3 62,76 (63,05 9,13 9,11 6,53 6,84)
250. (CH3)3Si(CH2)2 nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH - 3-(metil- szulfonil- aminoj-benzil- -C(CH3)3 56,56 (56,58 8,31 8,31 8,16 8,24)
(0,5 H2O)
251-254. példák
A 173. példában ismertetett módon a megfelelő N-(butoxi-karbonil)- vagy N-(benzil-oxi-karbonil)származék védőcsoportjának lehasítása útján állítha- 60 tők elő megfelelő S,S,S-izomerekből kiindulva a következőkben felsorolt HM általános képletű vegyületek.
HU 215 440 Β
A pclda sor- száma R Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
251. (CH3)3CCO2CH2- 52,25 7,32 7,37
(52,27 6,99 7,62)
(HCl)
252. 55,01 7,60 7,01
LI képletű csoport (54,21 7,15 7,22)
(HCl)
253. CH(CH3)2 52,61 7,07 7,43
\ (52,89 7,13 7,47)
CH3CH2CO2C- (HCl)
254. LII képletű csoport 58,07 7,27 7,70
(58,47 7,01 7,79)
(HjO)
255. példa
N-{l-[3-(N2-Acetil-(S)-lizil-amino)-2-karbaxi-propil] -1 -(ciklopentán-karbonil)}-3-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin
0,21 g, a 190. példában ismertetett módon előállítható N- {1 -/3-N2-acetil-(S)-lizil-amino)-2-karboxi-propil/-l-(ciklopentán-karbonil)}-3-(metán-szulfon-amido)-(R,S)-fenil-alanin-etil-észter 10 ml etanollal ké5 szült oldatához hozzáadunk 5 ml 2 N vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet erős savas ioncserélő gyantából álló oszlopra visszük fel, majd az oszlopot semlegesre mossuk, és ezután a terméket 3%-os vizes piridinnel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor a cím szerinti dikarbonsavat kapjuk 0,092 g (46%) mennyiségben 160-164 °C olvadáspontú üveges csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C2SH43N5O9S.1,5H2O képlet alapján:
számított: C%=51,52 H%=7,10 N%= 10,73; talált: C%=51,32 H%=6,86 N%= 10,75.
256-264. példák
A 255. példában ismertetett módon megfelelő etilészterekből kiindulva a UN általános képletű vegyületek állíthatók elő. A 258. és 264. példák szerinti vegyületek S,S,S-sztereokémiájú rezolvált vegyületek.

Claims (28)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben A jelentése a szénatommal együtt telített 5 vagy
6 tagú karbociklusos gyűrű;
R és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilis észterképző csoportot jelent;
Y jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5vagy R7NR5CO- képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;
R6 jelentése (VIII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, R12CONH-, Rl2SO2NH- vagy (R13)2N- csoport;
R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, imidazolil-metil-, fenil-, hidroxi-fenil-, fenil-(l — 6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy metil-tio-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, vagy pedig Rio és R együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 tagú karbociklusos gyűrűt vagy pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak, és ezek a gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek amino- vagy benzoilcsoporttal;
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, fenil-(l—6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, halogénfenil-, furil- vagy piridilcsoport;
mindegyik R13 egymástól független jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport;
R7 jelentése (IX) általános képletű csoport, és ebben a képletben R11’ jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy imidazolil-metil-csoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;
R3 jelentése (X) vagy (XI) képletű csoport vagy (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatom vagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, 4-[(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonil-oxi]-, 4-[(3—7 szénatomot tartalmazó)-cikloalkoxi-karbonil-oxi]- vagy 3-(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkilszulfonil-imino-csoport, és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy
1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; és a (X) és (XI) képletű csoportok kondenzált benzolgyűrűjükön adott esetben helyettesítve lehetnek halogénatommal, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metilcsoporttal előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletekben A és Y jelentése a tárgyi körben megadott, R2’ és R3’ jelentése azonos R2 és R3 tárgyi körben megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely reakcióképes csoport adott esetben védett lehet, míg R17 és R18 jelentése azonos R és R4 tárgyi körben megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük hidrogénatomtól eltérő, vagy továbbá karboxi-védőcsoportot jelentenek - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott (V) általános képletű vegyületből - a képletben A, Y, R2’, R3’, R17 és R18 jelentése a korábban megadott - az R17 és R18 észterképző vagy védőcsoportok közül az egyiket vagy mindkettőt eltávolítjuk, vagy - ha mindkettő védőcsoportot jelent - mindkét védőcsoportot eltávolítjuk, és továbbá eltávolítjuk R2’ és R3’ jelentéséből az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R17 és R18 csoportokat egymástól függetlenül benzil-, terc-butil-, egy vagy kettő szénatomot tartalmazó alkil- és trimetil-szilil-etil-csoportok közül választjuk meg, illetve ezeket a csoportokat katalitikus hidrogénezéssel, hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel, vizes hidrolizálással vagy tetrabutilammónium-fluoriddal végzett kezeléssel távolítjuk el rendre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás A helyén -(CH2)4-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (II) általános képletű vegyületek - a képletben Y, R, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R17 és R18 közül egyik csoportként biolabilis észterképző csoportot használunk, és ezt a csoportot nem hasítjuk le.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biolabilis észterképző csoportként a következő csoportok valamelyikét használjuk: etil-, indanil-, 2,4dimetil-fenil-, izopropil-, η-butil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, szek-butil-, terc-butil-, 3-pentil-, ciklohexil-, 4-(terc-butil)-ciklohexil-, cikloheptil-, benzil-, fenetil-, fenpropil-, acetonil-, gliceril-, pivaloil-oxi-metil-, 5-(4-metil-l,3dioxolén-2-on-il)-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexilkarboxi-etil-, ciklohexil-acetoxi-etil-, propionil-oxiizobutil-, hexanoil-oxi-etil-, izobutiril-oxi-etil-, pentanoil-oxi-etil-, acetoxi-etil-, benzoil-oxi-etil-, acetoxibenzil-, pentanoil-oxi-benzil-, ciklohexil-oxi-karboniloxi-etil-, butil-oxi-karbonil-oxi-etil-, izobutil-oxi-karbonil-etil- és etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport.
HU 215 440 Β
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biolabilis észterképző csoportként pivaloil-oximetil-csoportot használunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 3(metán-szulfonamido)-benzil-csoportot tartalmazó, illetve ezt a helyettesítőt hordozó szénatom vonatkozásában (S)-sztereokémiájú, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Y helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén R6CONR5- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás R6 helyén R9R10R1 iC- képletű csoportot - a képletben R9 jelentése (R'3)2N-, R12SO2NH- vagy R>2CONH- csoport, amelyekben R12 és R13 jelentése a korábban megadott, R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport, és R10 jelentése hidrogénatom - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás R6CO helyén (S)-lizil-csoportot vagy R9R10RHCCO- képletű N2szubsztituált-(S)-lizil-csoportot - ebben a képletben R9 jelentése aminocsoport, R12CONH- vagy R12SO2NHcsoport, és R12 jelentése a korábban megadott, R11 jelentése 4-amino-butil-csoport, és R10 jelentése hidrogénatom - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, R6CO jelentése (S)-lizil-, N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-, N2-(fenilszulfonil)-(S)-lizil- vagy N2-acetil-(S)-lizil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és biolabilis észterszármazékaik előállítására: N/1 -(2(S)-karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil)-1 -ciklopentán-karbonil/-(S)-tirozin, N-{ l-/2(S)-karboxi-3-(N2metánszulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentánkarbonil}-(S)-tirozin, N-{l-/2(S)-karboxi-3-(N2-2furoil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil} (S)-tirozin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizilaminoj-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-4-metoxifenil-alanin, N-/l-(2-karboxi-3-(S)-lizil-amino-propill-ciklopentán-karbonil/-(S)-3-(metán-szulfonamido)fenil-alanin, N-{l-[2-karboxi-3-(N2-metánszulfonil(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-3(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin és N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-fenilszulfonil-(S)-lizilaminoj-propil/-1 -ciklopentán-karbonil}-(S)-tirozin, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a fenti 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy biolabilis észterét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
15. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
A jelentése a szénatommal együtt telített 5 vagy 6 tagú karbociklusos gyűrű;
R és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilis észterképzó csoportot jelent;
Y jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5vagy R7NR5CO- képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;
R6 jelentése (VIII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, R12CONH-, R12SO2NH- vagy (R13)2N- csoport;
R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, imidazolil-metil-, fenil-, hidroxi-fenil-, fenil-(l- 6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy metil-tio-( 1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, vagy pedig R10 és R együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 tagú karbociklusos gyűrűt vagy pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak, és ezek a gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek amino- vagy benzoilcsoporttal;
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, halogén-fenil-, füril- vagy piridilcsoport;
mindegyik R13 egymástól független jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport;
R7 jelentése (IX) általános képletű csoport, és ebben a képletben R11’ jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy imidazolil-metil-cso31
HU 215 440 Β port, és R14 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;
R3 jelentése (X) vagy (XI) képletü csoport vagy (XII) általános képletü csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatom vagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, 4-[(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonil-oxi]-, 4-[(3-7 szénatomot tartalmazó)-cikloalkoxi-karbonil-oxi]- vagy 3(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkilszulfonil-iminocsoport, és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy
2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; és a (X) és (XI) képletü csoportok kondenzált benzolgyűrűjükön adott esetben helyettesítve lehetnek halogénatommal, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal.
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek közül az
A helyén -(CH2)4- csoportot és R1 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü vegyületek, azaz a (II) általános képletü vegyületek - a képletben R, R2, R3, R4 és Y jelentése a 15. igénypontban megadott.
17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti vegyületek, ahol R és R4 jelentése biolabilis észterképző csoport.
18. A 17. igénypont szerinti vegyületek, ahol a biolabilis észterképző csoport a következő csoportok valamelyike: etil-, indanil-, 2,4-dimetil-fenil-, izopropil-, η-butil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, szek-butil-, terc-butil-, 3pentil-, ciklohexil-, 4-(terc-butil)-ciklohexil-, cikloheptil-, benzil-, fenetil-, fenpropil-, acetonil-, gliceril-, pivaloil-oxi-metil-, 5-(4-metil-1,3-dioxolén-2-on-il)-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-karboxi-etil-, ciklohexil-acetoxi-etil-, propionil-oxi-izobutil-, hexanoil-oxietil-, izobutiril-oxi-etil-, pentanoil-oxi-etil-, acetoxietil-, benzoil-oxi-etil-, acetoxi-benzil-, pentanoil-oxibenzil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-, butil-oxi-karbonil-oxi-etil-, izobutil-oxi-karbonil-etil- és etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport.
19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, ahol a biolabilis észterképző csoport a pivaloil-oxi-metil-csoport.
20. A 15-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxibenzil- vagy 3-metán-szulfonamido)-benzil-csoport, és az a szénatom, amelyhez ez a helyettesítő kapcsolódik, (S)-sztereokémiájú.
21. A 15-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Y jelentése metiléncsoport.
22. A 15-21. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése R6CONR5 képletü csoport.
23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6 jelentése R9Rl0RHC- képletü csoport, és ebben a képletben R9 jelentése (R13)2N-, R'2SO2NH- vagy R'2CONHcsoport, amelyekben R12 és R13 jelentése a korábban megadott, R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport, és R10 jelentése hidrogénatom.
24. A 23. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6CO jelentése (S)-lizil-csoport vagy R9Rl0RHCCO- képletű N2-szubsztituált-(S)-lizil-csoport - ebben a képletben R9 jelentése aminocsoport, R12CONH- vagy R12SO2NH- csoport, és R12 jelentése a korábban megadott, R11 jelentése 4-amino-butil-csoport, és R10 jelentése hidrogénatom.
25. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6CO jelentése (S)-lizil-, N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-, N2-(fenilszulfonil)-(S)-lizil- vagy N2-acetil-(S)-lizil-csoport.
26. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek a következők, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és biolabilis észterszármazékaik: N-/1-(2(S)karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil)-1 -ciklopentán-karbonil/-(S)-tirozin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-metán-szulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)tirozin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-2-furoil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-tirozin, N- {1 /2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil } -(S)-4-metoxi-fenil-alanin, N-/1 -(2-karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil-1 -ciklopentán-karbonil/(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N-{ l-/2-karboxi3-(N2-metánszulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil}-(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin és N-{l-/2(S)-karboxi-3-(N2-fenilszulfonil-(S)lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-tirozin.
27. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a 15-26. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (II) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy biolabilis észterszármazékát tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
28. A 15-26. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (II) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy biolabilis észterszármazéka magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU562/89A 1988-09-05 1989-09-04 Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására HU215440B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888820844A GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-09-05 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51293A HUT51293A (en) 1990-04-28
HU215440B true HU215440B (hu) 2000-04-28

Family

ID=10643114

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU562/89A HU215440B (hu) 1988-09-05 1989-09-04 Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00205P HU211536A9 (en) 1988-09-05 1995-06-14 Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00205P HU211536A9 (en) 1988-09-05 1995-06-14 Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4975444A (hu)
EP (1) EP0358398B1 (hu)
JP (1) JPH0660144B2 (hu)
CN (1) CN1031051C (hu)
AT (1) ATE86606T1 (hu)
AU (1) AU604195B2 (hu)
CA (1) CA1341046C (hu)
CY (1) CY1811A (hu)
CZ (1) CZ282142B6 (hu)
DD (1) DD284222A5 (hu)
DE (1) DE68905272T2 (hu)
DK (1) DK175082B1 (hu)
EG (1) EG18936A (hu)
ES (1) ES2054009T3 (hu)
FI (1) FI111715B (hu)
GB (1) GB8820844D0 (hu)
HK (1) HK130394A (hu)
HU (2) HU215440B (hu)
IE (1) IE62020B1 (hu)
IL (1) IL91460A (hu)
MX (1) MX17418A (hu)
MY (1) MY106606A (hu)
NO (1) NO177747C (hu)
NZ (1) NZ230550A (hu)
PH (1) PH26272A (hu)
PL (1) PL161527B1 (hu)
PT (1) PT91623B (hu)
RU (2) RU2012556C1 (hu)
YU (1) YU168489A (hu)
ZA (1) ZA896760B (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
AU6880291A (en) * 1989-11-21 1991-06-13 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5166143A (en) * 1990-05-31 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
ATE193706T1 (de) * 1993-11-16 2000-06-15 Novartis Ag Zyklische aminosäure-derivate mit ace und nep inhibierender aktivität
GB9324931D0 (en) 1993-12-04 1994-01-26 Pfizer Ltd Glutaramide derivatives
US5512592A (en) * 1994-09-09 1996-04-30 Wake Forest University Method of producing cardiotonic effect and improving cardiac contractile function by administration of carnosine
WO1998057173A1 (en) * 1997-06-10 1998-12-17 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries
DE60033684T2 (de) * 1999-11-18 2007-12-06 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalaninderivate
EP1363622A4 (en) * 2001-02-01 2005-04-13 Shire Lab Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH SAMPATRILAT DISPERSED IN A LIPOID CARRIER
WO2002087621A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Shire Laboratories Inc. Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers
US7160859B2 (en) * 2002-10-11 2007-01-09 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modulators of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
ES2548887T3 (es) 2010-12-15 2015-10-21 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
ES2550324T3 (es) 2010-12-15 2015-11-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
EP2675792B1 (en) 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
RU2604522C2 (ru) 2011-02-17 2016-12-10 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи,ЭлЭлСи Замещенные аминомасляные производные в качестве ингибиторов неприлизина
EP2714662B1 (en) 2011-05-31 2017-10-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
JP6088047B2 (ja) 2012-05-31 2017-03-01 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤
CA2873328A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US9108934B2 (en) 2012-06-08 2015-08-18 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
NZ704741A (en) 2012-08-08 2017-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
EP2964616B1 (en) 2013-03-05 2017-05-03 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
JP2017504625A (ja) 2014-01-30 2017-02-09 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての５−ビフェニル−４−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体
JP2017507921A (ja) 2014-01-30 2017-03-23 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
US10131671B2 (en) 2014-08-07 2018-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
ES2923002T3 (es) 2015-02-11 2022-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Acido (2S,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxailamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico como inhibidor de la neprilisina
RU2715241C2 (ru) 2015-02-19 2020-02-26 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (2r,4r)-5-(5′-хлор-2′-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-метилоксазол-2-карбонил)амино]пентановая кислота
WO2017156009A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline(2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0103077B1 (en) * 1982-06-17 1988-05-18 Schering Corporation Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
DE3565677D1 (de) * 1984-06-08 1988-11-24 Ciba Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0660144B2 (ja) 1994-08-10
ATE86606T1 (de) 1993-03-15
EP0358398B1 (en) 1993-03-10
DK436289A (da) 1990-03-06
CN1031051C (zh) 1996-02-21
CN1040986A (zh) 1990-04-04
DK436289D0 (da) 1989-09-04
IE892833L (en) 1990-03-05
HK130394A (en) 1994-12-02
EG18936A (en) 1994-11-30
CZ510889A3 (en) 1997-02-12
ES2054009T3 (es) 1994-08-01
FI111715B (fi) 2003-09-15
IL91460A (en) 1995-08-31
NO177747C (no) 1995-11-15
CA1341046C (en) 2000-07-04
MX17418A (es) 1993-11-01
NZ230550A (en) 1991-02-26
CY1811A (en) 1995-10-20
DE68905272D1 (de) 1993-04-15
NO893546D0 (no) 1989-09-04
DK175082B1 (da) 2004-05-24
US4975444A (en) 1990-12-04
FI894158A (fi) 1990-03-06
IL91460A0 (en) 1990-04-29
RU2108322C1 (ru) 1998-04-10
AU4105289A (en) 1990-03-08
DE68905272T2 (de) 1993-06-17
NO177747B (no) 1995-08-07
YU168489A (en) 1991-06-30
HUT51293A (en) 1990-04-28
JPH02124862A (ja) 1990-05-14
MY106606A (en) 1995-06-30
DD284222A5 (de) 1990-11-07
PL161527B1 (en) 1993-07-30
PT91623B (pt) 1995-05-31
PH26272A (en) 1992-04-01
HU211536A9 (en) 1995-12-28
GB8820844D0 (en) 1988-10-05
RU2012556C1 (ru) 1994-05-15
NO893546L (no) 1990-03-06
ZA896760B (en) 1991-04-24
AU604195B2 (en) 1990-12-06
PT91623A (pt) 1990-03-30
EP0358398A1 (en) 1990-03-14
CZ282142B6 (cs) 1997-05-14
FI894158A0 (fi) 1989-09-04
IE62020B1 (en) 1994-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215440B (hu) Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
US6271238B1 (en) Acetamide derivatives and protease inhibitors
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
KR100637110B1 (ko) 세포 유착 억제제
JPH08502484A (ja) フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
KR20060056352A (ko) 안지오텐신ⅱ 수용체 차단제 유도체들
JPH02223543A (ja) Ｎ―ベンゾイル―ｂ―アラニン誘導体及び薬学的製剤
PL166403B1 (pl) Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL
NZ244985A (en) Peptide compounds, preparation and pharmaceutical compositions thereof
HU211884A9 (en) Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
JPH09501692A (ja) 血小板凝集阻害剤
HU211680A9 (en) Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
HRP20010443A2 (en) Sulfonamide hydroxamates
AU2008320718A1 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
US20040039040A1 (en) Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
JP2005521667A (ja) 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体
CZ58199A3 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty jako NK1 aNK2 antagonisté, způsob jejich přípravy a jejich použití
AU669462B2 (en) 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof
CA2033363A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
AU2005223423B2 (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors
US5045540A (en) Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
JP2009500343A (ja) 新規ヒドロキサム酸含有アミノ酸誘導体
JPH05262709A (ja) プロピオンアミド誘導体
US5041552A (en) Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties