HU215440B - Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215440B HU215440B HU562/89A HU456289A HU215440B HU 215440 B HU215440 B HU 215440B HU 562/89 A HU562/89 A HU 562/89A HU 456289 A HU456289 A HU 456289A HU 215440 B HU215440 B HU 215440B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- benzyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 6
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title description 3
- -1 imidazolylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 196
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-Tyrosine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 abstract 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 abstract 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 6
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 6
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 3
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical group C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- SHJFQCHBHKANBY-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 SHJFQCHBHKANBY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXDNMJXYSBKADX-JTQLQIEISA-N 1-[(2s)-2-(aminomethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CN)CC1(C(O)=O)CCCC1 LXDNMJXYSBKADX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CPEKOUJGPHOABE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-oxo-4-phenylmethoxybutyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CPEKOUJGPHOABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical class CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNHBUQSOSYAJU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(F)(F)F IQNHBUQSOSYAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSMXTLZQYVNMF-RHSMWYFYSA-N C(C)OC([C@H](N)C[C@@]1(CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)C1CCCC1)=O Chemical compound C(C)OC([C@H](N)C[C@@]1(CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)C1CCCC1)=O CCSMXTLZQYVNMF-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- BWFIAFHLEHPGDK-QFIPXVFZSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@](N)(CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@](N)(CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)O BWFIAFHLEHPGDK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FDYKXYFUNCGLIY-XNUZUHMRSA-N CC(C)(C)N[C@@H](CC1(CC=C(C=C1)O)OC(=O)C2CCCC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)N[C@@H](CC1(CC=C(C=C1)O)OC(=O)C2CCCC2)C(=O)OC(C)(C)C FDYKXYFUNCGLIY-XNUZUHMRSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HMRWIFOMPOAYOH-INIZCTEOSA-N ClC(COC(=O)[C@](N)(CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)O)(Cl)Cl Chemical compound ClC(COC(=O)[C@](N)(CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)O)(Cl)Cl HMRWIFOMPOAYOH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCC1 IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 102220030860 rs398124258 Human genes 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek ésgyógyászatilag elfogadható sóik – a képletben A jelentése aszénatommal együtt telített 5 vagy 6 tagú karbociklusos gyűrű; R és R4egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkilcsoportot,cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilisészterképző csoportot jelent; Y jelentése egyenes vagy elágazó láncúalkiléncsoport; R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5– vagyR7NR5CO– képletű csoport, és ezekben a képletekben R5 jelentésehidrogénatom, alkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport; R6 jelentése(VIII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentésehidrogénatom vagy hidroxil-, alkil-, hidroxi-alkil-, fenil-alkil-,R12CONH–, R12SO2NH– vagy (R13)2N– csoport; R7 jelentése (IX) általánosképletű csoport, és ebben a képletben R11’ jelentése amino-alkil- vagyimidazolil-metil-- csoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagyhidroxi-alkil-csoport; R3 jelentése a kondenzált benzolgyűrűn adottesetben helyettesített (X) vagy (XI) képletű csoport vagy (XII)általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatomvagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-alkoxi-, 4-(alkoxi-- karbonil-oxi)-, 4-(cikloalkoxi-karbonil-oxi)- vagy 3-alkilszulfonil-imino-csoport, ésR20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagyalkanoilcsoport – előállítására. Az (I) általános képletű vegyületekaz angiotenzint konvertáló enzimet gátló hatással rendelkeznek. ŕ
Description
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5vagy R7NR5CO- képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy fenilalkil-csoport;
R6 jelentése (VIII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil-, hidroxi-alkil-, fenil-alkil-, RI2CONH , R'2SO2NH- vagy (Rt3)2N- csoport;
R7 jelentése (IX) általános képletű csoport, és ebben a képletben R11’ jelentése amino-alkil- vagy imidazolil-metil-csoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-alkil-csoport;
R3 jelentése a kondenzált benzolgyűrűn adott esetben helyettesített (X) vagy (XI) képletű csoport vagy (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatom vagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-alkoxi-, 4-(alkoxi-karbonil-oxi)-, 4-(cikloalkoxikarbonil-oxi)- vagy 3-alkilszulfonil-imino-csoport, és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagy alkanoilcsoport előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek az angiotenzint konvertáló enzimet gátló hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás új, cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. Az utóbbiak felhasználhatók külön- 20 böző kardiovaszkuláris rendellenességek, így például a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére.
A 274 234 számú európai közrebocsátási iratunkban bizonyos cikloalkil-szulbsztituált glutáramid-származékokat már ismertettünk. Ezek a vegyületek gátol- 25 ják a cinkfüggő neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatását, és ezáltal képesek a szívpitvari natriuretikus faktor biológiai hatékonyságának fokozására, vagyis közelebbről natriuretikus, magas vérnyomást csökkentő és diuretikus hatásúak, így felhasználhatók különbö- 30 zó kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére.
A későbbiekben azonosítandó találmány szerinti vegyületek is gátolják az E.C.3.4.24.11. enzim hatását, ráadásul képesek az angiotenzint konvertáló enzim, azaz a vérnyomás szabályozásában ugyancsak részt vevő to- 35 vábbi enzim hatását gátolni. így a találmány szerinti vegyületeknek kettős farmakológiai hatása van azáltal, hogy képesek a vérnyomás szabályozásában részt vevő kettő kulcsenzimet gátolni, így érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a magas 40 vérnyomás különböző formáinak és az ezekkel kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességeknek, így például a pangásos szívelégtelenségnek és a glaukómának a kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek tehát az I általános 45 képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben A jelentése a szénatommal együtt telített 5 vagy tagú karbociklusos gyűrű;
R és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-7 szénatomot tar- 50 talmazó cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilis észterképző csoportot jelent;
Y jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5- 55 vagy R7NR5CO- képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport; 60
R6 jelentése VIII általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, RI2CONH-, R12SO2NH- vagy (RI3)2N- csoport;
R10 és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, imidazolil-metil-, fenil-, hidroxi-fenil-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy metil-tio-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, vagy pedig Rio és R11 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 tagú karbociklusos gyűrűt vagy pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak, és ezek a gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek amino- vagy benzoilcsoporttal;
R12 jelentése 1-6 szénatomos tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, fenil-(l—6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, halogénfenil-, furil- vagy piridilcsoport;
mindegyik R13 egymástól független jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport;
R7 jelentése IX általános képletű csoport, és ebben a képletben R11' jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy imidazolil-metil-csoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkíl-csoport;
R3 jelentése X vagy XI képletű csoport vagy XII általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatom vagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, 4-[(l—6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonil-oxi]-, 4-[(3-7 szénatomot tartalmazó)-cikloalkoxi-karbonil-oxij- vagy 3-(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkilszulfonil-imino-csoport, és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport.
HU 215 440 Β
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
Ha csak másképpen nem jelezzük, a fentiekben ismertetett helyettesítő jelentések vonatkozásában a három vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük.
Az I általános képletű vegyületek számos aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak és enantiomerek és diasztereomerek formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a szeparált individuális izomereket, mind az izomerelegyeket.
A savas centrumot tartalmazó I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói olyan bázisokkal képzett sók, amelyek nem mérgező sókat adnak. Példaképpen megemlíthetjük az alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, így például a nátrium-, kálium- vagy kalciumsókat, valamint aminokkal, például a dietil-aminnal képzett sókat. A bázikus centrumot tartalmazó I általános képletű vegyületek savaddíciós sókat is képezhetnek gyógyászatilag elfogadható savakkal. Példaképpen megemlíthetjük a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát-, biszulfát-, foszfát-, hidrogén-foszfát-, acetát-, citrát-, fumarát-, glükonát-, laktát-, maleát-, szukcinát-, tartarát-, tozilát- és lauril-szulfát-sókat.
Az I általános képletű vegyületek közül előnyös csoportot alkotnak az A helyén -(CH2)4-csoportot tartalmazó vegyületek, azaz a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban az I általános képletnél megadott.
Szintén előnyösek azok az I és II általános képletű vegyületek, amelyek esetében R és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom (disavak), valamint ezek biolabilis mono- és diészterszármazékai, azaz az olyan vegyületek, amelyeknél R és R4 közül az egyik vagy mindkettő biolabilis észterképző csoportot jelent.
A „biolabilis észterképző csoport” kifejezés jól ismert a szakirodalomból és olyan észterre utal, amely a szervezetben könnyen felhasad a megfelelő, R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű disavat adva. Számos ilyen észterképző csoport jól ismert például a penicillinkémiából vagy az ACE-inhibitor típusú, magas vérnyomást csökkentő hatóanyagok kémiájából.
Az I és II általános képletű vegyületek esetében az ilyen biolabilis észterek különösen előnyösek orális beadásra alkalmas I általános képletű vegyületek biztosítása céljából. Bármely adott észterképző csoport alkalmassága kiértékelhető hagyományos állatkísérletekben vagy in vitro végrehajtott, enzimhidrolízises vizsgálatokban. Közelebbről az optimális hatás biztosítása céljából az észternek csak az abszorpciót követően szabad hidrolizálódnia, vagyis az észternek ellenállónak kell lennie az emésztő enzimek hidrolizáló hatásával szemben az abszorpciót megelőzően, de ugyanakkor készségesen hídról izálódnia kell például a bélfalak, vérplazma vagy más termelte enzimek hatására. Ilyen módon a hatásos disav az orális abszorpciót követően a véráramban szabadul fel.
A rövid szénláncú alkil-észtereken, különösen az etil-észtereken és a benzil-észtereken túlmenően alternatív biolabilis észterekként említhetjük az alkanoil-oxialkil-észtereket (beleértve ezek alkil-, cikloalkil- és arilszubsztituált származékait), aroil-oxi-alkil-észtereket, aril-észtereket, aralkil-észtereket, halogén-alkil-észtereket és hidroxi-alkil-észtereket, beleértve ezek ketálszármazékait is, mely észterek esetében az említett alkanoil- vagy alkilcsoportok 1-8 szénatomot tartalmaznak és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, illetve az említett arilcsoportok például olyan fenil-, naftil- vagy indanilcsoportok lehetnek, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportokkal.
R és R4 jelentésében a biolabilis észtercsoportokra példaképpen megemlíthetjük tehát a következő csoportokat: etil-, indanil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, tercbutil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, fenpropil-, acetonil-, gliceril-, pivaloil-oxi-metil-, 5-(4-metil-l,3-dioxolén-2on-il)-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-karboxi-etil-, ciklohexil-acetoxi-etil-, propionil-oxi-izobutil-, hexanoil-oxi-etil-, pentanoil-oxi-etil-, acetoxi-etil-, acetoxibenzil-, pentanoil-oxi-benzil-, ciklohexil-oxi-karboniloxi-etil-, butil-oxi-karbonil-oxi-etil-, izobutil-oxi-karbonil-etil- és etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek esetében R3 jelentése 4hidroxi-benzil-csoport, és az a szénatom, amelyhez ez a csoport kapcsolódik, (S)-sztereokémiájú, továbbá az -NHCH(R3)CO2R4 általános képletű csoport L-tirozinból származtatható le. Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek esetében R3 jelentése 4-metoxi-benzil- vagy 3-(metán-szulfonamido)-benzil-csoport.
Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek esetében R2 jelentése hidrogénatom, és Y jelentése -(CH2)3-csoport, vagy R2 jelentése fenilcsoport, és Y jelentése -(CH2)2-csoport.
Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése R6CONR5 általános képletű csoport, és Y jelentése metiléncsoport, R3 jelentése 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzilvagy 3-(metán-szulfonamido)-benzil-csoport, és R6 jelentése R9Rl0RHC- általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R9 jelentése (RI3)2N-, RI2SO2NH- vagy R12CONH- általános képletű csoport, R10 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, és R11 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek esetében Y jelentése metiléncsoport, R2 jelentése R6CONH- általános képletű csoport, és R6CO jelentése (S)-lizilcsoport vagy N2-szubsztituált (S)-lizilcsoport (ebben az esetben R9 jelentése aminocsoport, RI2CONH- vagy RI2SO2NH- csoport, R11 jelentése 4-amino-butilcsoport, és R10 jelentése hidrogénatom). R12 esetében az előnyös szubsztituens a metil- és a fenilcsoport.
Különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói és
HU 215 440 Β biolabilis észterszármazékai: N-/l-(2(S)-karboxi-3(S)-lizil-amino-propil)-1 -ciklopentán-karbonil/-(S)-tirozin, N-{ l-/2(S)-karboxi-3-(N2-metánszulfonil-(S)-lizilamino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-tirozin, N{1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-2-furoil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-tirozin, N- {1 -/2(S)karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-4-metoxi-fenil-alanin, N-/l-(2karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil-1 -ciklopentán-karbonil/3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N-{ 1-(2-karboxi3-(N2-metánszulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin és N-{l-/2(S)-karboxi-3-(N2-fenil-szulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil} (S)-tirozin.
Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében számos eljárással előállíthatok.
a) Az egyik ilyen eljárás során először előállítunk egy részlegesen védett cikloalkil-szubsztituált glutársavszármazékot, amelyet azután egy aminosav-észterszármazékhoz kapcsolunk, az előállítani kívánt glutáramid-származék szintetizálása céljából. R2 és R3 helyettesítők jelentésében bármely reakcióképes csoportot kívánt esetben megvédhetjük, hogy az változatlanul maradjon a kapcsolási lépésben, majd ezt követően az eljárás utolsó lépésében az ilyen védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk.
Ezt az eljárást az A. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlatban A és R1 jelentése a korábban megadott, R2' és R3’ jelentése azonos R2 és R3 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely reakcióképes csoport kívánt esetben védve lehet, míg R17 és R18 jelentése azonos R és R4 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, illetve ezek a helyettesítők jelenthetnek hagyományos karboxi-védőcsoportot.
A III és IV általános képletű vegyületek reagáltatása során az amid típusú vegyületek előállításához szokásosan használt kapcsolási módszerek valamelyikét alkalmazhatjuk. így például úgy járhatunk el, hogy a kiindulási anyagokat feloldjuk egy szerves oldószerben, például diklór-metánban, az így kapott reakcióelegyhez egy diimid típusú kondenzálószert, így például l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adagolunk, előnyösen 1-hidroxi-benzotriazol és egy szerves bázis, így például N-metil-morfolin jelenlétében. A reakcióidő általában 12-24 órán belül teljes szobahőmérsékleten. A terméket szokásos módon különíthetjk el, így például a melléktermékként képződő karbamidszármazék vizes mosással vagy szűréssel végzett eltávolítása, majd az oldószer elpárologtatósa útján. A terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk, például kristályosítással vagy kromatografálással.
A köztitermékként képződő V általános képletű vegyületek magukban foglalják az R és R4 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy benzilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületeket.
Az V általános képletű diésztereket ezután I általános képletű monoészterekké vagy dikarbonsavakká, azaz olyan I általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R és R4 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent. Az e célból végzett reagáltatás körülményei függenek R17 és R18 pontos jellegétől, illetve számos egyéb tényezőtől. így például ha R17 és R18 egyaránt benzilcsoportot jelent, akkor a köztitermék hidrogénezésekor R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű dikarbonsavat kapunk. Ha viszont R17 és R18 közül az egyik benzilcsoportot, míg a másik alkilcsoportot jelent, akkor a hidrogénezés eredményeképpen egy monoésztert kapunk termékként. Ez azután kívánt esetben ugyancsak a dikarbonsavszármazékká hídrólizálható. Ha R17 és R18 közül az egyik terc-butil-csoportot jelent, akkor a megfelelő V általános képletű vegyületnek trifluor-ecetsavval vagy hidrogén-kloriddal végzett kezelése a megfelelő savat adja. Ha R17 vagy R18 jelentésében valamelyik másik, önmagában ismert karboxi-védőcsoport van jelen, akkor e védőcsoport eltávolítására értelemszerűen megfelelő körülményeket kell biztosítani ahhoz, hogy végső lépésként valamely I általános képletű észtert vagy dikarbonsavszármazékot kapjunk. így például ha R17 vagy R18 trimetil-szilil-etil-csoportot jelent, akkor a védőcsoport tetrabutil-ammónium-fluoriddal végzett kezelés útján távolítható el. El kell távolítani R2’ és R3' helyettesítőkben esetleg jelen lévő védőcsoportokat is, és ez végrehajtható az R17 és R18 helyettesítők jelentésében jelen lévő védőcsoportok eltávolításával együtt vagy egy külön lépésként, az adott védőcsoport eltávolítására megfelelő körülmények között. így például ha R2' helyettesített vagy védett aminocsoportot (így például benzil-amino-, dibenzil-amino-, benzil-oxi-karbonil-amino- vagy terc-butil-oxi-karbonil-amino-csoportot) jelent, akkor ezek a vegyületek szabad aminokká alakíthatók hidrogénezéssel, illetve hidrolízissel.
b) Az R2 helyén R6CONR5- vagy R8SO2NR5- általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely VI általános képletű amint - a képletben A, Y, R1, R3, R5, R17 és R18 jelentése a korábban megadott - valamely XIII általános képletű karbonsavval - a képletben R6 jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával vagy pedig valamely XIV általános képletű szulfonil-klorid-származékkal reagáltatunk úgy, hogy az ezekben a vegyületekben jelen lévő reakcióképes csoportokat adott esetben megvédjük, ezután pedig egy így kapott VII általános képletű vegyület - a képletben R6' jelentése azonos R6 korábban megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely reakcióképes csoportja adott esetben védett lehet, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - bármely jelen lévő védőcsoportját eltávolítjuk, és kívánt esetben a képződött észterterméket R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
Hasonló módon egy szulfonil-kloriddal végzett reagáltatás a megfelelő szulfonamidot adja.
A VI általános képletű amin valamely XIII általános képletű karbonsavval vagy XIV általános képletű szulfonil-kloriddal végzett reagáltatását a korábbiakban
HU 215 440 Β ismertetett módon valamely hagyományos, amid típusú vegyületek kapcsolásos módszerrel történő előállítására alkalmazott módszer vagy - a szulfonilvegyületek esetében - egy megfelelő szulfonil-kloriddal végzett reagáltatással hajthatjuk végre. A védőcsoportok ezután következő eltávolítását a korábbiakban említett módszerekkel hajthatjuk végre.
A VI általános képletű aminok előállítását lényegében az a) eljárásnál ismertetett módszerrel hajthatjuk végre, azonban kiindulási anyagként olyan III általános képletű savat használunk, amelyben R2’ jelentése RI9NR5általános képletű védett aminocsoport, és ebben a képletben R5 jelentése a korábban megadott, míg R19 jelentése amino-védőcsoport.
Ezen b) eljárás egyik változata értelmében tehát az aminosavszármazékkal végrehajtott kapcsolási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy R2 helyén R19R5N- általános képletű csoportot - ebben a képletben R19 és R5 egyaránt benzilcsoportot jelent - hordozó III általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként. Alternatív módon R19 és R5 jelenthet egyaránt S-alfa-metilbenzil-csoportot, ilyenkor az V általános képletű vegyületet S-izomer formájában különítjük el. Ha a kapcsolási reakció eredményeképpen egy V általános képletű köztiterméket kapunk, akkor ennek hidrogénezése R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó VI általános képletű amint ad. Az utóbbi vegyületet azután például valamely XIII általános képletű védett lizinszármazékkal ebben az esetben R6’ jelentése R9Rl0RHC- általános képletű csoport, R9 jelentése védett aminocsoport vagy RI2CONH- vagy R12SO2NH- általános képletű csoport, Rlü jelentése N-védett 4-amino-butil-csoport, és R11 jelentése hidrogénatom - reagáltathatjuk, majd az ekkor képződött köztitermékből a védőcsoportot lehasítjuk. így olyan I általános képletű terméket kapunk, amelyben R6CO-csoport jelentése (S)-lizil- vagy N2szubsztituált-(S)-lizil-csoport.
c) Az R2 helyén R7NR5CO- vagy R7NR5SO2- általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek a korábbiakban ismertetett módszerekkel pontosan analóg módon állíthatók elő, kiindulási anyagként azonban valamely XV általános képletű karbonsavszármazékot vagy XVI általános képletű szulfonsavszármazékot - ezekben a képletekben A, Y, R1, R3, R17 és Rls jelentése a korábban megadott - használva, és ezek valamelyikét valamely R7R5NH általános képletű aminnal reagáltatva. Ezt követően az esetleg jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott észterterméket hidrolizáljuk vagy hidrogénezzük R4 és R helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítására.
d) Egy további eljárás értelmében a kapcsolási reakciót végrehajthatjuk R3' helyén XVII képletű csoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületet használva. Ezután a nitrocsoportot redukáljuk, majd az így kapott köztiterméket (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkilSO2C1 általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk, amikor köztitermékként R3' helyén valamely XVIII általános képletű csoportot tartalmazó V általános képletű köztiterméket kapunk.
Az R és R4 közül az egyik vagy mindkettő helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek a korábbiakban ismertetett módszerekkel állíthatók elő, R vagy R4 helyén megfelelő észtercsoportokat használva.
A korábbiakban leírt, végtermékként kapott monoésztereken vagy dikarbonsavakon az R2’ helyén lévő csoportban esetleg jelen lévő védőcsoport eltávolításán túlmenően számos utólagos kémiai átalakítást hajthatunk végre. Mindegyik esetben a terméket egyébként kaphatjuk szabad karbonsav formájában vagy pedig egy megfelelő savval semlegesíthetjük és sóként különíthetjük el. A fentiekben ismertetett különböző eljárásoknál, illetve műveleteknél alkalmazott kapcsolási és megvédési módszerek az adott területen jártas szakember számára jól ismertek, illetve megfelelő kézikönyvekből, valamint a későbbiekben ismertetett példákból megismerhetők.
A kiindulási anyagként használt III általános képletű spiro-szubsztituált glutársav-monoészterek előállíthatok a 274 234 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett módon. A IV általános képletű aminosavészterek általában ismert vegyületek, amelyek vagy beszerezhetők kereskedelmi forgalomban, vagy pedig előállíthatok a szakirodalomból jól ismert szokásos módszerekkel.
Miként korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatásos inhibitorai. Ez az enzim részt vesz számos peptidhormon lebontásában. Közelebbről, mi ismertük fel, hogy részt vesz a szívpitvari natriuretikus faktor (ANF) lebontásában. így tehát a találmány szerinti vegyületek az ANF-nek az endopeptidáz E.C.3.4.24.11. által történő lebontását megakadályozva potenciálni képesek az ANF biológiai hatását, és így a találmány szerinti vegyületeket diuretikus, natriuretikus és magas vérnyomást csökkentő ágensként lehet használni számos betegség, így például magas vérnyomás, szívelégtelenség, angina, veseelégtelenség, premenstruális szindróma, ciklusos ödéma, Menieres-megbetegedés, primer és szekunder hiperaldoszteroneizmus és fokozott kalciumvizelés kezelésénél. A szívpitvari natriuretikus faktor hatásainak potenciálásán túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek alkalmasak a glaukóma kezelésére is. Figyelembe véve, hogy a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatását képesek gátolni, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktívak lehetnek más gyógyászati területen is, beleértve például az asztma, gyulladás, fájdalom, epilepszia, emocionális rendellenességek, elmebaj és öregkori konfúzió, elhízás és gasztrointesztinális rendellenességek (beleértve a hasmenést és az irritábilis bélszindrómát), a gyomorsavkiválasztás modulációja és a hyperreninaemia kezelését.
A neutrális endopeptidázzal (E.C.3.4.24,11.) szembeni aktivitás kiértékelése a Gafford, J. T., Skidgel, R. A., Erdős, E. G. és Hersh, L. B. által a Biochemistry, 32, 3265-3271 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett kiértékelési módszeren alapul. A módszer végrehajtása során megállapítjuk a kísérleti vegyületnek azt a mól5
HU 215 440 Β bán kifejezett koncentrációját (IC50), amely 50%-kal csökkenti hippuril-L-fenil-alanil-L-argininből patkányveséből nyert neutrális endopeptidázkészítmény hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét.
Miként a korábbiakban említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzim hatását. Mint ilyenek, felhasználhatók tehát olyan területeken, amelyekkel kapcsolatosan az ACE-inhibitorokról ismert, hogy hatásosak. Ilyen gyógyászati területként megemlíthetjük például a szívizomzat ischaemiás károsodását, a vesének a hiperfíltrációs károsodásokkal szembeni megvédését, a bal oldali ventrikuláris megnagyobbodás megelőzését vagy visszafordítását, a memória javítását, a kognitív funkció ellenőrzését, az agybaj kezelését és az érrendszerben végrehajtott érműtét vagy úgynevezett bypass műtétet követő újraelzáródás megelőzését. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az említett enzimmel szemben kifejtett hatékonysága kiértékelhető a Rohrbach, M. S. által az Anal. Biochem., 84, 272 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszer egy módosított változatával. E módszer abban áll, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a mólban kifejezett koncentrációját (IC50), amely 50%-kal csökkenti hippuril-L-hisztidil-L-leucinból patkányveséből elkülönített, angiotenzint átalakító enzim hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét.
A NED és ACE enzimekkel szemben kifejtett in vitro aktivitást néhány találmány szerinti vegyület vonatkozásában az alábbi 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
A következőkben ismertetésre kerülő példa sorszáma | Aktivitási adatok (in vitro) | |
IC50(M) ACE enzimmel szemben | IC50 (M) NED enzimmel szemben | |
41. | 4,6 10-8 | 7,2-10-8 |
42. | 6,7-10-’ | 1,4-10-7 |
44. | 1,5-10-7 | 5,7-10-8 |
45. | 9,3 10-8 | 2,5-10-7 |
46. | 7,9-10-8 | 1,7-10-7 |
47. | 1,8-10-8 | 9,2-10-8 |
48. | 2,3-10-8 | 4,6-10-7 |
49. | 9,9-10-8 | 3,3-10-7 |
50. | 1,1-10-8 | 9,4-10-8 |
51. | 1,9-10-8 | 1,1-10-7 |
52. | 4,8-10-8 | 1,6-10-7 |
53. | 8,8-10-’ | 1,0-10-7 |
54. | 4,4-10-’ | 3,3-10-7 |
55. | 2,8-10-8 | 2,1-10-7 |
173. | 2,6-10-8 | 5,1-10-8 |
174. | 1,6-10-8 | 2,3-10-8 |
A következőkben ismertetésre kerülő példa sorszáma | Aktivitási adatok (in vitro) | |
IC50(M) ACE enzimmel szemben | IC50(M) NED enzimmel szemben | |
175. | 4,4-10-’ | 1,5-10-8 |
176. | 5,0-10’ | 1,8-10-8 |
177. | 6,4-10-’ | 2,3-10-8 |
178. | 3,4-10-8 | 3,6-10-8 |
179. | 1,2-10-8 | 2,4-10-7 |
180. | 3,5-10-8 | 4,1-10-8 |
181. | 2,4-10-8 | 1,9-10-8 |
182. | 8,8-10-8 | 2,0-10-8 |
187. | 1,7-10-8 | 9,1-10-8 |
188. | 8,3-10-’ | 4,3-10-8 |
198. | 1,6-10-8 | 4,4-10-8 |
199. | 6,6-1010 | 2,4-10-8 |
209. | 1,9-10’ | 3,5-10-8 |
210. | 3,1-10’ | 4,3-10-8 |
211. | 3,8-10-’ | 1,8-10-8 |
212. | 3,8-10-’ | 4,2-10-8 |
213. | 4,6-10-8 | 2,2-10-8 |
214. | 7,7-10-’ | 6,5-10-8 |
215. | 6,7-10-8 | 7,8-10-8 |
216. | 2,5-10-8 | Εθ-ίο-7 |
217. | 2,6-10-8 | 1,4-10-8 |
218. | 3,9-10-8 | 4,5-10-8 |
219. | 5,6-10-’ | 4,7-10-8 |
220. | 2,3-10-8 | 5,7-10-7 |
221. | 4,8-10-8 | 2,5-10-7 |
222. | 7,2-10-8 | 1,0-10-7 |
223. | 2,9-10-7 | 1,4-10-7 |
224. | 1,0-10-6 | 1,1-10-7 |
225. | 8,1-10-’ | 7,5-10-8 |
226. | 1,1-10-8 | 1,5-10-8 |
227. | 4,3-10-8 | 4,4-10-8 |
228. | 2,5-10-8 | 2,0-10-8 |
229. | 2,2-10-8 | 2,9-10-8 |
230. | 2,4-10-8 | 2,9-10-8 |
231. | 1,4-10-8 | 6,8-10-8 |
232. | 1,9-10-8 | 1,410-8 |
233. | 1,4-10-8 | 1,7-10-8 |
234. | 3,7-10-7 | 2,2-10-8 |
235. | 8,3-10-8 | 1,8-10-8 |
236. | 7,5-10-8 | 2,8-10-8 |
240. | 8,5-10-’ | 2,1-10-7 |
255. | 1,6-10-8 | 3,8-10-8 |
HU 215 440 Β
1. táblázat (folytatás)
A következőkben ismertetésre kerülő példa sorszáma | Aktivitási adatok (in vitro) | |
IC50 (M) ACE enzimmel szemben | IC50(M) NED enzimmel szemben | |
256. | 8,8-10-8 | 8,3-10-8 |
257. | 1,5-10-» | 7,4-10-8 |
258. | 9,4-10-’ | 1,8-10-8 |
259. | 1,8-10-8 | 9,2-10-8 |
260. | 5,110-’ | 7,8-10-s |
261. | 2,3-108 | 9,7-10-8 |
262. | 3,2-10-’ | 3,0-10-8 |
263. | 8,6-10-’ | 1,9-10-8 |
264. | 8,9-10’ | 2,3-10-8 |
A gátló aktivitást mérjük in vivő is azt követően, hogy Natoff, I. L. és munkatársai által a Journal of Pharmacological Methods, 5, 305 (1981), illetve Gross, D. M. és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther., 216, 552 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel érzéstelenített patkányoknak intravénás injekciót adunk be. Meghatározzuk az angiotenzin I (50 ng bóluszinjekció formájában) intravénás injektálása hatására jelentkező nyomásválasz 50%-os csökkentéséhez szükséges inhibitordózist.
A találmány szerinti vegyületek diuretikus ágensként kifejtett aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük sóoldattal terhelt, eszméletüknél lévő egereknél a vizeletkibocsátás és a nátriumion-kiválasztás növelésében kifejtett képességüket. A kísérlet során nagy méretű tartályokban Charles River CDI törzsbeli, 22-28 g tömegű hím egereket akklimatizálódni hagyunk egy éjszakán át, táplálékot nem adva. Az egereknek a kísérleti vegyületet a farki vénán át intravénásán adjuk be a testtömeg 2,5%-ának megfelelő mennyiségű telített vizes nátrium-klorid-oldatban oldva. Előre lemért kémcsövekbe 2 órán át óránként vizeletmintákat veszünk, majd a mintákat elektrolittartalomra vizsgálatnak vetjük alá. A vizelettérfogatot és a nátriumion-koncentrációt a kísérleti állatok esetén összehasonlítjuk olyan kontrollcsoport megfelelő adataival, amelynek csak telített nátrium-klorid-oldatot injektálunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását úgy értékeljük ki, hogy mérjük a vérnyomás csökkenését orális vagy intravénás beadás után sótól megkímélt, diuretikusan előkészített, spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak, sótól megkímélt, renálisan magas vérnyomásban szenvedő kutyáknak vagy DOCA/só típusú magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak.
Embernél a magas vérnyomás, kongesztív szívelégtelenség vagy veseelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelésénél a napi dózis általában 3 és 1500 mg között mozog átlagos tömegű (70 kg) felnőttre. így tehát jellegzetesen egy felnőtt 1-500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat kaphat egyetlen vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. A tabletták és a kapszulák a hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Intravénás beadás esetén a jellegzetes egyszeri dózis 5-500 mg. A gyakorlatban az orvos fogja meghatározni azt az aktuális dózist, amely a leginkább célszerű egy adott beteg esetében, és ez a dózis többek között az adott beteg korától, tömegétől és a kezelésnél jelentkező hatástól függ. A fentiekben említett dózisok példaszerűek egy átlagos esetre, de természetesen individuális esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisokra lehet szükség.
A humán gyógyászatban az I általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, általában azonban alkalmazásuk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékeik formájában történik. így például beadhatók orálisan olyan tabletták formájában, amelyek segédanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, továbbá kapszulákban vagy ovulumokban önmagukban vagy az említett anyagokkal alkotott keverékek formájában, vagy pedig ízesítő- és/vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók injektálással parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás esetén a leginkább célszerűen steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más anyagokat, például az oldatot a vérrel ioztóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt.
Az I általános képletű vegyületek beadhatók önmagukban, de más olyan hatóanyagokkal kombinációban, amelyeket az orvos célszerűnek talál a vérnyomás szabályozásának optimalizálásához vagy kongesztív szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kezelésére. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók digitális vagy más szívstimuláns, exogen ANF, béta-blokkolók, alfa-blokkolók, káliumcsatoma-aktiválók vagy más diuretikus ágensek kíséretében, a kezelőorvos belátása szerint.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények ismert módon, a komponensek összekeverésével állíthatók elő.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
N-[l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amino)propil]-l-ciklopentán-karbonil]-0-(terc-butil)-(S)tirozin-terc-butil-észter
12,7 g (27 mmol) l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amino)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk 4,2 g (31 mmol) 1-hidroxi-benztriazolt és 7 g (36 mmol) l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, majd az így kapott oldatot 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz hozzáadunk 8,4 g (28,6 mmol) O-(terc-butil)-tirozin-terc-butil-észtert és 5,25 g (52 mmol) N-metil-morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson le7
HU 215 440 Β desztilláljuk, majd a visszamaradt hígfolyós olajat feloldjuk metilén-kloridban. A kapott oldatot vízzel kétszer, mólos sósavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal egyszer-egyszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 5 gyanta formájában a nyersterméket kapjuk, amelyet nhexánból átkristályosítunk. így 13 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 82-87 °C olvadáspontú csapadékként. További anyagmennyiség nyerhető a felülúszó folyadékfázisok bepárlása, majd további át- 10 kristályosítás útján.
Elemzési eredmények a C45H62N2O6 képlet alapján:
számított: C%=74,34 H%=8,59 N%=3,85; talált: C% = 74,12 H%=8,69 N%=3,87.
2-38. példák
Az 1. példában ismertetett általános módszerrel a következőkben felsorolt II általános képletű vegyületek állíthatók elő, megfelelő karbonsavból kiindulva, és azt egy megfelelő aminosav-észterrel kapcsolva. Ha csak másképpen nem jelezzük, az -NHCH(R3)CO2R4 általános képletű csoport S-sztereokémiájú természetes aminosavakból származik. A 33-35. példákban S,S-sztereokémiájú elkülönített izomereket írunk le.
A példa sorszáma | R | R2Y | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | |||||
2. | (CH3)3C- | (C6HSCH2)2NCH2- | 4-hidroxi-benzil- | (CH3)3C- | gyanta, Rr-0,81 (szilikagél, etilacetát, toluol = 1:1) | ||
3. | (CH3)3C- | (C6H5CH212NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | c2h5- | 73,24 (73,89 | 8,32 8,37 | 3,82 4,01) |
4. | (CH3>3C- | (C6H5CH2)2NCH2- | benzil- | (CH3)3C- | gyanta, Rf=0,91 (szilikagél, etilacetát, toluol = 1:1) | ||
5. | (CH3)3C- | (C6H5CH2)2NCH2- | R,S-3-nitro- benzil- | c2h5- | 69,74 (69,73 | 7,42 7,35 | 6,01 6,25) |
6. | (CH3>3C- | (C6HsCH2)2NCH2- | 4-metoxi-benzil- | c2h5- | 73,14 (73,34 | 7,98 7,84 | 4,26 4,32) |
7. | c6h5ch2- | CH3CH2CH2- | R,S-3-nitro- benzil- | c6h5ch2- | gyanta, Rf~0,37 (szilikagél, CH2C12CH3OH=98:2) | ||
8. | c6h5ch2- | ch3ch2ch2- | 4-metoxi-benzil- | H- | gyanta, Rr=0,12 (szilikagél, CH2C12 CH3OH=98:2) | ||
9. | c6h5ch2- | ch3ch2ch2- | 4-hidroxi-benzil- | ch3- | 70,04 (68,87 | 7.53 7.54 | 2,72 2,65)> |
10. | c6h5ch2- | CH3CH2CH2- | 4-hidroxi-benzil | c2h5- | 68,46 (68,87 | 7,48 7,54 | 2,91 2,65)1 |
11. | c6h5ch2- | ch3ch2ch2 | 3-indolil-metiI | ch3- | 69,15 (69,38 | 7,22 7,51 | 5,23 5,22) |
12. | c6h5ch2- | ch3ch2ch2- | benzil- | c2h5- | 72,28 (72,33 | 7,87 7,99 | 2,77 2,81) |
13. | c6h5ch2- | ch3ch2ch2- | R,S-lH-indazol- 3-il-metil- | h- | gyanta, Rr=0,52 (szilikagél, CH2C12CH3OH, CH3CO2H=90:10:1) | ||
14. | c6h5ch2- | c6h5ch2ch2- | 4-hidroxi-benzil- | ch3- | 72,86 (73,22 | 7,57 7,05 | 2,47 2,51) |
15. | c6h5ch2- | c6h5ch2ch2- | 3-indolil-metil- | ch3- | 71,89 (72,26 | 7,05 6,76 | 7,53 7,22) |
16. | c6h5ch2- | c6h5ch2ch2- | benzil- | c6h5ch2- | 75,14 (75,70 | 6,86 6,84 | 4,62 4,53) |
17. | c6h5ch2- | CH3(CH2)2- | 4-etoxi-benzil- | -ch2ch3 | 71,10 (71,48 | 8,10 8,06 | 2,21 2,60) |
18. | c6h5ch2- | CH3(CH2)2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | -ch2ch3 | 71,78 (71,84 | 8,45 8,22 | 2,50 2,54) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma | R | R2Y | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | |||||
19. | (CH3)3C- | (C6H5CH2)2NCH2- | 3-(metil- szulfonil-amino)- benzil- | -CH2CH3 | 66,13 (66,40 | 7,37 7,41 | 5,49 5,80) |
(dihidrát) | |||||||
20. | (CH3)3C- | (C6H5CH,)2NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | 3-pentil- | 73,48 (73,70 | 8,66 8,62 | 3,79 3,73) |
(0,125 mól CH2C12) | |||||||
21. | (CH3)3C- | (C6H5CH2)2NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | ciklohexil- | 74,36 (74,96 | 8,77 8,56 | 3,95 3,72) |
22. | (CH3)3C- | (C6H5CH2)2NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil | 2,4-dimetil- pentil- | Rr= 0,69 (toluol: EtOAc =1:1) | ||
23. | (CH3)3C- | (C6H5CH2)2NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | 3-fenil-propil- | 74,51 (74,79 | 8,00 8,05 | 3,81 3,47) |
(0,2 mól CH2C12) | |||||||
24. | (CH3)3C- | (C6H5CH2)2NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | 4-(terc-butil)- ciklohexil- | R,=0,81 (dietil-éter :petroléter= 1:1) | ||
25. | (CH3)3C | (C6HsCH2)2NCH2- | 4-(benzil-oxi)- benzil- | 2,4,6-trimetil- fenil- | 76,93 (77,34 | 7,84 7,59 | 3,49 3,40) |
26. | ch3ch2- | (C6H5CH2)2NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | (CH3)3C- | 72,76 (73,89 | 8.36 8.37 | 4,03 4,01) |
27. | C6H5(CH2)3- | (C6H5CH2)2NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | (CH3)3C- | Rf= 0,6 (toluol: EtOAc =1:1) | ||
28. | ch,ch2 | (C6H5CH2)2NCH2- | benzil- | ch3ch2- | 72,28 (72,37 | 7,73 7,55 | 4,44 4,56) |
29. | (Ch3)3c- | (C6H5CH2)2NCH2- | benzil- | ch3ch2- | 72,83 (72,87 | 7.83 7.84 | 4,54 4,36) |
30. | (CH3)3C- | (C6H5CH2)2NCH2- | benzil- | ciklohexil- | 73,57 (73,55 | 8,29 8,12 | 3,90 3,99) |
(0,29 mól H2O) | |||||||
31. | (CH3)C- | (C6HsCH2)2NCH2- | benzil- | cikloheptil- | 74,03 (74,33 | 8,29 8,22 | 3,94 3,94) |
32. | (CH3)3Sí(CH2)2- | (C6H5CH2)2NCH2- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | (CH3)3C- | 64,58 (65,04 | 9,21 9,21 | 4,70 4,74) |
33. | (CH3)3Si(CH2)2- | c6h5 .ch3 (S? \ nch2- / (S) \ ch3 / c6h5 | 4-(terc-butoxi)- benzil- | (CH3)3C- | 72,03 (72,14 | 9,08 8,83 | 3,76 3,51) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A pclda sorszáma | R | R2Y | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | |||||
34. | (CH3)3Si(CH2)2- | C6H5 J|H3 (sf \ nch2- / (S) \ ch3 / c6h5 | 3-(metil- szulfonil-amino)- benzil- | (CH3)3C- | 66,00 (65,89 | 7,97 7,99 | 5,30 5,12) |
35. | (CH3)3C | c6h5 „ch3 (S) \ nch2- / (S) \ ch3 / c6h5 | 4-(terc-butoxi)- benzil- | ch3ch2- | 74,02 (74,34 | 8,34 8,59 | 4,08 3,85) |
36. | c6h5ch2- | ch3ch2ch2 | R,S-4-hidroxi-3- klór-benzil- | ch3ch2- | Rf=0,82 (CH2Cl2:CH3OH:AcOH= 90:10:1) | ||
37. | c6h5ch2- | ch3ch2ch2- | R,S-3-(metil- szulfonil-amino)- 2-metil-benzil- | H- | 61,08 (60,99 | 7,31 7,12 | 4,20 4,74) |
38. | c6h5ch2 | ch3ch2ch2- | R,S-3-(metil- szulfonil-amino)- 2-(metil- karbonil)-benzil- csoport | H- | Rf=0,50 (CH2Cl2:CH3OH:AcOH= 90:10:1) |
1)0,2 mól CH2C12
39. példa
N-[l-(2-Benzil-oxi-karbonil-pentil)-l-(ciklopentánkarbonil)]-3 ’-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenilalanin-benzil-észter
a) 3 g (499 mmol) l-(2-benzil-oxi-karbonil-pentil)l-(ciklopentán-karbonil)-3-nitro-(R,S)-fenil-alanin-benzil-észter, 7 g (107 mmol) cinkpor és 7 g (131 mmol) ammónium-klorid 200 ml metanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradék pH-értékét 12-re beállítjuk 2 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott elegyet 7575 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. így 2,36 g mennyiségben l-(2benzil-oxi-karbonil-pentil)-1 -(ciklopentán-karbonil)-3amino-(R,S)-fenil-alanin-benzil-észtert kapunk olaj formájában.
b) A fenti a) lépésben kapott aminból 0,236 g (0,41 mmol) 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,56 g (0,49 mmol) metánszulfonil-kloridot és 0,039 g (0,49 mmol) piridint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5-5 ml 1 N citromsavval háromszor, 5-5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, és végül vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,17 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában.
HU 215 440 Β
40. példa
N-[l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amino)propil]-l-(ciklopentán-karbonil)]-3’-(metcm-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin-etil-észter A 39. példában ismertetett módon járunk el, kiindu- 5 lási anyagként az 5. példában ismertetett l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3 -(dibenzil-amino)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)-3-nitro-(R,S)-fenil-alanin-etil-észtert használva. így 3,17 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
41. példa
N-[l-(2-Karboxi-pentil)-l-(ciklopentcm-karbonil)]3’-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin 0,16 g l-(2-benzil-oxi-karbonil-pentil)-l-(ciklopentán-karbonil)-3-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin-benzil-észter 5 ml etanol és 1 ml víz elegyével készült oldatát 0,016 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhor10 dozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 2 bar nyomáson 3 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az ekkor kapott habot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 0,45 g mennyiségben üveges csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H32N2O7.0,5H2O képlet alapján:
számított: C% = 55,33 H%=6,96 N%=5,87; talált: C%=55,37 H%=6,97 N%=5,69.
42-47. példák
A 41. példában ismertetett módon a megfelelő benzil-észter katalitikus hidrogénezése útján a következőkben felsorolt HA általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma | R2Y | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
c | H | N | ||||
42. | ch3ch2ch2 | 4-metoxi-benzil- | H | 63,11 (63,06 | 7,63 7,83 | 3,91 3,34) |
(0,75 mól H2O) | ||||||
43. | ch3ch2ch2- | 4-hidroxi-benzil- | C2H5- | 65,58 (65,85 | 8,18 7,93 | 2,92 3,34) |
44. | ch3ch2ch2- | R,S-1 H-indazol-3-ilmetil- | H | 61,40 (60,96 | 7,02 7,20 | 9,43 9,09) |
(hidrát) | ||||||
45. | ch3ch2ch2 | R,S-3-(metilszulfonil- amino)-2-metil-benzil- | H | 53,88 (54,20 | 7,24 7,32 | 5,71 5,50) |
(1,5 mól H2O) | ||||||
46. | ch3ch2ch2- | R,S-3-(metilszulfonil- amino)-2-(metil- karbonil)-benzil-csoport | H | 55,60 (55,47 | 7,29 6,79 | 5,49 5,39) |
(0,5 mól H2O) |
47. példa
N-[l-(2-Karboxi-4-fenil-butil)-l-(ciklopentánkarbonil)]-(S)-tirozin
0,8 g (1,47 mmol) N-[l-[2-(benzil-oxi-karbonil)-4fenil-butil]-1 -(ciklopentán-karbonil)]-(S)-tirozin-metil- 50 észter 8 ml metanollal készült oldatát 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1,7 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet átszűrjük „Arbacel” márkanevű szűrőanyagból kialakított szű- 55 rőrétegen, és ezután a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot újraoldjuk 10 ml 0,5 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően dietil-éterrel mosást, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH-Ι értékig savanyítást végzünk. A vizes fázist ezt követően dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,27 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C26H31NO6.0,25H2O képlet alapján :
számított: C%=67,54 H%=6,97 N%=3,03; talált: C%=67,24 H%=6,85 N%=3,26.
48-55. példák
A 47. példában ismertetett módon katalitikus hidrogénezés, majd az így kapott monoészter hidrolizálása útján a következő IIB általános képletű vegyületek állít60 hatók elő.
HU 215 440 Β
A példa sorszáma | R2Y | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
48. | ch3ch2ch2- | 3-indolil-metil- | 66,28 (66,64 | 7,62 7,30 | 6,51 6,76) | |
49. | CHjCH2CH2- | benzil- | 66,30 (66,38 | 7,74 7,82 | 3,80 3,69) | |
50. | CHjCH2CH2- | 4-hidroxi-benzil- | 63,31 (64,43 | 7,50 7,46 | 3,01 3,58) | |
51. | fenetil- | 3-indolil-metil- | 63,00 (63,14 | 6,28 6,87 | 7,18 8,18) | |
52. | fenetil- | benzil- | 68,42 (68,47 | 7,06 6,90 | 6,05 6,39) | |
53. | CH3CH2CH2- | 4-etoxi-benzil- | H | 65,62 (65,84 | 8,06 7,93 | 3,03 3,34) |
54. | ch3ch2ch2- | 4-etoxi-benzil- | H | 65,28 (65,14 | 8,13 8,20 | 3,02 3,16) |
(0,5 mól H2O) | ||||||
55. | ch3ch2ch2- | R,S-4-hidroxi-3-klór- benzil- | H | 60,07 (59,66 | 7,15 7,18 | 2,98 3,02) |
(0,5 mól H2O) |
56. példa
N-[l-[3-Amino-2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)propil] -1 -(ciklopen tán-karbonil)]-O- (terc-butil)(S)-tirozin-terc-butil-észter
Etanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 300 miben feloldunk 19 g, az 1. példában ismertetett módon előállított N-/1 -(2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(dibenzilamino)-propil)-1 -(ciklopentán-karbonil)/-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észtert, majd az így kapott oldatot 2 g, 20 tömeg% palládium-hidroxidot tartalmazó szénhordozós katalizátoron 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet „Solkafloc” márkanevű szűrőanyagból készült rétegen átszűrjük, majd a szűrletet bepárol30 juk. A kapott olajat kristályosítjuk, majd a kristályokat hexánnal eldörzsöljük, hűtjük és kiszűrjük. így a tiszta enantiomer cím szerinti vegyületet kapjuk 6 g (42%) mennyiségben 122-127 °C olvadáspontú csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C31H5]N2O6 képlet alapján: számított: C%=68,09 H%=9,22 N%=5,12;
talált: C%=67,90 H%=9,33 N%=5,08.
57- 78. példák
Az 56. példában ismertetett módon a megfelelő dibenzil-amino-propil kiindulási anyagból a következő IIC általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma | R | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
57. | (CH3)3c- | 4-hidroxi-benzil- | (CH3)3C- | 64,40 (66,09 | 8,74 8,63 | 5,48 5,71) |
58. | (CH3)3C- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | c2h5- | 66,57 (66,37 | 8,88 9,15 | 5,14 5,53) |
59. | (CH3)3C- | benzil- | (CH3)3C- | 68,27 (68,32 | 9,10 8,92 | 6,06 5,90) |
60. | (CH3)3C- | 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- | c2h5- | 59,72 (59,84 | 7,32 7,17 | 8,13 8,31) |
61. | (CH3)3C- | 4-metoxi-benzil | c2h5 | 65,78 (65,52 | 8,53 8,46 | 5,58 5,88) |
62. | (CH3)3c- | 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- | ch3ch2 | 56,62 (56,91 | 7,62 7,71 | 7,73 7,65) |
(0,5 mól H2O) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma | R | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
63. | (CH3)3C- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | 3-pentil- | 67,69 (67,72 | 9,33 9,21 | 4,89 4,92) |
(0,1 mól CH2C12) | ||||||
64. | (CH3)3C- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | ciklohexil- | Rr=0,33 (CH2C12:CH3OH:NH4OH=90:10:1) | ||
65. | (CH3)3C- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | 2,4-dimetil- pentil- | Rf=0,58 (CH2C12: CH3OH: NH4OH=90:10:1) | ||
66. | (CH3)3C- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | 3-fenil-propil- | 68,12 (68,13 | 8,26 8,44 | 4,45 4,30) |
(0,3 mól CH2C12) | ||||||
67. | (CH3)3C- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | 4-(terc-butil)- ciklohexil- | 69,81 (70,66 | 9,45 9,62 | 4,29 4,45) |
68. | (Ch3)3c- | 4-hidroxi-benzil- | 2,4,6-trimetil- fenil | 68,63 (68,50 | 8,89 7,92 | 5,17 4,97) |
(0,125 mól CH2C12) | ||||||
69. | ch3ch2- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | (CH3)3C | 67,46 (67,15 | 8,84 8,94 | 5,35 5,40) |
70. | C6H5(CH2)3- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | gyanta | ||
71. | ch,c:h2 | 4-hidroxi-benzil- | ch3ch2- | Rr= 0,71 (CH2CH2: CH3OH: AcOH=90:10:1) | ||
72. | (CH3)3C- | 4-hidroxi-benzil- | ch3ch2- | 65,15 (64,91 | 8,29 8,28 | 6,22 6,06) |
73. | (CH3)3C- | 4-hidroxi-benzil- | ciklohexil- | 66,74 (66,74 | 8,64 8,61 | 5,33 5,36) |
(0,29 mól H2O) | ||||||
74. | (CH3)3C- | 4-hidroxi-benzil- | cikloheptil- | 66,86 (66,75 | 8,53 8,40 | 4,98 5,19) |
75. | (CH3)3Si(CH2)2- | 4-(terc-butoxi)-benzil- | (CH3)3- | 64,58 (65,04 | 9,21 9,21 | 4,70 4,74) |
76. | (CH3)3Si(CH2)2- (S-izomer) | 4-(terc-butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 65,02 (65,04 | 9,28 9,21 | 4,78 4,74) |
77. | (CH3)3Si(CH2)2- (S-izomer) | 3-(metilszulfonil- aminoj-benzil- | (CH3)3C- | 56,76 (56,92 | 8,09 8,07 | 7,11 6,89) |
78. | (CH3)3C- (S-izomer) | 4-(terc-butoxi)-benzil- | ch3ch2- | 66,19 (66,29 | 8,69 8,83 | 5,22 5,31) |
(0,1 mól CH2C12) |
79. példa
N-[l-[2-(S)-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(N-metilamino)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)]-O-(tercbutil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter
a) Keverés közben 2,0 g (1 mólekvivalens) N-[l-[3amino-2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)]-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 0,55 g (1,5 mólekvivalens) N-metil-morfolin 17 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,0 g (1,3 mólekvivalens) trifluor-ecetsavanhidrid 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percen át keveijük, majd további 0,5 g trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá, és a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer és ezután 10-10 ml híg sósavoldattal ugyancsak kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 2,2 g (94%) mennyiségben sárga gyanta formájában N-[l-[2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-3(trifluor-acetamido)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)]O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észtert kapunk.
HU 215 440 Β
b) Keverés és hűtés közben az előző lépésben kapott termékből 2,2 g (1,0 mólekvivalens) és 2,0 g (0,9 ml, 4,0 mólekvivalens) metil-jodid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 g (2,0 mólekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10 ml vízzel egyszer és ezután 5-5 ml híg sósavoldattal ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 1,95 g (87%) mennyiségben sárga gyanta alakjában a megfelelő 3-(N-metil-trifluoracetamid)-származékot kapjuk.
c) Jeges hűtés és keverés közben az előző lépésben kapott trifluor-acetamid-származékból 1,94 g (1,0 mólekvivalens) 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,14 g (1,2 mólekvivalens) nátrium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 1 óra leforgása alatt. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 20 ml etil-acetát és 5 ml víz elegyével a maradékot felhígítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 10 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott olaj állás közben kristályosodik. Hexánból végzett átkristályosítás után 1,24 g (75%) mennyiségben a 105-109 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C32H52N2O6 képlet alapján: számított: C%=68,54 H% = 9’35 N%=4,99;
talált: C%=68,85 H%=9,41 N%=4,90.
80. példa
N-{l-[3-Karboxi-2(R,S)-(terc-butoxi-karbonil)propil] -1 -(ciklopentán-karbonil) }-O-(terc-butil)(S)-tirozin-etil-észter
a) 2,55 g (6,53 mmol) l-[3-(benzil-oxi-karbonil)-2(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -ciklopentánkarbonsav 40 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,97 g (7,18 mmol) 1hidroxi-benztriazolt, 0,86 g (8,32 mmol) N-metil-morfolint és 1,63 g (8,32 mmol) l-etil-3-(dimetil-aminopropil)-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen át keverjük. Ezt követően beadagolunk 1,73 g (6,53 mmol) O-(terc-butil)-(S)-tirozinetil-észtert, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a visszamaradt gyantát szobahőmérsékleten további 48 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet megosztjuk 100 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, majd 30-30 ml vízzel kétszer és 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter elegyeit használva. így 2,56 g (60%) mennyiségben sárga olaj formájában N-{ l-[3-(benzil-oxikarbonil)-2(R,S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 (ciklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-etilésztert kapunk.
Elemzési eredmények a C37H5INO8 képlet alapján: számított: C%=69,67 H%=8,06 N%=2,20;
talált: C%=69,31 H%=8,49 N%=2,49.
b) Az előző lépés szerinti termékből 2,48 g-ot (3,89 mmol) feloldunk etanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyéből 66 ml-ben, majd az így kapott oldatot 250 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet „Solkaflok” márkanevű szűrőanyagból kialakított rétegen átszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá, a nyersterméket fehér hab formájában kapva. Ezt azután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. így 1,83 g (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények a C30H45NO8 képlet alapján: számított: C%=65,79 H%=8,28 N%=2,56;
talált: C%=65,48 H%=8,33 N%=1,92.
81. példa
N-{l-[3-(N2,N6-Dibenzil-oxi-karbonil-(S)-lizil-amino)-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil) }-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butilészter
0,4 g (0,73 mmol), az 56. példában ismertetett módon előállítható N-[l-[3-amino-2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)]-O-(terc-butil)(S)-tirozin-terc-butil-észter 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,13 g (0,88 mmol) 1-hidroxi-benztriazolt és 0,21 g (0,88 mmol) l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően 0,33 g (0,80 mmol) N2,N6-dibenzil-oxi-karbonil-(S)-lizint adagolunk, ezután pedig a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 5 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer, 1 ΟΙ 0 ml 1 mólos sósavoldattal kétszer, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. így 0,55 g (85%) mennyiségben hab alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C53H74N40h képlet alapján: számított: C%=67,49 H%=7,91 N%=5,94;
talált: C%=67,47 H%=7,99 N%=5,74.
82-141. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel az 56 -79. példákban ismertetett megfelelő aminokat megfelelő aminosavakkal kapcsolva állíthatók elő a következők14
HU 215 440 Β ben felsorolt IID általános képletű vegyületek. Ennél a felsorolásnál Z jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport mint N-védőcsoport, és a BOC jelölés terc-butoxi-karbonil-csoportra utal. Ha csak másképpen nem jelezzük, R2 és R3 S-sztereokémiájú, természetben előfor- 5 dúló aminosavakból vannak leszármaztatva. A 85-90., 106., 107., 117-138. és 140. példák szerinti vegyületek a 76-78. példák szerinti, S-sztereokémiájú VI általános képletű megfelelő aminokból származtathatók le.
A pclda sorszáma | R2 | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
82. | NHCOCHj 1 ZNH(CH2)4CH-CONH- | 4-hidroxi- benzil- | (CHj)jC- | 64,07 (64,96 | 7,90 7,86 | 6,76 7,04) |
83. | XIX képletű csoport | 4-hidroxi- benzil- | (CHj)jC- | 65,53 (66,16 | 7,96 7,96 | 6,47 6,71) |
84. | XX képletű csoport | 4-hidroxi- benzil- | (CHj)jC- | 64,10 (65,22 | 7,32 7,38 | 6,39 6,61) |
85. | NHSO2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxij-benzil- | (CHj)jC- | 62,06 (62,27 | 7,95 7,95 | 6,36 6,31) |
86. | OH ! ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxij-benzil- | (CHj)jC- | Rr=0,66 (szilikagél, etil-acetát) | ||
87. | XXI képletű csoport | 4-(terc- butoxij-benzil- | (CHj)jC- | 66,60 (67,00 | 7,77 7,83 | 7,57 7,66) |
88. | XXII képletű csoport | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CHj)jC- | 66,99 (68,24 | 8,11 8,27 | 5,83 5,31) |
89. | XXIII képletű csoport | 4-(terc- butoxij-benzil- | (CHj)jC- | Rf=0,9 (szilikagél, etil-acetát) | ||
90. | XXIV képletű csoport | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CHj)jC- | 65,85 (66,38 | 8,38 8,23 | 5,11 5,28) |
91. | NHCOCHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxij-benzil- | c2h5- | 64,71 (64,31 | 8,08 8,86 | 6,58 7,46) |
92. | XIX képletű csoport | 4-(terc- butoxij-benzil- | c2h5- | 67,74 (68,00 | 8,05 8,33 | 6,27 6,61) |
93. | NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | c,h5- | Rf=0,28 és 0,38 (szilikagél, etil-acetát, toluol, 1:1) | ||
94. | NHSO2CHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxij-benzil- | c,h5- | Rr=0,20 és 0,13 (szilikagél, etil-acetát, toluol, Ul) | ||
95. | nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | benzil- | (CHj)jC- | 66,03 (66,29 | 8,17 8,02 | 6,97 7,19) |
96. | XIX képletű csoport | benzil- | (CHj)jC- | 67,19 (67,45 | 8,08 8,12 | 6,78 6,84) |
97. | NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | R,S-3-(metil- szulfonil- aminoj-benzil- | c,h5- | 59,46 (59,44 | 6.57 6.58 | 7,63 7,88) |
98. | NHCOCHj ZNH(CH2)CHCONH- | R,S-3-(metil- szulfonil- aminoj-benzil- | c2h5- | 59,22 (59,84 | 7,32 7,17 | 8,13 8,31) |
99. | nhso,ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | R,S-3-(metil- szulfonil- amino)-benzil- | c2h5- | 54,64 (54,83 | 6,89 7,07 | 7,81 7,80) |
(hidrát) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A pclda sorszáma | R2 | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
100. | NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-metoxi- benzil- | C4I, | 66,07 (66,04 | 7,44 7,39 | 6,43 6,42) |
101. | nhcoch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-metoxi- benzil- | c2h5- | 63,86 (64,60 | 7,79 7,74 | 7,16 7,17) |
102. | nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-metoxi- benzil- | C,H5 | 59,61 (59,61 | 7,38 7,36 | 6,83 6,78) |
103. | OH 1 ZNH(CH2)4CHCONH - | 4-metoxi- benzil- | c2h5- | 64,91 (63,23 | 7,46 7,22 | 5,78 6,15) |
104. | XX képletű csoport | 4-metoxi- benzil- | c2h5- | 63,95 (64,10 | 7,27 7,30 | 6,63 6,65) |
(0,5 mo! H2O) | ||||||
105. | XIX képletű csoport | 4-metoxi- benzil- | C2H5- | 65,11 (65,19 | 7,92 7,78 | 7,03 6,76)' |
(0,5 mól H2O) | ||||||
106. | NHCO2(CH3)3 1 ch3sch2ch2chconh- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 62,50 (63,29 | 8,73 8,68 | 5,14 5,40) |
107. | NHSO2CbH5 1 ZNH(CH2)4CHCONH | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 63,99 (64,53 | 7,77 7,65 | 5,47 5,90) |
108. | nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | 3-pentil | 62,15 (62,64 | 8,37 8,05 | 6,01 6,22) |
109. | nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH | 4-(terc- butoxi)-benzil- | ciklohexil- | 62,91 (63,13 | 8,04 7,95 | 5,80 6,13) |
110. | nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | 2,4- dimetil- pentil- | 63,16 (63,21 | 8,32 8,27 | 5,97 5,90) |
(0,125 mól CH2C12) | ||||||
111. | nhso,ch3 ! ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | 3-fenil- propil- | 63,27 (63,21 | 7,72 7,51 | 5,57 5,74) |
(0,3 mól CH2C12) | ||||||
112. | NHSOiCHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | 4-(terc- butil)- ciklohexil- | 64,29 (64,43 | 8,37 8,32 | 5,62 5,78) |
113. | nhso2ch3 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | 2,4,6- trimetil- fenil- | 61,75 (61,52 | 7,20 7,07 | 5,96 6,06) |
114. | nhso2ch3 BOCNH(CH2)4CHCONH | 4-hidroxi- benzil- | CH3CH2- | 57,34 (57,79 | 7,89 7,86 | 6,98 7,29) |
115. | nhso2ch3 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | ciklohexil- | 59,45 (59,83 | 8,11 8,08 | 6,54 6,81) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma | R2 | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
116. | NHSO2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | ciklohep- til- | 62,32 (62,12 | 7,65 7,53 | 6,29 6,44) |
117. | NHZ 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 65,32 (66,05 | 8,45 8,42 | 5,87 6,16) |
118. | nhso2ch2c6h5 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 64,44 (64,84 | 7,81 7,74 | 5,74 5,82) |
119. | NHSO2(CH2)2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 60,51 (60,82 | 7,83 7,89 | 5,87 5,85) |
120. | XXV képletü csoport | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 61,74 (62,27 | 7,37 7,27 | 5,33 5,70) |
121. | XXVI képletü csoport | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 66,89 (66,80 | 8,36 8,17 | 6,64 6,49) |
122. | NHCH2C6H5 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | Rf=0,82 (etil-acetát) | ||
123. | ch3 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- (S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (ch3)3c- | gyanta, Rf=0,36 (etil-acetát:toluol = 1:1) | ||
124. | CH2C6H5 1 BOCNZ(CH2)4CHCONH - (R) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (ch3)3c- | gyanta, Rr=0,62 (etil-acetát: toluol = 1:1) | ||
125. | CH2OCH2C6Hj 1 BOCNZ(CH2)4CHCONH- (R) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | gyanta, Rf=0,7 (etil-acetát:toluol =1:1) | ||
126. | ZNH(CH2)5CONH (R,S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (ch3)3c- | gyanta, Rf=0,9 (etil-acetát) | ||
127. | nhch2c6h5 1 CH3S(CH2)CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (ch3)3c- | gyanta, Rf=0,41 (etil-acetát:toluol = 1:1) | ||
128. | ch2ch=ch-c6h5 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | gyanta, Rf=0,71 (etil-acetát:toluol =1:1) | ||
129. | NHBOC 1 CH3(CH2)3CHCONH- (S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (ch3)3c- | 66,47 (66,37 | 9,33 9,15 | 5,23 5,53) |
130. | NHBOC 1 C6H5CH2OCH2CHCONH- (S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3c- | 66,85 (66,50 | 8,56 8,34 | 5,06 5,05) |
(0,1 mól CH2C12) | ||||||
131. | CH3 NHBOC 1 1 C6H5CH2OCH- CHCONH (R) (S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 67,27 (67,35 | 8,66 8,54 | 5,01 5,01) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma | R2 | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
132. | XXVII képletű csoport | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 63,27 (63,07 | 8,34 8,36 | 7,87 7,82) |
(0,6 mól H2O) | ||||||
133. | NHBOC C6H5CH,OCH2CHCONH - (R) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 61,81 (62,10 | 7,58 7,87 | 4,45 4,62) |
(1 mól CH2C12) | ||||||
134. | XXVIII képletű csoport | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3c- | Rr= 0,52 (CH2C1j : CH3OH: AcOH=80:20:1) | ||
135. | XXIX képletű csoport | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 62,60 (62,66 | 8,07 8,28 | 8,91 9,37) |
(1,3 mól H2O) | ||||||
136. | XXX képletű csoport | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3c- | 65,08 (64,92 | 8,33 8,30 | 5,01 5,16) |
137. | NHZ 1 BOCN HC H,C HCONH (S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 64,44 (64,43 | 8,19 8,17 | 6,43 6,40) |
(hemihidrát) | ||||||
138. | NHCOC6H5 1 BOCNHCHX’HCONH (S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | (CH3)3C- | 65,67 (66,00 | 7,98 8,19 | 6,39 6,69) |
139. | NHZ 1 (CH3)2CHCH2CHCONH - (S) | 4-hidroxi- benzil- | (ch3)3o | 66,96 (68,07 | 8,60 8,51 | 5,38 5,29) |
140. | NHSO2CH3 1 BOCNH(CH2)4CHCONH(S) (S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | CH.CH, | 58,76 (58,76 | 8,16 8,35 | 6,04 6,69) |
(0,7 mól H2O) | ||||||
141. | NHSO2CH3 1 BOCNH(CH2)4CHCONH (S) (R,S) | 4-(terc- butoxi)-benzil- | ch3ch2- | 59,31 (59,69 | 8,20 8,31 | 7,08 6,79) |
142-147. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel megfelelő 45 aminokat használva a következő IIE általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma | R | r20 | R9 | R16 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||||
142. | ch,ch2 | z | NHSCVCH, | -OC(CH3)3 (4-) | -C(CH3)3 | 60,30 (60,32 | 7,67 7,71 | 6,69 6,39) |
(hidrát) | ||||||||
143. | C6H5(CH2)3 | Z | -nhso2ch3 | -OC(CH3)3 (4-) | -C(CH3)3 | Rr=0,27 (toluol: etilacetát = 1:1) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma | R | R20 | R9 | R16 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||||
144. | ch3ch2- | z | -NHBOC | -OH (4-) | -CH2CH3 | 63,02 (63,30 | 7,68 7,59 | 6,80 7,03) |
145. | (CH3)3Si(CH2)2(S, RS, S) | BOC | -NHZ | -OC(CH3)3 (4-) | -C(CH3)3 | 64,33 (64,26 | 8,48 8,46 | 5,71 5,88) |
146. | (CH3)3Si(CH2)2(S, S, S) | BOC | -NHZ | -OC(CH3)3 (4-) | -C(CH3)3 | 64,30 (64,26 | 8,72 8,46 | 5,99 5,88) |
147. | (CH3)3Si(CH2)2(S, S, S) | BOC | NHZ | -NHSO2CH3 (3-) | -C(CH3)3 | gyanta |
148-149. példák
A 81. példában ismertetett módszertel a 79. példa szerinti N-metil-amin-származékból kiindulva állíthatók elő a IIF általános képletű vegyületek.
A pclda sor- száma | R9 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||
148. | -NHSO2CH3 | Rf=0,86 (CH2C12: CH3OH: NH4OH=90:10:1) | ||
149. | -nhco2ch2c6h5 | 67,23 (67,75 | 8,20 8,00 | 5,54 5,85) |
150-153. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel a 80. példa szerinti savat megfelelő aminnal kapcsolva állíthatók elő a IIG általános képletű vegyületek.
A példa sor- száma | R2 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||
150. | ZNH(CH2)4NCHO- | 66,55 (67,08 | 8,03 8,18 | 5,60 5,59) |
151. | ch2c6h5 1 ZNH(CH2)4NCO- | 69,76 (69,89 | 8,14 8,02 | 4,59 4,99) |
152. | ch2oh 1 ZNH(CH2)4CHNHCO- (S) | Rf=0,48 (etil-acetát) | ||
153. | XXXII képletű csoport | 62,86 (62,77 | 8,09 8,19 | 7,87 8,13) |
(hidrát) |
154. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxikarbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil) }-O(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter
2,5 g (3,1 mmol) N-{l-[3-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)} -O-(terc-butil)(S)-tirozin-terc-butil-észter 50 ml jéghideg diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 1,25 g (15,8 mmol) piridint és 860 mg (7,5 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakám át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk etil-acetát és híg citrom35 savoldat között. A vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott sárga habot szili40 kagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán, etil-acetát és metanol 80:20:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,92 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab formájában.
Elemzési eredmények a C44H7()N4Ol|SSi képlet alapján:
számított: C%=58,89 H%=8,54 N%=6,24; talált: C%=58,64 H%=8,50 N%=6,01.
755. példa
Ha a 157. példában ismertetett módon járunk el a megfelelő S,S,S-izomerből kiindulva, akkor teljesen rezolválódott anyagként N-{l-/3-(N2-(metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(S)55 (trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil/-1 -(ciklopentánkarbonil) } -O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észtert kapunk.
Elemzési eredményei, figyelembe véve a 154. példában megadott számított értékeket:
talált: C%=59,20 H%=8,60 N%=6,23.
HU 215 440 Β
156. példa
N-{l-[3-[N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-amino]-2-(R,S)-(etoxi-karboml)-propilj -1 -(cíklopentán-karbonil) }-(S)-tirozin-etil-észter
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de a megfelelő N6-(benzil-oxi-karbonil)-származékból kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő.
Elemzési eredmények a C38H54N4O11S.0,75CH2Cl2 képlet alapján:
számított: C%=55,50 H%=6,67 N% = 6,88; talált: C% = 56,61 H%=6,80 N% = 6,67.
157. példa
N-{l-[3-[N6-(terc-Butoxi-karbonil)-N2-acetil-(S)lizil-amino]-2(S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-3-(metánszulfon-amino)-(S)-fenil-alanin-terc-butil-észter
A 157. példában ismertetett módon eljárva, de a megfelelő diészterből kiindulva és ezt metánszulfonilklorid helyett acetil-kloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab alakjában.
158. példa
N- {1 -[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-karboxi-propil] -1 (cíklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozinterc-butil-észter
1,80 g (2,0 mmol) N-{l-[3-[N2-(metánszulfonil)N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot (3,0 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 60 °C-ra felmelegítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk etilacetát és híg citromsavoldat között. Az utóbbit etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepároljuk. Az ekkor kapott habot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, metanol és hexán 4:1:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,17 g (74%) mennyiségben a cím szerinti tiszta vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^h^Oj ,Ξ.ΙΕΟ képlet alapján:
számított: C% = 57,46 H%=8,16 N%=6,87; talált: C% = 57,49 H%=7,89 N%=6,93.
159. példa
A 158. példában ismertetett módon a 154. példa szerinti S,S,S-izomerből kiindulva teljesen rezolvált anyagként N- {l-[3-[N2-(metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-karboxi-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butilészter állítható elő.
Elemzési eredmények a C39H64N4OllS képlet alapján:
számított: C% = 58,77 H%=8,09 N%=7,03; talált: C%=59,01 H%=8,21 N%=6,87.
160. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil] -1 -(cíklopentán-karbonil) }-O-(terc-butil)-(S)-tirozin
2,21 g (2,68 mmol) N-{l-[3-[N2-(metánszulfonil)N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(tercbutoxi-karbonil)-propil]-1 -(cíklopentán-karbonil)} -O(terc-butil)-(S)-tirozin-etil-észter 5,5 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 5,36 ml (5,38 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük és ezután pH-értékét 4-re beállítjuk 10%-os vizes citromsavoldattal. Ezt követően az acetont forgó bepárlóban eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,89 g (88%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^^OnS képlet alapján: számított: C%=58,77 H% = 8,09 N%=7,03;
talált: C% = 58,49 H%=8,01 N%=6,64.
161. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)propil]-l-(cíklopentán-karbonil) }-O-(terc-butil)(S)-tirozin
A 160. példában ismertetett módon a 140. példa szerinti rezolvált kiindulási anyagból a cím szerinti vegyület állítható elő.
Elemzési eredmények a C39H64N4O11S.0,66H2O képlet alapján:
számított: C%=57,89 H%=8,14 N%=6,93; talált: C%=58,17 H%=8,09 N%=6,42.
162. példa
N-{l-[3-[N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2-(metánszulfoml)-(S)-lizil-amino]-2(S)-karboxi-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-O-benzil-(S)-tirozin-benzilészter
a) 4,5 g (1 mólekvivalens) l-[(3-bisz(S)-alfa-metilbenzil)-amino-2-(S)-(butoxi-karbonil)-propil]-ciklopentánkarbonsav víz és etanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 80 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 9,2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1 mólekvivalens), majd az így kapott reakcióelegyet 0,5 g, 20 tömeg% palládium-hidroxidot tartalmazó szénhordozós katalizátor jelenlétében 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át hidrogénezzük. Ezután további 0,5 g katalizátort adagolunk, majd a hidrogénezést további 5 órán át folytatjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a reakció teljes. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal kétszer azeotrop desztillálásnak vetjük alá, végül a termékként
HU 215 440 Β kapott amint diklór-metánnal felvesszük és közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
b) 4,17 g N2-(triklór-etoxi-karbonil)-N6-(benzil-oxikarbonil)-(S)-lizin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk 1,49 g 1-hidroxibenztriazolt és 4,46 g l-etil-3-(dimetil-amino-propil)karbodiimidet, majd az így kapott oldatot 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz hozzáadjuk a fenti a) lépésben kapott l-(2-(S)-(terc-butoxikarbonil)-3-amino-propil)-ciklopentánkarbonsav-nátrium-só 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 20 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist 10-10 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 1 N sósavoldattal kétszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyersterméket 160 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, végül toluollal azeotropos desztillálásnak vetjük alá. így 4,28 g (66%) mennyiségben hab formájában a kívánt tiszta terméket kapjuk.
c) A b) lépésben kapott termékből előállított, reakcióképes étszerből 4,63 g 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 3,48 g O-benzil-(S)tirozin-benzil-észter-tozilát-só és 1,33 g N-metil-morfolin 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az így kapott oldatot 10-10 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 1 N sósavoldattal kétszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 8,02 g mennyiségben olaj formájában a nyersterméket kapjuk, amelyet 130 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. Ekkor a tiszta kapcsolt terméket kapjuk 4,32 g (68%) mennyiségben hab alakjában.
d) A fenti c) lépésben kapott termékből 4,32 g 25 ml ecetsavval készült, lehűtött oldatához hozzáadunk egyetlen adagban 4 g aktivált cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet lassan, keverés közben szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. 90 perc elteltével a szilárd maradékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá, majd etil-acetáttal felvesszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist végül szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így aminterméket kapunk gyanta alakjában.
e) A fenti d) lépésben kapott aminból 3,38 g és 0,48 g N-metil-morfolin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát keverés közben 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,49 g metánszulfonil-kloridot. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer, 10 ml 0,1 mólos sósavoldattal egyszer és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mosást végzünk. Magnéziumszulfát fölött végzett szárítás, szűrés és bepárlás után 4 g mennyiségben hab alakjában a nyers szulfonamidszármazékot kapjuk. Ezt azután 65 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. így 2,9 g (79%) mennyiségben hab alakjában a kívánt N2-(metánszulfonil)-származékot kapjuk.
f) A fenti e) lépésben kapott termékből 2,87 g és 0,4 g anizol 15 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben cseppenként 15 ml trifluor-ecetsavat adunk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 30 ml etil-acetátban. Az így kapott oldatot 10-10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, 0,1 mólos sósavoldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 3,5 g mennyiségben sárga olaj formájában nyersterméket kapunk, amelyet azután 60 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1% ecetsavat tartalmazó elegyeit használva. így a cím szerinti savat kapjuk 2,6 g (97%) mennyiségben hab alakjában. Ennek az anyagnak egy részét céziumsóvá alakítjuk vizes etanolos cézium-karbonát-oldatot használva.
Elemzési eredmények a C^IIjtXOhSC's képlet alapján: számított: C%=55,92 H%=5,57 N%=5,43;
talált: C%=54,81 H%=5,70 N%=5,21.
163. példa
N-{1 -[3-[N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(pivaloil-oxi-metoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-O-benzil(S)-tirozin-benzil-észter
A 165. példában ismertetett módon előállított céziumsóból 0,55 g 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,12 g pivaloil-oxi-metil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel ötször, 10-10 ml 1 N sósav oldattal kétszer, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 0,7 g menynyiségben halványsárgás olaj formájában a nyersterméket kapjuk, amelyet azután 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. így a cím szerinti észtert kapjuk 0,465 g (88%) mennyiségben hab alakjában.
HU 215 440 Β
164-167. példák
A 162. példában ismertetett módon előállított céziumsóból a 163. példában ismertetett módszerrel megfelelő kloridokat használva a IIH általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma | R | R4 | R21 | R16 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | |||||
164. | XXXIII képletű csoport | -CH2C6H5 | Z | -OCH2C6Hj | Rf=0,78 | ||
165. | CH(CH3)2 1 C2H5CO2-CH- (S) | -ch2c6h5 | z | -OCHjC6H5 | Rf=0,86 | ||
166. | XXXIV képletű csoport | -C(CH3)3 | BOC | -OC(CH3)3 | 58,66 (58,13 | 7,59 7,54 | 5,39 6,16) |
167. | (CH3)3C (R,S) | ciklohexil-metil- | BOC | -OC(CH3)3 | 61,65 (61,85 | 8,50 8,58 | 5,94 6,27) |
168. példa
N-{l-[3-[N6-(Benzil-oxi-karbonil)-N2-(metánszulfoml)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(indanil-oxi-karbonil)propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-0-benzil-(S)tirozin-benzil-észter
A 163. példa f) lépésében ismertetett módon előállított savból 1,0 g és 0,17 g hidroxi-benztriazol 25 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,28 g l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, majd 10 perc elteltével 0,42 g N-metil-morfolint, 0,42 g indanolt és 10 mg dimetil-amino-piridint adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 72 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, ezután pedig ΙΟΙ 0 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 2 mólos sósavoldattal kétszer és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így nyerstermékként olajat kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit használva. így 0,93 g (69%) mennyiségben a cím szerinti indanil-észtert kapjuk hab alakjában.
172. példa
N-{l-[3-[N6-(terc-Butoxi-karbonil)-N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-O-(terc-butil)(S)-tirozin-5-indanil-észter
A 171. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 164. példa szerinti savat használva, így a cím szerinti tirozin-5-indanil-észtert kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C48H72N4OhS képlet alapján: számított: C%=63,13 H%=7,95 N%=6,14;
talált: C%=62,37 H%=8,04 N%=5,93.
170. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)propilj-l-(ciklopentán-karbonil)}-O-(etoxi-karbonil)-(S)-tirozin-etil-észter
0,7041 g (0,916 mmol) N-{ l-[3-[N2-(metánszulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2(S)(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)}-(S)-tirozin-etiI-észter, 0,2781 g (2,75 mmol) trietil-amin és 0,0112 g 4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 0,1093 g (1,007 mmol) klórhangyasav-etil-észtert, majd 30 perc elteltével a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml etil-acetát és 50 ml 2 N sósavoldat között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist pedig először 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és dietiléter elegyeit használva. így 0,367 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények a C39H64N4O|3S képlet alapján:
számított: C%=56,50 H%=7,78 N%=6,76; talált: C%=56,68 H%=7,36 N%=6,65.
171. példa
N-{l-[3-[N2-(Metánszulfonil)-N6-(terc-butoxikarbonil)-(S)-lizil-amino]-2(R,S)-(terc-butoxikarbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-0(ciklohexil-oxi-karbonil)-(S)-tirozin-ciklohexilészter
A cím szerinti vegyületet a 173. példában ismertetett módszerrel analóg módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként azonban a 116. példa szerinti vegyületet használva és ezt klór-hangyasav-ciklohexil-észterrel reagáltatva. így termékként 1,672 g (81%) mennyiségben fehér habot kapunk.
Elemzési eredmények a C48H76N4O]3S képlet alapján :
számított: C%=60,73 H%=8,07 N%=5,90; talált: C%=60,69 H%=8,16 N%=6,14.
HU 215 440 Β
172. példa
N-{l-[2-(S)-(terc-Butoxi-karbonil)-3-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-N2-etil-(S)-lizil-amino]-propil]-l(cíklopentán-karbonil)}-0-(terc-butil)-(S)-tirozinterc-butil-észter
Keverés és jeges hűtés közben 507 mg N-{1-[2(S)(terc-butoxi-karbonil)-3-[N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)lizil-amino]-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)} -O-(tercbutil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 31 mg acetaldehid 10 ml 80%-os vizes etanollal készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 45 mg nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegy pH-értékét 5-re beállítjuk 1 N sósavoldattal. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist kis mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1% dietil-amint tartalmazó elegyeit használva. így 370 mg (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amelynek Rrértéke 0,55 szilikagélen, futtatószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 térfogatarányú elegyét használva.
173. példa
a) N-{l-[3-[N2,N6-(Dibenzil-oxi-karbonil)-(S)-lizilamino]-2(S)-karboxi-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-(S)-tirozin
Keverés és jeges hűtés közben 0,445 g (0,47 mmol), a 81. példában ismertetett módon előállítható N-{l-[3[N2,N6-(dibenzil-oxi-karbonil)-(S)-lizil-amino]-2-(tercbutoxi-karbonil)-propil/-1 -(ciklopentán-karbonil)} -O(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 0,765 g (7,1 mmol) anizol 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatán gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át mindaddig, míg telítettséget el nem érünk. Ekkor csapadék válik ki. 1,5 órán át tartó keverést követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot vízmentes diklór-metánnal azeotrop desztillálásnak vetjük alá. A maradékot ezután megosztjuk etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist további két adag vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat dietil-éterrel újraextraháljuk, majd pH-értéküket 2-re beállítjuk 1 mólos sósavoldattal. Ezután a vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott habot metilén-kloriddal azeotrop desztillálásnak vetjük alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,325 g (89%) mennyiségben szilárd hab alakjában. Elemzési eredmények a C41H50N4O11.0,4CH2Cl2 képlet alapján:
számított: C% = 61,17 H%=6,33 N%=6,93; talált: C% = 62,81 H%=6,68 N%=6,92.
b) N-[l-[2(S)-Karboxi-3(S)-lizil-amino-propil]-l(ciklopen tán -karbonil)J-(S)-tirozin
Az a) lépés szerinti termékből 0,247 g-ot (0.32 mmol) feloldunk etanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-ben, majd az így kapott oldatot 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,1 bar hidrogéngáz nyomáson és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort „Solkaflok” márkanevű szűrőanyagból készült rétegen kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá, amikor 0,12 g (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C25H38N4O7.0,65H2O képlet alapján:
számított: C%=57,93 H%=7,64 N%=10,81; talált: C%=56,87 H%=7,76 N%= 10,36.
174-208. példák
A 173. példában ismertetett módszerekkel megfelelő terc-butil- vagy benzil-észterekből kiindulva állíthatók elő a következőkben felsorolt III általános képletű vegyületek. Ha csak másképpen nem jelezzük, akkor a lizinből és tirozinból leszármaztatható vegyületek (S)-sztereokémiájúak. A 174-182., 198. és 199. példák szerinti vegyületek S,S-sztereokémiájú rezolvált vegyületekből származtathatók le.
A példa sorszáma | R- | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
c | H | N | ||||
174. | NHCOCH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | H | 57,19 (58,01 | 7,68 7,48 | 9,11 9,62) |
(0,5 mól AcOH, 0,125 mól CH2C12) | ||||||
175. | XXXV képletű csoport | 4-hidroxi-benzil- | H | 59,38 (61,20 | 7,47 7,53 | 8,97 9,52) |
176. | XXXVI képletű csoport | 4-hidroxi-benzil- | H | 57,51 (59,98 | 7,09 6,71 | 8,27 9,33) |
177. | NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CH-CONH- | 4-hidroxi-benzil- | H | 52,14 (53,16 | 7,35 7,27 | 8,70 8,99) |
(0,5 mól EtOH, 0,25 mól H2O) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma | R2 | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
178. | OH 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | H | 56,50 (59,15 | 7,48 7,35 | 7,52 8,28) |
179. | XXXVII képletű csoport | 4-hidroxi-benzil- | H | 57,07 (60,86 | 6,82 6,75 | 10,68 11,45) |
180. | XXXVIII képletű csoport | 4-hidroxi-benzil- | H | 55,17 (59,58 | 7,38 7,89 | 5,96 8,02 |
(1 mól EtOH) | ||||||
181. | XXXIX képletű csoport | 4-hidroxi-benzil- | H | 60,64 (62,67 | 7,02 6,92 | 6,78 7,69) |
(0,75 mól AcOH) | ||||||
182. | XL képletű csoport | 4-hidroxi-benzil- | H | 57,43 (57,79 | 6,47 6,39 | 6,76 7,14) |
(HC1, 0,33 mól Et2O) | ||||||
183. | NHCOCU, 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | C2H5~ | 57,15 (60,46 | 7,71 7,69 | 6,82 9,72) |
184. | XXXV képletű csoport | 4-hidroxi-benzil | c2h5- | 57,87 (62,32 | 7,49 7,85 | 6,59 7,08) |
185. | NH, 1 H,N(CH,)4CHCONH | 4-hidroxi-benzil- | c2h5 | 56,82 (60,65 | 7,26 7,29 | 9,05 10,48) |
186. | nhso2ch3 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | c2h5- | 53,96 (54,88 | 7,45 7,24 | 8,46 9,14) |
187. | nhcoch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | benzil- | H- | 56,84 (59,86 | 7,19 7,63 | 9,25 10,34) |
(0,5 mól H2O) | ||||||
188. | XXXV képletű csoport | benzil- | H- | 58,89 (62,91 | 7,29 7,74 | 8,67 9,78) |
189. | nh2 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- | C2H5- | 54,31 (54,17 | 7,71 7,47 | 11,05 11,28) |
(0,5 mól H2O) | ||||||
190. | nhcoch3 ! H2N(CH2)4CHCONH- | 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- | c2h5- | 53,30 (53,00 | 7,55 7,26 | 9,97 10,30) |
(1,5 mól H2O) | ||||||
191. | nhso2ch3 ! H,N(CH,)4CHCONH- | 3-(metilszulfonil- amino)-benzil- | c2h5- | 47,95 (47,98 | 6,96 7,08 | 9,05 9,65) |
(2,0 mól H,O) | ||||||
192. | NH, 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-metoxi-benzil- | c,h5- | 58,99 (59,35 | 8,30 8,18 | 9,23 9,89) |
(1,0 mól H2O) | ||||||
193. | NHCOCHj 1 H,N(CH2)4CHCONH- | 4-metoxi-benzil- | c,h5- | 59,70 (60,08 | 8,02 7,90 | 9,04 9,34) |
(0,5 mól H2O) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A pclda sorszáma | R2 | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||||
194. | nhso,ch4 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-metoxi-benzil- | C2H5- | 53,32 (53,27 | 7,41 7,55 | 8,41 8,58) |
(0,5 mól H2O) | ||||||
195. | OH 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-metoxi-benzil- | c2h5- | 59,97 (60,20 | 8,06 7,94 | 7,33 7,52) |
(l,5molH2O) | ||||||
196. | XXXVI képletű csoport | 4-metoxi-benzil- | c2h5- | 59,57 (59,12 | 7,89 7,37 | 8,10 8,36) |
(1,5 mól H2O) | ||||||
197. | XXXV képletű csoport | 4-metoxi-benzil- | c2h5- | 60,89 (61,09 | 8,04 8,07 | 8,66 8,63) |
(1,0 mól H2O) | ||||||
198. | nh2 ch3sch3ch2chconh- | 4-hidroxi-benzil- | H- | 55,52 (53,71 | 7,16 7,14 | 7,79 7,83) |
(1,5 mól H2O) | ||||||
199. | nhso2c6h5 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | H- | 55,15 (57,57 | 6,63 6,55 | 8,51 8,66) |
200. | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | 3-pentil- | 53,54 (53,54 | 7,60 7,90 | 7,94 8,06) |
(2,25 mól H2O) | ||||||
201. | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | ciklohexil- | 56,85 (57,63 | 8,07 7,56 | 9,35 8,40) |
202. | nhso2ch3 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | 2,4-dimetil- pentil- | 56,72 (56,72 | 8,89 7,80 | 7,61 7,96) |
(0,25 mól CH2C12) | ||||||
203. | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | 3-fenil- propil- | 57,83 (57,83 | 7,08 7,31 | 7,35 7,67) |
(1,5 mól H2O) | ||||||
204. | nhso2ch3 i H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | 4-(terc- butil)- ciklohexil- | 59,25 (59,80 | 8,07 8,08 | 7,80 7,75) |
205. | NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | 2,4,6- trimetil- fenil- | 5,77 (59,81 | 7,29 7,17 | 7,16 7,97) |
206. | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | cikloheptil- | 57,50 (57,54 | 7,76 7,62 | 8,09 8,10) |
(0,125 mól CH2C12) | ||||||
207. | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi-benzil- | 5-indanil- | 55,10 (54,98 | 7,08 6,92 | 6,65 7,12) |
(HC1, 1,5 H,O, 0,25 dioxán) | ||||||
208. | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH | 4-hidroxi-benzil- | ciklohexil- metil- | 54,73 (54,78 | 7,65 7,49 | 7,37 7,67) |
HU 215 440 Β
209-236. példák
A 173. példában ismertetett módon megfelelő tercbutil- vagy benzil-észterből kiindulva sósavas és/vagy hidrogénezéses kezelés útján a következőkben felsorolt
UK általános képletű vegyületek állíthatók elő. A lizinből leszármaztatható vegyületek (S)-sztereokémiájúak, hacsak másképpen nem jelezzük.
A példa sorszáma | R2 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
c | H | N | ||
209. | NHSO2CH2C6H5 1 H2N(CH2)4CHCONH | 56,09 (55,15 | 6,90 6,65 | 7,98 8,04) |
(2,0 mól H2O) | ||||
210. | nhso2ch2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH | 49,98 (50,43 | 7,24 7,55 | 8,13 8,40) |
(3,0 mól H2O) | ||||
211. | XLI képletű csoport | 52,87 (53,24 | 6,07 6,20 | 7,78 8,01) |
(1,0 mól H2O) | ||||
212. | NHCH2C6H5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (1) | 61,04 (62,52 | 7,14 7,54 | 8,57 9,11) |
(1,0 mól H2O) | ||||
213. | ch3 H2N(CH2)4CHCONH (R) | 52,37 (54,44 | 7,10 1,01 | 6,81 7,18) |
214. | ch2c6h5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) | 64,00 (66,06 | 7,40 7,45 | 7,00 7,22) |
215. | ch2oh 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) | 57,83 (55,84 | 7,90 7,98 | 7,22 7,23) |
(2,0 mól H2O, 0,5 mól EtOH) | ||||
216. | H2N(CH2)jCONH- | 56,69 (61,08 | 7,82 7,59 | 7,04 8,55) |
217. | nhch2c6h5 1 CH3S(CH2)CHCONH- | 58,75 (58,52 | 6,99 6,65 | 6,21 6,60) |
218. | (CH2)3C6H5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) | 64,09 (66,97 | 7,39 7,77 | 6,64 6,89) |
219. | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHNCH3- | 52,36 (54,08 | 7,24 7,29 | 8,33 9,01) |
(0,5 mól EtOH) | ||||
220. | nh2 1 H2N(CH2)4CHCONCH3 | 57,82 (59,75 | 7,94 7,89 | 10,03 10,45) |
(0,3 mól EtOH) | ||||
221. | ch2c6h5 1 H2N(CH2)4NCO (2) | Rf=0,46 (MIBK, H2O, AcOH=2:1:1) | ||
222. | ch2oh 1 H2N(CH2)4CHNHCO- (S) | Rf=0,15 (MIBK, H2O, AcOH=2:1:1) | ||
223. | nh2 1 H2NCH2CHCONH- (S) | 48,03 (48,12 | 6,74 6,76 | 8,72 9,76) |
(HjO, 0,25 mól Et2O, 2 HC1) |
HU 215 440 Β
Táblázat (folytatás)
A példa sorszáma | R2 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||
224. | nh2 | 50,83 | 6,74 | 7,21 |
1 | (50,92 | 7,12 | 7,42) | |
HOCH2CHCONH (R) | (HC1, H2O, 1 mól EtOH) | |||
225. | nh2 | 59,09 | 7,54 | 8,27 |
1 | (58,92 | 6,73 | 8,25) | |
(CH3)2CHCH2CHCONH- | (hidrát) | |||
226. | XLIII képletü csoport | 58,53 | 6,65 | 8,41 |
(58,53 | 6,70 | 8,27) | ||
(0,5 mól Et2O, 0,5 H2O, HC1) | ||||
227. | nh2 | 57,24 | 7,44 | 7,29 |
1 | (56,86 | 7,25 | 7,95) | |
CH3(CH2)3CHCONH (S) | ||||
228. | nh2 | 57,58 | 6,68 | 6,38 |
1 | (57,23 | 6,88 | 6,46) | |
C6H5CH2OCH2CHCONH (S) | (0,6 H2O, 0,5 mól dioxán) | |||
229. | ch3 nh2 | 55,48 | 6,74 | 6,22 |
1 1 | (55,55 | 7,01 | 6,41) | |
C6H5CH2OCH-CHCONH (R) (S) | (HC1, 2,3 H2O, 0,16 mól EtOH) | |||
230. | XLIV képletü csoport (S) | 53,72 | 6,48 | 11,46 |
(53,50 | 7,08 | 12,00) | ||
(1,25 H2O, 0,25 mól Et2O) | ||||
231. | ch3 nh2 | 58,85 | 6,73 | 6,65 |
1 1 | (59,23 | 6,57 | 6,89) | |
C6H5CH2OCH2-CHCONH- (R) | (HC1,0,1 Et20,0,1 mól PhOMe) | |||
232. | XLV képletü csoport | 57,26 | 6,39 | 12,20 |
(57,23 | 6,40 | 12,36) | ||
(0,5 mól H2O) | ||||
233. | XLVI képletü csoport | 53,16 | 6,09 | 10,26 |
(53,37 | 6,22 | 11,53) | ||
(HC1, 0,5 mól H2O) | ||||
234. | XL képletü csoport | 57,12 | 6,26 | 6,42 |
(57,50 | 6,08 | 7,45) | ||
(HC1) | ||||
235. | NHCOC6H5 | 55,64 | 6,41 | 7,98 |
1 | (55,35 | 6,48 | 8,39) | |
H2NCH2CHCONH- (S) | (HC1, H2O, 0,25 mól dioxán, 0,16 mól Et2O, 0,12 mól CH2C12) | |||
236. | XLVII képletü csoport (2) | 55,42 | 6,57 | 9,14 |
(55,60 | 6,72 | 9,40) | ||
(0,58 EtOH, 0,25 CH2C12, 0,75 H2O) |
(1) 212. példa szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a Z-védőcsoportot hidrogén-bromiddal hasítjuk le ecetsavban.
(2) Azzal a megjegyzéssel, hogy a 221-222. és a 236. példák szerinti vegyületek rczolvált S,S-izomerek.
237-250. példák
A 173. példában ismertetett módon megfelelő tercbutil- vagy benzil-észterekből sósavas és/vagy hidrogénezéses kezelés útján állíthatók elő a következőkben felsorolt IIL általános képletü vegyületek. A lizinből és tirozinból leszármaztatható molekularészek (S)-sztereokémiájúak, ha csak másképpen nem jelezzük. A 240., 242., 243., 249. és 250. példák szerinti vegyületek teljesen rezolvált S,S,S-izomerek.
HU 215 440 Β
A pclda sorszáma | R | R2 | R3 | R4 | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) C | ||
C | H | N | |||||
237. | XLVIII képletű csoport | NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | H | 58,66 (58,13 | 7,59 7,54 | 5,39 6,16) |
238. | H | NHSCbCHj 1 H2N(CH2)4CHCONH- | XLIX képletű csoport | -CH2CH3 | 51,60 (51,61 | 7,12 6,88 | 7,37 7,77) |
(HC1) | |||||||
239. | H | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | L képletű csoport | ciklohexil- | 55,85 (55,86 | 7,37 7,45 | 6,48 6,68) |
(HC1, 0,5 mól H,O) | |||||||
240. | H | NHCH2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | H | 58,94 (60,65 | 8,10 7,92 | 10,14 10,48) |
241. | CH3CH2- | nh2 1 ZNH(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | CH3CH2- | 59,77 (59,87 | 7,33 7,33 | 7,67 7,55) |
(HC1, 0,5 mól H2O) | |||||||
242. | H | NHCOCHj í H2N(CH2)4CHCONH | 3-(metil- szulfonil- aminoj-benzil- | H | 53,07 (52,98 | 7,05 6,98 | 11,62 11,03) |
0,5 mól H2O) | |||||||
243. | (CH3)3C- | nh2 1 BOCNH(CH2)4CH - CONH - | 4-(terc-butoxi)- benzil- | C(CH3)3- | 63,85 (65,08 | 9,03 9,10 | 7,10 7,23) |
244. | CHjCH,- | NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | ch2ch3 | 52,69 (52,54 | 7,60 7,78 | 7,68 8,16) |
(2,5 mól H,O) | |||||||
245. | CH3CH2- | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | Η | 53,06 (53,31 | 7,41 7,35 | 8,50 8,88) |
(H2O) | |||||||
246. | C6H5(CH2)3- | nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | H | 58,93 (59,81 | 7,31 7,17 | 7,21 7,97) |
247. | ch3ch2 | nh2 1 H2N(CH2)4CHCONH- | 4-hidroxi- benzil- | CH3CH2 | 52,69 (52,54 | 7,60 7,78 | 7,68 8,16) |
(2,5 mól H2O) | |||||||
248. | (CH3)3Si(CH2)2 | nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH - | 4-(terc-butoxi)- benzil- | C(CH3)3 | 62,90 (63,05 | 9,55 9,11 | 6,49 6,84) |
249. | (CH3)3Si(CH2)2 | nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- | 4-(terc-butoxi)- benzil- | -C(CH3)3 | 62,76 (63,05 | 9,13 9,11 | 6,53 6,84) |
250. | (CH3)3Si(CH2)2 | nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH - | 3-(metil- szulfonil- aminoj-benzil- | -C(CH3)3 | 56,56 (56,58 | 8,31 8,31 | 8,16 8,24) |
(0,5 H2O) |
251-254. példák
A 173. példában ismertetett módon a megfelelő N-(butoxi-karbonil)- vagy N-(benzil-oxi-karbonil)származék védőcsoportjának lehasítása útján állítha- 60 tők elő megfelelő S,S,S-izomerekből kiindulva a következőkben felsorolt HM általános képletű vegyületek.
HU 215 440 Β
A pclda sor- száma | R | Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) | ||
C | H | N | ||
251. | (CH3)3CCO2CH2- | 52,25 | 7,32 | 7,37 |
(52,27 | 6,99 | 7,62) | ||
(HCl) | ||||
252. | 55,01 | 7,60 | 7,01 | |
LI képletű csoport | (54,21 | 7,15 | 7,22) | |
(HCl) | ||||
253. | CH(CH3)2 | 52,61 | 7,07 | 7,43 |
\ | (52,89 | 7,13 | 7,47) | |
CH3CH2CO2C- | (HCl) | |||
254. | LII képletű csoport | 58,07 | 7,27 | 7,70 |
(58,47 | 7,01 | 7,79) | ||
(HjO) |
255. példa
N-{l-[3-(N2-Acetil-(S)-lizil-amino)-2-karbaxi-propil] -1 -(ciklopentán-karbonil)}-3-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin
0,21 g, a 190. példában ismertetett módon előállítható N- {1 -/3-N2-acetil-(S)-lizil-amino)-2-karboxi-propil/-l-(ciklopentán-karbonil)}-3-(metán-szulfon-amido)-(R,S)-fenil-alanin-etil-észter 10 ml etanollal ké5 szült oldatához hozzáadunk 5 ml 2 N vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet erős savas ioncserélő gyantából álló oszlopra visszük fel, majd az oszlopot semlegesre mossuk, és ezután a terméket 3%-os vizes piridinnel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor a cím szerinti dikarbonsavat kapjuk 0,092 g (46%) mennyiségben 160-164 °C olvadáspontú üveges csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C2SH43N5O9S.1,5H2O képlet alapján:
számított: C%=51,52 H%=7,10 N%= 10,73; talált: C%=51,32 H%=6,86 N%= 10,75.
256-264. példák
A 255. példában ismertetett módon megfelelő etilészterekből kiindulva a UN általános képletű vegyületek állíthatók elő. A 258. és 264. példák szerinti vegyületek S,S,S-sztereokémiájú rezolvált vegyületek.
Claims (28)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben A jelentése a szénatommal együtt telített 5 vagy
6 tagú karbociklusos gyűrű;
R és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilis észterképző csoportot jelent;
Y jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5vagy R7NR5CO- képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;
R6 jelentése (VIII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, R12CONH-, Rl2SO2NH- vagy (R13)2N- csoport;
R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, imidazolil-metil-, fenil-, hidroxi-fenil-, fenil-(l — 6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy metil-tio-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, vagy pedig Rio és R együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 tagú karbociklusos gyűrűt vagy pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak, és ezek a gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek amino- vagy benzoilcsoporttal;
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, fenil-(l—6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, halogénfenil-, furil- vagy piridilcsoport;
mindegyik R13 egymástól független jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport;
R7 jelentése (IX) általános képletű csoport, és ebben a képletben R11’ jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy imidazolil-metil-csoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;
R3 jelentése (X) vagy (XI) képletű csoport vagy (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatom vagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, 4-[(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonil-oxi]-, 4-[(3—7 szénatomot tartalmazó)-cikloalkoxi-karbonil-oxi]- vagy 3-(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkilszulfonil-imino-csoport, és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy
1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; és a (X) és (XI) képletű csoportok kondenzált benzolgyűrűjükön adott esetben helyettesítve lehetnek halogénatommal, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metilcsoporttal előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletekben A és Y jelentése a tárgyi körben megadott, R2’ és R3’ jelentése azonos R2 és R3 tárgyi körben megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely reakcióképes csoport adott esetben védett lehet, míg R17 és R18 jelentése azonos R és R4 tárgyi körben megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük hidrogénatomtól eltérő, vagy továbbá karboxi-védőcsoportot jelentenek - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott (V) általános képletű vegyületből - a képletben A, Y, R2’, R3’, R17 és R18 jelentése a korábban megadott - az R17 és R18 észterképző vagy védőcsoportok közül az egyiket vagy mindkettőt eltávolítjuk, vagy - ha mindkettő védőcsoportot jelent - mindkét védőcsoportot eltávolítjuk, és továbbá eltávolítjuk R2’ és R3’ jelentéséből az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R17 és R18 csoportokat egymástól függetlenül benzil-, terc-butil-, egy vagy kettő szénatomot tartalmazó alkil- és trimetil-szilil-etil-csoportok közül választjuk meg, illetve ezeket a csoportokat katalitikus hidrogénezéssel, hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel, vizes hidrolizálással vagy tetrabutilammónium-fluoriddal végzett kezeléssel távolítjuk el rendre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás A helyén -(CH2)4-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (II) általános képletű vegyületek - a képletben Y, R, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R17 és R18 közül egyik csoportként biolabilis észterképző csoportot használunk, és ezt a csoportot nem hasítjuk le.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biolabilis észterképző csoportként a következő csoportok valamelyikét használjuk: etil-, indanil-, 2,4dimetil-fenil-, izopropil-, η-butil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, szek-butil-, terc-butil-, 3-pentil-, ciklohexil-, 4-(terc-butil)-ciklohexil-, cikloheptil-, benzil-, fenetil-, fenpropil-, acetonil-, gliceril-, pivaloil-oxi-metil-, 5-(4-metil-l,3dioxolén-2-on-il)-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexilkarboxi-etil-, ciklohexil-acetoxi-etil-, propionil-oxiizobutil-, hexanoil-oxi-etil-, izobutiril-oxi-etil-, pentanoil-oxi-etil-, acetoxi-etil-, benzoil-oxi-etil-, acetoxibenzil-, pentanoil-oxi-benzil-, ciklohexil-oxi-karboniloxi-etil-, butil-oxi-karbonil-oxi-etil-, izobutil-oxi-karbonil-etil- és etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport.
HU 215 440 Β
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biolabilis észterképző csoportként pivaloil-oximetil-csoportot használunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 3(metán-szulfonamido)-benzil-csoportot tartalmazó, illetve ezt a helyettesítőt hordozó szénatom vonatkozásában (S)-sztereokémiájú, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Y helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén R6CONR5- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás R6 helyén R9R10R1 iC- képletű csoportot - a képletben R9 jelentése (R'3)2N-, R12SO2NH- vagy R>2CONH- csoport, amelyekben R12 és R13 jelentése a korábban megadott, R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport, és R10 jelentése hidrogénatom - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás R6CO helyén (S)-lizil-csoportot vagy R9R10RHCCO- képletű N2szubsztituált-(S)-lizil-csoportot - ebben a képletben R9 jelentése aminocsoport, R12CONH- vagy R12SO2NHcsoport, és R12 jelentése a korábban megadott, R11 jelentése 4-amino-butil-csoport, és R10 jelentése hidrogénatom - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, R6CO jelentése (S)-lizil-, N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-, N2-(fenilszulfonil)-(S)-lizil- vagy N2-acetil-(S)-lizil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és biolabilis észterszármazékaik előállítására: N/1 -(2(S)-karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil)-1 -ciklopentán-karbonil/-(S)-tirozin, N-{ l-/2(S)-karboxi-3-(N2metánszulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentánkarbonil}-(S)-tirozin, N-{l-/2(S)-karboxi-3-(N2-2furoil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil} (S)-tirozin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizilaminoj-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-4-metoxifenil-alanin, N-/l-(2-karboxi-3-(S)-lizil-amino-propill-ciklopentán-karbonil/-(S)-3-(metán-szulfonamido)fenil-alanin, N-{l-[2-karboxi-3-(N2-metánszulfonil(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-3(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/-l-ciklopentán-karbonil}-(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin és N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-fenilszulfonil-(S)-lizilaminoj-propil/-1 -ciklopentán-karbonil}-(S)-tirozin, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a fenti 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy biolabilis észterét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
15. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
A jelentése a szénatommal együtt telített 5 vagy 6 tagú karbociklusos gyűrű;
R és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilis észterképzó csoportot jelent;
Y jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6CONR5vagy R7NR5CO- képletű csoport, és ezekben a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;
R6 jelentése (VIII) általános képletű csoport, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, R12CONH-, R12SO2NH- vagy (R13)2N- csoport;
R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, imidazolil-metil-, fenil-, hidroxi-fenil-, fenil-(l- 6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy metil-tio-( 1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, vagy pedig R10 és R együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 tagú karbociklusos gyűrűt vagy pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak, és ezek a gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek amino- vagy benzoilcsoporttal;
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-, halogén-fenil-, füril- vagy piridilcsoport;
mindegyik R13 egymástól független jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport;
R7 jelentése (IX) általános képletű csoport, és ebben a képletben R11’ jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy imidazolil-metil-cso31
HU 215 440 Β port, és R14 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;
R3 jelentése (X) vagy (XI) képletü csoport vagy (XII) általános képletü csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogénatom vagy 3-nitro-, 4-hidroxil-, 4-(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, 4-[(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonil-oxi]-, 4-[(3-7 szénatomot tartalmazó)-cikloalkoxi-karbonil-oxi]- vagy 3(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkilszulfonil-iminocsoport, és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy
2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; és a (X) és (XI) képletü csoportok kondenzált benzolgyűrűjükön adott esetben helyettesítve lehetnek halogénatommal, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal.
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek közül az
A helyén -(CH2)4- csoportot és R1 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletü vegyületek, azaz a (II) általános képletü vegyületek - a képletben R, R2, R3, R4 és Y jelentése a 15. igénypontban megadott.
17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti vegyületek, ahol R és R4 jelentése biolabilis észterképző csoport.
18. A 17. igénypont szerinti vegyületek, ahol a biolabilis észterképző csoport a következő csoportok valamelyike: etil-, indanil-, 2,4-dimetil-fenil-, izopropil-, η-butil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, szek-butil-, terc-butil-, 3pentil-, ciklohexil-, 4-(terc-butil)-ciklohexil-, cikloheptil-, benzil-, fenetil-, fenpropil-, acetonil-, gliceril-, pivaloil-oxi-metil-, 5-(4-metil-1,3-dioxolén-2-on-il)-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-karboxi-etil-, ciklohexil-acetoxi-etil-, propionil-oxi-izobutil-, hexanoil-oxietil-, izobutiril-oxi-etil-, pentanoil-oxi-etil-, acetoxietil-, benzoil-oxi-etil-, acetoxi-benzil-, pentanoil-oxibenzil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-, butil-oxi-karbonil-oxi-etil-, izobutil-oxi-karbonil-etil- és etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport.
19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, ahol a biolabilis észterképző csoport a pivaloil-oxi-metil-csoport.
20. A 15-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxibenzil- vagy 3-metán-szulfonamido)-benzil-csoport, és az a szénatom, amelyhez ez a helyettesítő kapcsolódik, (S)-sztereokémiájú.
21. A 15-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Y jelentése metiléncsoport.
22. A 15-21. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése R6CONR5 képletü csoport.
23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6 jelentése R9Rl0RHC- képletü csoport, és ebben a képletben R9 jelentése (R13)2N-, R'2SO2NH- vagy R'2CONHcsoport, amelyekben R12 és R13 jelentése a korábban megadott, R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport, és R10 jelentése hidrogénatom.
24. A 23. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6CO jelentése (S)-lizil-csoport vagy R9Rl0RHCCO- képletű N2-szubsztituált-(S)-lizil-csoport - ebben a képletben R9 jelentése aminocsoport, R12CONH- vagy R12SO2NH- csoport, és R12 jelentése a korábban megadott, R11 jelentése 4-amino-butil-csoport, és R10 jelentése hidrogénatom.
25. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6CO jelentése (S)-lizil-, N2-(metánszulfonil)-(S)-lizil-, N2-(fenilszulfonil)-(S)-lizil- vagy N2-acetil-(S)-lizil-csoport.
26. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek a következők, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és biolabilis észterszármazékaik: N-/1-(2(S)karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil)-1 -ciklopentán-karbonil/-(S)-tirozin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-metán-szulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)tirozin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-2-furoil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-tirozin, N- {1 /2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil } -(S)-4-metoxi-fenil-alanin, N-/1 -(2-karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil-1 -ciklopentán-karbonil/(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N-{ l-/2-karboxi3-(N2-metánszulfonil-(S)-lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil}-(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin, N- {1 -/2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil/1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-3-(metán-szulfonamido)-fenil-alanin és N-{l-/2(S)-karboxi-3-(N2-fenilszulfonil-(S)lizil-amino)-propil/-1 -ciklopentán-karbonil} -(S)-tirozin.
27. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a 15-26. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (II) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy biolabilis észterszármazékát tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
28. A 15-26. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (II) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy biolabilis észterszármazéka magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888820844A GB8820844D0 (en) | 1988-09-05 | 1988-09-05 | Therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT51293A HUT51293A (en) | 1990-04-28 |
HU215440B true HU215440B (hu) | 2000-04-28 |
Family
ID=10643114
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU562/89A HU215440B (hu) | 1988-09-05 | 1989-09-04 | Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására |
HU95P/P00205P HU211536A9 (en) | 1988-09-05 | 1995-06-14 | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00205P HU211536A9 (en) | 1988-09-05 | 1995-06-14 | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4975444A (hu) |
EP (1) | EP0358398B1 (hu) |
JP (1) | JPH0660144B2 (hu) |
CN (1) | CN1031051C (hu) |
AT (1) | ATE86606T1 (hu) |
AU (1) | AU604195B2 (hu) |
CA (1) | CA1341046C (hu) |
CY (1) | CY1811A (hu) |
CZ (1) | CZ282142B6 (hu) |
DD (1) | DD284222A5 (hu) |
DE (1) | DE68905272T2 (hu) |
DK (1) | DK175082B1 (hu) |
EG (1) | EG18936A (hu) |
ES (1) | ES2054009T3 (hu) |
FI (1) | FI111715B (hu) |
GB (1) | GB8820844D0 (hu) |
HK (1) | HK130394A (hu) |
HU (2) | HU215440B (hu) |
IE (1) | IE62020B1 (hu) |
IL (1) | IL91460A (hu) |
MX (1) | MX17418A (hu) |
MY (1) | MY106606A (hu) |
NO (1) | NO177747C (hu) |
NZ (1) | NZ230550A (hu) |
PH (1) | PH26272A (hu) |
PL (1) | PL161527B1 (hu) |
PT (1) | PT91623B (hu) |
RU (2) | RU2012556C1 (hu) |
YU (1) | YU168489A (hu) |
ZA (1) | ZA896760B (hu) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5157138A (en) * | 1989-11-16 | 1992-10-20 | Pfizer, Inc. | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
US5260467A (en) * | 1989-11-16 | 1993-11-09 | Pfizer Inc. | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
GB8925933D0 (en) * | 1989-11-16 | 1990-01-04 | Pfizer Ltd | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
US5389610A (en) * | 1989-11-21 | 1995-02-14 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
GB8926512D0 (en) * | 1989-11-23 | 1990-01-10 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9004260D0 (en) * | 1990-02-26 | 1990-04-18 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
US5643921A (en) * | 1990-09-26 | 1997-07-01 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator |
DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
GB9103454D0 (en) * | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5298492A (en) * | 1992-08-04 | 1994-03-29 | Schering Corporation | Diamino acid derivatives as antihypertensives |
US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
EP0655461B1 (en) * | 1993-11-16 | 2000-06-07 | Novartis AG | Cyclic amino acid derivatives having ACE and NEP inhibiting activity |
GB9324931D0 (en) * | 1993-12-04 | 1994-01-26 | Pfizer Ltd | Glutaramide derivatives |
US5512592A (en) * | 1994-09-09 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Method of producing cardiotonic effect and improving cardiac contractile function by administration of carnosine |
WO1998057173A1 (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-17 | Eli Lilly And Company | Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries |
DE60033684T2 (de) * | 1999-11-18 | 2007-12-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Phenylalaninderivate |
US20030065040A1 (en) * | 2001-02-01 | 2003-04-03 | Shojaei Amir H. | Pharmaceutical compositions including sampatrilat dispersed in a lipoidic vehicle |
WO2002087621A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Shire Laboratories Inc. | Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers |
US7160859B2 (en) * | 2002-10-11 | 2007-01-09 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modulators of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease |
GB0230025D0 (en) * | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
GB0230036D0 (en) * | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
EP2234608A2 (en) | 2007-12-11 | 2010-10-06 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
US9468637B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-10-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
ME02295B (me) | 2010-12-15 | 2016-02-20 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
NZ611528A (en) | 2010-12-15 | 2015-06-26 | Theravance Biopharma R & D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
ES2564275T3 (es) | 2011-02-17 | 2016-03-21 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
CA2825737C (en) | 2011-02-17 | 2018-11-13 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
ES2653215T3 (es) | 2011-05-31 | 2018-02-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
CN103582630B (zh) | 2011-05-31 | 2016-08-17 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
CA2835281A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
CA2871292A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
RS55967B1 (sr) | 2012-06-08 | 2017-09-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
EP2858650B1 (en) | 2012-06-08 | 2018-11-14 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
BR112015002821B1 (pt) | 2012-08-08 | 2022-10-18 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Compostos inibidores de neprilisina e composição farmacêutica |
EP2956141A4 (en) | 2013-02-17 | 2016-10-26 | Intra Cellular Therapies Inc | NEW USES |
RS56300B1 (sr) | 2013-03-05 | 2017-12-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
SG11201606057PA (en) | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
ES2718239T3 (es) | 2014-01-30 | 2019-06-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina |
DK3177627T3 (da) | 2014-08-07 | 2019-10-21 | Intra Cellular Therapies Inc | Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-on-derivater med pde1-hæmmende aktivitet |
ES2923002T3 (es) | 2015-02-11 | 2022-09-22 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Acido (2S,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxailamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico como inhibidor de la neprilisina |
RS61325B1 (sr) | 2015-02-19 | 2021-02-26 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | (2r,4r)-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentanska kiselina |
HUE055546T2 (hu) | 2016-03-08 | 2021-12-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Kristályos (2S,4R)-5-(5'-klór-2-fluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxi izoxazol-5-karboxamido)-2-metilpentánsav és alkalmazásaik |
US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
JP7401442B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-12-19 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3376649D1 (en) * | 1982-06-17 | 1988-06-23 | Schering Corp | Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions |
DE3565677D1 (de) * | 1984-06-08 | 1988-11-24 | Ciba Geigy Ag | N-substituted butyramide derivatives |
EP0225292A3 (en) * | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
GB8811873D0 (en) * | 1988-05-19 | 1988-06-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1988
- 1988-09-05 GB GB888820844A patent/GB8820844D0/en active Pending
-
1989
- 1989-08-22 PH PH39129A patent/PH26272A/en unknown
- 1989-08-25 US US07/398,675 patent/US4975444A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-29 IL IL9146089A patent/IL91460A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 EP EP89308740A patent/EP0358398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 AT AT89308740T patent/ATE86606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 ES ES89308740T patent/ES2054009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 DE DE8989308740T patent/DE68905272T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-01 CA CA000610165A patent/CA1341046C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-04 NZ NZ230550A patent/NZ230550A/xx unknown
- 1989-09-04 MX MX1741889A patent/MX17418A/es unknown
- 1989-09-04 CZ CS895108A patent/CZ282142B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 DD DD89332345A patent/DD284222A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 NO NO893546A patent/NO177747C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 ZA ZA896760A patent/ZA896760B/xx unknown
- 1989-09-04 PT PT91623A patent/PT91623B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 RU SU894614874A patent/RU2012556C1/ru active
- 1989-09-04 DK DK198904362A patent/DK175082B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 PL PL89281295A patent/PL161527B1/pl unknown
- 1989-09-04 HU HU562/89A patent/HU215440B/hu unknown
- 1989-09-04 AU AU41052/89A patent/AU604195B2/en not_active Expired
- 1989-09-04 IE IE283389A patent/IE62020B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 YU YU01684/89A patent/YU168489A/xx unknown
- 1989-09-04 FI FI894158A patent/FI111715B/fi active IP Right Grant
- 1989-09-05 EG EG43689A patent/EG18936A/xx active
- 1989-09-05 JP JP1230253A patent/JPH0660144B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-05 CN CN89106909A patent/CN1031051C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-05 MY MYPI89001208A patent/MY106606A/en unknown
-
1993
- 1993-05-24 RU RU93004970A patent/RU2108322C1/ru active
-
1994
- 1994-11-24 HK HK130394A patent/HK130394A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-14 HU HU95P/P00205P patent/HU211536A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY181195A patent/CY1811A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU215440B (hu) | Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására | |
US6271238B1 (en) | Acetamide derivatives and protease inhibitors | |
US5274104A (en) | N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders | |
KR100637110B1 (ko) | 세포 유착 억제제 | |
JPH08502484A (ja) | フィブリノゲンリセプタ拮抗剤 | |
KR20060056352A (ko) | 안지오텐신ⅱ 수용체 차단제 유도체들 | |
JPH02223543A (ja) | N―ベンゾイル―b―アラニン誘導体及び薬学的製剤 | |
PL166403B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL | |
HU211884A9 (en) | Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ300127B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
JPH09501692A (ja) | 血小板凝集阻害剤 | |
HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
CZ216694A3 (en) | Derivatives of 4-oxo-2-thioxoimidazolidine as inhibitors of blood platelet aggregation | |
HRP20010443A2 (en) | Sulfonamide hydroxamates | |
AU2008320718A1 (en) | Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
US20040039040A1 (en) | Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient | |
JP2005521667A (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
CZ58199A3 (cs) | Acylaminoalkenylenamidové deriváty jako NK1 aNK2 antagonisté, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
AU669462B2 (en) | 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof | |
CA2033363A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
US20040053907A1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
AU2005223423B2 (en) | Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors | |
JP2009500343A (ja) | 新規ヒドロキサム酸含有アミノ酸誘導体 | |
JPH05262709A (ja) | プロピオンアミド誘導体 | |
HU195232B (en) | Process for production of derivatives of pirrol-2-acetyl-amin-acid and medical preparatives containing them |