CZ58199A3 - Acylaminoalkenylenamidové deriváty jako NK1 aNK2 antagonisté, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Acylaminoalkenylenamidové deriváty jako NK1 aNK2 antagonisté, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ58199A3 CZ58199A3 CZ99581A CZ58199A CZ58199A3 CZ 58199 A3 CZ58199 A3 CZ 58199A3 CZ 99581 A CZ99581 A CZ 99581A CZ 58199 A CZ58199 A CZ 58199A CZ 58199 A3 CZ58199 A3 CZ 58199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- formula
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 3,5-bistrifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 4
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 3
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 266
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(CC([NH3+])C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- LTRBTIXEPMWEMM-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2r)-1-naphthalen-2-yl-3-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C=O)=CC=C21 LTRBTIXEPMWEMM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]am Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N 0.000 description 2
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPMCUNAXNMSGTK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanal Chemical compound CC(N)C=O QPMCUNAXNMSGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BOWUOGIPSRVRSJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexano-6-lactam Chemical group N[C@H]1CCCCNC1=O BOWUOGIPSRVRSJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QXLOVPXUZAOKBL-CQSZACIVSA-N methyl (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 QXLOVPXUZAOKBL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 108010010478 neurokinin A(4-10) Proteins 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ABXZPDMSQNXMMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxy-1,1-diphenylpropan-2-yl)-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(CO)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ABXZPDMSQNXMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPTPYSUACNBCFZ-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(4-chlorophenyl)-3-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZPTPYSUACNBCFZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- HKRXAGGBDLAPEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(3-oxo-1,1-diphenylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 HKRXAGGBDLAPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNEAFPHVAQJCHJ-CQSZACIVSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylindol-3-yl)-3-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C=O)=CN(C)C2=C1 YNEAFPHVAQJCHJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XCKUCSJNPYTMAE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(chloroamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](NCl)CC1=CC=CC=C1 XCKUCSJNPYTMAE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSLNRQODQRVJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trifluorophenyl)acetonitrile Chemical group FC1=CC(CC#N)=CC(F)=C1F TVSLNRQODQRVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJDOLCFYZSNQC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 TYJDOLCFYZSNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYWRQLLQAKNAD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(C)C(O)=O JJYWRQLLQAKNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDPJFUHLCOCRG-UHFFFAOYSA-N 3-hexene Chemical compound CCC=CCC ZQDPJFUHLCOCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- QLMQXGLNVHSQCW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N(C)C(C(=O)O)(C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C)C(C(=O)O)(C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C QLMQXGLNVHSQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATAKPROQRDCUOP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=C(C=CC2=C1)CCC=C(C(=O)O)N Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=CC2=C1)CCC=C(C(=O)O)N ATAKPROQRDCUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRSMSJALJKDQQ-FQNRMIAFSA-N CC([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)Cl)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)O Chemical compound CC([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)Cl)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)O XVRSMSJALJKDQQ-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- KRKTXUILYJMMPS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(=CCC(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)N(C)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCOC(=O)C(=CCC(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)N(C)C(=O)OC(C)(C)C KRKTXUILYJMMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWDRAXSJAWAGM-UHFFFAOYSA-N CNCC=CCCC1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound CNCC=CCCC1=CC=C(C=C1)Cl KOWDRAXSJAWAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010025477 Malabsorption conditions Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008993 bowel inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- WXYXVOBTLWKKMA-CCEZHUSRSA-N ethyl (e)-4-(methylamino)-5,5-diphenylpent-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(NC)/C=C/C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 WXYXVOBTLWKKMA-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- PJDKZFIQLUYTCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-methylamino]-5,5-diphenylpent-2-enoate Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=O)N(C)C(C=CC(=O)OCC)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PJDKZFIQLUYTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOCVZKUWMPGXNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-5,5-diphenylpent-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C=CC(=O)OCC)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OOCVZKUWMPGXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- AGMKVZDPATUSMS-UHFFFAOYSA-N ethyl pent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CCC AGMKVZDPATUSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- IKCXMEOLLZPWBQ-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC)[C@@](C)(C(=O)OC)C1=CC=C(Cl)C=C1 IKCXMEOLLZPWBQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RHSKCXVRIKDHIV-GOSISDBHSA-N methyl (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-4-naphthalen-2-ylbutanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC[C@H](C(=O)OC)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 RHSKCXVRIKDHIV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FBHPVOLRIXZZMD-SECBINFHSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate Chemical class COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FBHPVOLRIXZZMD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JGTNJJNKCUGNDP-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-4-(1-methylindol-3-yl)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC[C@H](C(=O)OC)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CN(C)C2=C1 JGTNJJNKCUGNDP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- FCLCQOSGWAJGBJ-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FCLCQOSGWAJGBJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FBHPVOLRIXZZMD-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate Chemical class COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FBHPVOLRIXZZMD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HYHJFSYPNDHZFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C(=O)OC)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 HYHJFSYPNDHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHPVOLRIXZZMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FBHPVOLRIXZZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- GZCQENLGVWFTQT-JLOHTSLTSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 GZCQENLGVWFTQT-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R,
ÍX i
R4”
VRs
I
H
O) kde
R je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina,
Rx je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
Rj je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina,
R3 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina; nebo je naftylová skupina, lH-indol-3-ylová • · skupina nebo 1-alkyl-indol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,
R4' a R4' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4 a R4'' je atom vodíku, a
R5 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2on-3-ylová skupina;
a jejich solí, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin při léčbě člověka nebo živočichů nebo pro přípravu farmaceutických prostředků.
Obecné termíny používané výše nebo níže mají s výhodou následující významy:
Termín „nižší znamená zbytek obsahující až 7 atomů uhlíku včetně a s výhodou až 4 atomy uhlíku včetně.
Nižší alkylová skupina je například alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylová skupina a ethylová skupina a zvláště methylová skupina. Příklady nižších alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terč.butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina a n-heptylová skupina.
Atom halogenu je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Halogenfenylová skupina je například (fluor-, chlor-, bromnebo jod-)fenylová skupina, s výhodou fluorfenylová skupina nebo chlorfenylová skupina, zejména 4 -fluorfenylová skupina nebo 4-chlorfenylová skupina a zvláště 4-chlorfenylová skupina.
Dihalogenfenylová skupina je například dichlorfenylová skupina, difluorfenylová skupina nebo chlorfluorfenylová skupina, s výhodou dichlorfenylová skupina nebo difluorfenylová skupina, zejména 3,4-dichlorfenylová skupina nebo
3,4-difluorfenylová skupina, a zvláště 3,4-dichlorfenylová skupina.
Trihalogenfenylová skupina skupina nebo trichlorfenylová je například skupina.
trifluorfenylová l-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například 1-methylindol-3-ylová skupina.
Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku - a analogicky cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku - je v každém případě cykloalkylový zbytek obsahující takový počet atomů uhlíku, jak je naznačeno. Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku je tedy například cyklopropylová skupina, cyklobutyíová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina, s výhodou cyklohexylová skupina.
D-Azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina odpovídá následujícímu vzorci
NH • ·
který je odvozen od D(+)-epsilonkaprolaktamu aminoskupinou substituovaného v poloze 3 [« D-3-aminoepsilonkaprolaktam = (R)-3-aminohexahydro-2-azepinon]. Analogicky, L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina odpovídá skupině
NH která je odvozená od L(-)-epsilonkaprolaktamu aminoskupinou substituovaného v poloze 3 [« L-3-aminoepsilonkaprolaktam = (S)-3-aminohexahydro-2-azepinon] .
Soli sloučenin obecného vzorce I jsou s výhodou farmaceuticky výhodné soli. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující bazické skupiny mohou například tvořit kyselé adiční soli s vhodnými minerálními kyselinami, jako jsou hydrohalogenkyseliny, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty nebo fosfáty.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou skupiny, jsou možné také odpovídající soli s bázemi, například odpovídající soli alkalických kovu nebo kovů alkalických zemin, například soli sodíku, soli draslíku nebo soli hořčíku nebo soli s amoniakem nebo organické aminy, například amoniové soli .
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména působí jako antagonisté neurokinu (NK antagonisté) a jsou proto schopné působit preventivně proti symptomům onemocnění, která jsou způsobena produkcí látky P (NK1 receptor) neurokininu A [= NKA] (NK2 receptor).
Dýchací trakt je vybaven nervovými čidly, které obsahují mnoho neuropeptidů, zejména tachikininy a CGRP (= peptid příbuzný kalcitonin genu). Aktivací nervových čidel dochází k lokálnímu uvolnění neuropeptidů uvnitř plic. Přesněji se produkují látka P a neurokinin A, které spouští akutní zánětlivé reakce končící neurogennim zánětem. Tato zánětlivá reakce probíhá zejména prostřednictvím aktivace NK1 receptorů a zahrnuje zejména vasodilataci, mikrovaskulární prosakování, rozšiřování zánětlivých leukocytů a nadměrnou sekreci hlenu a také bronchokonstrikci [zejména prostřednictvím aktivace neurokinin 2 receptorů (NK2 receptorů)]. Takové působení tachikininu je typickým rysem astmatu.
Farmakologické působení sloučenin vzorce I je založeno zejména na antagonisaci NK1 receptorů a dále obecně také na antagonisaci receptorů NK2. Sloučeniny vzorce I jsou proto schopny inhibovat neurogenní záněty a tachikininem vyvolanou bronchokonstrikci.
Výhodné působení sloučenin obecného vzorce I může být demonstrováno pomocí různých in vitro a in vivo testovacích metod. Sloučeniny například in vitro inhibují [betaAla8]NKA(4-10)indukovaný přítok Ca2+ do buněk vaječníku čínských křečků, které exprimuj£ rekombinantní lidské neurokinin 2 receptory při hodnotách ICS0 okolo 10 nM. Dále, při NK2 vazebném testu, při kterém se testuje schopnost sloučenin inhibovat vazbu 125I-NKA k hrNK2CHO buňkám [podmínky kultivace a izolace pro hrNK2CHO buňky, viz. N. Subramanian a kol., Biochem. Biophys. Res. Comtn. 200 (1994) 1512-1520], vykazují hodnoty IC50 asi 1 nM. Dále jsou účinné například in vivo při NK1 bronchospazmovém testu u morčat s ED50 hodnotami mezi 0,5 až 1 mg/kg p.o., testované sloučeniny se podávají 2, 4, 12 nebo 24 hodin před nitrožilnim podáváním 3,0 pg/kg • · · [Sar9,Met(02) 11]-látky P [= SarSP]. Stimulace SarSP vyvolá vzrůst intratracheálního tlaku . u morčat. Dále jsou některé sloučeniny vzorce I účinné p.o. také při in vivo NK2 bronchoplazmovém testu u morčat. V tomto případě je vzrůst intratracheálního tlaku vyvolán nitrožilním podáváním 0,8 pg/kg [beta-Ala8]NKA(4-10), testované sloučeniny se podávají například 2 hodiny před stimulací.
Sloučeniny vzorce I jsou účinné zejména jako antagonisté NK1 receptorů. Jejich působení na této třídě receptoru a jejich působení na příbuzných systémemch receptorů, například NK2, umožňuje sloučeninám obecného vzorce I terapeutické využití při prevenci, léčbě nebo diagnostice mnoha onemocnění, například onemocnění horních a dolních cest dýchacích, například bronchiálního astmatu, alergického astmatu, nealergického astmatu, alergické přecitlivělosti a stavů s hypersekrecí, jako je chronická bronchitida a cystická fibróza; plicní fibrózy různé etiologie; onemocnění plicního a bronchiálního oběhu, jako je plicní vysoký krevní tlak, angiogeneze, metastázy; onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova nemoc, Hirsprungova nemoc, průjem, malabsorpční stavy, zánětlivé stavy; emoční, traumatické nebo zánětlivé poruchy centrálního a periferního nervového systému, jako je deprese, stavy úzkosti, migréna a další formy kraniální bolesti, úrazů, zvracení; onemocnění cév, jako jsou lebeční cévy; onemocnění spojená s mikrooběhem v různých tkáních, jako je pokožka, oči; onemocnění imunitního systému a retikulohistocitózního systému, jako je slezinná a lymfatická tkáň; stavy bolesti a jiné poruchy, při kterých je působení neurokininů, tachikininů nebo jiných podobných látek zahrnuto v patogenezi, patologii a etiologii.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny vzorce I působí jako antagonisté látky P. Látka P hraje důležitou roli při různých poruchách, například při stavech bolesti, při migréně a při určitých poruchách centrálního nervového systému, jako jsou stavy úzkosti, zvracení, schizofrenie a deprese a při určitých pohybových poruchách, jako je Parkinsonova nemoc a také zánětlivá onemocnění, jako je revmatoidní arthritida, zánět oční duhovky a zánět oční spojivky, při onemocněních dýchacích orgánů, jako při astmatu a chronické bronchitidě, při poruchách gastrointestinálního systému, jako je vředovatý zánět tračníku a Crohnova nemoc a vysoký tlak.
Antaginizující vliv na látku P může být demonstrován například následujícím způsobem: in vitro například vazba 3H-látky P k sítnici hovězího dobytka při radioreceptorovém testu podle H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, se inhibuje při hodnotě ICS0 od 0,2 nM.
Vynález se týká s výhodou sloučenin obecného vzorce I, kde
R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina,
Rx je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
R2 je atom vodíku nebo fenylová skupina,
R3 je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, trihalogenfenylová skupina, 2naftylová skupina, IH-indol-3-ylová skupina nebo 1-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,
R4' a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, a nejméně jeden ze zbytků R4 a R4 je atom vodíku a
Rs je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2on-3-ylová skupina;
a jejich soli.
Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde
R je 3,5-bistrífluormethylfenylová skupina,
R2 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,
R2 je atom vodíku nebo fenylová skupina,
R3 je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4difluorfenylová skupina, 3-fluor-4-chlorfenylová skupina,
3,4,5-trifluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, IH-indol3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,
R4' a R4' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4' a R4 jsou atom vodíku, a
Rs je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde
R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,
RL je atom vodíku nebo methylová skupina,
R2 je atom vodíku nebo fenylová skupina, • · ···· · ·
I · · · · » · · · · • · · • ·
R3 je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, IH-indol-3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,
R4 a R4 jsou atom vodíku, a
Rs je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláštní význam má následující podskupina skupiny sloučenin obecného vzorce I:
(1) sloučeiny vzorce I, kde Rs je D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina; (2) sloučeniny vzorce I, kde R4' a R4 >> jsou atom vodíku; (3) sloučeniny vzorce I, kde R je fenylová skupina,
3,5-bistrifluormethyl-fenylová skupina nebo 3,4,5trimethoxyfenylová skupina; (4) sloučeniny vzorce I ve volné formě, to znamená, že nejsou ve formě soli.
Vynález se týká zejména specifických sloučenin popsaných v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny známým způsobem, například pomocí (A) N-acylace sloučeniny obecného vzorce II
\ xR5
N
I
H
O
II
C (Π) karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH nebo jejím reaktivním derivátem nebo • ·
(B) kondenzací karboxylové kyseliny vzorce III
(lil), nebo jejího reaktivního derivátu, s acykloalkylaminem obsahujícím 3 až 8 atomů uhlíku nebo D(+)- nebo L(-)-3-aminoepsilon-kaprolaktamem, nebo (C) jako v minulém kroku, syntézou dvojné vazby pomocí Wittigovy reakce nebo její varianty, například WittigHornerovy reakce;
a, pokud je to vhodné, převedením sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, pokud je to vhodné, převedením vzniklé soli na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo, pokud je to vhodné, převedením vzniklé volné sloučeniny vzorce I obsahující skupinu tvořící sůl na sůl a/nebo, pokud je to vhodné, oddělením vzniklé směsi stereoizomerů, diastereoizomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoizomery, diastereoizomery nebo enantiomery.
Pokud není uvedeno jinak, v následujícím podrobnějším popise způsobů mají symboly R, R1-R3, R/, R4 a R5 stejný význam, jako je definováno pro vzorec I.
Způsob (A): Reakce podle způsobu (A) odpovídá N-acylaci primárních a sekundárních aminů, to jest vzniku amidu arylkarboxylové kyseliny z odpovídající karboxylové kyseliny, nebo jejích derivátů, a primárních nebo sekundárních aminů. Jedním z mnoha možných způsobů, které mohou být zmíněny, je N-acylace sloučeniny vzorce.. II chloridem kyseliny Ri-COCl,
například chloridem kyseliny 3,5 - trifluormethylbenzoové, například v přítomnosti triethylaminu a popřípadě 4dimethylaminopyridinu (DMAP).
Sloučeniny obecného vzorce následujícím způsobem: jako sloučenina vzorce IV
II se připraví například výchozí látka se použije
O-Alk (IV) kde Pr je skupina chránící aminoskupinu [například BOC = terč.butoxykarbonylová skupina (-C00-terč.butyl)] a Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Alkylesterová funkce se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu, zbytek -NHRS se zavede reakcí s odpovídajícím aminem H2NRS [vznik -C(=O)-NHRS] a nakonec se chránící skupina -Pr odstraní.
Sloučenina vzorce IV se může získat například za použití derivátu alfaaminokyseliny vzorce V
jako výchozí látky (například R2=atom vodíku, R3=fenylová skupina, D-fenylalanin), chráněním volné aminoskupiny chránící skupinou „Pr [například BOC reakcí s (BOC) 20] popřípadě zavedením skupiny R1Z například N-alkylací, a esterifikaci zbytku karboxylové kyseliny (s výhodou za vzniku nižšího alkylesterů, zejména methylesteru). Pokud je to vhodné, zavedení skupiny Ri a esterifikace zbytku karboxylové kyseliny se múze provádět také v jednom kroku, například methyljodidem a oxidem stříbrným v dimethylformamidu. Ester karboxylové kyseliny se redukuje na odpovídající aldehyd Va • ·
(například pomocí diisobutylaluminiumhydridu v toluenu při -78 °C) a nakonec se reaguje za vzniku sloučeniny vzorce IV Wittig-Hornerovou reakcí. Ta se může provést například pomocí reakce s trialkylesterem fosfonoalkanové kyseliny vzorce (AlkO) 2P (=0)-CH2-COOAlk (Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku).
Ve výhodné variantě přípravy sloučeniny vzorce IV popsané výše se známé estery vzorce Vb (s Alk = nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina)
(Vb) připraví jako výchozí látka (místo karboxylové kyseliny vzorce V) a potom se použije analogický postup, jako je popsáno výše, to je volná aminoskupina se znovu chrání chránící skupinou „Pr, popřípadě se zavede skupina Rx a sloučenina se redukuje na aldehyd Va.
Pokud se aldehyd Va reaguje Wittig-Hornerovou reakcí s trialkylesterom fosfonové kyseliny vzorce (AlkO) 2P (=0) CH(-Alk)-COOAlk (Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku), potom se připraví sloučenina vzorce IV, kde R4 je nižší alkylová skupina.
Pokud se má připravit sloučenina IV, kde R4'je nižší alkylová skupina, potom se například může aldehyd vzorce Va reagovat s alkylmagnesimhalogenidem obsahujícím nižši alkylovou skupinu, například methylmagnesiumjodidem, za vzniku sekundárního alkoholu, který se potom může převést například Swernovou oxidací (oxalylchlorid, dimethylsulfoxid) na keton vzorce Vc
(Vc).
Tato látka se potom reaguje analogicky jako aldehyd Va ve Wittig-Hornerově reakci za vzniku sloučeniny vzorce IV (kde R4'je nižší alkylová skupina).
Způsob (B) : Reakce podle způsobu (B) odpovídá vzniku amidu karboxylové kyseliny z odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů a primárních aminů. Je možné použít mnoho způsobů, například: (1) reakce karboxylové kyseliny vzorce III s primárním aminem H2NRS, například v přítomnosti hydrochloridu N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDC) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP); (2) reakce karboxylové kyseliny vzorce III nejprve s N-hydroxysukcinimidem a hydrochloridem N-ethyl-N'-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu v přítomnosti DMAP za vzniku ·· 0 00 4000 00 4 ·
0 · 0 0 · 0 000 0 000 000 0000 0 0 4 00 · 00 004000
000 0000 · ·
000 ·0 0· ·· ·· odpovádajícího esteri N-hydroxysukcinimidu a potom s odpovídajícím aminem H2NRS; (3) reakce karboxylové kyseliny vzorce III s aminem H,NRS v přítomnosti anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny.
Sloučeniny vzorce III se připraví například následujícím způsobem: vyjde se ze sloučeniny vzorce IV, skupina chránící aminoskupinu se odstraní, například v případě BOC reakcí s kyselinou karboxylovou aminoskupina se acyluje (například 3,5-bistrifluortri fluoroctovou, kyselinou R-COOH methylbenzoovou kyselinou) nebo jejím reaktivním derivátem, [analogicky jako ve způsobu (A)] a nakonec se alkvlesterová skupina hydrolyzuje například hydroxidem lithným v methanolu a tetrahyrořuranu.
Způsob C: Možnou výchozí látkou pro Wittigovu reakci je například aldehyd vzorce Va, ve kterém se odstraní skupina chránící aminoskupinu, a který se potom acyluje karboxylovou kyselinou R-COOH (například 3,5-bistrifluormethylbenzoovou kyselinou) nebo jejím reaktivním derivátem, [analogicky jako
| ve způsobu (A)]. Tak | se může aldehyd | například | reagovat | |
| s dialkylesteramidem | fosfonoalkanové | kyseliny | vzorce | |
| (AlkO) 2P (=0) -CO-NHR5 ve sloučeniny vzorce I. | Wittig-Hornerově | reakci za | vzniku | |
| « | Sloučeniny obecného vzorce I se mohou postupů převést na jiné sloučeniny vzorce | také pomocí I . | známých |
Například sloučenina vzorce I, kde R: je nižší alkylová skupina může být připravena pomocí N-alkylace sloučeniny vzorce I, kde R3 je atom vodíku, sloučeninou vzorce Y3-Rlř kde Y3 je hydroxylové skupina nebo reaktivní esterifikovaná hydroxylové skupina. Reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinou je například atom halogenu, zejména atom bromu, jodu nebo chloru ·· · ·» ···· ·4 ·· ···· ·· · · · · · • · «··· ·· ··· *·· ··· ···· · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· nebo sulfonyloxyskupina, například methylsulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina. Jiná možná metoda se skládá z reakce sloučeniny vzorce I, kde Rx je atom vodíku se sloučeninou Y^-R/, kde Y4 je formylová skupina a R/ je zbytek Rx bez skupiny CH2 [R^-C^-R/] , za redukčních podmínek (reduktivní aminace).
Pokud jakékoli meziprodukty obsahují navzájem rušící se skupiny, například karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu nebo aminoskupinu, mohou se tyto skupiny přechodně chránit snadno odstranitelnými chránícími skupinami. Výběr vhodných chránících skupin a způsob, kterým se zavádějí a odstraňují je . známý a je popsaný například v J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973 .
Soli sloučenin vzorce I mohou být připraveny známý postupem. Například kyselé adiční soli sloučenin vzorce I je možné připravit reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů a soli s bázemi je možné připravit reakcí s vhodnou baží nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů. Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být převedeny na volné sloučeniny vzorce I běžným způsobem: kyselé adiční soli například reakcí s vhodným bazickým činidlem nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů a soli s bázemi mohou být připraveny například reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů.
Sloučeniny vzorce I, včetně jejich solí (sloučenin vzorce I tvořících sůl), mohou být také připraveny ve formě svých hydrátů a/nebo mohou obsahovat jiná rozpouštědla, například rozpouštědla, která se použila pro krystalizaci sloučenin v pevné formě.
| 44 | • | 4· | 4444 | 44 ·· |
| 4 4 | 4 4 | 4 4 | 4 | 4 4 4 4 |
| 4 4 | 4 | 4 4 4 | 4 4 | 444 444 |
| 4 · | • | 4 · | 4 4 | • 4 |
V závislosti na povaze proměnných a odpovídajícím počtu center asymetrie a také na výchozích látkách a vybraném postupu mohou být sloučeniny vzorce I získány ve formě směsí stereoizomerú, například směsí diastereoizomerů nebo směsí enantiomeru, nebo také ve formě čistých stereoizomerú. Směsi diastereoizomerů, které lze získat v souladu se způsobem nebo nějakým jiným způsobem, mohou být odděleny běžným způsobem na směsi enantiomerů, například racemáty nebo na jednotlivé diastereoizomery, například na základě fyzikálně ' chemických rozdílů mezi složkami, známým způsobem pomocí frakční krystalizace, destilace a/nebo chromatografie. S výhodou se izoluje aktivnější izomer.
Směsi enantiomerů, zejména racemáty, které lze získat podle způsobu nebo nějakým jiným způsobem, mohou být odděleny na jednotlivé enantiomery známými postupy, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, chromatograficky a/nebo reakcí s opticky aktivní pomocnou sloučeninou, například baží, kyselinou nebo alkoholem, za vzniku směsi solí diastereoizomerů nebo funkčních derivátů, jako jsou estery, jejich oddělením a uvolněním požadovaného enantiomeru. S výhodou se izoluje aktivnější izomer.
Vynález se týká také takových forem způsobu, podle kterých se sloučeniny získatelné jako meziprodukty v jakémkoli kroku způsobu použijí jako výchozí látky a provedou se zbývající kroky nebo se výchozí látky použijí ve formě derivátů nebo solí nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek. Vynález se týká také koncových produktů, které mají (4S)-konfiguraci popsanou v následujících příkladech, které také určitým zpsůobem působí jako antagonisté NK1/NK2.
Ve způsobu podle vynálezu je výhodné použít takové výchozí látky a meziprodukty, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, ze kterých vzniknou sloučeniny vzorce I, nebo jejich soli, popsané na začátku jako zvláště cenné. Vynález se týká také nových výchozích látek a meziproduktů, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, pro přípravu sloučenin vzorce I nebo jejich solí, jejich použití a způsobu jejich přípravy, přičemž se R mění tak, jak je definováno pro sloučeninu vzorce I.
Vynález se týká použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí při léčbě alergických stavů a onemocnění, s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, zejména při způsobech léčby živočichů a člověka a takového způsobu léčby.
Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku a způsobu jejich přípravy. Farmaceutické prostředky jsou prostředky pro enterální podávání, jako je orální a také rektální podávání, pro parenterální podávání, pro místní podávání a zejména pro inhalační podávání, teplokrevným živočichům, zejména člověku, které obsahují farmakologický aktivní složku samotnou nebo společně s běžnou farmaceutickou přísadou. Farmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnostních) například 0,001 % až 100 %, s výhodou 0,1 % až 50 % aktivní složky.
Farmaceutické prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například v jednotlivých dávkových formách, jako jsou dražé, tablety, tobolky nebo čípky a také ampule. Připravují se známými způsoby, například pomocí běžného smísení, granulace, rozpouštění nebo lyofilizace. Například fl ·
•fl flflfl ··· • · · · • · · · · · farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou být připraveny smísením aktivní složky s pevnými nosiči, popřípadě granulací vzniklé směsi a zpracováním směsi nebo granulí, pokud se to vyžaduje nebo, pokud je to nutné, po přidání vhodných přísad, za vzniku tablet nebo dražé.
Vhodnými nosiči jsou zejména plniva, jako jsou cukry, například laktóza, saeharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a také pojivá, jako jsou škrobové pasty obsahující například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon a, pokud je to vhodné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby a také karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová a její sůl, jako je alginát sodný. Přísadami jsou zejména látky upravující tok a maziva, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Dražé se vyrábějí s vhodnými, popřípadě enterickými, povlaky, ve kterých se využívají roztoky cukru, které mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý nebo potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu enterických povlaku, se použijí roztoky vhodných prostředků celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet nebo dražé se mohou také přidat barviva nebo pigmenty například aby se označil účel nebo aby se odlišily různé dávky aktivní složky.
Jiné farmaceutické prostředky pro orální podávání jsou tvrdé želatinové tobolky a také měkké, uzavřené tobolky obsahující
želatinu a změkčovadlo, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé žalatinové tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulí, například ve směsi s plnivem, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby a/nebo látky usnadňující polykání, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a, pokud je to vhodné, stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, také je možné přidat stabilizátory.
Vhodnými prostředky pro rektální podávání jsou například čípky, které obsahují kombinaci aktivní složky se základem čípku. Vhodnými čípkovými základy jsou napřilad přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Je také možné použít želatinové rektální kapsle obsahující kombinaci aktivní složky se základním materiálem. Vhodnými základy jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.
Pro parenterální podávání jsou vhodné zejména vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě a také suspenze aktivní složky, jako jako jsou odpovídající olejové injekční suspenze, ve kterých se využívají lipofilní rozpouštědla nebo vehikula, jako jsou mastné oleje, například sesamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy nebo vodné suspenze pro injekční podávání, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.
Farmaceutickými prostředky pro místní podávání jsou například prostředky pro místní ošetření pokožky: roztoky, , krémy a masti, to jest kapalné nebo potohé emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji; mastné masti, které jsou bezvodé; pasty, to jest krémy a masti obsahující absorpční prášky; gely, které jsou vodné, mají malý obsah vody nebo neobsahují žádnou vodu a obsahují botnající látky tvořící gel; pěny, což jsou kapalné emulze olej ve vodě ve formě aerosolu, které se podávají z tlakových nádob; a tinktury obsahující vodně ethanolický základ; všechny tyto prostředky mohou obsahovat další běžné farmaceutické přísady, jako jsou konzervační látky. Farmaceutické prostředky pro místní podávání se připravují známými postupy smísením aktivní složky s farmaceutickými přísadami, například rozpuštěním nebo suspendováním aktivní složky v základu, pokud je to nutné, v jeho části. Pro přípravu emulzí, ve kterých je aktivní složka rozpuštěna v jedné kapalné fázi se aktivní složka obvykle rozpustí v této fázi před emulgací; pro přípravu suspenzí, ve kterých se aktivní složka suspenduje v emulzi se aktivní složka smísí s částí základu po emulgací a potom se přidá zbytek prostředku.
Dávkování aktivní složky může záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita a, doba působení aktivní složky, závažnost onemocnění, které se má léčit a jeho symptomů, způso podávání, druh, pohlaví, věk a hmotnost teplokrevného živočicha a/nebo jeho individuální stav. V běžném případě se denní dávka pro podávání, například pro orální podávání, teplokrevným živočichům vážícím asi 75 kg pohybuje mezi 1 mg až 1000 mg, zejména 5 mg až 200 mg. Tato dávka může být podávána například v jedné dávce nebo v několika částech dávky, například 10 až 100 mg.
Následující příklady ilustrují vynález popsaný výše. Teploty jsou udány ve stupních Celsia; DMSO je dimethylsulfoxid; THF je tetrahydrofuran; EtOH je ethannol; karbamoyl je skupina • · • · · ·
• *.
• · ··
-CONH2; hexan znamená izomerní směs různých hexanů (například dodávaných firmou Fluka); TLC je chromatografie na tenké vrstvě; RT je teplota místnosti.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N- [(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - [Ν' -methylN' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methyl indol-3yl)-pent-2-enové
0,525 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se přikape při 0 °C k roztoku 0,976 g N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(Ν'-methylamino)-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2enové a 1,1 ml triethylaminu v 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut při 20 °C a odpaří se. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (85 g silikagelu, ethylacetát/aceton = 3/1).
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvé pevné pěny. Rf (ethylacetát/aceton = l/l) = 0,4. HPLC: Chiralceí OD, heptan/isopropylalkohol =80/20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R,. = 24,39 min. [a] D 20 = +54,2° + 3,8° (c =
0,26, ethanol).
Výchozí látku je možné připravit následujícím způsobem:
a) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'methylamino)- 5-(1-methyl indol-3-yl)pent-2-enové: 27 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 1,24 g
N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'~ methyl-Ν' -terč.butyloxykarbonylamino)- 5 -(1-methyl- indol-3-yl)pent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti ft* · · · · · · » · · · • » · · · · minut a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N roztok uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve formě žluté pěny. Rf (ethylacetát) = 0,05.
b) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'~ methyl-Ν' -terč.butyloxykarbonylamino)-5-(1-methylindol-3-yl) pent-2-enové: Směs 1,07 g (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2-enové kyseliny, 0,42 g D-3-aminoepsilonkaprolaktamu, 0,63 g hydrochloridu N-ethyl-N(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,48 g 4dimethylaminopyridinu a 15 ml methylenchloridu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vodou, jednou IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Takto se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny. Rf (methylenchlorid/methanol = 9/l) = 0,45.
c) (4R)-(N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2-enová kyselina: Roztok 4,26 g hydroxidu lithného v 27 ml vody se při 0 °C přidá k roztoku 5,56 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino) - 5 -( 1 -methyl - indol -3 -yl ) -pent -2 -enové v 64 ml tetrahydrofuranu a 64 ml methanolu a směs se míchá 4 5 minut při teplotě místnosti, neutralizuje se 25 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převede do vody, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chlorodu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se.
• *
«> * · · « · · · · ·'
Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a třikrát se znovu odpaří. Cílová sloučenina se získá ve formě pevné pěny. Rf (ethylacetát/hexan = 1/1) = 0,07.
d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino)- 5 -(1-methylindol-3-yl)pent-2-enové: 0,848 g suchého chloridu lithného, 1,77 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU), a roztok 5,75 g (R)-N-methyl-N-tert-butyloxykarbonylamino-3-(1-methylindol-3-yl)propanalu v 100 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 4,86 g triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 50 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a dvakrát se extrahuje za použití vždy 500 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se třikrát promyjí vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad -síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (330 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 2/1). Takto se získá cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. Rf (hexan/ethylacetát = 2/1) = 0,25.
e) (R)-N-Methyl-N-terč.butyioxykarbonylamino-3 -(1-methyl-indol-3-yl)-propanal: Roztok 6,28 g methylesteru kyseliny (R)-Nmethyl-N-terč.butyloxykarbonyl-amino-3-(1-methylindol-3-yl) propankarboxylové v 117 ml toluenu se pod argonem ochladí na -78 °C a během 40 minut se přikape 41,6 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydrid v toluenu. Když se dokončí přikapávání, směs se míchá při -78 °C dalších 90 minut. Potom se při -74 °C přidá 5,9 mi methanolu a 200 ml diethyletheru a 10 g kyseliny citrónové rozpuštěné ve 190 ml vody tak, že teplota nepřekročí -10 °C. Směs se energicky míchá 2 hodiny při 0 °C. Vzniklá suspenze se filtruje za sání. Vrstvy filtrátu se oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Cílová sloučenina se získá ve formě viskózního oleje. Rf (hexan/ethylacetát = 2/1) = 0,37.
f) Methylester kyseliny (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(1-methylindol-3-yl)-propankarboxylové: 55 g oxidu stříbrného se při 5 °C, za míchání přidá k roztoku 14,3 g methylesteru terč.butyloxykarbonyl-D-tryptofanu v 90 ml N,Ndimethylformamidu. Potom se při 5 °C přidá 44 ml methyliodidu, a 2 ml kyseliny octové (abs.). Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 72 hodin, potom se zředí 1 litrem diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se převede do diethyletheru, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na 1 kg silikagelu (hexan/ethylacetát = 2/l) za získání cílové sloučeniny ve formě světle žluté pryskyřice. R_(hexan/ethylacetát = 2/1) =0,27.
g) Methylester terč.butyloxykarbonyl-D-tryptofanu: 10 g terč.butanolu, 10,1 g BOC-anhydridu a 12,27 g diisopropylethylaminu rozpuštěného v 30 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá k suspenzi 12,12 g hydrochloridu methylesteru Dtryptofanu v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do ledového roztoku 470 ml 0,3N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se jednou promyjí vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Ke zbytku se přidá směs diethylether/petrolether za vzniku kaše, která se filtruje za sání. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve forměě bezbarvých krystalů o teplotě tání 148-149 °C. Rf (methylenchlorid) =0,24.
Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, ale za použití vhodných aminů místo D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, se získají následující sloučeniny:
Příklad 2
N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - [Ν' -methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3yl)pent-2-enové: Za použití L-3-amino-epsilonkaprolaktamu.
Pevná pěna, Rf (ethylacetát/aceton = l/l) = 0,31, HPLC:
Chiralpack OD, heptan/isopropylalkohol = 80/20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctová, 1 ml/min., Rt=29,96 min. [cc] D 20 = +67° ± 2,3° (c = 0,44, ethanol).
Příklad 3
N-cyklohexylamid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl-N' - (3,5-bistrif luorme thylbenzoyl) amino] -5- (1 -methylindol -3 -yl) -pent-2 -enové: Za použití, cyklohexylamínu. Rf (ethylacetát) = 0,41.
Příklad 4
N-cyklohexylamid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl-N' - (3,5-bistrif luormethylbenzoyl)amino]-5- (1-methylindol-3-yl)-2-methylpent-2enové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví naprosto stejným postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale za použití triethyl-2-fosfonopropionátu místo esteru kyseliny triethylfosfonooctové v kroku ld). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě amorfní bezbarvé pevné látky. Rf (ethylacetát) = 0,46.
Analogicky je také možné připravit další produkty:
Příklad 5
Ν- [ (R) -epsilonkaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R) - [Ν' -methylN' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3yl)-2-methylpent-2-enové; bezbarvá pěna, Rf (ethylacetát/aceton = 1/1 ) = 0,46; [cc]D 20 = -24,4° ± 2,8° (c = 0,352, ethanol).
Příklad 6
N- [ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R) - [Ν' -methylΝ' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methyl-indol-3yl)-2-methylpent-2-enové: bezbarvá pěna, R£ (ethylacetát/aceton = 1/1 ) = 0,46. za použití L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu.
Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 5, ale za použiti benzoylchloridu místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, se připraví následující produkt:
Příklad 5/1
N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-methylN' -benzoylamino)-5-(1-methylindol-3-yl)-2-methylpent-2-enové; bezbarvá pěna, Rf (ethylacetát/aceton = l/l) = 0,23; [ct] D 20 =
-10,7° ± 3,5°(c = 0,283, ethanol).
Příklad 7
N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- [Ν'-methyl Ν' -(3,5-bi s tri fluorme thylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2 enové
78,3 mg (D)-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, 116,9 mg hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a 88 mg 4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 0,275 g (4R)-[Nmethyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při 20 °C a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (40 g silikagelu, ethylacetát).
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky. R£ (methylenchlorid/methanol = 15/1) = 0,28.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) (4R)-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pent-2-enová kyselina: Roztok 0,18 g hydroxidu lithného v 1,18 ml vody se při 0 °G přidá k roztoku 0,325 g ethylesteru kyseliny (4R)-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino) - 5 - (naf t -2 -yl ) -pent -2 -enové ve 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut, neutralizuje se malým množstvím 4N kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převede do vody, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí třikrát v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se takto zíksá ve formě bezbarvé pevné pěny. Rf (ethylacetát/hexan = 1/1) = 0,15.
b) Ethylester kyseliny (4R) - [N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] - 5 - (naf t - 2-yl) pent-2-enové : 0,229 ml 3,5bistrifluormethylbenzoylchloridu se při 0 °C přikape k roztoku 0,327 g ethylesteru kyseliny (4R)-N-methyl-amino-5 -(naft-2yl)-pent-2-enové a 0,48 ml triethylaminu v 5 ml methylenchloridu. Reakčni směs se míchá 60 minut při 20 °C a odpaří se. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (40 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 2/1) . Cílová sloučenina se připraví ve formě pevné oranžové pěny. Rf (hexan/ethylacetát = 2/1) - 0,59.
c) Ethylester kyseliny (4R)-N-methylamino-5-(naft-2-yl)-pent2-enové: 8 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 0,30 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-pent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá 20 minut při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N roztok uhličitanu draselného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se dvakrát rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se připraví ve formě žluté pěny. Rf (ethylacetát) = 0,65.
d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino) - 5 - (naf t-2 -yl ) pent -2 -enové : 1,34 g suchého chlroidu lithného, 4,37 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) a roztok 9,0 g (R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-3(naft-2-yl)-propanalu v 150 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 7,08 g triethylesteru kyseliny fosfonooctové v 80 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokonči přidávání, směs se míchá při teplotě místnosti dalších 45 minut. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použití vždy 600 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (800 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 8/1) . Tímto způsobem se připraví cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. Rf (hexan/ethylacetát = 8/1) = 0,09.
HPLC: Chiralcel OJ, hexan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., Rc=15,86 min.
• ·
• ·· · • · · · · • · · · ·· ··· ··· • · · · ·· ·· ··
e) (R)-(N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-3-(naft-2-yl) propanal: Roztok 21,8 g methylesterů (R)-N-methyl-Nterc.butyloxykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propankarboxylové v 497 ml toluenu se ochladí pod argonem na -78 °C a během 60 minut se přikape 146 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá při -78 °C dalších 60 minut. Při -74 °C se přidá 17,8 ml methanolu a 35 g kyseliny citrónové rozpuštěné v 665 ml vody tak, aby teplota nepřekročila -10 °C. Směs se 2 hodiny enegricky míchá při 0 °C a zředí se diethyletherem. Vzniklá suspenze se filtruje za sání. Dvě fáze filtrátu se oddělí a vodná vrstva se promyje ještě jednou diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve formě béžových krystalů o teplotě tání 98 až 100 °C. Rf (hexan/ethylacetát = 3/2) = 0,51.
f) Methylester kyseliny (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3 -(naft-2-yl)propankarboxylové: 76,4 g oxidu stříbrného se při 5 °C za míchání přidá k roztoku 20,1 g (R)-N— terč.butyloxykarbonylamino-3 -(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny (například Bachém) v 191 ml N,N-dimethylformamidu. Potom se při 5 °C přidá 12,5 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí 1 litrem diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se převede do diethyletheru, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se takto připraví ve formě světle žlutého oleje. Rf (hexan/ethylacetát = 4/1) = 0,47. HPLC: Chiralcel OJ, hexan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, 1 ml/min.,
Rc=ll, 32 min .
Stejným způsobem jakov příkladu 7, ale za použití benzoylchloridu místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu v kroku 7b), se připraví následující sloučenina:
Příklad 7/1
N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny Ν' -benzoyl)amino-5-(naft-2-yl)pent-2-enové: tát/aceton = 9/1 ) =0,13.
(4R)-(Ν'-methylRf (ethylacePříklad 8
N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- [Ν'-methylΝ' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2methyl -pent-2 -enové
0,153 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se přikape při 0 °C k roztoku 0,27 g N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R) -(Ν'-methylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2enové a 0,3 ml triethylaminu v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 90 minut při 2 0 °C a odpaří se. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (150 g silikagelu, ethylacetát/hexan = 4/1). Sloučenina uvedená v názvu se takto připraví ve formě bezbarvé pevné pěny. Rf (ethylacetát) = 0,43. HPLC: AD kolona, hexan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., Rc = 17,87 min.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'methylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové: 7,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 0,342 g • · • ·
Ν-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'methyl-Ν' - terč.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá 20 minut při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N uhličitan sodný a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se dvakrát rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se získá ve formě žluté pěny. Rf (methylenchlorid/methanol = 95/5) = 0,33.
b) N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'methyl-Ν' -terč.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové: Směs 500 mg (4R)-(N-methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methyl-pent-2-enové kyseliny, 0,183 g D-3-aminoepsilonkaprolaktamu, 0,265 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,200 g 4-dimethylaminopyridinu a 16 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vodou, jednou IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (80 g silikagel, ethylacetát/hexan = 7/3 - 9/1). Tímto způsobem se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny. Rt (ethylacetát) = 0,39.
c) (4R)-(N-Methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)2-methylpent-2-enová kyselina: Roztok 2,6 g hydroxidu lithnégho v 17 ml vody se při 0 °C přidá k roztoku 3,5 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino) -5- (naf t-2 -yl) -2 -methylpent-2 -enové v 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti • · minut, neutralizuje se přidáním asi 15 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převede do vody, okyselí se 4N kyselinou chlroovodíkovou na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí třikrát v dichlormthanu a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné pěny. Rf (ethylacetát/hexan = l/l) 0,26.
d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)- 5 -(naft-2-yl)- 2-methyl-pent-2-enové: 1,36 g suchého chloridu lithného, 4,37 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU), a roztok 9 g (R)-N-methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)-propanalu v 150 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 7,52 g triethylesteru kyseliny 2fosfonopropionové v 80 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá 40 minut při 10 °C. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použití vždy 600 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se vakuu. Zbytek se čistí pomocá chromatografie (600 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 95/5-93/7). Tímto způsobem se získá cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. Rf (hexan/ethylacetát = 7/3) = 0,53.
Stejným způsobe, jako je popsáno v příkladu 8, ale za použití
3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, se připraví následující produkt:
Příklad 8/1 ·· ····
Ν- [ (R) -epsílonkaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R) - [N1-methylΝ' -(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]-5- (naft-2-yl)-2-methylpent2-enové: Rf (methylenchlorid/methanol = 95/5) = 0,42.
Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 8, ale za použití vhodných aminů místo D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, se připraví následující produkty:
Příklad 9
N-[ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[Ν'-methyl Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-2methylpent-2-enové: Za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu. Rf (ethylacetát) = 0,44.
Příklad 10
N-cyklohexylamid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl-N' - (3,5-bistrif luormethylbenzoyl) amino] -5- (naft-2-yl) -2-methylpent-2-enové
Za použití cyklohexylaminu. Rf (hexan/ethylacetát = 1/1)
0,43. HPLC: Chiralcel AD, hexan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., Rt=6,25 min.
Příklad 11
N- [ (S)-epsilonkaprolaktam-3 -yl] amid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)-pent-2-enové (jiný způsob přípravy pro sloučeninu vzorce 2)
Sloučenina uvedená v názvu může být také připravena z racemického hydrochloridu methylesteru D,L-tryptofanu (místo hydrochloridu methylesteru D-tryptofanu). Hydrochlorid methylesteru D,L-tryptofanu se reaguje analogickým způsobem, jako „je popsáno v příkladu 1. V kroku 1b) se použije L-3• 4 • · · 4 » · 4 · 4 4 4 4
4 4 ·· ·4 aminoepsilonkaprolaktam. Vzniklá směs diastereoizomerú se potom oddělí v konečném kroku pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se získá N-[ (S)epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N1 (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]- 5 -(1-methylindol-3-yl)pent-2-enové (Rf = 0,31, ethylacetát/aceton = l/l) a N-[(S)epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (S)-4 -[N1-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5 -(1-methyl- indol- 3-yl)pent-2-enové (Rf = 0,35, ethylacetát/aceton = l/l; [ct]D20 =
-44,3° ± 4,5°(c = 0,221, ethanol)).
Příklad 12
N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl N1 - (3,5-bistři £luormethylbenzoyl)amino]-4-(4 -chlorbenzyl)but2-enové
Roztok 0,71 g 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu (v 5 ml methylenchloridu) se při 0 °C přikape k roztoku 0,9 g N- ( (R) epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'-methylamino)4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové a 0,75 ml triethylaminu v 35 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidají 3 ml methanolu a reakční směs se zředí 50 ml dichlormethanu. Roztok se promyje 0, IN kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (85 g silikagelu, ethylacetát/methanol = 98/2). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bílé amorfní pevné látky. Rf =· 0,12 (ethylacetát) , [a] D 20 = +42 ° + 1° (c = 1, ethanol) . Rt = 20,38 min. (Chiracel-OJ, 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:ethanol =
90:10 + 0,1 % TFA, průtok 1,0 ml/min., 3 MPa).
• ·
• fc fcfcfcfc • fcfcfcfc • fc ··· fcfcfc • · · · ·· ·· ··
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'methylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové: Roztok 1,2 g N[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (4R)-(Ν'-methylΝ' -terč.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové a 8 ml kyseliny trifluoroctové v 30 ml methylenchloridu se míchá 2 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a rozpustí v 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 0,05N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem solanky, suší se nad síranem sodným, odpaří se a dále se reaguje bez čištění.
b) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'methyl-N'-terč.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2enové: Směs 1,53 g kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonylamino) -4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové, 0,58 g D-3aminoepsilonkaprolaktam, 0,94 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3 dimethylaminopropyl)-karbodiimidu, 0,60 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,725 g hydroxybenzotriazolu a 80 ml methylenchloridu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 1/1) . Připraví se sloučenina uvedená v názvu, teplota tání: 154-156 °C.
c) Kyselina (4R)-(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonylamino)-4(4-chlorbenzyl)-but-2-enová:
Roztok 1,64 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'terč.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové a
1,72 g hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 3/3/1 se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se nalije do 150 ml vody. Tato směs se okyselí na pH 2 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se dvakrát
0« *·
0 0 ► 0 0 0 «00 ··· ·· ···· extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se odpaří za získání bezbarvého oleje. ^-NMR, 400 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 6,80 (dd, 1
Η) , 5,81 (d, 1 H) ,. 4,85 (m, 1 Η) , 2,75 (d, 2H) , 2,63 (s, 3H) , ,35 (s, 9H).
d) Ethylester kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonylamino)-4 -(4-chlorbenzyl)-but-2-enové: 0,453 g suchého chloridu lithného a 1,46 g DBU se při teplotě místnosti přidá k roztoku 2,37 g triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 40 ml absolutního acetonitrilu. Potom se přikape roztok 2,86 g (R)N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)-alaninalu (v 10 ml acetonitrilu) . Když se dokončí přidávání, směs se michá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použiti vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 3/1). Získá se cílová sloučenina ve formě bezbarvého oleje. XH-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,35-7,05 (m, 4H) , 6,90 (dd, IH) , 5,85 (d, 1 Η), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (kv, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).
e) (R)-Ν'-Methyl-Ν'-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninal: Roztok 2,95 g methylesteru (R)-N'-methyl-N'terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu v 75 ml toluenu se pod argonem ochladí na -78 °C. Při této teplotě se pomalu přikape 17 ml ÍM roztoku DIBAH (v toluenu) . Když se dokončí přidávání, směs se míchá při této teplotě 2 hodiny. Potom se k reakční směsi přidají 2 ml methanolu a 50 ml (18 g) vodného roztoku tartrátu sodného/draselného. Směs se energicky míchá 2 hodiny při 0 °C. vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ·· ♦ · • · · » · · · ··· ··· • · ·· ·· • 9 • 9 • · • · ·· ··*· » · ·
I · · « ·· ·· ještě jednou diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se dále reaguje bez čištění (bezbarvý olej). 1H-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30-7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, IH), 2,70 a 2,62 (2s, 3H), 1 ,40 (2s, 9H).
f) Methylester (R)-Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl-(4chlorfenyl)alaninu: 9,5 g oxidu stříbrného se přidá k roztoku
3,1 g methylesteru (R)-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu v 45 ml N,N-dimethylformamidu. Potom se přidá 23 g methyljodidu a 1 ml kyseliny octové (abs.). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí 150 ml diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 5/1). Takto se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje. ^-NMR: 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (široký s, 0,5H), 4,47 (široký s, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1 Η), 3,00 (dd, 1 Η), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
g) Methylester (R)-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu : 4 ml terč.butanolu, 2,12 g BOC-anhydridu a 2,57 g diisopropylethylaminu se přidá k suspenzi 2,5 g methylesteru D-4-chlorfenylalaninu (například Bachem) v 40 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do ledové 0,IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvyse promyjí vodou (třikrát) a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje, který krystalizuje stáním. Rf = 0,19 (hexan:ethylacetát
5:1) .
Příprava D-3-aminoepsilonkaprolaktamu: Roztok 12,8 g D,L-3aminoepsilonkaprolaktamu v 200 ml absolutního ethanolu. se smísí s 12,9 g kyseliny D-pyroglutamové (v 200 ml absolutního ethanolu) a nechá se 20 hodin stát při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a rozpustí při 65-70 °C ve směsi ethanol:voda = 9:1, ochladí se na teplotu místnosti a znovu se nechá stát 20 hodin. Vyloučené krystaly se odfiltrují a rozpustí v 50 ml vody. Po iontově výměnné chromatografií (DOWEX 50W, kyselá forma, eluce volné báze IN roztokem amoniaku) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě volného aminu. Bezbarvé krystaly, [a] D 20 = +41 ° (c = 2,2, voda) .
Stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 12, ale za použití vhodných aminů (místo D-3-aminoepsilonkaprolaktamu) v kroku 12b), se připraví následující produkty:
Příklad 13
N- [ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - [Ν' -metly 1Ν' -(3, 5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4- (4-chlorbenzyl)but2-enové: Rf = 0,12 (ethylacetát). Za použití L3-amino-epsilonkaprolaktamu (komerčně dostupný, například: Fluka 07257). Rt =
35,2 min. (Chiracel-OD, 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:isopropanol = 80:20 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, průtok 1,0 ml/min., 3 MPa).
Příklad 14
N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-4- (4-chlorbenzyl)but-2-enové: teplota tání 183-185 °C. Za použití cyklohexylaminu. Rt = 10,5 min.
(Chiracel-AC, 0,46x25 cm, detekce 210 nm, hexan:isopropylalkohol = 97:3 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, průtok 1,0 ml/min., 2 MPa). [cc]D 20 = +60,4° + 4,4° (c = 0,227, ethanol).
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladech 12 a 14 je také možné za použití vhodných halogenovaných derivátů fenylalaninu připravit následující látky:
Příklad 14A
N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N1-methyl-N1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -4- (3, 4-dichlorbenzyl) -but-2-enové: Rf
0,24 (hexan:ethylacetát = 1:1).
Příklad 14B
N-cyklohexyl amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -4- (3, 4-dif luorbenzyl) -but-2-enové: Rj
0,28 (hexan:ethylacetát = 1:1).
Příklad 15
N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[Ν' -methyl-N1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5- (4-chlorfenyl) -2 -methyl-pent-2-enové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví naprosto stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 14 (a příkladu 12, v tomto pořadí), ale za použití triethyl-2-fosfonopropionátu místo esteru triethylfosfonooctové kyseliny v kroku 12d). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě amorfní bezbarvé pevné látky. Rf = 0,32 (hexan:ethylacetát = 1:1) .
Analogickým způsobem jako v příkladu 15 je také možné připravit následující produkty:
Příklad 16
N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methylΝ' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlorfenyl)-2methylpent-2-enové: Rf = 0,14 (ethylacetát) . Za použití D-3aminoepsilonkaprolaktamu. Rt = 6,24 min. (Chiracel-AD,
6,24 min.
| 40 | • » · ·· · · 9 ····»· | |
| * · e 9 9 | 99 9 9 9 9 99 | |
| 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan: | ethanol = | 98:2 + 0,1 % |
| kyselina trifluoroctová, průtok 1,0 | ml/min., | 3 MPa) . [a]D 20 = |
| -10,7°± 4,4° (c = 0,225, ethanol). | ||
| Příklad 17 | ||
| [ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid | kyseliny | (4R) - [Ν' -methyl - |
Ν' -3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)-2methylbut-2-enové·. Rf = 0,14 (ethylacetát) . Za použití L-3aminoepsilonkaprolaktamu.
Příklad 18
N-[ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - [Ν' -ethylN' -3,5-bis trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2 enové
Sloučenina se připraví z methylesteru (R)-N-ethyl-Nterc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)-alaninu přesně stejným způsobem (za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu) jako je popsáno v příkladu 12. Rf = 0,18 (ethylacetát).
Výchozí látka methylester (R)-N-ethyl-N-terc.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninu je možné připravit následujícím způsobem: 118 mg hydridu sodného (čistého) se po částech přidá při 0 °C pod argonem k roztoku 1,4 g methylesteru liteře .butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl) alaninu v 25 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,07 g ethylbromidu a reakčni směs se míchá při 50 °C 16 hodin. Reakčni směs se potom nalije do 200 ml. vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie » · •· φ «····· · φ • φφφ φ φ φ ···· • · φ ··· ···· • · · « · φ · φ ······ ··· · · · · · · • · φφφ ·» φ· ® * · · (hexan/ethylacetát = 5/1). Tímto způsobem se připraví cílová sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 19
N-cyklohexylamid kyseliny (4R)- [N1 -methyl-N1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)-3-methylpent-2-enové
Sloučenina uvedená v názvu se připravípřesně stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 12, ale za použití terč.butylesteru (R)-[1-(4-chlorbenzyl)-2-oxopropyl]karbamové kyseliny místo (R)-Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninalu. Rf = 0,41 (hexan:ethylacetát = 1:1).
Výchozí látka, terč.butylester (R)-[1-(4-chlorbenzyl)-2-oxopropyl] karbamové kyseliny, je možné připravit následujícím způsobem: roztok 0,77 ml dimethylsulfoxidu (v 2,5 ml methylenchloridu) se během 5 minut při -60 °C pod argonem přikape k roztoku 0,45 ml oxalylchloridu (v 10 ml dichlormethanu) a směs se potom míchá 15 minut. Také při -60 °C se přikape roztok 1,4 g terč.butylesteru (R)-[l-(4chlorbenzyl)-2-hydroxypropyl]karbamové kyseliny (v 4 ml methylenchloridu). Reakční směs se míchá 1 hodinu; přidá se triethylamin a směs se zahřeje na teplotu místnosti, při které se přidá 25 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (toluen/methylenchlorid/ethylacetát = 4/4/2). Takto se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Terč.butylester kyseliny (R)-[1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxypropyl]karbamové: 10 ml Grignardova roztoku (připraveného z ·· 9 999999 ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · ······
9 4 9 9 9 · 9
9 99 4 9 9 4 4 4 9 9 9
0,64 ml methyljodidu a 0,244 g hořčíkových pilin ve 20 ml diethyletheru) se přikape k roztoku 1,19 g (R)-N'-methyl-N'terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)-alaninalu v 25 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (hexan/ethylacetát = l/l) . Tímto způsobem se cílová sloučenina připraví ve formě bezbarvého oleje.
Analogicky jako v příkladu 19, za použití D-3-aminoepsilonkaprolaktamu místo cyklohexylaminu, je také možné připravit následující sloučeninu:
Příklad 20 [ (R) -epsilonkaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -4- (4-chlorbenzyl) -3methylbut-2-enové: Za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu. Rf = 0,16 (ethylacetát).
Příklad 21
N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) -]Ν' -methylΝ' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4 -chlorhenzyl)but2-enové (jiný způsob přípravy sloučeniny z příkladu 12).
Sloučenina uvedená v názvu se může také připravit z racemického methylesterů 4-chlorfenylalaninu (místo methylesterů D-4-chlorfenylalaninu). Racemický methylester 4chlorfenylalaninu se reaguje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 12. V kroku b) se použije D-3-aminoepsilonkaprolaktam jako v kroku 12b) . Vzniklá směs diastereoizomerů se potom oddělí v posledním kroku pomocí chromatografie na • · · » 4 · ······ • · · · · · · • 4 e ·» ·· « * ·· silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se připraví N-[(R)epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4 -(4-chlorbenzyl)-but-2 enové [Rf = 0,12, ethylacetát, Rc = 20,38 min. (Chiracel-OJ,
0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:ethanol = 90:10 + 0,1 % kyselina trifluoroctové, průtok 1,0 ml/min., 3MPa)] a N-[(R)epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S)-[Ν'-methyl-N'(3,5bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-4-(4-chlorbenzyl)-but-2enové [Rf = 0,09, ethylacetát, Rt = 23,6 min. (Chiracel-OJ,
0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:isopropanol = 80:20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 1,0 ml/min., 3MPa)] v čisté formě.
Příklad 22
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 21 je také možné připravit N- [ (R) -epsilonkaprolaktam-3 -yl] -amid kyseliny (4R) - 4- [Ν' -methyl -Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] - 4(3,4 -dichlorbenzyl)-but-2-enové:
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z racemického methylesteru 3,4-dichlorfenylalaninu. Racemický methylester
3,4-dichlorfenylalaninu se reaguje analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12 [12 g) ] . V kroku b) se použije D-3aminoepsilonkaprolaktam jako v kroku 12b). Vzniklá směs diastereoizomerů se potom oddělí v posledním kroku pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se připraví N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-4[N1-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3,4dichlorbenzyl)-but-2-enové, Rf = 0,12, ethylacetát, teplota tání 115-120 °C, [ct] D 20= +39,4° (c = 0,97, ethanol); a N-[(R)epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S)-4 -[N'-methyl-N144 • · · ·· ···· ·· ·· • « · ·· · · · · · • · ··· ···· • · 9 9 9 99 999999 fc fc · · 9 · · · fc· ·· ·· ·· 99 99 (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlorbenzyl)but-2-enové, Rf = 0,09, ethylacetát, v čisté formě.
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladech 21 a 22 je také možné za použiti vhodných halogenovaných derivátů fenylalaninu připravit následující látky:
Příklad 22A
N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R) - a (4S)-4[N' -methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3-fluor4-chlorbenzyl)-but-2-enově:
První diastereoisomer: Rf = 0,24 (ethylacetát), a druhý diastereoisomer: Rf = 0,28 (ethylacetát).
Příklad 22B
N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R) - a (4S)-4[N' -me thyl -Ν' - (3,5 -bi s tri fl uorme thylbenzoyl) amino ] -4- (3,4difluorbenzyl)-but-2-enové:
První diastereoisomer: R£ = 0,4 (ethylacetát:aceton = 1:1), a druhý diastereoisomer: Rf = 0,34 (ethylacetate:aceton = 1:1).
Příklad 22C
N- [ (R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)- a (4S)-4[N1 -methyl-N1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-3,4dibrombenzyl)-but-2-enové:
První diastereoisomer: Rf = 0,17 (ethylacetát), a druhý diastereoisomer: Rf = 0,11 (ethylacetát).
Příklad 22D
N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3 -yl] amid kyseliny (4R) - a (4S) - [Ν'methyl -Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino] - (3,4,5trifluorbenzyl)-but-2-enové:
První diastereoisomer: Rf = 0,11 (ethylacetát), a druhý diastereoisomer: Rf = 0,076 (ethylacetát).
Příklad 22E
N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - a (4S)-4[N' -methyl-N' - (3,5-bis trif luormethylbenzoyl) amino] - 4- (4fluorbenzyl)-but-2-enové:
První diastereoisomer: Rf = 0,175 (ethylacetát), a druhý diastereoisomer: Rf = 0,14 (ethylacetát).
Příklad 23
N- [ (S) -epsilon-kaprolaktam-3-yl] -amid kyseliny (4R)- nebo (4S)-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-5,5difenyIpent-2-enové [předpokládá se, že je to (4R)-derivát] mg (0,47 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), 85 mg (0,44 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (EDC.HCl) a 58 mg (0,44 mmol) (S)-3-amino-hexahydro-2azepinonu se přidá postupně k roztoku 207 mg (0,40 mmol) (4R)nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl-amino]5,5-difenylpent-2-enové kyseliny v 5 ml methylenchloridu. Po 16 hodinách míchání se směs odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na solikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (95:5). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě pevné látky krémové barvy. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,32; ESI(+)-MS (M+H)+ = 632;
[a]D 20= +41,9° (c=l, methanol).
Výchozí látka se
• · · · · · · · · · • · · · · · • · · · · · » · · · · · · · · • · « · · připraví následujícím způsobem:
(a) methylester 2 -(N-terč.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3,3 difenylpropanové: K roztoku 34,2 g (0,10 mol) 2terc.butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropanové kyseliny (J. Med. Chem. 35, 3364, 1992) v 250 ml N,N-dimethylformamidu se postupně přidá najednou 121,9 g (0,52 mol) oxidu stříbrného a během 20 minut se přikape 26 ml (0,41 mol) methyljodidu. Po 26 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem; oxid se odfiltruje přes Hyflo a potom se promyje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří nejprve za použití rotační odparky, potom za vysokého vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se třikrát vodou a jenou solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě béžové pevné látky. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,28; FAB-MS (M+H)+ = 370.
(b) terč.butylester (1-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny: K roztoku 32,0 g (86,6 mmol) methylesteru kyseliny 2 -(N-terč.butoxykarbonyl-N-methyl-amino)-3,3-di fenylpropanové v 400 ml etheru se postupně přidá 3,0 g (130,0 mmol) lithiumborohydridu a přikape se 5,3 ml (130 mmol) methanolu (pění). Reakční směs se míchá 3 hodiny za varu, potom se ochladí v ledové lázni a přidá se 40 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové (pěni). Po dalším zředění vodou se směs extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,46; FAB-MS (M+H)+ = 342.
(c) terč.butylester (l-formyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny: 17,8 ml (127 mmol). triethylaminu a roztok 22,8 g (127 mmol) komplexu pyridinu a oxidu sírového ve 100 ml dimethylsulfoxidu se postupně přidá k roztoku 14,5 g (42,5 mmol) terč.butylesteru (l-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny v 80 ml dimethylsulfoxidu. Po 45 minutách se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se etherem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí 1M roztokem hydrogensíranu draselného, dvakrát vodou a jednou 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání cílové sloučeniny ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,88.
(d) ethylester kyseliny (N-terč.butoxykarbonyl-N-methylamino)-5,5-difenylpent-2-enové:
Roztok 14 ml (68 mmol) triethylesteru kyseliny fosfonooctové v 130 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá k roztoku 3,7 g (84 mmol) 55-65% disperze hydridu sodného (třikrát promytého pentanem) v 130 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přikape roztok 13,6 g (40 mmol) terč.butylesteru (l-formyl-2,2difenylethyl)methylkarbamové kyseliny ve 130 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se reakční směs převede na neutrální 1M roztokem hydrogensíranu draselného a potom se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (99:1 až 98:2). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,45.
(e) ethylester kyseliny 4-methylamino-5,5-difenylpent-2-enové: 22 ml (0,28 mol) kyseliny trifluoroctové se přikape k roztoku
14,2 g (34,7 mmol) ethylesteru kyseliny 4 -(terč.butoxykarbonylmethylamino)-5,5-difenylpent-2-enové v 100 ml methylenchloridu. Po 5 hodinách se reakční směs odpaří a potom se ι · · · » · · · •·· aaa dvakrát přidá toluen a směs se znovu odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,26.
(f) ethylester kyseliny 4-[N-3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Nmethylamino]-5,5-difenylpent-2-enové: Roztok 10,6 g (34,3 mmol) ethylesteru kyseliny 4-methylamino-5,5-difenylpent-2 enové v 110 ml methylenchloridu se při 0 °C pomocí kanyly přidá k roztoku 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu v 110 ml methylenchloridu. Potom se přidá 5,8 ml (41,1 mmol) triethylaminu a 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se dvakrát vodou a jednou solankou. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se potom suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za methylenchlorid/methanol (100:0 až 98:2)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě světle žluté pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,38; FAB-MS (M+H)+ = 550.
použití směsi jako eluentu.
(g) ethylester kyseliny (4R)- a (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methyl-amino]-5,5-difenylpent-2-enové: 4,38 g (7,95 mmol) ethylesteru kyseliny 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové se chromatografuje na preparativní koloně Chiralcel® OD za použití směsi hexan/isopropanol (99:1) jako eluentu. Oddělené cílové sloučeniny se připraví jako světle žluté pěny HPLC (Chiralcel® OD - 250 x 4,6 mm) : hexan/isopropanol (980:20) Rt (enantiomer 1) - 5,28 min., Rt (enantiomer 2) = 7,57 min.
(h) (4R)- nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Nmethylamino]-5,5-difenylpent-2-enová kyselina: 6,7 ml IN hydroxidu sodného se přidá k roztoku 2,16 g (3,93 mmol) ethylesteru (4R)- nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové (enantiomer 2) v 30 ml směsi tetrahydrofuran/methanol (2:1). Po 4 hodinách se reakční směs odpaří, zředí se vodou a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za vysokého vakua při 60 °C. Cílová sloučenina se připraví ve formě bílé pevné látky. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,22; ESI(-)-MS (M-H)
520; [cc]D 20 = +38,5° (c = l, methanol).
Analogickým způsobem [vychází se z (4S)- nebo (4R)-[N-(3,5bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2enové kyseliny, připravené z enantiomerů 1 z příkladu 23(g)] je možné připravit: N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S)- nebo (4R)-[Ν'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)N'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové [předpokládá se, že je to (4S)-derivát]; TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,36; ESI(+)-MS (M+H)+ = 632; [cc]D 20 = -31,2° (c=l, methanol).
Příklady A až E: Farmaceutické prostředky
Příklad A
Tablety, které obsahují vždy 50 mg aktivní látky na tabletu
Složení (10 000 tablet) aktivní složka laktóza bramborový škrob želatina mastek
500,0 g 500,0 g 352,0 g 8,0 g 60,0 g ··· ··« ···· * · · · · · 9 · ······
9» 9 9 9 9 9 9
9 999 99 99 99 9 9
10,0 g
20,0 g
q.s.
stearát hořečnatý oxid křemičitý (vysoce disperg.) ethanol
Aktivní složka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu a směs se zvlhčí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po sušení se přidá zbývající bramborový škrob, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se stlačí do tablet, přičemž každá má hmotnost 145 mg a obsahuje 50 mg aktivní složky; pokud je to vhodné, opatří se zářezem pro lepší úpravu dávky.
Příklad B
Tablety potažené filmem, přičemž každá obsahuje 100 mg aktivní složky:
Složení (1000 tablet potažených filmem) aktivní složka 100,0 g laktóza 100,0 g kukuřičný škrob 70,0 g mastek 8,5 g stearát vápenatý 1,5 g hydroxypropylmethylcelulóza 2,36 g šelak 0,64 voda q.s.
dichlormethan q.s.
Aktivní složka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu se smísí a směs se zvlhčí pastou připravenou z 15 g kukuřičného škrobu a vody (při zahřívání) a granuluje se. Granule se suší a přidá se zbývající kukuřičný škrob, mastek a stearát vápenatý. Směs se stračí do tablet (hmotnost: každá 280 g) , které se potom potáhnou filmem roztokem hydroxypropylmethylcelulózy a šelaku • · · · · · • · ·
| v dichlormethanu (konečná | hmotnost | každé | tablety | potažené |
| filmem: 283 g). | ||||
| Příklad C | ||||
| Tvrdé želatinové tobolky, aktivní složky | přičemž | každá | obsahuje | 100 mg |
| Složení (1000 tobolek) | |
| aktivní složka | 100,0 g |
| laktóza | 250,0 g |
| mikrokrystalická celulóza | 30,0 g |
| laurylsulfát sodný | 2,0 g |
| stearát hořečnatý | 8,0 g |
K lyofilizované aktivní složce se přes síto o velikosti ok 0,2 mm přidá laurylsulfát sodný. Obě složky se dobře promísí. Potom se nejprve přidá přes síto o velikosti ok 0,6 mm laktóza a potom mikrokrystalická celulóza přes síto o velikosti ok 0,9 mm. Všechny čtyři složky se potom 10 minut důkladně míchají. Nakonec se přidá stearát hořečnatý přes síto o velikosti ok 0,8 mm. Složky se míchají 3 minuty, a tvarují se želatinové tobolky tvaru 0 o hmotnosti 390 mg.
Příklad D
Injekční nebo infuzní roztok obsahuj ící 5 mg aktivní složky na 2,5 ml ampuli Složení (1000 ampuli) aktivní složka 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufrovací roztok (pH 7,4) 300,0 g demineralizovaná voda do 2500,0 ml
• · · fefefefe • · · · · · · * fe · fefe fefefe fefefe fefe*· » ·
Aktivní složka a chlorid sodný se rozpustí v 1000 ml a roztok se filtruje přes mikrofilter. K filtrátu se přidá roztok fosfátového pufru a objem se doplní na 2 500 ml demineralizovanou vodou. Pro přípravu jednotlivé dávkovači formy se 2,5 ml roztoku směsi naplní do skleněné ampule, přičemž každá potom obsahuje 5 mg aktivní složky.
Příklad E
Inhalační suspenze obsahuj ící hnací látku a tvořící pevný aerosol, který obsahuje 0,1% roztok aktivní složky (hmotnostně)
Složení aktivní složka (mikronizovaná) sorbitan trioleát hnací 1. A (trichlortrifluorethan) hnací 1. B (dichlordifluormethan a 1,2-dichlortetrafluorethan % hmotnostní
0,1
0,5
4,4
15,0
80,0
Za vyloučení vlhkosti se aktivní složka suspenduje do trichlortrifluorethanu , přidá se sorbitan trioleát za použití běžného homogenizéru a suspenze se naplní do aerosolové nádobky opatřené dávkovacím ventilem. Nádobka se uzavře a naplní se pod tlakem hnací látkou B.
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKYSloučenina obecného vzorce IC II oR/’O II % /c xRS (l) kdeR je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina nizsiRj. je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,R, je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina,R3 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 suhstituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina; nebo je naftylová skupina, IH-indol- 3-ylová skupina nebo l-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,R4' a R, jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4' a R„ je atom vodíku, aRs je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2on-3-ylová skupina;nebo její soli.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina,R4 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,R2 je atom vodíku nebo fenylová skupina,R3 je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, trihalogenfenylová skupina, 2naftylová skupina, IH-indol-3-ylová skupina nebo 1-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,R4' a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, a nejméně jeden ze zbytků R4' a R4 je atom vodíku aRs je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2 on-3-ylová skupina;nebo její soli.Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina,Rx je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,R2 je atom vodíku nebo fenylová skupina,R3 je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3ylová skupina nebo 1-alkyl-indol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,R4' a R/ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a nejméně jeden ze zbytků R/ a R4' je atom vodíku aRs je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2on-3-ylová skupina;nebo její soli.4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,R3 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,R2 je atom vodíku nebo fenylová skupina,R3 je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4difluorfenylová skupina, 3-fluor-4-chlorfenylová skupina,
- 3,
- 4,5-trifluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,R4' a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4 a R4'' jsou atom vodíku, aR5 je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,Rx je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,R2 je atom vodíku nebo fenylová skupina,R3 je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4difluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,R4' a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R4' a R4 je atom vodíku, aRs je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,Rx je atom vodíku nebo methylová skupina,R2 je atom vodíku nebo fenylová skupina, • · ···· ·· ·· • · · « · · · • · · · · · ·R3 je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, IH-indol- 3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,R4' a R4 jsou atom vodíku, aRs je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'~ methyl-N1 -(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-5 -(1-methylindol-3-yl)-pent-2-enové podle nároku 1.
- 8. N-[ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'methyl-N'- (3 ,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2-enové podle nároku 1.
- 9. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N·methyl-N'-(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové podle nároku 1.
- 10. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-4[N1-methyl-N'-(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-4-(3,4dichlorobenzyl)-but-2-enové podle nároku 1.
- 11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití ve způsobu léčby živočichů a člověka.
- 13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití při léčbě onemocnění citlivých na antagonizaci NK1 receptorů a/nebo NK2 receptorů.»· ····
- 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 při přípravě farmaceutických prostředků pro léčbu onemocnění citlivých na antagonizací NK1 receptorů a/nebo NK2 receptorů.
- 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku lvyznačující se tím, že zahrnuje (A) N-acylaci sloučeniny obecného vzorce IIO \ /K5N iH (Π) karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH nebo jejím reaktivním derivátem nebo (B) kondenzaci karboxylové kyseliny vzorce IIIR.CII ooIIc.ΌΗ nebo jejího reaktivního derivátu, obsahujícím 3 až 8 atomů uhlíku nebo D( + ] epsilonkaprolaktamem nebo (lil).s cykloalkylaminem nebo L(-)-3-amino(C) jako v minulém kroku, syntézu dvojné vazby pomocí Wittigovy reakce nebo její varianty, například WittigHornerovy reakce;a, pokud je to vhodné, převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, pokud je to vhodné, převedení vzniklé soli na volnou sloučeninu nebo na jinou súl a/nebo, pokud je to vhodné, převedení vzniklé volné sloučeniny vzorce I obsahující skupinu tvořící súl na sůl a/nebo, pokud je to vhodné, oddělení vzniklé směsi stereoizomerů, diastereoizomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoizomery, diastereoizomery nebo enantiomery.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH206196 | 1996-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ58199A3 true CZ58199A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ294233B6 CZ294233B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=4225003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999581A CZ294233B6 (cs) | 1996-08-22 | 1997-08-13 | Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6319917B1 (cs) |
| EP (1) | EP0923550B1 (cs) |
| JP (1) | JP3654908B2 (cs) |
| KR (1) | KR100467402B1 (cs) |
| CN (1) | CN1119328C (cs) |
| AR (1) | AR009266A1 (cs) |
| AT (1) | ATE224875T1 (cs) |
| AU (1) | AU721850B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711350A (cs) |
| CA (1) | CA2264065C (cs) |
| CO (1) | CO4900047A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294233B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715886T2 (cs) |
| DK (1) | DK0923550T3 (cs) |
| ES (1) | ES2184083T3 (cs) |
| HU (1) | HU226395B1 (cs) |
| ID (1) | ID18059A (cs) |
| IL (1) | IL128631A (cs) |
| MY (1) | MY132550A (cs) |
| NO (1) | NO312292B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334736A (cs) |
| PE (1) | PE107498A1 (cs) |
| PL (1) | PL193731B1 (cs) |
| PT (1) | PT923550E (cs) |
| RU (1) | RU2185375C2 (cs) |
| SI (1) | SI0923550T1 (cs) |
| SK (1) | SK283991B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900363T2 (cs) |
| TW (1) | TW438777B (cs) |
| WO (1) | WO1998007694A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977493B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6281300B1 (en) * | 1998-03-20 | 2001-08-28 | Exxon Chemical Patents, Inc. | Continuous slurry polymerization volatile removal |
| GB0010958D0 (en) * | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0224788D0 (en) * | 2002-10-24 | 2002-12-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB2394417A (en) * | 2002-10-24 | 2004-04-28 | Novartis Ag | Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier |
| EP2158910A1 (en) | 2003-10-27 | 2010-03-03 | Novartis Ag | Use of neurokinin antagonists in the treatment of urinary incontinence |
| US20080227724A1 (en) * | 2003-12-01 | 2008-09-18 | Cambridge University Technical Services Limited | Anti-Inflammatory Agents |
| RU2365585C2 (ru) * | 2003-12-01 | 2009-08-27 | Кембридж Энтерпрайз Лимитед | Противовоспалительные средства |
| GB0402679D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607532D0 (en) * | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JO2630B1 (en) * | 2006-04-13 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Organic compounds |
| EP1938804A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Novartis AG | Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist |
| EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| CN102395358A (zh) * | 2009-02-24 | 2012-03-28 | 诺瓦提斯公司 | Nk受体拮抗剂的用途 |
| RU2697414C1 (ru) * | 2018-05-11 | 2019-08-14 | Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI97540C (fi) * | 1989-11-06 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| JPH06509087A (ja) | 1991-07-05 | 1994-10-13 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用 |
| MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
| EP0716077A1 (de) * | 1994-12-08 | 1996-06-12 | Ciba-Geigy Ag | Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren |
| CA2213080C (en) | 1995-02-22 | 2007-11-13 | Novartis Ag | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists |
-
1997
- 1997-08-08 MY MYPI97003625A patent/MY132550A/en unknown
- 1997-08-13 IL IL12863197A patent/IL128631A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 RU RU99106157/04A patent/RU2185375C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 CA CA002264065A patent/CA2264065C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 DE DE69715886T patent/DE69715886T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 DK DK97918984T patent/DK0923550T3/da active
- 1997-08-13 SK SK221-99A patent/SK283991B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 SI SI9730413T patent/SI0923550T1/xx unknown
- 1997-08-13 KR KR10-1999-7001487A patent/KR100467402B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 AU AU42993/97A patent/AU721850B2/en not_active Ceased
- 1997-08-13 JP JP51037198A patent/JP3654908B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 AT AT97918984T patent/ATE224875T1/de active
- 1997-08-13 NZ NZ334736A patent/NZ334736A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 WO PCT/EP1997/004436 patent/WO1998007694A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-13 HU HU0001165A patent/HU226395B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 CN CN97198633A patent/CN1119328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 BR BR9711350A patent/BR9711350A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 ES ES97918984T patent/ES2184083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 TR TR1999/00363T patent/TR199900363T2/xx unknown
- 1997-08-13 CZ CZ1999581A patent/CZ294233B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 EP EP97918984A patent/EP0923550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 PT PT97918984T patent/PT923550E/pt unknown
- 1997-08-19 AR ARP970103747A patent/AR009266A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-20 PE PE1997000741A patent/PE107498A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 ID IDP972913A patent/ID18059A/id unknown
- 1997-08-21 CO CO97048265A patent/CO4900047A1/es unknown
- 1997-08-21 ZA ZA977493A patent/ZA977493B/xx unknown
- 1997-08-22 TW TW086111854A patent/TW438777B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990786A patent/NO312292B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 PL PL97331740A patent/PL193731B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-05 US US09/655,170 patent/US6319917B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU700693B2 (en) | Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity | |
| JP3022951B2 (ja) | アロイル−ピペリジン誘導体 | |
| CZ58199A3 (cs) | Acylaminoalkenylenamidové deriváty jako NK1 aNK2 antagonisté, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| SK42693A3 (en) | Indoline derivatives with amidic group | |
| HU198685B (en) | Process for production of new derivatives of indoline | |
| JP2001500850A (ja) | 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト | |
| AU701560B2 (en) | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists | |
| KR20080089413A (ko) | 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체 | |
| AU714523B2 (en) | Chromone derivatives | |
| DE19939910A1 (de) | Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen | |
| JPH0578349A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれらの製造法 | |
| WO2011091410A1 (en) | Trpv4 antagonists | |
| JP2002533338A (ja) | 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト | |
| JPH0291052A (ja) | 置換アミン類 | |
| WO2011091407A1 (en) | Trpv4 antagonists | |
| HK1021372B (en) | Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists | |
| MXPA99001768A (en) | Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists | |
| AU2370801A (en) | Non peptide tachykinin receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120813 |