CZ58199A3 - Acylaminoalkenylenamidové deriváty jako NK1 aNK2 antagonisté, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

R,

ÍX i

R₄”

V^Rs

I

H

O) kde

R je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina,

R_x je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

Rj je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina,

R₃ je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina; nebo je naftylová skupina, lH-indol-3-ylová • · skupina nebo 1-alkyl-indol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

R₄' a R₄' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R₄ a R₄'' je atom vodíku, a

R₅ je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2on-3-ylová skupina;

a jejich solí, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin při léčbě člověka nebo živočichů nebo pro přípravu farmaceutických prostředků.

Obecné termíny používané výše nebo níže mají s výhodou následující významy:

Termín „nižší znamená zbytek obsahující až 7 atomů uhlíku včetně a s výhodou až 4 atomy uhlíku včetně.

Nižší alkylová skupina je například alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylová skupina a ethylová skupina a zvláště methylová skupina. Příklady nižších alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terč.butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina a n-heptylová skupina.

Atom halogenu je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Halogenfenylová skupina je například (fluor-, chlor-, bromnebo jod-)fenylová skupina, s výhodou fluorfenylová skupina nebo chlorfenylová skupina, zejména 4 -fluorfenylová skupina nebo 4-chlorfenylová skupina a zvláště 4-chlorfenylová skupina.

Dihalogenfenylová skupina je například dichlorfenylová skupina, difluorfenylová skupina nebo chlorfluorfenylová skupina, s výhodou dichlorfenylová skupina nebo difluorfenylová skupina, zejména 3,4-dichlorfenylová skupina nebo

3,4-difluorfenylová skupina, a zvláště 3,4-dichlorfenylová skupina.

Trihalogenfenylová skupina skupina nebo trichlorfenylová je například skupina.

trifluorfenylová l-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například 1-methylindol-3-ylová skupina.

Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku - a analogicky cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku - je v každém případě cykloalkylový zbytek obsahující takový počet atomů uhlíku, jak je naznačeno. Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku je tedy například cyklopropylová skupina, cyklobutyíová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina, s výhodou cyklohexylová skupina.

D-Azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina odpovídá následujícímu vzorci

NH • ·

který je odvozen od D(+)-epsilonkaprolaktamu aminoskupinou substituovaného v poloze 3 [« D-3-aminoepsilonkaprolaktam = (R)-3-aminohexahydro-2-azepinon]. Analogicky, L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina odpovídá skupině

NH která je odvozená od L(-)-epsilonkaprolaktamu aminoskupinou substituovaného v poloze 3 [« L-3-aminoepsilonkaprolaktam = (S)-3-aminohexahydro-2-azepinon] .

Soli sloučenin obecného vzorce I jsou s výhodou farmaceuticky výhodné soli. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující bazické skupiny mohou například tvořit kyselé adiční soli s vhodnými minerálními kyselinami, jako jsou hydrohalogenkyseliny, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty nebo fosfáty.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou skupiny, jsou možné také odpovídající soli s bázemi, například odpovídající soli alkalických kovu nebo kovů alkalických zemin, například soli sodíku, soli draslíku nebo soli hořčíku nebo soli s amoniakem nebo organické aminy, například amoniové soli .

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména působí jako antagonisté neurokinu (NK antagonisté) a jsou proto schopné působit preventivně proti symptomům onemocnění, která jsou způsobena produkcí látky P (NK1 receptor) neurokininu A [= NKA] (NK2 receptor).

Dýchací trakt je vybaven nervovými čidly, které obsahují mnoho neuropeptidů, zejména tachikininy a CGRP (= peptid příbuzný kalcitonin genu). Aktivací nervových čidel dochází k lokálnímu uvolnění neuropeptidů uvnitř plic. Přesněji se produkují látka P a neurokinin A, které spouští akutní zánětlivé reakce končící neurogennim zánětem. Tato zánětlivá reakce probíhá zejména prostřednictvím aktivace NK1 receptorů a zahrnuje zejména vasodilataci, mikrovaskulární prosakování, rozšiřování zánětlivých leukocytů a nadměrnou sekreci hlenu a také bronchokonstrikci [zejména prostřednictvím aktivace neurokinin 2 receptorů (NK2 receptorů)]. Takové působení tachikininu je typickým rysem astmatu.

Farmakologické působení sloučenin vzorce I je založeno zejména na antagonisaci NK1 receptorů a dále obecně také na antagonisaci receptorů NK2. Sloučeniny vzorce I jsou proto schopny inhibovat neurogenní záněty a tachikininem vyvolanou bronchokonstrikci.

Výhodné působení sloučenin obecného vzorce I může být demonstrováno pomocí různých in vitro a in vivo testovacích metod. Sloučeniny například in vitro inhibují [betaAla8]NKA(4-10)indukovaný přítok Ca²⁺ do buněk vaječníku čínských křečků, které exprimuj£ rekombinantní lidské neurokinin 2 receptory při hodnotách ICS0 okolo 10 nM. Dále, při NK2 vazebném testu, při kterém se testuje schopnost sloučenin inhibovat vazbu ¹²⁵I-NKA k hrNK2CHO buňkám [podmínky kultivace a izolace pro hrNK2CHO buňky, viz. N. Subramanian a kol., Biochem. Biophys. Res. Comtn. 200 (1994) 1512-1520], vykazují hodnoty IC50 asi 1 nM. Dále jsou účinné například in vivo při NK1 bronchospazmovém testu u morčat s ED₅₀ hodnotami mezi 0,5 až 1 mg/kg p.o., testované sloučeniny se podávají 2, 4, 12 nebo 24 hodin před nitrožilnim podáváním 3,0 pg/kg • · · [Sar9,Met(02) 11]-látky P [= SarSP]. Stimulace SarSP vyvolá vzrůst intratracheálního tlaku . u morčat. Dále jsou některé sloučeniny vzorce I účinné p.o. také při in vivo NK2 bronchoplazmovém testu u morčat. V tomto případě je vzrůst intratracheálního tlaku vyvolán nitrožilním podáváním 0,8 pg/kg [beta-Ala8]NKA(4-10), testované sloučeniny se podávají například 2 hodiny před stimulací.

Sloučeniny vzorce I jsou účinné zejména jako antagonisté NK1 receptorů. Jejich působení na této třídě receptoru a jejich působení na příbuzných systémemch receptorů, například NK2, umožňuje sloučeninám obecného vzorce I terapeutické využití při prevenci, léčbě nebo diagnostice mnoha onemocnění, například onemocnění horních a dolních cest dýchacích, například bronchiálního astmatu, alergického astmatu, nealergického astmatu, alergické přecitlivělosti a stavů s hypersekrecí, jako je chronická bronchitida a cystická fibróza; plicní fibrózy různé etiologie; onemocnění plicního a bronchiálního oběhu, jako je plicní vysoký krevní tlak, angiogeneze, metastázy; onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova nemoc, Hirsprungova nemoc, průjem, malabsorpční stavy, zánětlivé stavy; emoční, traumatické nebo zánětlivé poruchy centrálního a periferního nervového systému, jako je deprese, stavy úzkosti, migréna a další formy kraniální bolesti, úrazů, zvracení; onemocnění cév, jako jsou lebeční cévy; onemocnění spojená s mikrooběhem v různých tkáních, jako je pokožka, oči; onemocnění imunitního systému a retikulohistocitózního systému, jako je slezinná a lymfatická tkáň; stavy bolesti a jiné poruchy, při kterých je působení neurokininů, tachikininů nebo jiných podobných látek zahrnuto v patogenezi, patologii a etiologii.

Jak již bylo uvedeno, sloučeniny vzorce I působí jako antagonisté látky P. Látka P hraje důležitou roli při různých poruchách, například při stavech bolesti, při migréně a při určitých poruchách centrálního nervového systému, jako jsou stavy úzkosti, zvracení, schizofrenie a deprese a při určitých pohybových poruchách, jako je Parkinsonova nemoc a také zánětlivá onemocnění, jako je revmatoidní arthritida, zánět oční duhovky a zánět oční spojivky, při onemocněních dýchacích orgánů, jako při astmatu a chronické bronchitidě, při poruchách gastrointestinálního systému, jako je vředovatý zánět tračníku a Crohnova nemoc a vysoký tlak.

Antaginizující vliv na látku P může být demonstrován například následujícím způsobem: in vitro například vazba ³H-látky P k sítnici hovězího dobytka při radioreceptorovém testu podle H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, se inhibuje při hodnotě IC_S0 od 0,2 nM.

Vynález se týká s výhodou sloučenin obecného vzorce I, kde

R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina,

R_x je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, trihalogenfenylová skupina, 2naftylová skupina, IH-indol-3-ylová skupina nebo 1-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

R₄' a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, a nejméně jeden ze zbytků R₄ a R₄ je atom vodíku a

R_s je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2on-3-ylová skupina;

a jejich soli.

Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde

R je 3,5-bistrífluormethylfenylová skupina,

R₂ je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4difluorfenylová skupina, 3-fluor-4-chlorfenylová skupina,

3,4,5-trifluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, IH-indol3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,

R₄' a R₄' jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R₄' a R₄ jsou atom vodíku, a

R_s je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde

R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,

R_L je atom vodíku nebo methylová skupina,

R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina, • · ···· · ·

I · · · · » · · · · • · · • ·

R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, IH-indol-3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,

R₄ a R₄ jsou atom vodíku, a

R_s je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláštní význam má následující podskupina skupiny sloučenin obecného vzorce I:

(1) sloučeiny vzorce I, kde R_s je D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina; (2) sloučeniny vzorce I, kde R₄' a R₄ ^>> jsou atom vodíku; (3) sloučeniny vzorce I, kde R je fenylová skupina,

3,5-bistrifluormethyl-fenylová skupina nebo 3,4,5trimethoxyfenylová skupina; (4) sloučeniny vzorce I ve volné formě, to znamená, že nejsou ve formě soli.

Vynález se týká zejména specifických sloučenin popsaných v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny známým způsobem, například pomocí (A) N-acylace sloučeniny obecného vzorce II

\ x^R5

N

I

H

O

II

C (Π) karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH nebo jejím reaktivním derivátem nebo • ·

(B) kondenzací karboxylové kyseliny vzorce III

(lil), nebo jejího reaktivního derivátu, s acykloalkylaminem obsahujícím 3 až 8 atomů uhlíku nebo D(+)- nebo L(-)-3-aminoepsilon-kaprolaktamem, nebo (C) jako v minulém kroku, syntézou dvojné vazby pomocí Wittigovy reakce nebo její varianty, například WittigHornerovy reakce;

a, pokud je to vhodné, převedením sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, pokud je to vhodné, převedením vzniklé soli na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo, pokud je to vhodné, převedením vzniklé volné sloučeniny vzorce I obsahující skupinu tvořící sůl na sůl a/nebo, pokud je to vhodné, oddělením vzniklé směsi stereoizomerů, diastereoizomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoizomery, diastereoizomery nebo enantiomery.

Pokud není uvedeno jinak, v následujícím podrobnějším popise způsobů mají symboly R, R₁-R₃, R/, R₄ a R₅ stejný význam, jako je definováno pro vzorec I.

Způsob (A): Reakce podle způsobu (A) odpovídá N-acylaci primárních a sekundárních aminů, to jest vzniku amidu arylkarboxylové kyseliny z odpovídající karboxylové kyseliny, nebo jejích derivátů, a primárních nebo sekundárních aminů. Jedním z mnoha možných způsobů, které mohou být zmíněny, je N-acylace sloučeniny vzorce.. II chloridem kyseliny R_i-COCl,

například chloridem kyseliny 3,5 - trifluormethylbenzoové, například v přítomnosti triethylaminu a popřípadě 4dimethylaminopyridinu (DMAP).

Sloučeniny obecného vzorce následujícím způsobem: jako sloučenina vzorce IV

II se připraví například výchozí látka se použije

O-Alk (IV) kde Pr je skupina chránící aminoskupinu [například BOC = terč.butoxykarbonylová skupina (-C00-terč.butyl)] a Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Alkylesterová funkce se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu, zbytek -NHR_S se zavede reakcí s odpovídajícím aminem H₂NR_S [vznik -C(=O)-NHR_S] a nakonec se chránící skupina -Pr odstraní.

Sloučenina vzorce IV se může získat například za použití derivátu alfaaminokyseliny vzorce V

jako výchozí látky (například R₂=atom vodíku, R₃=fenylová skupina, D-fenylalanin), chráněním volné aminoskupiny chránící skupinou „Pr [například BOC reakcí s (BOC) ₂0] popřípadě zavedením skupiny R_1Z například N-alkylací, a esterifikaci zbytku karboxylové kyseliny (s výhodou za vzniku nižšího alkylesterů, zejména methylesteru). Pokud je to vhodné, zavedení skupiny Ri a esterifikace zbytku karboxylové kyseliny se múze provádět také v jednom kroku, například methyljodidem a oxidem stříbrným v dimethylformamidu. Ester karboxylové kyseliny se redukuje na odpovídající aldehyd Va • ·

(například pomocí diisobutylaluminiumhydridu v toluenu při -78 °C) a nakonec se reaguje za vzniku sloučeniny vzorce IV Wittig-Hornerovou reakcí. Ta se může provést například pomocí reakce s trialkylesterem fosfonoalkanové kyseliny vzorce (AlkO) ₂P (=0)-CH₂-COOAlk (Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku).

Ve výhodné variantě přípravy sloučeniny vzorce IV popsané výše se známé estery vzorce Vb (s Alk = nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina)

(Vb) připraví jako výchozí látka (místo karboxylové kyseliny vzorce V) a potom se použije analogický postup, jako je popsáno výše, to je volná aminoskupina se znovu chrání chránící skupinou „Pr, popřípadě se zavede skupina R_x a sloučenina se redukuje na aldehyd Va.

Pokud se aldehyd Va reaguje Wittig-Hornerovou reakcí s trialkylesterom fosfonové kyseliny vzorce (AlkO) ₂P (=0) CH(-Alk)-COOAlk (Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku), potom se připraví sloučenina vzorce IV, kde R₄ je nižší alkylová skupina.

Pokud se má připravit sloučenina IV, kde R₄'je nižší alkylová skupina, potom se například může aldehyd vzorce Va reagovat s alkylmagnesimhalogenidem obsahujícím nižši alkylovou skupinu, například methylmagnesiumjodidem, za vzniku sekundárního alkoholu, který se potom může převést například Swernovou oxidací (oxalylchlorid, dimethylsulfoxid) na keton vzorce Vc

(Vc).

Tato látka se potom reaguje analogicky jako aldehyd Va ve Wittig-Hornerově reakci za vzniku sloučeniny vzorce IV (kde R₄'je nižší alkylová skupina).

Způsob (B) : Reakce podle způsobu (B) odpovídá vzniku amidu karboxylové kyseliny z odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů a primárních aminů. Je možné použít mnoho způsobů, například: (1) reakce karboxylové kyseliny vzorce III s primárním aminem H₂NR_S, například v přítomnosti hydrochloridu N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDC) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP); (2) reakce karboxylové kyseliny vzorce III nejprve s N-hydroxysukcinimidem a hydrochloridem N-ethyl-N'-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu v přítomnosti DMAP za vzniku ·· 0 00 4000 00 4 ·

0 · 0 0 · 0 000 0 000 000 0000 0 0 4 00 · 00 004000

000 0000 · ·

000 ·0 0· ·· ·· odpovádajícího esteri N-hydroxysukcinimidu a potom s odpovídajícím aminem H₂NR_S; (3) reakce karboxylové kyseliny vzorce III s aminem H,NR_S v přítomnosti anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny.

Sloučeniny vzorce III se připraví například následujícím způsobem: vyjde se ze sloučeniny vzorce IV, skupina chránící aminoskupinu se odstraní, například v případě BOC reakcí s kyselinou karboxylovou aminoskupina se acyluje (například 3,5-bistrifluortri fluoroctovou, kyselinou R-COOH methylbenzoovou kyselinou) nebo jejím reaktivním derivátem, [analogicky jako ve způsobu (A)] a nakonec se alkvlesterová skupina hydrolyzuje například hydroxidem lithným v methanolu a tetrahyrořuranu.

Způsob C: Možnou výchozí látkou pro Wittigovu reakci je například aldehyd vzorce Va, ve kterém se odstraní skupina chránící aminoskupinu, a který se potom acyluje karboxylovou kyselinou R-COOH (například 3,5-bistrifluormethylbenzoovou kyselinou) nebo jejím reaktivním derivátem, [analogicky jako

	ve způsobu (A)]. Tak	se může aldehyd	například	reagovat
	s dialkylesteramidem	fosfonoalkanové	kyseliny	vzorce
	(AlkO) 2P (=0) -CO-NHR5 ve sloučeniny vzorce I.	Wittig-Hornerově	reakci za	vzniku
«	Sloučeniny obecného vzorce I se mohou postupů převést na jiné sloučeniny vzorce	také pomocí I .	známých

Například sloučenina vzorce I, kde R_: je nižší alkylová skupina může být připravena pomocí N-alkylace sloučeniny vzorce I, kde R₃ je atom vodíku, sloučeninou vzorce Y₃-R_lř kde Y₃ je hydroxylové skupina nebo reaktivní esterifikovaná hydroxylové skupina. Reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinou je například atom halogenu, zejména atom bromu, jodu nebo chloru ·· · ·» ···· ·4 ·· ···· ·· · · · · · • · «··· ·· ··· *·· ··· ···· · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· nebo sulfonyloxyskupina, například methylsulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina. Jiná možná metoda se skládá z reakce sloučeniny vzorce I, kde R_x je atom vodíku se sloučeninou Y^-R/, kde Y₄ je formylová skupina a R/ je zbytek R_x bez skupiny CH₂ [R^-C^-R/] , za redukčních podmínek (reduktivní aminace).

Pokud jakékoli meziprodukty obsahují navzájem rušící se skupiny, například karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu nebo aminoskupinu, mohou se tyto skupiny přechodně chránit snadno odstranitelnými chránícími skupinami. Výběr vhodných chránících skupin a způsob, kterým se zavádějí a odstraňují je . známý a je popsaný například v J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973 .

Soli sloučenin vzorce I mohou být připraveny známý postupem. Například kyselé adiční soli sloučenin vzorce I je možné připravit reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů a soli s bázemi je možné připravit reakcí s vhodnou baží nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů. Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být převedeny na volné sloučeniny vzorce I běžným způsobem: kyselé adiční soli například reakcí s vhodným bazickým činidlem nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů a soli s bázemi mohou být připraveny například reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným činidlem pro výměnu iontů.

Sloučeniny vzorce I, včetně jejich solí (sloučenin vzorce I tvořících sůl), mohou být také připraveny ve formě svých hydrátů a/nebo mohou obsahovat jiná rozpouštědla, například rozpouštědla, která se použila pro krystalizaci sloučenin v pevné formě.

44	•	4·	4444	44 ··
4 4	4 4	4 4	4	4 4 4 4
4 4	4	4 4 4	4 4	444 444
4 ·	•	4 ·	4 4	• 4

V závislosti na povaze proměnných a odpovídajícím počtu center asymetrie a také na výchozích látkách a vybraném postupu mohou být sloučeniny vzorce I získány ve formě směsí stereoizomerú, například směsí diastereoizomerů nebo směsí enantiomeru, nebo také ve formě čistých stereoizomerú. Směsi diastereoizomerů, které lze získat v souladu se způsobem nebo nějakým jiným způsobem, mohou být odděleny běžným způsobem na směsi enantiomerů, například racemáty nebo na jednotlivé diastereoizomery, například na základě fyzikálně ' chemických rozdílů mezi složkami, známým způsobem pomocí frakční krystalizace, destilace a/nebo chromatografie. S výhodou se izoluje aktivnější izomer.

Směsi enantiomerů, zejména racemáty, které lze získat podle způsobu nebo nějakým jiným způsobem, mohou být odděleny na jednotlivé enantiomery známými postupy, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, chromatograficky a/nebo reakcí s opticky aktivní pomocnou sloučeninou, například baží, kyselinou nebo alkoholem, za vzniku směsi solí diastereoizomerů nebo funkčních derivátů, jako jsou estery, jejich oddělením a uvolněním požadovaného enantiomeru. S výhodou se izoluje aktivnější izomer.

Vynález se týká také takových forem způsobu, podle kterých se sloučeniny získatelné jako meziprodukty v jakémkoli kroku způsobu použijí jako výchozí látky a provedou se zbývající kroky nebo se výchozí látky použijí ve formě derivátů nebo solí nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek. Vynález se týká také koncových produktů, které mají (4S)-konfiguraci popsanou v následujících příkladech, které také určitým zpsůobem působí jako antagonisté NK1/NK2.

Ve způsobu podle vynálezu je výhodné použít takové výchozí látky a meziprodukty, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, ze kterých vzniknou sloučeniny vzorce I, nebo jejich soli, popsané na začátku jako zvláště cenné. Vynález se týká také nových výchozích látek a meziproduktů, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, pro přípravu sloučenin vzorce I nebo jejich solí, jejich použití a způsobu jejich přípravy, přičemž se R mění tak, jak je definováno pro sloučeninu vzorce I.

Vynález se týká použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí při léčbě alergických stavů a onemocnění, s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, zejména při způsobech léčby živočichů a člověka a takového způsobu léčby.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku a způsobu jejich přípravy. Farmaceutické prostředky jsou prostředky pro enterální podávání, jako je orální a také rektální podávání, pro parenterální podávání, pro místní podávání a zejména pro inhalační podávání, teplokrevným živočichům, zejména člověku, které obsahují farmakologický aktivní složku samotnou nebo společně s běžnou farmaceutickou přísadou. Farmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnostních) například 0,001 % až 100 %, s výhodou 0,1 % až 50 % aktivní složky.

Farmaceutické prostředky pro enterální a parenterální podávání jsou například v jednotlivých dávkových formách, jako jsou dražé, tablety, tobolky nebo čípky a také ampule. Připravují se známými způsoby, například pomocí běžného smísení, granulace, rozpouštění nebo lyofilizace. Například fl ·

•fl flflfl ··· • · · · • · · · · · farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou být připraveny smísením aktivní složky s pevnými nosiči, popřípadě granulací vzniklé směsi a zpracováním směsi nebo granulí, pokud se to vyžaduje nebo, pokud je to nutné, po přidání vhodných přísad, za vzniku tablet nebo dražé.

Vhodnými nosiči jsou zejména plniva, jako jsou cukry, například laktóza, saeharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a také pojivá, jako jsou škrobové pasty obsahující například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon a, pokud je to vhodné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby a také karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová a její sůl, jako je alginát sodný. Přísadami jsou zejména látky upravující tok a maziva, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Dražé se vyrábějí s vhodnými, popřípadě enterickými, povlaky, ve kterých se využívají roztoky cukru, které mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý nebo potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu enterických povlaku, se použijí roztoky vhodných prostředků celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet nebo dražé se mohou také přidat barviva nebo pigmenty například aby se označil účel nebo aby se odlišily různé dávky aktivní složky.

Jiné farmaceutické prostředky pro orální podávání jsou tvrdé želatinové tobolky a také měkké, uzavřené tobolky obsahující

želatinu a změkčovadlo, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé žalatinové tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulí, například ve směsi s plnivem, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby a/nebo látky usnadňující polykání, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a, pokud je to vhodné, stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné kapalině, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, také je možné přidat stabilizátory.

Vhodnými prostředky pro rektální podávání jsou například čípky, které obsahují kombinaci aktivní složky se základem čípku. Vhodnými čípkovými základy jsou napřilad přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Je také možné použít želatinové rektální kapsle obsahující kombinaci aktivní složky se základním materiálem. Vhodnými základy jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.

Pro parenterální podávání jsou vhodné zejména vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě a také suspenze aktivní složky, jako jako jsou odpovídající olejové injekční suspenze, ve kterých se využívají lipofilní rozpouštědla nebo vehikula, jako jsou mastné oleje, například sesamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy nebo vodné suspenze pro injekční podávání, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.

Farmaceutickými prostředky pro místní podávání jsou například prostředky pro místní ošetření pokožky: roztoky, , krémy a masti, to jest kapalné nebo potohé emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji; mastné masti, které jsou bezvodé; pasty, to jest krémy a masti obsahující absorpční prášky; gely, které jsou vodné, mají malý obsah vody nebo neobsahují žádnou vodu a obsahují botnající látky tvořící gel; pěny, což jsou kapalné emulze olej ve vodě ve formě aerosolu, které se podávají z tlakových nádob; a tinktury obsahující vodně ethanolický základ; všechny tyto prostředky mohou obsahovat další běžné farmaceutické přísady, jako jsou konzervační látky. Farmaceutické prostředky pro místní podávání se připravují známými postupy smísením aktivní složky s farmaceutickými přísadami, například rozpuštěním nebo suspendováním aktivní složky v základu, pokud je to nutné, v jeho části. Pro přípravu emulzí, ve kterých je aktivní složka rozpuštěna v jedné kapalné fázi se aktivní složka obvykle rozpustí v této fázi před emulgací; pro přípravu suspenzí, ve kterých se aktivní složka suspenduje v emulzi se aktivní složka smísí s částí základu po emulgací a potom se přidá zbytek prostředku.

Dávkování aktivní složky může záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita a, doba působení aktivní složky, závažnost onemocnění, které se má léčit a jeho symptomů, způso podávání, druh, pohlaví, věk a hmotnost teplokrevného živočicha a/nebo jeho individuální stav. V běžném případě se denní dávka pro podávání, například pro orální podávání, teplokrevným živočichům vážícím asi 75 kg pohybuje mezi 1 mg až 1000 mg, zejména 5 mg až 200 mg. Tato dávka může být podávána například v jedné dávce nebo v několika částech dávky, například 10 až 100 mg.

Následující příklady ilustrují vynález popsaný výše. Teploty jsou udány ve stupních Celsia; DMSO je dimethylsulfoxid; THF je tetrahydrofuran; EtOH je ethannol; karbamoyl je skupina • · • · · ·

• *.

• · ··

-CONH₂; hexan znamená izomerní směs různých hexanů (například dodávaných firmou Fluka); TLC je chromatografie na tenké vrstvě; RT je teplota místnosti.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N- [(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - [Ν' -methylN' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methyl indol-3yl)-pent-2-enové

0,525 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se přikape při 0 °C k roztoku 0,976 g N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(Ν'-methylamino)-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2enové a 1,1 ml triethylaminu v 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut při 20 °C a odpaří se. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (85 g silikagelu, ethylacetát/aceton = 3/1).

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvé pevné pěny. R_f (ethylacetát/aceton = l/l) = 0,4. HPLC: Chiralceí OD, heptan/isopropylalkohol =80/20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R,. = 24,39 min. [a] _D ²⁰ = +54,2° + 3,8° (c =

0,26, ethanol).

Výchozí látku je možné připravit následujícím způsobem:

a) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'methylamino)- 5-(1-methyl indol-3-yl)pent-2-enové: 27 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 1,24 g

N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'~ methyl-Ν' -terč.butyloxykarbonylamino)- 5 -(1-methyl- indol-3-yl)pent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti ft* · · · · · · » · · · • » · · · · minut a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N roztok uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve formě žluté pěny. R_f (ethylacetát) = 0,05.

b) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'~ methyl-Ν' -terč.butyloxykarbonylamino)-5-(1-methylindol-3-yl) pent-2-enové: Směs 1,07 g (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2-enové kyseliny, 0,42 g D-3-aminoepsilonkaprolaktamu, 0,63 g hydrochloridu N-ethyl-N(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,48 g 4dimethylaminopyridinu a 15 ml methylenchloridu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vodou, jednou IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Takto se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny. R_f (methylenchlorid/methanol = 9/l) = 0,45.

c) (4R)-(N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2-enová kyselina: Roztok 4,26 g hydroxidu lithného v 27 ml vody se při 0 °C přidá k roztoku 5,56 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino) - 5 -( 1 -methyl - indol -3 -yl ) -pent -2 -enové v 64 ml tetrahydrofuranu a 64 ml methanolu a směs se míchá 4 5 minut při teplotě místnosti, neutralizuje se 25 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převede do vody, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chlorodu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se.

• *

«> * · · « · · · · ·'

Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a třikrát se znovu odpaří. Cílová sloučenina se získá ve formě pevné pěny. R_f (ethylacetát/hexan = 1/1) = 0,07.

d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino)- 5 -(1-methylindol-3-yl)pent-2-enové: 0,848 g suchého chloridu lithného, 1,77 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU), a roztok 5,75 g (R)-N-methyl-N-tert-butyloxykarbonylamino-3-(1-methylindol-3-yl)propanalu v 100 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 4,86 g triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 50 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a dvakrát se extrahuje za použití vždy 500 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se třikrát promyjí vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad -síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (330 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 2/1). Takto se získá cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. R_f (hexan/ethylacetát = 2/1) = 0,25.

e) (R)-N-Methyl-N-terč.butyioxykarbonylamino-3 -(1-methyl-indol-3-yl)-propanal: Roztok 6,28 g methylesteru kyseliny (R)-Nmethyl-N-terč.butyloxykarbonyl-amino-3-(1-methylindol-3-yl) propankarboxylové v 117 ml toluenu se pod argonem ochladí na -78 °C a během 40 minut se přikape 41,6 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydrid v toluenu. Když se dokončí přikapávání, směs se míchá při -78 °C dalších 90 minut. Potom se při -74 °C přidá 5,9 mi methanolu a 200 ml diethyletheru a 10 g kyseliny citrónové rozpuštěné ve 190 ml vody tak, že teplota nepřekročí -10 °C. Směs se energicky míchá 2 hodiny při 0 °C. Vzniklá suspenze se filtruje za sání. Vrstvy filtrátu se oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Cílová sloučenina se získá ve formě viskózního oleje. R_f (hexan/ethylacetát = 2/1) = 0,37.

f) Methylester kyseliny (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(1-methylindol-3-yl)-propankarboxylové: 55 g oxidu stříbrného se při 5 °C, za míchání přidá k roztoku 14,3 g methylesteru terč.butyloxykarbonyl-D-tryptofanu v 90 ml N,Ndimethylformamidu. Potom se při 5 °C přidá 44 ml methyliodidu, a 2 ml kyseliny octové (abs.). Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 72 hodin, potom se zředí 1 litrem diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se převede do diethyletheru, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na 1 kg silikagelu (hexan/ethylacetát = 2/l) za získání cílové sloučeniny ve formě světle žluté pryskyřice. R_(hexan/ethylacetát = 2/1) =0,27.

g) Methylester terč.butyloxykarbonyl-D-tryptofanu: 10 g terč.butanolu, 10,1 g BOC-anhydridu a 12,27 g diisopropylethylaminu rozpuštěného v 30 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá k suspenzi 12,12 g hydrochloridu methylesteru Dtryptofanu v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do ledového roztoku 470 ml 0,3N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se jednou promyjí vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Ke zbytku se přidá směs diethylether/petrolether za vzniku kaše, která se filtruje za sání. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve forměě bezbarvých krystalů o teplotě tání 148-149 °C. R_f (methylenchlorid) =0,24.

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, ale za použití vhodných aminů místo D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, se získají následující sloučeniny:

Příklad 2

N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - [Ν' -methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3yl)pent-2-enové: Za použití L-3-amino-epsilonkaprolaktamu.

Pevná pěna, R_f (ethylacetát/aceton = l/l) = 0,31, HPLC:

Chiralpack OD, heptan/isopropylalkohol = 80/20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctová, 1 ml/min., R_t=29,96 min. [cc] _D ²⁰ = +67° ± 2,3° (c = 0,44, ethanol).

Příklad 3

N-cyklohexylamid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl-N' - (3,5-bistrif luorme thylbenzoyl) amino] -5- (1 -methylindol -3 -yl) -pent-2 -enové: Za použití, cyklohexylamínu. R_f (ethylacetát) = 0,41.

Příklad 4

N-cyklohexylamid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl-N' - (3,5-bistrif luormethylbenzoyl)amino]-5- (1-methylindol-3-yl)-2-methylpent-2enové

Sloučenina uvedená v názvu se připraví naprosto stejným postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale za použití triethyl-2-fosfonopropionátu místo esteru kyseliny triethylfosfonooctové v kroku ld). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě amorfní bezbarvé pevné látky. R_f (ethylacetát) = 0,46.

Analogicky je také možné připravit další produkty:

Příklad 5

Ν- [ (R) -epsilonkaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R) - [Ν' -methylN' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3yl)-2-methylpent-2-enové; bezbarvá pěna, R_f (ethylacetát/aceton = 1/1 ) = 0,46; [cc]_D ²⁰ = -24,4° ± 2,8° (c = 0,352, ethanol).

Příklad 6

N- [ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R) - [Ν' -methylΝ' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methyl-indol-3yl)-2-methylpent-2-enové: bezbarvá pěna, R_£ (ethylacetát/aceton = 1/1 ) = 0,46. za použití L-3-amino-epsilon-kaprolaktamu.

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 5, ale za použiti benzoylchloridu místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, se připraví následující produkt:

Příklad 5/1

N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'-methylN' -benzoylamino)-5-(1-methylindol-3-yl)-2-methylpent-2-enové; bezbarvá pěna, R_f (ethylacetát/aceton = l/l) = 0,23; [ct] _D ²⁰ =

-10,7° ± 3,5°(c = 0,283, ethanol).

Příklad 7

N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- [Ν'-methyl Ν' -(3,5-bi s tri fluorme thylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2 enové

78,3 mg (D)-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, 116,9 mg hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a 88 mg 4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 0,275 g (4R)-[Nmethyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při 20 °C a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (40 g silikagelu, ethylacetát).

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky. R_£ (methylenchlorid/methanol = 15/1) = 0,28.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) (4R)-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pent-2-enová kyselina: Roztok 0,18 g hydroxidu lithného v 1,18 ml vody se při 0 °G přidá k roztoku 0,325 g ethylesteru kyseliny (4R)-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino) - 5 - (naf t -2 -yl ) -pent -2 -enové ve 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut, neutralizuje se malým množstvím 4N kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převede do vody, okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí třikrát v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se takto zíksá ve formě bezbarvé pevné pěny. R_f (ethylacetát/hexan = 1/1) = 0,15.

b) Ethylester kyseliny (4R) - [N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] - 5 - (naf t - 2-yl) pent-2-enové : 0,229 ml 3,5bistrifluormethylbenzoylchloridu se při 0 °C přikape k roztoku 0,327 g ethylesteru kyseliny (4R)-N-methyl-amino-5 -(naft-2yl)-pent-2-enové a 0,48 ml triethylaminu v 5 ml methylenchloridu. Reakčni směs se míchá 60 minut při 20 °C a odpaří se. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (40 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 2/1) . Cílová sloučenina se připraví ve formě pevné oranžové pěny. R_f (hexan/ethylacetát = 2/1) - 0,59.

c) Ethylester kyseliny (4R)-N-methylamino-5-(naft-2-yl)-pent2-enové: 8 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 0,30 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-pent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá 20 minut při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N roztok uhličitanu draselného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se dvakrát rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se připraví ve formě žluté pěny. Rf (ethylacetát) = 0,65.

d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino) - 5 - (naf t-2 -yl ) pent -2 -enové : 1,34 g suchého chlroidu lithného, 4,37 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) a roztok 9,0 g (R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-3(naft-2-yl)-propanalu v 150 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 7,08 g triethylesteru kyseliny fosfonooctové v 80 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokonči přidávání, směs se míchá při teplotě místnosti dalších 45 minut. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použití vždy 600 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (800 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 8/1) . Tímto způsobem se připraví cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. R_f (hexan/ethylacetát = 8/1) = 0,09.

HPLC: Chiralcel OJ, hexan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R_c=15,86 min.

• ·

• ·· · • · · · · • · · · ·· ··· ··· • · · · ·· ·· ··

e) (R)-(N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-3-(naft-2-yl) propanal: Roztok 21,8 g methylesterů (R)-N-methyl-Nterc.butyloxykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propankarboxylové v 497 ml toluenu se ochladí pod argonem na -78 °C a během 60 minut se přikape 146 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá při -78 °C dalších 60 minut. Při -74 °C se přidá 17,8 ml methanolu a 35 g kyseliny citrónové rozpuštěné v 665 ml vody tak, aby teplota nepřekročila -10 °C. Směs se 2 hodiny enegricky míchá při 0 °C a zředí se diethyletherem. Vzniklá suspenze se filtruje za sání. Dvě fáze filtrátu se oddělí a vodná vrstva se promyje ještě jednou diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se takto získá ve formě béžových krystalů o teplotě tání 98 až 100 °C. Rf (hexan/ethylacetát = 3/2) = 0,51.

f) Methylester kyseliny (R)-N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3 -(naft-2-yl)propankarboxylové: 76,4 g oxidu stříbrného se při 5 °C za míchání přidá k roztoku 20,1 g (R)-N— terč.butyloxykarbonylamino-3 -(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny (například Bachém) v 191 ml N,N-dimethylformamidu. Potom se při 5 °C přidá 12,5 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí 1 litrem diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se převede do diethyletheru, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se takto připraví ve formě světle žlutého oleje. R_f (hexan/ethylacetát = 4/1) = 0,47. HPLC: Chiralcel OJ, hexan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, 1 ml/min.,

R_c=ll, 32 min .

Stejným způsobem jakov příkladu 7, ale za použití benzoylchloridu místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu v kroku 7b), se připraví následující sloučenina:

Příklad 7/1

N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny Ν' -benzoyl)amino-5-(naft-2-yl)pent-2-enové: tát/aceton = 9/1 ) =0,13.

(4R)-(Ν'-methylR_f (ethylacePříklad 8

N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)- [Ν'-methylΝ' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2methyl -pent-2 -enové

0,153 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se přikape při 0 °C k roztoku 0,27 g N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R) -(Ν'-methylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2enové a 0,3 ml triethylaminu v 6 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 90 minut při 2 0 °C a odpaří se. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se jednou vodou a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (150 g silikagelu, ethylacetát/hexan = 4/1). Sloučenina uvedená v názvu se takto připraví ve formě bezbarvé pevné pěny. R_f (ethylacetát) = 0,43. HPLC: AD kolona, hexan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R_c = 17,87 min.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'methylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové: 7,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se při 0 °C přidá k 0,342 g • · • ·

Ν-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'methyl-Ν' - terč.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové. Vzniklá suspenze se míchá 20 minut při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v malém množství směsi led/voda; přidá se 2N uhličitan sodný a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se dvakrát rozpustí v dichlormethanu a znovu se odpaří. Cílová sloučenina se získá ve formě žluté pěny. Rf (methylenchlorid/methanol = 95/5) = 0,33.

b) N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'methyl-Ν' -terč.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové: Směs 500 mg (4R)-(N-methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)-2-methyl-pent-2-enové kyseliny, 0,183 g D-3-aminoepsilonkaprolaktamu, 0,265 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,200 g 4-dimethylaminopyridinu a 16 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vodou, jednou IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát solankou. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (80 g silikagel, ethylacetát/hexan = 7/3 - 9/1). Tímto způsobem se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny. R_t (ethylacetát) = 0,39.

c) (4R)-(N-Methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino)-5-(naft-2-yl)2-methylpent-2-enová kyselina: Roztok 2,6 g hydroxidu lithnégho v 17 ml vody se při 0 °C přidá k roztoku 3,5 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino) -5- (naf t-2 -yl) -2 -methylpent-2 -enové v 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti • · minut, neutralizuje se přidáním asi 15 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a odpaří se. Zbytek se převede do vody, okyselí se 4N kyselinou chlroovodíkovou na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí třikrát v dichlormthanu a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné pěny. R_f (ethylacetát/hexan = l/l) 0,26.

d) Ethylester kyseliny (4R)-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)- 5 -(naft-2-yl)- 2-methyl-pent-2-enové: 1,36 g suchého chloridu lithného, 4,37 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU), a roztok 9 g (R)-N-methyl-N-terč.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)-propanalu v 150 ml acetonitrilu se při 0 °C přidá k roztoku 7,52 g triethylesteru kyseliny 2fosfonopropionové v 80 ml absolutního acetonitrilu. Když se dokončí přidávání, směs se míchá 40 minut při 10 °C. Vzniklá suspenze se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použití vždy 600 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se vakuu. Zbytek se čistí pomocá chromatografie (600 g silikagelu, hexan/ethylacetát = 95/5-93/7). Tímto způsobem se získá cílová sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice. Rf (hexan/ethylacetát = 7/3) = 0,53.

Stejným způsobe, jako je popsáno v příkladu 8, ale za použití

3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, se připraví následující produkt:

Příklad 8/1 ·· ····

Ν- [ (R) -epsílonkaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R) - [N¹-methylΝ' -(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]-5- (naft-2-yl)-2-methylpent2-enové: R_f (methylenchlorid/methanol = 95/5) = 0,42.

Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 8, ale za použití vhodných aminů místo D-3-amino-epsilon-kaprolaktamu, se připraví následující produkty:

Příklad 9

N-[ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[Ν'-methyl Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-2methylpent-2-enové: Za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu. R_f (ethylacetát) = 0,44.

Příklad 10

N-cyklohexylamid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl-N' - (3,5-bistrif luormethylbenzoyl) amino] -5- (naft-2-yl) -2-methylpent-2-enové

Za použití cyklohexylaminu. R_f (hexan/ethylacetát = 1/1)

0,43. HPLC: Chiralcel AD, hexan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 1 ml/min., R_t=6,25 min.

Příklad 11

N- [ (S)-epsilonkaprolaktam-3 -yl] amid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)-pent-2-enové (jiný způsob přípravy pro sloučeninu vzorce 2)

Sloučenina uvedená v názvu může být také připravena z racemického hydrochloridu methylesteru D,L-tryptofanu (místo hydrochloridu methylesteru D-tryptofanu). Hydrochlorid methylesteru D,L-tryptofanu se reaguje analogickým způsobem, jako „je popsáno v příkladu 1. V kroku 1b) se použije L-3• 4 • · · 4 » · 4 · 4 4 4 4

4 4 ·· ·4 aminoepsilonkaprolaktam. Vzniklá směs diastereoizomerú se potom oddělí v konečném kroku pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se získá N-[ (S)epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N¹ (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]- 5 -(1-methylindol-3-yl)pent-2-enové (Rf = 0,31, ethylacetát/aceton = l/l) a N-[(S)epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (S)-4 -[N¹-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5 -(1-methyl- indol- 3-yl)pent-2-enové (Rf = 0,35, ethylacetát/aceton = l/l; [ct]D²⁰ =

-44,3° ± 4,5°(c = 0,221, ethanol)).

Příklad 12

N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R) - [Ν' -methyl N¹ - (3,5-bistři £luormethylbenzoyl)amino]-4-(4 -chlorbenzyl)but2-enové

Roztok 0,71 g 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu (v 5 ml methylenchloridu) se při 0 °C přikape k roztoku 0,9 g N- ( (R) epsilonkaprolaktam-3-yl]-amidu kyseliny (4R)-(N'-methylamino)4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové a 0,75 ml triethylaminu v 35 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidají 3 ml methanolu a reakční směs se zředí 50 ml dichlormethanu. Roztok se promyje 0, IN kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (85 g silikagelu, ethylacetát/methanol = 98/2). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bílé amorfní pevné látky. R_f =· 0,12 (ethylacetát) , [a] _D ²⁰ = +42 ° + 1° (c = 1, ethanol) . R_t = 20,38 min. (Chiracel-OJ, 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:ethanol =

90:10 + 0,1 % TFA, průtok 1,0 ml/min., 3 MPa).

• ·

• fc fcfcfcfc • fcfcfcfc • fc ··· fcfcfc • · · · ·· ·· ··

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a) N-[ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-(N'methylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové: Roztok 1,2 g N[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amidu kyseliny (4R)-(Ν'-methylΝ' -terč.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové a 8 ml kyseliny trifluoroctové v 30 ml methylenchloridu se míchá 2 hodiny pod argonem při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a rozpustí v 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 0,05N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem solanky, suší se nad síranem sodným, odpaří se a dále se reaguje bez čištění.

b) N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-(N'methyl-N'-terč.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)-but-2enové: Směs 1,53 g kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonylamino) -4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové, 0,58 g D-3aminoepsilonkaprolaktam, 0,94 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3 dimethylaminopropyl)-karbodiimidu, 0,60 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,725 g hydroxybenzotriazolu a 80 ml methylenchloridu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 1/1) . Připraví se sloučenina uvedená v názvu, teplota tání: 154-156 °C.

c) Kyselina (4R)-(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonylamino)-4(4-chlorbenzyl)-but-2-enová:

Roztok 1,64 g ethylesteru kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'terč.butyloxykarbonylamino)-4-(4-chlorbenzyl)but-2-enové a

1,72 g hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 3/3/1 se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se nalije do 150 ml vody. Tato směs se okyselí na pH 2 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se dvakrát

0« *·

0 0 ► 0 0 0 «00 ··· ·· ···· extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se odpaří za získání bezbarvého oleje. ^-NMR, 400 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 6,80 (dd, 1

Η) , 5,81 (d, 1 H) ,. 4,85 (m, 1 Η) , 2,75 (d, 2H) , 2,63 (s, 3H) , ,35 (s, 9H).

d) Ethylester kyseliny (4R)-(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonylamino)-4 -(4-chlorbenzyl)-but-2-enové: 0,453 g suchého chloridu lithného a 1,46 g DBU se při teplotě místnosti přidá k roztoku 2,37 g triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 40 ml absolutního acetonitrilu. Potom se přikape roztok 2,86 g (R)N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)-alaninalu (v 10 ml acetonitrilu) . Když se dokončí přidávání, směs se michá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát za použiti vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 3/1). Získá se cílová sloučenina ve formě bezbarvého oleje. ^XH-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,35-7,05 (m, 4H) , 6,90 (dd, IH) , 5,85 (d, 1 Η), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (kv, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).

e) (R)-Ν'-Methyl-Ν'-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninal: Roztok 2,95 g methylesteru (R)-N'-methyl-N'terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu v 75 ml toluenu se pod argonem ochladí na -78 °C. Při této teplotě se pomalu přikape 17 ml ÍM roztoku DIBAH (v toluenu) . Když se dokončí přidávání, směs se míchá při této teplotě 2 hodiny. Potom se k reakční směsi přidají 2 ml methanolu a 50 ml (18 g) vodného roztoku tartrátu sodného/draselného. Směs se energicky míchá 2 hodiny při 0 °C. vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ·· ♦ · • · · » · · · ··· ··· • · ·· ·· • 9 • 9 • · • · ·· ··*· » · ·

I · · « ·· ·· ještě jednou diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se dále reaguje bez čištění (bezbarvý olej). ¹H-NMR, 200 MHz, deuterochloroform, δ (ppm): 7,30-7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, IH), 2,70 a 2,62 (2s, 3H), 1 ,40 (2s, 9H).

f) Methylester (R)-Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl-(4chlorfenyl)alaninu: 9,5 g oxidu stříbrného se přidá k roztoku

3,1 g methylesteru (R)-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu v 45 ml N,N-dimethylformamidu. Potom se přidá 23 g methyljodidu a 1 ml kyseliny octové (abs.). Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí 150 ml diethyletheru, filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (silikagel, hexan/ethylacetát = 5/1). Takto se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje. ^-NMR: 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (široký s, 0,5H), 4,47 (široký s, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1 Η), 3,00 (dd, 1 Η), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

g) Methylester (R)-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninu : 4 ml terč.butanolu, 2,12 g BOC-anhydridu a 2,57 g diisopropylethylaminu se přidá k suspenzi 2,5 g methylesteru D-4-chlorfenylalaninu (například Bachem) v 40 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do ledové 0,IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvyse promyjí vodou (třikrát) a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje, který krystalizuje stáním. R_f = 0,19 (hexan:ethylacetát

5:1) .

Příprava D-3-aminoepsilonkaprolaktamu: Roztok 12,8 g D,L-3aminoepsilonkaprolaktamu v 200 ml absolutního ethanolu. se smísí s 12,9 g kyseliny D-pyroglutamové (v 200 ml absolutního ethanolu) a nechá se 20 hodin stát při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a rozpustí při 65-70 °C ve směsi ethanol:voda = 9:1, ochladí se na teplotu místnosti a znovu se nechá stát 20 hodin. Vyloučené krystaly se odfiltrují a rozpustí v 50 ml vody. Po iontově výměnné chromatografií (DOWEX 50W, kyselá forma, eluce volné báze IN roztokem amoniaku) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě volného aminu. Bezbarvé krystaly, [a] _D ²⁰ = +41 ° (c = 2,2, voda) .

Stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 12, ale za použití vhodných aminů (místo D-3-aminoepsilonkaprolaktamu) v kroku 12b), se připraví následující produkty:

Příklad 13

N- [ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - [Ν' -metly 1Ν' -(3, 5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4- (4-chlorbenzyl)but2-enové: R_f = 0,12 (ethylacetát). Za použití L3-amino-epsilonkaprolaktamu (komerčně dostupný, například: Fluka 07257). R_t =

35,2 min. (Chiracel-OD, 0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:isopropanol = 80:20 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, průtok 1,0 ml/min., 3 MPa).

Příklad 14

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-4- (4-chlorbenzyl)but-2-enové: teplota tání 183-185 °C. Za použití cyklohexylaminu. R_t = 10,5 min.

(Chiracel-AC, 0,46x25 cm, detekce 210 nm, hexan:isopropylalkohol = 97:3 + 0,1 % kyselina trifluoroctová, průtok 1,0 ml/min., 2 MPa). [cc]_D ²⁰ = +60,4° + 4,4° (c = 0,227, ethanol).

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladech 12 a 14 je také možné za použití vhodných halogenovaných derivátů fenylalaninu připravit následující látky:

Příklad 14A

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[N¹-methyl-N¹-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -4- (3, 4-dichlorbenzyl) -but-2-enové: Rf

0,24 (hexan:ethylacetát = 1:1).

Příklad 14B

N-cyklohexyl amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -4- (3, 4-dif luorbenzyl) -but-2-enové: Rj

0,28 (hexan:ethylacetát = 1:1).

Příklad 15

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)-[Ν' -methyl-N¹-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5- (4-chlorfenyl) -2 -methyl-pent-2-enové

Sloučenina uvedená v názvu se připraví naprosto stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 14 (a příkladu 12, v tomto pořadí), ale za použití triethyl-2-fosfonopropionátu místo esteru triethylfosfonooctové kyseliny v kroku 12d). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě amorfní bezbarvé pevné látky. R_f = 0,32 (hexan:ethylacetát = 1:1) .

Analogickým způsobem jako v příkladu 15 je také možné připravit následující produkty:

Příklad 16

N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N'-methylΝ' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlorfenyl)-2methylpent-2-enové: R_f = 0,14 (ethylacetát) . Za použití D-3aminoepsilonkaprolaktamu. R_t = 6,24 min. (Chiracel-AD,

6,24 min.

40	• » · ·· · · 9 ····»·
* · e 9 9	99 9 9 9 9 99
0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:	ethanol =	98:2 + 0,1 %
kyselina trifluoroctová, průtok 1,0	ml/min.,	3 MPa) . [a]D 20 =
-10,7°± 4,4° (c = 0,225, ethanol).
Příklad 17
[ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid	kyseliny	(4R) - [Ν' -methyl -

Ν' -3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)-2methylbut-2-enové·. R_f = 0,14 (ethylacetát) . Za použití L-3aminoepsilonkaprolaktamu.

Příklad 18

N-[ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - [Ν' -ethylN' -3,5-bis trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2 enové

Sloučenina se připraví z methylesteru (R)-N-ethyl-Nterc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)-alaninu přesně stejným způsobem (za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu) jako je popsáno v příkladu 12. R_f = 0,18 (ethylacetát).

Výchozí látka methylester (R)-N-ethyl-N-terc.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninu je možné připravit následujícím způsobem: 118 mg hydridu sodného (čistého) se po částech přidá při 0 °C pod argonem k roztoku 1,4 g methylesteru liteře .butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl) alaninu v 25 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,07 g ethylbromidu a reakčni směs se míchá při 50 °C 16 hodin. Reakčni směs se potom nalije do 200 ml. vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie » · •· φ «····· · φ • φφφ φ φ φ ···· • · φ ··· ···· • · · « · φ · φ ······ ··· · · · · · · • · φφφ ·» φ· ® * · · (hexan/ethylacetát = 5/1). Tímto způsobem se připraví cílová sloučenina ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 19

N-cyklohexylamid kyseliny (4R)- [N¹ -methyl-N¹-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)-3-methylpent-2-enové

Sloučenina uvedená v názvu se připravípřesně stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 12, ale za použití terč.butylesteru (R)-[1-(4-chlorbenzyl)-2-oxopropyl]karbamové kyseliny místo (R)-Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)alaninalu. R_f = 0,41 (hexan:ethylacetát = 1:1).

Výchozí látka, terč.butylester (R)-[1-(4-chlorbenzyl)-2-oxopropyl] karbamové kyseliny, je možné připravit následujícím způsobem: roztok 0,77 ml dimethylsulfoxidu (v 2,5 ml methylenchloridu) se během 5 minut při -60 °C pod argonem přikape k roztoku 0,45 ml oxalylchloridu (v 10 ml dichlormethanu) a směs se potom míchá 15 minut. Také při -60 °C se přikape roztok 1,4 g terč.butylesteru (R)-[l-(4chlorbenzyl)-2-hydroxypropyl]karbamové kyseliny (v 4 ml methylenchloridu). Reakční směs se míchá 1 hodinu; přidá se triethylamin a směs se zahřeje na teplotu místnosti, při které se přidá 25 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (toluen/methylenchlorid/ethylacetát = 4/4/2). Takto se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.

Terč.butylester kyseliny (R)-[1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxypropyl]karbamové: 10 ml Grignardova roztoku (připraveného z ·· 9 999999 ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · ······

9 4 9 9 9 · 9

9 99 4 9 9 4 4 4 9 9 9

0,64 ml methyljodidu a 0,244 g hořčíkových pilin ve 20 ml diethyletheru) se přikape k roztoku 1,19 g (R)-N'-methyl-N'terc.butyloxykarbonyl-(4-chlorfenyl)-alaninalu v 25 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (hexan/ethylacetát = l/l) . Tímto způsobem se cílová sloučenina připraví ve formě bezbarvého oleje.

Analogicky jako v příkladu 19, za použití D-3-aminoepsilonkaprolaktamu místo cyklohexylaminu, je také možné připravit následující sloučeninu:

Příklad 20 [ (R) -epsilonkaprolaktam-3-yl] amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -4- (4-chlorbenzyl) -3methylbut-2-enové: Za použití L-3-aminoepsilonkaprolaktamu. R_f = 0,16 (ethylacetát).

Příklad 21

N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) -]Ν' -methylΝ' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(4 -chlorhenzyl)but2-enové (jiný způsob přípravy sloučeniny z příkladu 12).

Sloučenina uvedená v názvu se může také připravit z racemického methylesterů 4-chlorfenylalaninu (místo methylesterů D-4-chlorfenylalaninu). Racemický methylester 4chlorfenylalaninu se reaguje stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 12. V kroku b) se použije D-3-aminoepsilonkaprolaktam jako v kroku 12b) . Vzniklá směs diastereoizomerů se potom oddělí v posledním kroku pomocí chromatografie na • · · » 4 · ······ • · · · · · · • 4 e ·» ·· « * ·· silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se připraví N-[(R)epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4 -(4-chlorbenzyl)-but-2 enové [R_f = 0,12, ethylacetát, R_c = 20,38 min. (Chiracel-OJ,

0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:ethanol = 90:10 + 0,1 % kyselina trifluoroctové, průtok 1,0 ml/min., 3MPa)] a N-[(R)epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S)-[Ν'-methyl-N'(3,5bistrifluormethyl-benzoyl)-amino]-4-(4-chlorbenzyl)-but-2enové [R_f = 0,09, ethylacetát, R_t = 23,6 min. (Chiracel-OJ,

0,46x25cm, detekce 210 nm, hexan:isopropanol = 80:20 + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 1,0 ml/min., 3MPa)] v čisté formě.

Příklad 22

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 21 je také možné připravit N- [ (R) -epsilonkaprolaktam-3 -yl] -amid kyseliny (4R) - 4- [Ν' -methyl -Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] - 4(3,4 -dichlorbenzyl)-but-2-enové:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z racemického methylesteru 3,4-dichlorfenylalaninu. Racemický methylester

3,4-dichlorfenylalaninu se reaguje analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 12 [12 g) ] . V kroku b) se použije D-3aminoepsilonkaprolaktam jako v kroku 12b). Vzniklá směs diastereoizomerů se potom oddělí v posledním kroku pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát). Tímto způsobem se připraví N-[(R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-4[N¹-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3,4dichlorbenzyl)-but-2-enové, R_f = 0,12, ethylacetát, teplota tání 115-120 °C, [ct] _D ²⁰= +39,4° (c = 0,97, ethanol); a N-[(R)epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S)-4 -[N'-methyl-N¹44 • · · ·· ···· ·· ·· • « · ·· · · · · · • · ··· ···· • · 9 9 9 99 999999 fc fc · · 9 · · · fc· ·· ·· ·· 99 99 (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3,4-dichlorbenzyl)but-2-enové, R_f = 0,09, ethylacetát, v čisté formě.

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladech 21 a 22 je také možné za použiti vhodných halogenovaných derivátů fenylalaninu připravit následující látky:

Příklad 22A

N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R) - a (4S)-4[N' -methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-4-(3-fluor4-chlorbenzyl)-but-2-enově:

První diastereoisomer: R_f = 0,24 (ethylacetát), a druhý diastereoisomer: R_f = 0,28 (ethylacetát).

Příklad 22B

N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R) - a (4S)-4[N' -me thyl -Ν' - (3,5 -bi s tri fl uorme thylbenzoyl) amino ] -4- (3,4difluorbenzyl)-but-2-enové:

První diastereoisomer: R_£ = 0,4 (ethylacetát:aceton = 1:1), a druhý diastereoisomer: R_f = 0,34 (ethylacetate:aceton = 1:1).

Příklad 22C

N- [ (R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)- a (4S)-4[N¹ -methyl-N¹-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-3,4dibrombenzyl)-but-2-enové:

První diastereoisomer: R_f = 0,17 (ethylacetát), a druhý diastereoisomer: R_f = 0,11 (ethylacetát).

Příklad 22D

N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3 -yl] amid kyseliny (4R) - a (4S) - [Ν'methyl -Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino] - (3,4,5trifluorbenzyl)-but-2-enové:

První diastereoisomer: R_f = 0,11 (ethylacetát), a druhý diastereoisomer: R_f = 0,076 (ethylacetát).

Příklad 22E

N- [ (R)-epsilonkaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R) - a (4S)-4[N' -methyl-N' - (3,5-bis trif luormethylbenzoyl) amino] - 4- (4fluorbenzyl)-but-2-enové:

První diastereoisomer: R_f = 0,175 (ethylacetát), a druhý diastereoisomer: R_f = 0,14 (ethylacetát).

Příklad 23

N- [ (S) -epsilon-kaprolaktam-3-yl] -amid kyseliny (4R)- nebo (4S)-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-5,5difenyIpent-2-enové [předpokládá se, že je to (4R)-derivát] mg (0,47 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), 85 mg (0,44 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (EDC.HCl) a 58 mg (0,44 mmol) (S)-3-amino-hexahydro-2azepinonu se přidá postupně k roztoku 207 mg (0,40 mmol) (4R)nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methyl-amino]5,5-difenylpent-2-enové kyseliny v 5 ml methylenchloridu. Po 16 hodinách míchání se směs odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na solikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (95:5). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě pevné látky krémové barvy. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,32; ESI(+)-MS (M+H)⁺ = 632;

[a]_D ²⁰= +41,9° (c=l, methanol).

Výchozí látka se

• · · · · · · · · · • · · · · · • · · · · · » · · · · · · · · • · « · · připraví následujícím způsobem:

(a) methylester 2 -(N-terč.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3,3 difenylpropanové: K roztoku 34,2 g (0,10 mol) 2terc.butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropanové kyseliny (J. Med. Chem. 35, 3364, 1992) v 250 ml N,N-dimethylformamidu se postupně přidá najednou 121,9 g (0,52 mol) oxidu stříbrného a během 20 minut se přikape 26 ml (0,41 mol) methyljodidu. Po 26 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem; oxid se odfiltruje přes Hyflo a potom se promyje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří nejprve za použití rotační odparky, potom za vysokého vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se třikrát vodou a jenou solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě béžové pevné látky. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,28; FAB-MS (M+H)⁺ = 370.

(b) terč.butylester (1-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny: K roztoku 32,0 g (86,6 mmol) methylesteru kyseliny 2 -(N-terč.butoxykarbonyl-N-methyl-amino)-3,3-di fenylpropanové v 400 ml etheru se postupně přidá 3,0 g (130,0 mmol) lithiumborohydridu a přikape se 5,3 ml (130 mmol) methanolu (pění). Reakční směs se míchá 3 hodiny za varu, potom se ochladí v ledové lázni a přidá se 40 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové (pěni). Po dalším zředění vodou se směs extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,46; FAB-MS (M+H)⁺ = 342.

(c) terč.butylester (l-formyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny: 17,8 ml (127 mmol). triethylaminu a roztok 22,8 g (127 mmol) komplexu pyridinu a oxidu sírového ve 100 ml dimethylsulfoxidu se postupně přidá k roztoku 14,5 g (42,5 mmol) terč.butylesteru (l-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny v 80 ml dimethylsulfoxidu. Po 45 minutách se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se etherem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí 1M roztokem hydrogensíranu draselného, dvakrát vodou a jednou 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání cílové sloučeniny ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,88.

(d) ethylester kyseliny (N-terč.butoxykarbonyl-N-methylamino)-5,5-difenylpent-2-enové:

Roztok 14 ml (68 mmol) triethylesteru kyseliny fosfonooctové v 130 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá k roztoku 3,7 g (84 mmol) 55-65% disperze hydridu sodného (třikrát promytého pentanem) v 130 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přikape roztok 13,6 g (40 mmol) terč.butylesteru (l-formyl-2,2difenylethyl)methylkarbamové kyseliny ve 130 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se reakční směs převede na neutrální 1M roztokem hydrogensíranu draselného a potom se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol (99:1 až 98:2). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) R_f = 0,45.

(e) ethylester kyseliny 4-methylamino-5,5-difenylpent-2-enové: 22 ml (0,28 mol) kyseliny trifluoroctové se přikape k roztoku

14,2 g (34,7 mmol) ethylesteru kyseliny 4 -(terč.butoxykarbonylmethylamino)-5,5-difenylpent-2-enové v 100 ml methylenchloridu. Po 5 hodinách se reakční směs odpaří a potom se ι · · · » · · · •·· aaa dvakrát přidá toluen a směs se znovu odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a znovu se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,26.

(f) ethylester kyseliny 4-[N-3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Nmethylamino]-5,5-difenylpent-2-enové: Roztok 10,6 g (34,3 mmol) ethylesteru kyseliny 4-methylamino-5,5-difenylpent-2 enové v 110 ml methylenchloridu se při 0 °C pomocí kanyly přidá k roztoku 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu v 110 ml methylenchloridu. Potom se přidá 5,8 ml (41,1 mmol) triethylaminu a 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se dvakrát vodou a jednou solankou. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se potom suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za methylenchlorid/methanol (100:0 až 98:2)

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě světle žluté pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) R_f = 0,38; FAB-MS (M+H)⁺ = 550.

použití směsi jako eluentu.

(g) ethylester kyseliny (4R)- a (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methyl-amino]-5,5-difenylpent-2-enové: 4,38 g (7,95 mmol) ethylesteru kyseliny 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové se chromatografuje na preparativní koloně Chiralcel® OD za použití směsi hexan/isopropanol (99:1) jako eluentu. Oddělené cílové sloučeniny se připraví jako světle žluté pěny HPLC (Chiralcel® OD - 250 x 4,6 mm) : hexan/isopropanol (980:20) R_t (enantiomer 1) - 5,28 min., R_t (enantiomer 2) = 7,57 min.

(h) (4R)- nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Nmethylamino]-5,5-difenylpent-2-enová kyselina: 6,7 ml IN hydroxidu sodného se přidá k roztoku 2,16 g (3,93 mmol) ethylesteru (4R)- nebo (4S)-[N-(3,5-bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové (enantiomer 2) v 30 ml směsi tetrahydrofuran/methanol (2:1). Po 4 hodinách se reakční směs odpaří, zředí se vodou a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za vysokého vakua při 60 °C. Cílová sloučenina se připraví ve formě bílé pevné látky. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,22; ESI(-)-MS (M-H)

520; [cc]_D ²⁰ = +38,5° (c = l, methanol).

Analogickým způsobem [vychází se z (4S)- nebo (4R)-[N-(3,5bistrifluormethyl-benzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2enové kyseliny, připravené z enantiomerů 1 z příkladu 23(g)] je možné připravit: N-[(S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4S)- nebo (4R)-[Ν'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)N'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové [předpokládá se, že je to (4S)-derivát]; TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,36; ESI(+)-MS (M+H)⁺ = 632; [cc]_D ²⁰ = -31,2° (c=l, methanol).

Příklady A až E: Farmaceutické prostředky

Příklad A

Tablety, které obsahují vždy 50 mg aktivní látky na tabletu

Složení (10 000 tablet) aktivní složka laktóza bramborový škrob želatina mastek

500,0 g 500,0 g 352,0 g 8,0 g 60,0 g ··· ··« ···· * · · · · · 9 · ······

9» 9 9 9 9 9 9

9 999 99 99 99 9 9

10,0 g

20,0 g

q.s.

stearát hořečnatý oxid křemičitý (vysoce disperg.) ethanol

Aktivní složka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu a směs se zvlhčí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po sušení se přidá zbývající bramborový škrob, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se stlačí do tablet, přičemž každá má hmotnost 145 mg a obsahuje 50 mg aktivní složky; pokud je to vhodné, opatří se zářezem pro lepší úpravu dávky.

Příklad B

Tablety potažené filmem, přičemž každá obsahuje 100 mg aktivní složky:

Složení (1000 tablet potažených filmem) aktivní složka 100,0 g laktóza 100,0 g kukuřičný škrob 70,0 g mastek 8,5 g stearát vápenatý 1,5 g hydroxypropylmethylcelulóza 2,36 g šelak 0,64 voda q.s.

dichlormethan q.s.

Aktivní složka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu se smísí a směs se zvlhčí pastou připravenou z 15 g kukuřičného škrobu a vody (při zahřívání) a granuluje se. Granule se suší a přidá se zbývající kukuřičný škrob, mastek a stearát vápenatý. Směs se stračí do tablet (hmotnost: každá 280 g) , které se potom potáhnou filmem roztokem hydroxypropylmethylcelulózy a šelaku • · · · · · • · ·

v dichlormethanu (konečná	hmotnost	každé	tablety	potažené
filmem: 283 g).
Příklad C
Tvrdé želatinové tobolky, aktivní složky	přičemž	každá	obsahuje	100 mg

Složení (1000 tobolek)
aktivní složka	100,0 g
laktóza	250,0 g
mikrokrystalická celulóza	30,0 g
laurylsulfát sodný	2,0 g
stearát hořečnatý	8,0 g

K lyofilizované aktivní složce se přes síto o velikosti ok 0,2 mm přidá laurylsulfát sodný. Obě složky se dobře promísí. Potom se nejprve přidá přes síto o velikosti ok 0,6 mm laktóza a potom mikrokrystalická celulóza přes síto o velikosti ok 0,9 mm. Všechny čtyři složky se potom 10 minut důkladně míchají. Nakonec se přidá stearát hořečnatý přes síto o velikosti ok 0,8 mm. Složky se míchají 3 minuty, a tvarují se želatinové tobolky tvaru 0 o hmotnosti 390 mg.

Příklad D

Injekční nebo infuzní roztok obsahuj ící 5 mg aktivní složky na 2,5 ml ampuli Složení (1000 ampuli) aktivní složka 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufrovací roztok (pH 7,4) 300,0 g demineralizovaná voda do 2500,0 ml

• · · fefefefe • · · · · · · * fe · fefe fefefe fefefe fefe*· » ·

Aktivní složka a chlorid sodný se rozpustí v 1000 ml a roztok se filtruje přes mikrofilter. K filtrátu se přidá roztok fosfátového pufru a objem se doplní na 2 500 ml demineralizovanou vodou. Pro přípravu jednotlivé dávkovači formy se 2,5 ml roztoku směsi naplní do skleněné ampule, přičemž každá potom obsahuje 5 mg aktivní složky.

Příklad E

Inhalační suspenze obsahuj ící hnací látku a tvořící pevný aerosol, který obsahuje 0,1% roztok aktivní složky (hmotnostně)

Složení aktivní složka (mikronizovaná) sorbitan trioleát hnací 1. A (trichlortrifluorethan) hnací 1. B (dichlordifluormethan a 1,2-dichlortetrafluorethan % hmotnostní

0,1

0,5

4,4

15,0

80,0

Za vyloučení vlhkosti se aktivní složka suspenduje do trichlortrifluorethanu , přidá se sorbitan trioleát za použití běžného homogenizéru a suspenze se naplní do aerosolové nádobky opatřené dávkovacím ventilem. Nádobka se uzavře a naplní se pod tlakem hnací látkou B.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   Sloučenina obecného vzorce I

   C II o

   R/’

   O II % /^c x^RS (l) kde

   R je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina nizsi

   Rj. je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

   R, je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina,

   R₃ je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2 nebo 3 suhstituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina a nižší alkoxyskupina; nebo je naftylová skupina, IH-indol- 3-ylová skupina nebo l-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

   R₄' a R, jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R₄' a R„ je atom vodíku, a

   R_s je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2on-3-ylová skupina;

   nebo její soli.
2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina,

   R₄ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

   R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

   R₃ je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, trihalogenfenylová skupina, 2naftylová skupina, IH-indol-3-ylová skupina nebo 1-alkylindol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

   R₄' a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, a nejméně jeden ze zbytků R₄' a R₄ je atom vodíku a

   R_s je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2 on-3-ylová skupina;

   nebo její soli.

   Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   R je fenylová skupina, 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina,

   R_x je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

   R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

   R₃ je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, dihalogenfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3ylová skupina nebo 1-alkyl-indol-3-ylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,

   R₄' a R/ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a nejméně jeden ze zbytků R/ a R₄' je atom vodíku a

   R_s je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, Dazacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2on-3-ylová skupina;

   nebo její soli.

   4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,

   R₃ je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,

   R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

   R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4difluorfenylová skupina, 3-fluor-4-chlorfenylová skupina,
3. 3,
4. 4,5-trifluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,

   R₄' a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R₄ a R₄'' jsou atom vodíku, a

   R₅ je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,

   R_x je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina,

   R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina,

   R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4fluorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,4difluorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,

   R₄' a R₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, nejméně jeden ze zbytků R₄' a R₄ je atom vodíku, a

   R_s je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   R je 3,5-bistrifluormethylfenylová skupina,

   R_x je atom vodíku nebo methylová skupina,

   R₂ je atom vodíku nebo fenylová skupina, • · ···· ·· ·· • · · « · · · • · · · · · ·

   R₃ je fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 2-naftylová skupina, IH-indol- 3-ylová skupina nebo 1-methylindol-3-ylová skupina,

   R₄' a R₄ jsou atom vodíku, a

   R_s je cyklohexylová skupina, D-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina nebo L-azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina;

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
7. 7. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'~ methyl-N¹ -(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-5 -(1-methylindol-3-yl)-pent-2-enové podle nároku 1.
8. 8. N-[ (S)-epsilonkaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-[N'methyl-N'- (3 ,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)-pent-2-enové podle nároku 1.
9. 9. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]amid kyseliny (4R)-[N·methyl-N'-(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-4-(4-chlorbenzyl)-but-2-enové podle nároku 1.
10. 10. N-[(R)-epsilon-kaprolaktam-3-yl]-amid kyseliny (4R)-4[N¹-methyl-N'-(3,5-bistrifluoromethylbenzoyl)amino]-4-(3,4dichlorobenzyl)-but-2-enové podle nároku 1.
11. 11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
12. 12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití ve způsobu léčby živočichů a člověka.
13. 13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití při léčbě onemocnění citlivých na antagonizaci NK1 receptorů a/nebo NK2 receptorů.

    »· ····
14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 při přípravě farmaceutických prostředků pro léčbu onemocnění citlivých na antagonizací NK1 receptorů a/nebo NK2 receptorů.
15. 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku lvyznačující se tím, že zahrnuje (A) N-acylaci sloučeniny obecného vzorce II

    O \ /^K5

    N i

    H (Π) karboxylovou kyselinou R-C(=O)-OH nebo jejím reaktivním derivátem nebo (B) kondenzaci karboxylové kyseliny vzorce III

    R.

    C

    II o

    o

    II

    c.

    ΌΗ nebo jejího reaktivního derivátu, obsahujícím 3 až 8 atomů uhlíku nebo D( + ] epsilonkaprolaktamem nebo (lil).

    s cykloalkylaminem nebo L(-)-3-amino(C) jako v minulém kroku, syntézu dvojné vazby pomocí Wittigovy reakce nebo její varianty, například WittigHornerovy reakce;

    a, pokud je to vhodné, převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, pokud je to vhodné, převedení vzniklé soli na volnou sloučeninu nebo na jinou súl a/nebo, pokud je to vhodné, převedení vzniklé volné sloučeniny vzorce I obsahující skupinu tvořící súl na sůl a/nebo, pokud je to vhodné, oddělení vzniklé směsi stereoizomerů, diastereoizomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoizomery, diastereoizomery nebo enantiomery.