HU226395B1 - Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU226395B1
HU226395B1 HU0001165A HUP0001165A HU226395B1 HU 226395 B1 HU226395 B1 HU 226395B1 HU 0001165 A HU0001165 A HU 0001165A HU P0001165 A HUP0001165 A HU P0001165A HU 226395 B1 HU226395 B1 HU 226395B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
methyl
formula
hydrogen
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU0001165A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Gerspacher
Robert Mah
Silvio Roggo
Sprecher Andreas Von
Stefan Stutz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0001165A2 publication Critical patent/HUP0001165A2/hu
Publication of HUP0001165A3 publication Critical patent/HUP0001165A3/hu
Publication of HU226395B1 publication Critical patent/HU226395B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány szerinti vegyületek NK1 és NK2 antagonista hatásúak.
HU 226 395 Β1
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, r;
C.
(l)
R, R, R.' ahol
R jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy naftil, 1H-indol-3-il- vagy 1-(1-7 szénatomos alkil)-indol-3-il-csoport,
R4’ és R4” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R4’ és R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-il- vagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-ilcsoport, és sóik.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az eljárás a vegyületek, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a vegyületek alkalmazása terápiás szerként használható gyógyszer előállítására.
Az irodalomban ismert hasonló vegyületek közül az EP-A-0 716 077 számú európai szabadalmi leírás a hipertónia kezelésében alkalmazható, alapvető szerkezeti eltéréssel rendelkező vegyületeket ismertet. Az EP-A-0 532 456 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett acil-piperidin-vegyületek szintén alapvető szerkezeti eltéréseket mutatnak a találmány szerinti vegyületekkel összehasonlítva. A WO 96 261183 számú nemzetközi szabadalmi leírás substance P gátló hatású vegyületei alapvető szerkezeti eltérésként nem tartalmaznak sztereospecifikus R-konfigurációt a 4-es helyen.
A leírásban használt általános kifejezések a következők.
A „rövid szénláncú” kifejezés legfeljebb hét szénatomos, előnyösen legfeljebb négy szénatomos gyököt jelent.
A rövid szénláncú alkilcsoport például 1-7 szénatomos alkil-, célszerűen 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- és etilcsoport, még előnyösebben metilcsoport lehet. Rövid szénláncú alkilcsoportok például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentil-, n-hexil- és n-heptil-csoportok lehetnek.
A halogénatom például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A halogénezett fenilcsoport például (fluor-, klór-, bróm-, vagy jód-)fenil-, előnyösen fluor-fenil- vagy klórfenil-, különösen 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenil- és még előnyösebben 4-klór-fenil-csoport lehet.
A dihalogénezett fenilcsoport például diklór-fenil-, difluor-fenil- vagy klór-fluor-fenil-csoport, előnyösen diklór-fenil- vagy difluor-fenil-csoport, különösen 3,4-diklór-fenil- vagy 3,4-difluor-fenil-csoport és még előnyö15 sebben 3,4-diklór-fenil-csoport lehet.
A trihalogénezett fenilcsoport például trifluor-fenilvagy triklór-fenil-csoport lehet.
Az 1-(rövid szénláncú alkil)-indol-3-il-csoport például 1-metil-indol-3-il-csoport lehet.
A 3-8 szénatomos cikloalkil - és ennek analógiájára az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport - mindegyik esetben olyan cikloalkilcsoportot jelent, amely a megjelölt számú gyűrűs szénatomot tartalmazza. A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport ezért például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-, előnyösen ciklohexilcsoport lehet.
D-Aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport megfelel az
képletű csoportnak, amely a 3-helyen aminoszubsztituált D(+)-epszilon-kaprolaktámból származtatott csoport [=D-3-amino-epszilon-kaprolaktám=(R)-3-aminohexahidro-2-azepinonj. Ennek analógiájára az L-azacikloheptán-2-on-3-il-csoport a
0 képletű csoportnak felel meg, amely a 3-helyen aminoszubsztituált L(-)-epszilon-kaprolaktámból származtatott csoport [=L-3-amino-epszilon-kaprolaktám=(S)-350 amino-hexahidro-2-azepinonj.
Az (I) általános képletű vegyületek sói főként gyógyászatilag alkalmazható sók lehetnek. Az egy bázisos csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületek valamilyen megfelelő ásványi savval, így hidrogén-ha55 logenidekkel, kénsavval vagy foszforsavval, így hidrokloridokkal, hidrobromidokkal, szulfátokkal, hidrogénszulfátokkal vagy foszfátokkal, például savaddíciós sókat képeznek.
Ahol az (I) általános képletű vegyületek egy savas csoportot tartalmaznak, lehetségesek a megfelelő bázi2
HU 226 395 Β1 sós sók is, például a megfelelő alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, így például a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók vagy az ammóniával vagy szerves aminokkal képzett sók, például az ammóniumsók.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, főként mint neurokininantagonisták (NK-antagonisták) hatnak, és olyan betegségi tüneteket képesek megelőzni, amelyeket a substance P (NK1 receptor) és neurokinin A [=NKA] (NK2 receptor) képződése okoz.
A respirációs traktus szenzoros idegekkel van ellátva, amelyek számos neuropeptidet, főként tachikinineket és GGRP-t (kalcitoningénnel összefüggő peptid) tartalmaznak. A szenzoros idegek aktivációja neuropeptidek helyi felszabadulását eredményezi a tüdőkben. Még közelebbről, substance P és neurokinin A keletkezik, amelyek egy neurogén gyulladásnak nevezett akut gyulladásos reakciót állandósítanak. Ez a gyulladásos reakció főként az NK1 receptor aktiváción keresztül jön létre, és főként értágulatot, mikrovaszkuláris elszivárgást, gyulladásos leukociták felgyülemlését és megnövekedett váladékképződést, valamint főként a neurokinin 2 receptor (NK2 receptor) aktiválódásán keresztül hörgőszűkületet okoz. Ezek a tachikininhatások az asztma tipikus jellemzői.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása főként az NK1 receptor antagonizációján, valamint emellett általánosan az NK2 receptor antagonizációján alapul. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezen hatásuk következtében képesek meggátolni a neurogén gyulladást és a tachikinin indukálta hörgőszűkületet.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös farmakológiai hatásait in vitro és in vivő vizsgálati módszerekkel igazoltuk. Például a vegyületek in vitro gátolják a [bétaAla8]NKA(4-10)-indukált) Ca2+-kiáramlást transzfektált kínai hörcsög petefészek sejtjeibe, amely expresszálja a rekombináns humán neurokinin 2 receptorokat, körülbelül 10 nM IC50-értékekkel. Sőt, egy NK-2 kötési vizsgálatban, amellyel a vegyületek 125l-NK-»hrNK2CHO sejt kötésének gátlóképességét vizsgáltuk [a tenyésztési körülmények és a hrNK2CHO sejtekre vonatkozó sejtizoláció a következő irodalom szerinti: N. Subramanian és társai, Biochem. Biophys. Rés. Comm. 200 (1994) 1512-1520], a vegyületek körülbelül 1 nM IC50-értékeket mutattak. Emellett a vegyületek hatásosak, például in vivő az NK1 hörgőgörcs teszten is, tengerimalacokon végezve a vizsgálatot, amelyben a vegyületek orálisan beadva körülbelül 0,05-1 mg/kg ED50-értékeket mutattak. A vegyületeket a vizsgálatban 3,0 pg/kg [Sar9,Met(O2)11]-substance P [=SarSP] intravénás beadása előtt 2, 4, 12 vagy 24 órával előbb adtuk be. A SarSP hatása egy megnövekedett belső légcsőnyomást okoz a tengerimalacokban. Az (I) általános képletű vegyületek némelyike orálisan beadva hatásos az in vivő NK2 hörgőgörcs teszten is, tengerimalacokon végezve a vizsgálatot. Ez esetben a belső légcsőnyomást 0,8 pg/kg [béta-Ala8]NKA(4-10) intravénás beadásával indukáltuk, a vizsgálandó vegyületeket pedig például 2 órával ennek beadása előtt adtuk be.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különösen mint NK1 receptor antagonisták hatásosak. Hatásuk ezen a receptorcsoporton, valamint rokon receptorrendszereken, mint amilyen az NK2 receptor, lehetővé teszi az (I) általános képletű vegyületek alkalmazását számos betegség megelőzésében, valamint kezelésében, például ilyenek a felső és alsó légúti traktus betegségei, mint amilyen a bronchiális asztma, allergiás asztma, nem allergiás asztma, allergiás hiperszenzitivitási és hiperszekréciós elváltozások, így krónikus bronchitis és sejtes fibrózis; különféle eredetű tüdőfibrózlsok; a tüdői és hörgői keringés betegségei, így a tüdőeredetű magas vérnyomás, angiogenezis, metasztázisok; a gasztrointesztinális traktus betegségei, így Crohn-féle betegség, Hirsprung-féle betegség, hasmenés, hibás felszívódási körülmények, gyulladásos tünetek; a központi és a perifériás idegrendszer affektív, traumás vagy gyulladásos rendellenességei, mint amilyenek a depresszió, szorongásos állapotok, migrén és a crainal fájdalom egyéb formái, sztrókok, émelygés; a véredények, így a koponyái véredények betegségei; a különféle szövetek, így a bőr és a szem szöveteinek mikrocirkulációjával kapcsolatos betegségek; az immunrendszer és a reticulohistiocytary rendszer betegségei, így rendellenességek a lép- és nyirokszövetekben; fájdalmas állapotok és egyéb olyan rendellenességek, amelyekért a neurokininek, tachikininek és egyéb rokon vegyületek felelősek.
Amint már az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek substance P antagonista hatásúak. A substance P fontos szerepet játszik különféle rendellenességek, így fájdalmas migrénes állapotok, valamint a központi idegrendszer bizonyos rendellenességei, így szorongásos állapotok, émelygés, skizofrénia és depresszió létrejöttében, valamint bizonyos motoros rendellenességek, így Parkinson-kór, valamint gyulladásos betegségek, így rheumatoid arthritis, iritis és conjunctivitis létrejöttében, a respirációs szervek betegségében, mint amilyen az asztma és a krónikus bronchitis, a gasztrointesztinális rendszer rendellenességeiben, mint amilyen az ulceratív colitis és Crohn-féle betegség, továbbá a magas vérnyomás. A vegyületek substance P antagonista hatását például a következők szerint igazolhatjuk: in vitro a 3H-substance P-nek borjúretinához való kötődésével, a következő irodalom szerinti radioreceptorkötési vizsgálatban: H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199. A kötődésnél a vegyületek körülbelül 0,2 nM IC50 gátlóértékeket mutattak.
A találmány előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóira vonatkozik, ahol R jelentése fenilcsoport, 3,5-bisz-trifluor-metil-fenilvagy 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R3 jelentése fenil-, halogénezett fenil-, dihalogénezett fenil-, trihalogénezett fenil-, 2-naftil-, 1 H-indol-3-ilvagy 1-(1-7 szénatomos alkil)-indol-3-il-csoport,
HU 226 395 Β1
R4’ és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R4' és R4” közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-il- vagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-ilcsoport.
A találmány közelebbről azokra az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag alkalmazható sóikra vonatkozik, ahol
R jelentése 3,5-bisz-trifluor-metil-fenil-csoport,
R-ι jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy fenílcsoport,
R3 jelentése fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3-fluor-4-klór-fenil-,
3,4,5-trifluor-fenil-, 2-naftil-, 1H-indol-3-il- vagy
-metil-indol-3-il-csoport,
R4’ és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport és R4’ és R4 közül legalább az egyiknek jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése ciklohexil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-ilvagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport.
A találmány még közelebbről azokra az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag alkalmazható sóikra vonatkozik, ahol
R jelentése 3,5-bisz-trifluor-metil-fenil-csoport,
R-ι jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy fenílcsoport,
R3 jelentése fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 2-naftil-, 1 H-indol-3-ii- vagy 1-metil-indol-3-il-csoport,
R4’ és R4 jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése ciklohexil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-ilvagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyület speciális csoportját képezik az alábbi alcsoportok:
(1) az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
R5 jelentése D-aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport; (2) az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R4' és R4” jelentése hidrogénatom; (3) az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése fenil-, 3,5-bisz-trifluor-metil-fenil-csoport vagy 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport; (4) a szabad formában létező (I) általános képletű vegyületek, amelyek nem léteznek só formában.
A találmány oltalmi körébe különösen a példa szerinti vegyületek tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, például (A) valamely (II) általános képletű vegyületet
egy R-C(=O)-OH általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával N-acilezünk, vagy (B) valamely (lll) általános képletű vegyületet
vagy annak reakcióképes származékát egy 3-8 szénatomos cikloalkil-aminnal vagy D(+)- vagy L(-)-3-amino-epszilon-kaprolaktámmal kondenzáltatunk, vagy (C) utolsó lépésként a kettős kötést egy Wittig-reakcióval vagy annak variánsával, például Wittig-Hornerreakcióval szintetizáljuk;
és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott sóképző tulajdonságokkal rendelkező szabad vegyületet egy sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott sztereoizomer-, diasztereomer- vagy enantiomerkeveréket a különálló sztereoizomerekké, diasztereomerekké vagy enantiomerekké választjuk szét.
A találmány részletes leírását az alábbiakban ismertetjük, ahol, hacsak más jelölés nincs, R, R-|-R3, R4', R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
(A) eljárás
Az (A) eljárás szerinti reakció megfelel a primer és szekunder aminok ismert N-acilezési eljárásának, azaz aril-karbonsavamidok képzésének a megfelelő karbonsavakból vagy azok származékaiból és primer és szekunder aminokból. Egyike a számtalan lehetséges módszereknek a (II) általános képletű vegyületek N-acilezése valamilyen R-i-COCI általános képletű karbonsav-kloriddal, például 3,5-bisz-trifluor-metilbenzoesav-kloriddal, például trietil-amin és adott esetben 4-dimetil-amino-piridin (DMAP) jelenlétében.
A (II) általános képletű vegyületeket például a következőképpen állítjuk elő: a kiindulási anyag valamely (IV) általános képletű vegyület
ahol Pr jelentése amino-védőcsoport [például BOC=terc-butil-oxi-karbonil (-COO-terc-butil)-csoport] és Alk jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport. Az alkilésztert karbonsavvá hidrolizáljuk, az -NHR5 gyököt a megfelelő H2NR5 általános képletű aminnal történő reakcióval visszük be [-C(=O)-NHR5 csoport képződése], és végül a Pr védőcsoportot eltávolítjuk.
HU 226 395 Β1
A (IV) általános képletű vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként valamilyen (V) általános képletű alfa-aminosavszármazékot alkalmazunk,
COOH (V) *2 H, (ahol például R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport vagy D-fenil-alanin), a szabad aminocsoportot valamilyen „Pr” védőcsoporttal [például BOC csoporttal védjük (BOC2O)-val reagáltatva] és adott esetben az Rt csoportot például N-alkilezéssel visszük be, és a karbonsavat észterezzük (célszerűen valamilyen rövid szénláncú alkil-észter, legcélszerűbben metil-észter előállításával). Kívánt esetben az Rí csoport bevitelét és a karbonsav észterezését egy lépésben is végrehajthatjuk, például metil-jodiddal és ezüst-oxiddal dimetil-formamidban. A karbonsav-észtert a megfelelő (Va) általános képletű aldehiddé redukáljuk,
Rz Rg például diizobutil-alumínium-hidriddel, toluolban, -78 °C hőmérsékleten, és végül a (IV) általános képletű vegyületet egy Wittig-Horner-reakcióban állítjuk elő. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy például valamilyen (AlkO)2P(=O)-CH2-COOalk általános képletű foszfonoalkánsav-tríalkil-észterrel reagáltatunk, ahol Alk jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
A (IV) általános képletű vegyületek előállításának egy előnyös változata, ahol az (Vb) általános képletű ismert észtert, ahol Alk jelentése rövid szénláncú alkil-, célszerűen metilcsoport,
Rg Rg alkalmazzuk kiindulási anyagként az (V) általános képletű karbonsavak helyett, majd a fentiekben ismertetett módon eljárva hajtjuk végre a további eljárást, azaz a szabad aminosavat valamilyen „Pr” védőcsoporttal védjük, adott esetben az Rt csoportot bevezetjük, és a kapott vegyületet az (Va) általános képletű aldehiddé redukáljuk.
Ha az (Va) általános képletű aldehidet a Wittig-Horner-reakcióban valamilyen (AlkO)2P(=O)-CH(-Alk)-COOAIk általános képletű foszfono-alkánsav-trialkil-észterrel reagáltatjuk, ahol Alk jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4” jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Ha olyan (IV) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol R4’ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, akkor valamely (Va) általános képletű aldehidet egy rövid szénláncú alkil-magnézium-halogeniddel, például rnetil-magnézium-jodiddal reagáltathatunk egy szekunder alkohol keletkezése közben, amelyet például Swern-oxidációval oxalil-klorid segítségével, dimetil-szulfoxidban alakítunk az alábbi (Ve) általános képletű ketonná:
Rí R ’
I’ i4
R, R,
A kapott vegyületet ezután az (Va) általános képletű aldehidhez hasonlóan egy Wittig-Horner-reakcióban reagáltatjuk egy olyan (IV) általános képletű vegyület keletkezése közben, ahol R4' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
(B) eljárás
A (B) eljárás megfelel az ismert, megfelelő karbonsavakból vagy azok reakcióképes származékából és primer aminokból történő karbonsavamid-előállítási eljárásnak. A nagyszámú lehetséges módszerek közül a következőt említhetjük: (1) egy (III) általános képletű karbonsavat egy H2NR5 általános képletű primer aminnal reagáltatunk, például N-etil-N’-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid-hidroklorid (EDC) és 4-dimetilamino-piridin (DMAP) jelenlétében; (2) a (III) általános képletű karbonsav reakcióját először N-hidroxi-szukcinimiddel és N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidhidrokloriddal hajtjuk végre DMAP jelenlétében a megfelelő N-hidroxi-szukcinimid-észter képződése közben, és majd a megfelelő H2NR5 általános képletű aminnal reagáltatjuk; (3) a (III) általános képletű karbonsav reakcióját egy H2NR5 általános képletű aminnal 1-propánfoszforsavanhidrid jelenlétében hajtjuk végre.
A (III) általános képletű vegyületeket például a következő módon állítjuk elő: kiindulási anyagként egy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, eltávolítjuk az amino-védőcsoportot, például BOC védőcsoport esetén trifluor-ecetsavas reakcióval, az aminocsoportot acilezzük valamilyen R-COOH általános képletű karbonsavval, például 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoesawal, vagy annak valamilyen reakcióképes származékával [az (A) eljárásban ismertetettekkel analóg módon], és végül az alkil-észter-csoportot hidrolizáljuk, például lítium-hidroxiddal metanolban és tetrahidrofuránnal.
HU 226 395 Β1 (C) eljárás
A Wittig-(Horner)-reakció egy lehetséges kiindulási anyaga például valamilyen (Va) általános képletű aldehid, ahol az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, és ezután N-acilezzük valamilyen R-COOH általános képletű karbonsavval (például 3,5-bisz-trifluor-metilbenzoesawal) vagy annak valamilyen reakcióképes származékával az (A) eljárásban ismertetettekkel analóg módon. Egy Ilyen aldehidet például valamilyen (AlkO)2P(=O)-CO-NHR5 általános képletű foszfonoalkánsav-dialkil-észterrel reagáltathatunk egy Wittig-Horner-reakcióban az (I) általános képletű vegyület keletkezése közben.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon más (I) általános képletű vegyületekké is átalakíthatjuk.
Például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, N-alkilezéssel kaphatjuk meg, egy olyan (I) általános képletű vegyületből, ahol R-] jelentése hidrogénatom. Az N-alkilezést egy Y3-Ri általános képletű vegyülettel hajthatjuk végre, ahol Y3 jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport. Reakcióképes észterezett hidroxilcsoport például a halogénatom, különösen a bróm-, jód- vagy klóratom vagy szulfoniloxi-csoport, például metil-szulfonil-oxi- vagy para-toluolszulfonil-oxi-csoport. Más lehetséges módszer az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek valamely Y4-Ri’ általános képletű vegyülettel való reagáltatása, ahol Y4 jelentése formilcsoport és R-|’ jelentése R1-CH2 csoport (R1=-CHZ-R1’). A reakciót reduktív körülmények között (reduktív aminálással) hajtjuk végre.
Ha bármelyik intermedier interferáló reaktív csoportokat, például karboxil-, hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoportokat tartalmaz, ezeket a csoportokat könnyen eltávolítható védőcsoportokkal védhetjük átmenetileg. Megfelelő védőcsoportok és ezek bevitele és eltávolítása az irodalomban ismert, így például ilyen védőcsoportokat és eljárásokat ismertet a következő irodalom: J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon állíthatjuk elő. Például valamely (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóit egy megfelelő savval vagy egy megfelelő ioncserélő reagenssel való kezeléssel állíthatjuk elő, a bázisos sókat pedig valamilyen megfelelő bázissal vagy valamilyen megfelelő ioncserélő reagenssel való kezeléssel kaphatjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon átalakíthatjuk az (I) általános képletű szabad vegyületekké. A savaddíciós sókat például valamilyen megfelelő bázisos szerrel vagy megfelelő ioncserélő reagenssel való kezeléssel, a bázisos sókat például valamilyen megfelelő savval vagy valamilyen megfelelő ioncserélő reagenssel való kezeléssel alakíthatjuk át a szabad (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ideértve azok sóját [vagy a sóképző (I) általános képletű vegyületeket], hidrátjaik és/vagy egyéb szolvátjaik formájában is megkaphatjuk, például olyan szolvátok formájában, amelyeket például a vegyületek szilárd formában való kristályosításához használt oldószerekkel képezhetünk.
Az aszimmetriacentrumok számától függően és az alkalmazott kiindulási anyagoktól és az eljárásoktól függően az (I) általános képletű vegyületeket sztereoizomerkeverékek formájában, például diasztereomerkeverékek vagy enantiomerkeverékek, így racemátok formájában kaphatjuk meg, vagy tiszta sztereoizomerek előállítása is lehetséges. A diasztereomerkeverékeket ismert módon enantiomerkeverékekké, például racemátokká vagy az egyedi diasztereomerekké választhatjuk szét, például az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbsége alapján frakcionált kristályosítással, desztillálóval és/vagy kromatográfiával. Előnyösen a legaktívabb izomert izoláljuk.
Az enantiomerek, különösen a racemátok keverékeit ismert módon elkülöníthetjük a különálló enantiomerekre, például valamilyen optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, kromatográfiával és/vagy valamilyen optikailag aktív segédvegyülettel például valamilyen bázissal, savval vagy alkohollal való reagáltatással, ilyen módon diasztereomer sók keverékeit vagy funkcionális származékokat, így észtereket előállítva, majd ezeket szétválasztva és felszabadítva a kívánt enantiomert. Előnyösen a legaktívabb izomert izoláljuk.
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az eljárások is, amelyekkel valamely vegyületet, amely intermedierként állítható elő, az eljárás bármely lépésében kiindulási anyagként alkalmazunk, és a további lépéseket végrehajtjuk, vagy a kiindulási anyagot valamely származéka, előnyösen valamely, a reakció körülményei közepette képződött származéka formájában használjuk fel.
A találmány szerinti eljárásban olyan kiindulási anyagokat és intermediereket célszerű használni minden esetben szabad formában vagy só formában, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat eredményeznek, amelyek különösen értékesek. A találmány oltalmi körébe tartoznak még az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására szolgáló új kiindulási anyagok és intermedierek szabad vagy só formái, továbbá azok alkalmazása, előállítási eljárásaik is.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (l) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik alkalmazása allergiás állapotok és betegségek kezelésében. A vegyületeket célszerűen gyógyászatilag alkalmazható készítmények formájában használjuk fel, az állati vagy emberi test kezelésében alkalmazott módszer szerint.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületet vagy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az ezeknek a készítményeknek előállítására vonatkozó eljárások is. A találmány szerinti gyógyászati készítmények enterális, így orális, valamint rektális beadásra, továbbá parenterális beadásra, helyi beadásra és különösen inhalációval való beadásra alkalmasak meleg vérű állatok, ideértve
HU 226 395 Β1 az embert is, esetében. A találmány szerinti készítmények a hatóanyagot egymagában vagy valamilyen szokásosan alkalmazott segédanyag mellett tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények tömeg%-ban körülbelül 0,001-100%, célszerűen körülbelül 0,1-50% hatóanyagot tartalmaznak.
Az enterális és parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények például egységdózis formájúak, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, valamint ampullák. Ezeket ismert módon állítjuk elő, például közönséges keveréssel, granulálással, konfekcionálással, oldással vagy liofilizálással. Például az orális beadásra alkalmas készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, célszerűen a kapott keveréket granuláljuk, és a keveréket vagy a granulátumot kívánt esetben megfelelő segédanyagok hozzáadásával tablettákká vagy drazsékká dolgozzuk fel.
Megfelelő hordozóanyagok a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy kalcium-hldrogénfoszfát, valamint a kötőanyagok, így a keményítöpaszták, például kukorica-, rizs- vagy burgonyakeményítőt használva, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), valamint alkalmazhatunk kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, ezek lehetnek az előbb említett keményítők, valamint a karboxi-metil-keményítő, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), agar- vagy alginsav vagy ennek sója, így nátrium-alginát. Segédanyagokként alkalmazhatók a folyást elősegítő anyagok és a lubrikánsok, például a kovasav, talkum, sztearinsav, és ezek sói, így magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő, célszerűen enterális bevonatokkal láthatjuk el, ez lehet koncentrált cukoroldat, amely tartalmazhat gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolídon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot, vagy lehetnek valamilyen megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószerkeverékkel képezett bevonóoldatok, vagy enterális bevonatok céljára megfelelő cellulózkészítmények oldatai, így acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát. Festékek vagy pigmentek is adhatók a tabletták vagy bevonataihoz, például azonosítási célból vagy a különböző hatóanyagtartalom megkülönböztethetősége céljából.
Egyéb orálisan beadható gyógyszerkészítmények a kemény- és a lágyzselatin-kapszulák, amelyek zselatint és valamilyen lágyítóanyagot, így glicerint vagy szorbitot tartalmaznak. A keményzselatin-kapszulákba a hatóanyagot granulátumok formájában zárhatjuk be, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy glidánsokkal, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal keverve, és kívánt esetben hozzáadhatunk stabilizálóanyagokat is. A lágy kapszulákban a hatóanyag célszerűen valamilyen megfelelő folyadékban van feloldva vagy szuszpendálva, ilyen folyadék a zsíros olaj, paraffinolaj vagy folyékony polietilénglikolok, ezekhez szintén adhatunk stabilizálószereket.
Rektálisan beadható megfelelő gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyek a hatóanyagot valamilyen kúpalapanyaggal keverve tartalmazzák. Megfelelő kúpalapanyag például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok. Alkalmazhatók zselatin rektális kapszulák is, amelyek a hatóanyagot valamilyen alapanyaggal együtt tartalmazzák. Megfelelő alapanyagok ilyen esetben például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének.
Parenterális beadás céljára a hatóanyagot különösen vizes oldat formájában, vagy szuszpenziók, így injekció céljára való szuszpenziók formájában készíthetjük, amelyekben megfelelő liofil oldószerek vagy hordozóanyagok, így zsíros olajok, például szezámolaj, vagy szintetikus zsírsav-észterek, például etil-oleát vagy trigliceridek lehetnek. Készíthetők vizes injekciós szuszpenziók is, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és kívánt esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak.
A helyi alkalmazás céljára szolgáló gyógyszerkészítmények például a bőr helyi kezelésére szolgáló tejek, krémek és kenőcsök, amelyek folyékony vagy félszilárd „olaj a vízben vagy „víz az olajban emulziók lehetnek: zsíros kenőcsök, amelyek vízmentesek; paszták, krémek és kenőcsök, amelyek szekréció abszorbeáló por alkotóelemeket tartalmaznak; gélek, amelyek vizesek lehetnek, alacsony víztartalommal vagy vizet egyáltalán nem tartalmaznak, és duzzadásra képes gélképző szerekből állnak; habok, amelyek folyékony „olaj a vízben” emulziók lehetnek aeroszol formájában, amelyeket nyomás alatti konténerek segítségével adagolhatunk; valamint tinktúrák, amelyek vizes etanolos alapot tartalmaznak. Mindezen készítmények további szokásos gyógyászatilag alkalmazható segédanyagokat, így például konzerválószereket is tartalmazhatnak. A helyi célra szolgáló gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, a hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverve, például a hatóanyagot az alapanyagban, kívánt esetben annak egy részében feloldva vagy szuszpendálva. Emulziók előállítása céljából, amelyekben a hatóanyag a folyékony fázis egyikében van feloldva, a hatóanyagot ebben a fázisban általában emulgeálás előtt oldjuk fel. Szuszpenziók előállítása esetén, ahol a hatóanyag az emulzióban szuszpendálva van, a hatóanyagot az alapanyag egy részével emulgeálás után összekeverjük, majd hozzáadjuk a készítmény maradék részéhez.
A hatóanyag dózisa különféle faktoroktól, így a hatóanyag hatásától és hatásának időtartamától, a betegség komolyságától, tüneteitől, a beadás módjától, a kezelt páciens életkorától, nemétől, testtömegétől és egyéni kondíciójától függ. Normálesetben a napi dózis például orális beadás esetén egy körülbelül 75 kg testtömegű meleg vérű állat esetén körülbelül 1 mg-körülbelül 1000 mg, közelebbről körülbelül 5 mg-körülbelül 200 mg között van. Ezt a dózist például egyszerre vagy néhány részletben, például 10-100 mg közötti részletekben adhatjuk be.
HU 226 395 Β1
Az alábbi példák a találmányt illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A hőmérsékletek Celsius-fokban vannak megadva, a leírásban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: DMSO=dimetil-szulfoxid; THF=tetrahidrofurán; EtOH=etanol; karbamoil—CON^; a hexán a különféle hexánok izomerkeverékét jelenti (például a Fluka által szállított hexán esetén): TLOvékonyréteg-kromatográfia; RT=szobahőmérséklet.
1. példa (4R)-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsa v N-[(R)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
0,525 ml 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil-kloridot adunk cseppenként 0 °C hőmérsékleten 0,976 g (4R)(N’-metil-amino)-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid és 1,1 ml trietilamin 20 ml metilén-kloridban készült oldatához. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük és bepáriással koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és egyszer extraháljuk vízzel, majd kétszer telített nátrium-klorid-oldattal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepáriással koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (85 g szilikagél, eluens: etilacetát/aceon=3/1). A cím szerinti vegyületet színtelen, szilárd hab formájában kapjuk meg. Rf (etil-acetát/aceton=1/1 )=0,4. HPLC: Chiralcel OD, heptán/izopropil-alkohol=80/20+0,1% trifluor-ecetsav, 1 ml/perc, Rt=24,39 perc, [α]$=+54,2ο±3,8ο (c=0,26, EtOH).
A kiindulási anyagokat a következő módon állíthatjuk elő.
a) (4R)-(N’-Metil-amino)-5-(1-metil-indol-3-il)-pent2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid ml 4 N sósavat dioxánban, 0 °C hőmérsékleten 1,24 g (4R)-(N’-metil-N'-terc-butil-oxi-karbonil-amino)5-{ 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amidhoz adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 percig keverjük és bepároljuk. A maradékot kevés jeges vízben feloldjuk, 2 N nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer feloldjuk metilén-kloridban és újra bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárga hab formájában kapjuk meg. Rf (etil-acetát)=0,05.
b) (4R)-(N’-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonit-amino)-5(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav N-[(R)-epszilonkaprOlaktám-3-il]-amid
1,07 g (4R)-(N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonllamino)-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav, 0,42 g D-3amino-epszilon-kaprolaktám, 0,63 g N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid, 0,48 g 4-dimetil-amino-piridin és 15 ml etilén-klorid keverékét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és kétszer extraháljuk vízzel, egyszer 1 N sósavval és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk meg. Rf (metilén-klorid/metanol=9/1 )=0,45.
c) (4R)-(N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav
4,26 g lítium-hidroxid 27 ml vízben készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 5,56 g (4R)-(N-metil-N-terc-butiloxi-karbonil-amino)-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsavészter 64 ml tetrahidrofuránban és 64 ml metanolban készült oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 48 percen át keverjük, körülbelül 25 ml 4 N sósavval semlegesítjük és bepáriással koncentráljuk. A maradékot vízben felvesszük 4 N sósavval, pH=2 értékig savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepáriással koncentráljuk. A maradékot metilénkloridban háromszor feloldjuk és bepáriással újra koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet szilárd hab formájában kapjuk meg. Rf (etil-acetát/hexán=1/1 )=0,07.
d) (4R)-(N-Metll-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5(1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-etil-észtar
0,848 g szárított lítium-klorid, 177 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7-én (DBU) és 5,75 g (R)-N-metil-Nterc-butil-oxi-karbonil-amino-3-(1-metil-indol-3-il)-propanol 100 ml acetonitrilben készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 4,86 g foszfono-ecetsav-trietil-észter 50 ml abszolút acetonitrilben készült oldatához adjuk. Amikor a beadagolást befejeztük, az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. A kapott szuszpenziót vízbe öntjük és kétszer extraháljuk 500-500 ml dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepáriással koncentráljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (330 g szilikagél, eluens: hexán/etil-acetát=2/1). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen gyanta formájában kapjuk meg. Rf (hexán/etil-acetát=2/1 )=0,25.
e) (R)-N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3(1-metil-indol-3-il)-propanol
6,28 g (R)-N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino3-(1-metil-indol-3-il)-propánkarbonsav-metil-észter 117 ml toluolban készült oldatát lehűtjük -78 °C hőmérsékletre argonatmoszférában, és 41,6 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá cseppenként 40 percen keresztül. Amikor a cseppenkénti beadagolást befejeztük, az elegyet -78 °C hőmérsékleten még további 9 percen át keverjük. Az elegyhez ezt követően 5,9 ml metanolt és 200 ml dietilétert és 10 g 190 ml vízben feloldott citromsavat adunk -74 °C hőmérsékleten olyan módon, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -10 °C hőmérsékletet. Az elegyet erőteljesen keverjük 0 °C hőmérsékleten 2 órán át. A kapott szuszpenziót szívással szüljük. A szűrietben a fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist egyszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepáriással koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet viszkózus oldat formájában kapjuk meg. Rf(hexán/etil-acetát=2/1 )=0,37.
HU 226 395 Β1
f) (R)-N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3(1-metil-indol-3-il)-propánkarbonsav-metil-észter g ezüst(l)-oxidot adunk 5 °C hőmérsékleten keverés közben 14,3 g terc-butil-oxi-karbonil-D-triptofánmetil-észter 90 ml Ν,Ν-dlmetil-formamÍdban készült oldatához. 44 ml metil-jodidot és 2 ml abszolút ecetsavat adunk az elegyhez 5 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd liter dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradék kromatografálásával (1 kg szilikagél, eluens hexán/etil-acetát=2/1) megkapjuk a cím szerinti vegyületet világossárga gyanta formájában. Rf (hexán/etil-acetát=2/1 )=0,27.
g) terc-Butil-oxi-karbonil-D-triptofán-metil-észter ml tetrahidrofuránban feloldott 10 g terc-butanolt, 10,1 BOC-anhidridet és 12,27 g diizopropil-etilamint adunk 0 °C hőmérsékleten 12,12 g D-triptofánmetil-észter-hidroklorid 80 ml abszolút tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Miután az elegyet órán át kevertük szobahőmérsékleten, jég és 470 ml 0,3 N sósav keverékébe öntjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk vízzel és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot dietil-éter/petroléterben feliszaposítjuk és szívással szűrjük. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk meg, melynek olvadáspontja 148-149 °C. Rf (metilén-klorid)=0,24.
Az 1. példában leírt módon eljárva, de D-3-aminoepszilon-kaprolaktám helyett a megfelelő aminokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő.
2. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav N-[(S)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Az eljárásban L-3-amino-epszilon-kaprolaktámot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet szilárd hab formájában kapjuk meg, Rf (etil-acetát/aceton=1/1 )=0,31, HPLC: Chiralpack OD; heptán/izopropil-alkohol=80/20+0,1% trifluor-ecetsav, 1 ml/perc, Rt=29,96 perc, [a]$=+67,2,3° (c=0,44, EtOH).
3. példa (4R)-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amíno]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav
N-ciklohexil-amid
Az eljárásban ciklohexil-amint alkalmazunk. Rf (etilacetát)^,41.
4. példa (4R)-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-énsav
N-ciklohexil-amid
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint eljárva állíthatjuk elő, de trietil-foszfono-ecetsav-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használunk az 1d) lépésben. A cím szerinti vegyületet amorf színtelen szilárd anyag formájában kapjuk meg. Rf (etil-acetát)=0,46.
Analóg módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő.
5. példa (4R)-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-énsav N-[(R)-epszllon-kaprolaktám-3-il]-amid A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk meg, Rf (etil-acetát/aceton=1/1)=0,46; [α]ΐ?=-24,4’±2,8° (c=0,352, EtOH).
6. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-énsav N-[(S)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk meg, Rf (etil-acetát/aceton=1/1)=0,46. Az eljárásban L-3-amino-epszilon-kaprolaktámot alkalmazunk.
Az 5. példában leírtak szerint eljárva, de 3,5-bisztrifluor-metil-benzoil-klorid helyett benzoil-kloridot alkalmazva a következő vegyületet állíthatjuk elő.
5/1 példa (4R)-(N’-Metil-N-banzoil-amino)-5-(1-metil-indol3-ll)-2-metll-pent-2-énsav N-[(R)-epszilonkaprolaktám-3-il]-amid
A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk meg, Rf (etil-acetát/aceton=1/1)=0,23; [atf?=-10,7°±3,5° (c=0,283, EtOH).
7. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-blsz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(nafí-2-il)-pent-2-énsav N-[(R)-epszllonkaprolaktám-3-il]-amid
78,3 mg (D)-3-amino-epszilon-kaprolaktámot, 116,9 mg N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidhidrokloridot és 88 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk 0,275 g (4R)-[N-metil-N-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav 6 ml metilén-kloridban készült oldatához. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (40 g szilikagél, eluens etil-acetát). A cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában kapjuk meg. Rf (metilén-klorid/metanol=15/1)=0,28.
A kiindulási anyagokat a következő módon állíthatjuk elő.
a) (4R)-[N-Metil-N-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav
0,18 g lítium-hidroxid 1,18 ml vízben készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 0,325 g (4R)-[N-metil-N-(3,5bisz-trifluor-metil-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-pent-2énsav etil-észter 3 ml tetrahidrofuránban és 3 ml metanolban készült oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, kis mennyiségű 4 N sósavval semlegesítjük és bepárlással koncentrál9
HU 226 395 Β1 juk. A maradékot vízben felvesszük, 4 N sósavval pH=2 értékig savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot háromszor feloldjuk metilén-kloridban és bepárlással újra koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen, szilárd hab formájában kapjuk meg. Rf (etil-acetát/hexán=1/1 )=0,15.
b) (4R)-[N-Metil-N-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav etil-észter 0,229 ml 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil-kloridot adunk cseppenként, 0 °C hőmérsékleten 0,337 g (4R)N-metil-amino-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav etil-észter és 0,48 ml trietil-amin 5 ml metilén-kloridban készült oldatához. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 60 percen át keverjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és egyszer vízzel, majd kétszer telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (40 g szilikagél, eluens: hexán/etil-acetát=2/1). A cím szerinti vegyületet szilárd narancssárga hab formájában kapjuk meg. Rf (hexán/etil-acetát=2/1 )=0,59.
c) (4R)-N-Metil-amino-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav etil-észter ml 4 N sósavat dioxánban, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,30 g (4R)-(N-metil-N-terc-butil-oxikarbonil-amino)-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav etil-észterhez. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot kevés jeges vízben feloldjuk, 2 N nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és újra koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet sárga hab formájában kapjuk meg. Rf (etil-acetát)=0,65.
d) (4R)-(N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5(naft-2-il)-pent-2-énsav etil-észter
1,34 g száraz lítium-kloridot, 4,37 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7-ént (DBU) és 9,0 g (R)-(N-metil-Nterc-butil-oxi-karbonil-amino)-3-(naft-2-il)-propanol 150 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk 0 ’C hőmérsékleten 7,08 g foszfono-ecetsav-trietil-észter 80 ml abszolút acetonitrilben készült oldatához. Amikor a beadagolást befejeztük, az elegyet szobahőmérsékleten még további 45 percen át keverjük. A kapott szuszpenziót vízbe öntjük és kétszer extraháljuk 600-600 ml dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (800 g szilikagél, hexán/etil-acetát=8/1). A cím szerinti vegyületet színtelen gyanta formájában kapjuk meg. Rf (hexán/etil-acetát=8/1 )=0,09. HPLC: Chiracel OJ, hexán/izopropil-alkohol=90/10+0,1% trifluor-ecetsav, 1 ml/perc, Rt= 15,86 perc.
e) (R)-(N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3(naft-2-il)-propanol
21,8 g (R)-N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino3-(naft-2-il)-propánkarbonsav 497 ml toluolban készült oldatát lehűtjük -78 °C hőmérsékletre argonatmoszférában, és 146 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk hozzá cseppenként 60 percen át. Amikor a becsepegtetést befejeztük, az elegyet -78 °C-on további 60 percig keverjük. Ezt követően
17,8 ml metanolt adunk hozzá -74 ’C-on és 35 g, 665 ml vízben feloldott citromsavat adunk hozzá olyan módon, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -10 ’C hőmérsékletet. Az elegyet erőteljesen keverjük 0 ’C hőmérsékleten 2 órán át, majd dietil-éterrel hígítjuk. A kapott szuszpenziót szívással szűrjük. A szűrletben a fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist egyszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet bézs színű kristályok formájában kapjuk meg, melynek olvadáspontja 98-100 ’C. Rf (hexán/etil-acetát=3/2)=0,51.
f) (R)-N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3(naft-2-il)-propánkarbonsav metil-észter
76,4 g ezüst(l)-oxidot adunk 5 ’C hőmérsékleten, keverés közben 20,1 g (R)-N-terc-butil-oxi-karbonilamino-3-(naft-2-il)-propánkarbonsav (például Bachem) 191 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához. Ezt követően 12,5 ml metil-jodidot adunk hozzá 5 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 1 liter dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet világossárga olaj formájában kapjuk meg. Rf (hexán/etilacetát=4/1 )=0,47. HPLC: Chiral OJ, hexán/izopropil-alkohol=90/10+0,1% trifluor-ecetsav, 1 ml/perc, Rt=11,32 perc.
A 7. példában leírt módon, de 3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil-klorid helyett benzoil-kloridot használva a 7b) lépésben a következő terméket kapjuk.
1/1 példa (4R)-(N’-Benzoil)-amino-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav
N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Rf (etil-acetát/aceton=9/1 )=0,13.
8. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav N-[(R)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
0,153 ml 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil-kloridot adunk cseppenként, 0 ’C hőmérsékleten 0,27 g (4R)(N’-metil-amino)-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid és 0,3 ml trietilamin 6 ml metilén-kloridban készült oldatához. A reakcióelegyet 20 'C hőmérsékleten 90 percen át keverjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és egyszer extraháljuk vízzel, majd
HU 226 395 Β1 kétszer telített nátrium-klorid-oldattal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (150 g szilikagél, eluens: etil-acetát/hexán=4/1). A cím szerinti vegyületet színtelen, szilárd hab formájában kapjuk meg. Rf=(etil-acetát)=0,43. HPLC: AD oszlop, hexán/izopropil-alkohol=90/10+0,1% trifluor-ecetsav, 1 ml/perc, Rt=17,87 perc.
A kiindulási anyagokat a következő módon állíthatjuk elő.
a) (4R)-(N’-Metil-amino)-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
7,0 ml 4 N sósavat dioxánban hozzáadunk 0,342 g (4R)-(N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5-(naft2- il)-2-metil-pent-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám3- ilj-amidhoz 0 °C hőmérsékleten. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot kevés jeges vízben feloldjuk, 2 N nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk telített nátriumklorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot kétszer feloldjuk metilén-kloridban és bepárlással újra koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet sárga hab formájában kapjuk meg. Rf (metilén-klorid/metanol=95/5)=0,33.
b) (4R)-(N’-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav N-[(R)-epszilonkaprolaktám-3-il]-amld
500 mg (4R)-(N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonilamino)-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav, 0,183 g D-3amino-epszilon-kaproíaktám, 0,265 g N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid, 0,200 g
4- dimetil-amino-piridin és 16 ml metilén-klorid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepárlással koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és kétszer extraháljuk vízzel, egyszer 1 N sósavval és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (80 g szilikagél, eluens: etil-acetát/hexán=7/3-9/1). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk meg. Rf (etil-acetát)=0,39.
c) (4R)-(N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav
2,6 g lítium-hidroxid 17 ml vízben készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 3,5 g (4R)-(N-metil-N-terc-butiloxi-karbonil-amino)-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav etil-észter 40 ml tetrahidrofuránban és 40 ml metanolban készült oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd körülbelül 15 ml 4 N sósavval semlegesítjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot vízben felvesszük, 4 N sósavval pH=2 értékig savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot háromszor feloldjuk metilén-kloridban és újra bepároljuk. A cím szerinti vegyületet szilárd hab formájában kapjuk meg. Rf(etil-acetát/hexán=1/1)=0,26.
(4R)-(N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav etil-észter
I, 36 g száraz lítium-kloridot, 4,37 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0Jundek-7-ént (DBU) és 9 g (R)-N-metil-N-tercbutil-oxi-karbonil-amino-3-(naft-2-il)-propanál 150 ml acetonitrilben készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 7,52 g 2-foszfono-propionsav trietil-észter 80 ml abszolút acetonitrilben készült oldatához adjuk. Amikor a beadagolást befejeztük, az elegyet 10 °C hőmérsékleten 40 percen át keverjük. A kapott szuszpenziót vízbe öntjük, és kétszer extraháljuk 600-600 ml dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (600 g szilikagél, eluens: hexán/etil-acetát=95/5-93/7). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen gyanta formájában kapjuk meg. Rf (hexán/etil-acetát=7/3)=0,53.
A 8. példában leírt módon eljárva, de 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil-klorid helyett 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridot használva a következő terméket állíthatjuk elő.
8/1 példa (4R)-[N'-Metil-N’-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-amino]-5(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav N-[(R)-epszilonkaprolaktém-3-il]-amid
Rf (metilén-klorid/metanol=95/5)=0,42.
A 8. példa szerint eljárva, de D-3-amino-epszilonkaprolaktám helyett a megfelelő aminokat alkalmazva a következő termékeket kaphatjuk meg.
9. példa (4R)-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz-trifíuor-metil-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav N-[(S)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Az eljárást L-3-amino-epszilon-kaprolaktám alkalmazásával hajtjuk végre. Rf (etil-acetát)=0,44.
10. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(nafí-2-il)-2-metil-pent-2-énsav
N-ciklohexil-amid
Az eljárásban ciklohexil-amint alkalmazunk. Rf (hexán/etil-acetát= 1/1 )=0,43. HPLC: Chiralcel AD, hexán/izopropil-alkohol=90/10+0,1% trifluor-ecetsav, 1 ml/perc, Rt=6,25 perc.
II. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav N-[(S)epszilon-kaprolaktém-3-il]-amid (A 2. példa szerinti eljárás egy alternatív előállítási módszere)
A cím szerinti vegyületet D-triptofán-metil-észterhidroklorid helyett D,L-triptofán-metil-észter-hidrokloridból kiindulva is előállíthatjuk. A D,L-triptofán-metilészter-hidrokloridot az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk. Az 1b) lépésben L-3-amino-epszilon-kaprolaktá11
HU 226 395 Β1 mot használunk. A kapott diasztereomerelegyet az utolsó lépésben kromatográfiával elkülönítjük (szilikagél, etilacetát). Ilyen módon (4R)-[N’-metil-N’-(3,5-bisz-trifluormetil-benzoil)-amlno]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav N-[(S)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amidot (Rf=0,31, etilacetát/aceton=1/1) és (S)-4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz-trifluormetil-benzoil)-amino]-5-( 1 -metll-indol-3-il)-pent-2-énsav N-[(S)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amidot (Rf=0,35, etilacetát/aceton=1/1; [α]%θ=^4,3°±4,5° (c=0,221, EtOH)} kapunk tiszta formában.
12. példa (4R)-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-4-(4-klór-benzil)-but-2-énsav N-[(R)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
0,71 g 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil-klorid 5 ml metilén-kloridban készült oldatát cseppenként 0 °C hőmérsékleten 0,9 g (4R)-(N’-metil-amino)-4-(4-klór-benzil)but-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid és 0,75 ml trietil-amin 35 ml metilén-kloridban készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően 3 ml metanolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot egyszer 0,1 N sósavval, kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (85 g szilikagél, etil-acetát/metanol=98/2). A cím szerinti vegyületet fehér, amorf szilárd anyag formájában kapjuk meg. Rf=0,12 (etil-acetát), [a]^=+42°±1° (c=1, EtOH). Rt=20,38 perc (Chiracel-OJ, 0,46*24 cm, detektálás 210 nm, hexán:etanol=90:10+0,1% TFA, áramlási sebesség 1,0 ml/perc, 30 bar).
A kiindulási anyagokat a következő módon állíthatjuk elő.
a) (4R)-(N'-Metil-amino)-4-(4-klór-benzil)-but-2énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
1,2 g (4R)-(N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonilamino)-4-(4-klór-benzil)-but-2-énsav, N-[(R)-epszilonkaprolaktám-3-il]-amid, és 8 ml trifluor-ecetsav 30 ml metilén-kloridban készült oldatát argonatmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepárlással koncentráljuk és 200 ml etilacetátban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot 0,05 N nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepárlással koncentráljuk és tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
b) (4R)-(N’-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4(4-klór-benzll)-but-2-énsav N-[(R)-epszilonkaprolaktám-3-il]-amid
1,53 g (4R)-(N'-metil-N'-terc-butil-oxi-karbonilamino)-4-(4-klór-benzil)-but-2-énsav, 0,58 g D-3-amino-epszilon-kaprolaktám, 0,94 g N-etil-N’-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidroklorid, 0,60 g 4-dimetilamino-piridin, 0,725 g hidroxi-benztriazol és 80 ml metilén-klorid keverékét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepárlással koncentráljuk. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, hexán/etil-acetát=1/1). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk meg, olvadáspontja 154-156 °C.
c) (4R)-(N’-MetH-N’-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4(4-klór-benzil)-but-2-énsav etil-észter
1,64 g (4R)-(N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonilamino)-4-(4-klór-benzil)-but-2-énsav etil-észter és 1,72 g lítium-hidroxid tetrahidrofurán/metanol/víz 3/3/1 arányú elegyében készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük. Az elegyet pH=2 értékig savanyítjuk 1 N sósav hozzáadásával, és a vizes fázisokat kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. Ilyen módon színtelen olajat kapunk. 1H-NMR, 400 MHz, CDCI3, d (ppm): 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,85 (m, 1H),
2,75 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
d) (4R)-(N’-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4(4-klór-benzil)-but-2-énsav etil-észter
0,453 g száraz lítium-kloridot és 1,46 g DBU-t adunk szobahőmérsékleten 2,37 g foszfono-ecetsavtrietil-észter 40 ml abszolút acetonitrilben készült oldatához. Ezután 2,86 g (R)-N'-metil-N’-terc-butil-oxikarbonil-(4-klór-fenil)-alaninál 10 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Amikor a becsepegtetést befejeztük, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és kétszer extraháljuk 100-100 ml dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát=3/1). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk meg. 1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, d (ppm): 7,35-7,05 (m,
4H), 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,15 (m, 0,5H),
4.90 (m, 0,5H), 4,17 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s,
3H), 1,30 (m, 12H).
e) (R)-N’-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil-(4-klórfenil)-alaninél
2,95 g (R)-N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil-(4-klórfenil)-alanin metil-észter 75 ml toluolban készült oldatát -78 °C-ra hűtjük argonatmoszférában. Ezen a hőmérsékleten 17 ml 1 mol-os toluolos DIBAH-oldatot adunk hozzá lassan, cseppenként beadagolva. Amikor a cseppenkénti beadagolást befejeztük, az elegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően 2 ml metanolt és 50 ml (18 g) vizes nátrium/kálium-tartarát oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután erőteljesen keveijük 0 °C hőmérsékleten 2 órán át. A fázisokat ezt követően elkülönítjük, és a vizes fázist egyszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot (színtelen olaj) tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk. 1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, d (ppm): 7,30-7,05 (m,
4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H),
2.90 (m, 1H), 2,70 és 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).
f) (R)-N’-Metil-N'-terc-butil-oxi-karbonil-4-(klórfenil)-alanin metil-észter
9,5 g ezüst(l)-oxidot adunk keverés közben 3,1 g (R)-terc-butil-oxi-karbonil-(4-klór-fenil)-alanin metil12
HU 226 395 Β1 észter 45 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához. Ezt követően 23 g metil-jodidot és 1 ml abszolút ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük és bepárlással koncentráljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, hexán/etilacetát=5/1). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk meg.
1H-NMR: 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (bs, 0,5H),
4,47 (bs, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (dd,
1H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
g) (R)-terc-Butil-oxi-karbonil-(4-klór-fenil)-alanin metil-észter ml terc-butanolt, 2,12 g BOC-anhidridet és 2,57 g diizopropil-etil-amint adunk 2,5 g D-4-klór-fenil-alanin metil-észter (például Bachem) 40 ml abszolút tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. 4 órán át keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd jég/0,1 N sósav elegyébe öntjük és kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentrálva egy olajat kapunk, amely állás után teljesen kikristályosodik. Tj=0,19 (hexán:etil-acetát=5:1).
D-3-Amino-epszilon-kaprolaktám előállítása
12,8 g D,L-3-amino-epszilon-kaprolaktám 200 ml abszolút metanolban készült oldatát összekeverjük 12,9 g D-piroglutaminsav 200 ml abszolút etanolban készült oldatával, és 20 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A kapott kristályokat kiszűrjük és körülbelül 65-70 °C hőmérsékleten etanol/víz=9:1 arányú elegyében feloldjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és újra hagyjuk állni 20 órán át. A képződött kristályokat kiszűrjük és 50 ml vízben feloldjuk. Ioncserés kromatográfiával (DOWEX 50 W, savas forma, a szabad bázis eluálása 1 N ammóniaoldattal) megkapjuk a cím szerinti vegyületet szabad amin formájában, színtelen kristályok alakjában. [a]^°-+41° (c=2,2, víz).
A 12. példában ismertetett módon eljárva, de D-3amino-epszilon-kaprolaktám helyett a megfelelő aminokat alkalmazva a 12b) lépésben a következő termékeket kaphatjuk meg.
13. példa (4R)-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-4-(4-klór-benzil)-but-2-énsav N-[(S)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid Rf=0,12 (etil-acetát). Az eljárásban L-3-amino-epszilon-kaprolaktámot alkalmazunk (kereskedelemben kapható, például Fluka 07257). Rt=35,2 perc (Chiracel-OD, 0,46*25 cm, detektálás 210 nm, hexánúzopropanol=80:20+0,1% TFA, áramlási sebesség 1,0 ml/perc, 30 bar).
14. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifíuor-metil-benzoil)amino]-4-(4-klór-benzil)-but-2-énsav N-ciklohexilamid
Olvadáspont: 183-185 °C. Az eljárásban ciklohexilamint alkalmazunk. Tt=10,5 perc (Chiracel-AC,
0,46*25 cm, detektálás 210 nm, hexán:izopropil-alkohol=97:3+0,1% TFA, áramlási sebesség 1,0 ml/perc, bar). [a]$=+60,4°±4,4° (c=0,227, EtOH).
A 12. és 14. példában ismertetettek szerint eljárva, a megfelelő halogénezett fenil-alanin-származékokból kiindulva a következő anyagokat állíthatjuk elő.
14A példa (4R)-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz-trifíuor-metil-benzoil)amino]-4-(3,4-diklór-benzil)-but-2-énsav
N-ciklohexil-amid
Rf=0,24 (hexán:etil-acetát=1:1).
14B példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-4-(3,4-difluor-benzil)-but-2-énsav
N-ciklohexil-amid
Rf=0,28 (hexán:etil-acetát=1:1).
15. példa (4R)-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-2-metil-pent-2-énsav
N-ciklohexil-amid
A cím szerinti vegyületet pontosan a 14. (és 12. példa megfelelőleg) példa szerint eljárva állítjuk elő, de a 12d) lépésben trietil-2-foszfono-propionátot alkalmazunk trietil-foszfono-ecetsav-észter helyett. A cím szerinti vegyületet amorf színtelen, szilárd anyag formájában kapjuk meg. Rf=0,32 (hexán:etil-acetát=1:1).
A 15. példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket is előállíthatjuk.
16. példa (4R)-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-2-metil-pent-2-énsav N-[(R)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Rf=0,14 (etil-acetát). Az eljárásban D-3-amino-epszilon-kaprolaktámot használunk. Rt=6,24 perc (Chiracel-AD, 0,46*25 cm, detektálás 210 nm, hexán:etanol=98:2+0,1% TFA, áramlási sebesség, 1,0 ml/perc, 30 bar). [a]í?=-10,7°±4,4° (c=0,225, EtOH).
17. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-4-(4-klór-benzil)-2-metil-but-2-énsav [(S)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Rf=0,14 (etil-acetát). Az eljárásban L-3-amino-epszilon-kaprolaktámot használunk.
18. példa (4R)-[N’-Etil-N'-(3,5-bisz-trifíuor-metil-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav N-[(S)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett módon eljárva (R)-N-etil-N-terc-butil-oxi-karbonil(4-klór-fenil)-alanin metil-észterből kiindulva állítjuk elő L-3-amino-epszilon-kaprolaktámot alkalmazva. Rf=0,18 (etil-acetát).
A kiindulási (R)-N-etil-N-terc-butil-oxi-karbonil(4-klór-fenil)-alanin metil-észtert a következő módon ál13
HU 226 395 Β1
Irthatjuk elő. 118 mg tiszta nátrium-hidridet adunk részletekben 0 °C hőmérsékleten argonatmoszférában
1,4 g N-terc-butil-oxi-karbonil-(4-klór-fenil)-alanin metilészter 25 ml DMF-ben készült oldatához. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül és szobahőmérsékleten további 30 percen keresztül keverjük. Ezt követően 1,07 g etil-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízbe öntjük, és a vizes fázist kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot kromatografáljuk (hexán/etil-acetát=5/1). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk meg.
19. példa (4R)-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-3-metil-pent-2-énsav
N-ciklohexil-amid
A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, de (R)-N’-metil-N’-terc-butil-oxikarbonil-(4-klór-fenil)-alaninál helyett (R)-[1-(4-klórbenzil)-2-oxo-propil]-karbaminsav terc-butil-észterből kiindulva. Rf=0,41 (hexán:etil-acetát=1:1).
A kiindulási (R)-[1-(4-klór-benzil)-2-oxo-propil]-karbaminsav terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő. 0,77 ml DMSO 2,5 ml metilén-kloridban készült oldatát cseppenként 5 perc alatt -60 °C hőmérsékleten argonatmoszférában 0,45 ml oxalil-klorid 10 ml metilén-kloridban készült oldatához adjuk, és az elegyet 15 percen át keverjük. Ugyancsak -60 °C hőmérsékleten 1,4 g (R)-[1-(4-klór-benzil)-2-hidroxi-propil)-karbaminsav terc-butil-észter 4 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (toluol/metilén-klorid/etilacetát=4/4/2). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk meg.
(R)-[1-(4-Klór-benzil)-2-hidroxi-propil]-karbaminsav terc-butil-észter ml Grignard-oldatot (előállítva 0,64 ml metil-jodid és 0,244 g magnézium reagáltatásával 20 ml dietiléterben) adunk cseppenként 1,19 g (R)-N’-metil-N’terc-butil-oxi-karbonil-(4-klór-fenil)-alaninál 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, és az elegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően 100 ml vízbe öntjük és kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (hexán/etil-acetát=1/1). Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk meg.
A 19. példában ismertetettek szerint eljárva, de ciklohexil-amin helyett D-3-amino-epszilon-kaprolaktámot alkalmazva a következő vegyületet is előállíthatjuk.
20. példa (4R)-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-4-(4-klór-benzil)-3-metil-but-2-énsav [(R)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Az eljárásban L-3-amino-epszilon-kaprolaktámot alkalmazunk. Rf=0,16 (etil-acetát).
21. példa (4R)-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)amino]-4-(4-klór-benzil)-but-2-énsav N-[(R)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid (A 12. példa szerinti vegyület másik előállítási eljárása)
A cím szerinti vegyületet D-4-klór-fenil-alanin metilészter helyett racém 4-klór-fenil-alanin metil-észterből kiindulva is előállíthatjuk. A racém 4-klór-fenil-alanin metil-észtert a 12. példában ismertetettek szerint reagáltatjuk. A b) lépésben D-3-amino-epszilon-kaprolaktámot alkalmazunk, amint a 12b) lépésben is. A kapott diasztereoizomerkeveréket ezután az utolsó lépésben kromatográfiával, szilikagélen szeparáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. Ilyen módon (4R)-[N’-metilN’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)-amino]-4-(4-klórbenzil)-but-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]amidot [Rf=0,12, etil-acetát, Rt=0,38 perc. (Chiracel-OJ, 0,46*25 cm, detektálás 210 nm, hexán:etanol=90:10+0,1 TFA, áramlási sebesség 1,0 ml/perc. 30 bar)] és (4S)-[N’-metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-amino]-4-(4-klór-benzil)-but-2-énsav N-[(R)epszilon-kaprolaktám-3-il]-amidot [Rf=0,09, etil-acetát, Rt=23,6 perc. (Chiracel-OJ, 0,46*25 cm, detektálás 210 nm, hexán:izopropanol=80:20+0,1 TFA, áramlási sebesség 1,0 ml/perc. 30 bar)] kapunk tiszta formában.
22. példa
A 21. példában ismertetettek szerint eljárva (4R)-4[N’-metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)-amino]4-(3,4-diklór-benzil)-but-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amidot is előállíthatunk a következő módon.
A cím szerinti vegyületet racém 3,4-diklór-fenilalanin metil-észterből kiindulva állítjuk elő. A racém 3,4-diklór-fenil-alanin metil-észtert a 12. [12g] példában ismertetettek szerint reagáltatjuk. A b) lépésben D-3amino-epszilon-kaprolaktámot használunk, amint a 12b) lépésben is. A keletkezett diasztereomerkeveréket az utolsó lépésben szilikagéles kromatográfiával szeparáljuk, etil-acetátot használva eluensként. Ilyen módon (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-amino]-4-(3,4-diklór-benzil)-but-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amidot, Rf=0,12, etilacetát, olvadáspont: 115-120 ’C, [<x]$=+39,4° (c=0,97, etanol): és (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-amino]-4-(3,4-diklór-benzil)-but-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amidot, Rf=0,09, etilacetát, kapunk tiszta formában.
HU 226 395 Β1
A 21. és 22. példában ismertetettek szerint eljárva a megfelelő halogénezett fenil-alanin-származékokból kiindulva a következő anyagok előállítása is lehetséges.
22A példa (4R)- és (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-amino]-4-(3-fluor-4-klór-benzil)-but-2énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid Első diasztereomer: Rf=0,24 (etil-acetát), és második diasztereomer: Rf=0,28 (etil-acetát).
22B példa (4R)- és (4S)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-amino]-4-(3,4-difluor-banzil)-but-2-énsav
N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Első diasztereomer: Rf=0,4 (etil-acetát:aceton=1:1), és második diasztereomer: Rf=0,34 (etil-acetát:aceton=2:1).
22C példa (4R)- és (4S)-4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-amino]-4-(3,4-dibróm-benzil)-but-2-énsav
N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Első diasztereomer: Rf=0,17 (etil-acetát), és második diasztereomer: Rf=0,11 (etil-acetát).
22D példa (4R)- és (4S)-4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoíl)-amíno]-4-(3,4,5-trífluor-benzil)-but-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid Első diasztereomer: Rf=O,11 (etil-acetát), és második diasztereomer: Rf=0,076 (etil-acetát).
22E példa (4R)- és (4S)-4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-amino]-4-(4-fluor-benzil)-but-2-énsav
N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid
Első diasztereomer: Rf=0,175 (etil-acetát), és második diasztereomer: Rf=0,14 (etil-acetát).
23. példa (4R)- vagy (4S)-[N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)N’-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-énsav N-[(S)epszilon-kaprolaktém-3-il]-amid [A vegyület feltételezetten (4R)-származékj 58 mg (0,47 mmol) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP), mg (0,44 mmol) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etilkarbodiimid hidrokloridot (ECD.HCI) és 58 mg (0,44 mmol) (S)-3-amino-hexahidro-2-azepinont adunk 207 mg (0,40 mmol) (4R)- vagy (4S)-[N-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2énsav 5 ml metilén-kloridban készült oldatához. Szobahőmérsékleten 16 órán át való keverés után az elegyet bepárlással koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva eluensként. A cím szerinti vegyületet krémszínű szilárd anyag formájában kapjuk meg. TLC: metilén-klorid/metanol (95:5) Rf=0,32; ESI(+)-MS (M+H)+=632; [<x]$=+41,9° (c=1, metanol).
A kiindulási vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.
(a) 2-(N-terc-Butoxi-karbonil-N-metil-amino)-3,3difenil-propánsav metil-észter
34,2 g (0,10 mól) 2-terc-butoxi-karbonil-amino-3,3difenil-propánsav (J. Med. Chem. 35, 3364, 1992) 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához egymás után egy részletben 121,9 g (0,52 mól) ezüst(l)-oxidot és cseppenként 26 ml (0,41 mól) metiljodidot adunk, 20 percen át. Szobahőmérsékleten 26 órán át tartó keverés után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, az oxidot Hyflóval kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist bepárlással koncentráljuk, először forgóbepárlót, majd nagyvákuumot alkalmazva. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, háromszor mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet drappos, szilárd anyag formájában kapjuk meg. TLC: metilén-klorid/metanol (95:5) Rf=0,28; FAB-MS (M+H)+=370.
(b) (1-Hidroxi-metil-2,2-difenil-etil)-metilkarbaminsav terc-butil-észter
32,0 g (86,6 mmol) 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-3,3-difenil-propánsav metil-észter 400 ml éterben készült oldatához egymás után egy részletben 3,0 g (130,0 mmol) lítium-bór-hidridet és cseppenként 5,3 ml (130 mmol) metanolt adunk habképződés közben. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át, majd jeges fürdőn lehűtjük, és 40 ml 0,5 N sósavat adunk hozzá a habképződésre ügyelve. További vizes hígítás után az elegyet kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk, a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában kinyerve. TLC: metilén-klorid/metanol (95:5) Rf=0,46; FAB-MS (M+H)*=342.
(c) (1-Formil-2,2-difenil-etil)-metil-karbaminsav terc-butil-észter
17,8 ml (127 mmol) trietil-amint és 22,8 g (127 mmol) kén-trioxid-piridin komplex 100 ml dimetilszulfoxidban készült oldatát adjuk egymás után 14,5 g (42,5 mmol) (1-hidroxi-metil-2,2-difenil-etil)-metilkarbaminsav terc-butil-észter 80 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához. 45 perc után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és óvatosan extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk 1 mol-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal, kétszer vízzel és egyszer 1 mol-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk meg. TLC: metilén-klorid/metanol (95:5) Rf=0,88.
(d) 4-(N-terc-Butoxi-karbonil-N-metil-amino)-5,5difenll-pent-2-énsav etil-észter ml (68 mmol) foszfono-ecetsav-trietil-észter 130 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk 0 ’C hőmérsékleten 3,7 g (84 mmol) 55-65%-os nátriumhidrid-diszperzióhoz (háromszor mosva pentánnal) 130 ml tetrahidrofuránban. 1 óra elteltével 13,6 g (40 mmol) (1-formil-2,2-difenil-etil)-metil-karbaminsav terc-butil-észter 130 ml tetrahidrofuránban készült ol15
HU 226 395 Β1 datát adjuk hozzá cseppenként. 4 óra után a reakcióelegyet 1 mol-os kálium-hidrogén-szulfáttal semlegesítjük, majd vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/metanol 99:1-98:2 elegyével eluálva. A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk meg. TLC: metilénklorid/metanol (98:2) Rf=0,45.
(e) 4-Metil-amino-5,5-difenil-pent-2-énsav etilészter ml (0,28 mól) trifluor-ecetsavat adunk cseppenként 14,2 g (34,7 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-metilamino)-5,5-difenil-pent-2-énsav etil-észter 100 ml metilén-kloridban készült oldatához. 5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepárlással koncentráljuk, majd toluolt adunk hozzá kétszer, és az elegyet bepárlással koncentráljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással újra koncentráljuk. A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk meg. TLC: metilén-klorid/metanol (95:5) Rf=0,26.
(f) 4-[N-(3,5-bisz-Trifluor-metil-benzoil)-N-metilamino]-5,5-difenil-pent-2-énsav etil-észter
10,6 g (34,3 mmol) 4-metil-amino-5,5-difenil-pent2-énsav etil-észter 110 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk 0 °C hőmérsékleten egy kanülön keresztül 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bisz-trifluor-metilén-benzoilklorid 110 ml metilén-kloridban készült oldatához. Ezután 5,8 ml (41,1 mmol) trietil-amint és 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. Egy óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer vízzel és egyszer telített nátriumoldattal mossuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/metanol 100:0-98:2 arányú elegyével eluálva. A cím szerinti vegyületet világossárga hab formájában kapjuk meg. TLC: metilén-klorid/metanol (98:2). Rf=0,38; FAB-MS (M+H)-=550.
(g) (4R)- és (4S)-[N-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)N-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-énsav etil-észter
4,38 g (7,95 mmol) 4-[N-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-énsav etilésztert kromatografálunk Chiralcel® OD-preparációs oszlopon hexán/izopropanol 99:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Az elkülönített cím szerinti vegyületeket világossárga habok formájában kapjuk meg. HPLC (Chiralcel® OD - 250*4,6 mm): hexán/izopropanol (980:20) Rt (1 enantiomer)=5,28 perc, Rt (2 enantiomer)=7,57 perc.
(h) (4R)- vagy (4S)-[N-(3,5-bisz-trífluor-metilbenzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pent2-énsav
6,7 ml 1 N nátrium-hidroxidot adunk 2,16 g (3,93 mmol) (4R)- vagy (4S)-[N-(3,5-bisz-trifluor-metilbenzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-énsav (2 enantiomer) 30 ml tetrahidrofurán/metanol (2:1) ará35 nyú elegyében készült oldatához. 4 óra elteltével a reakcióelegyet bepárlással koncentráljuk, vízzel hígítjuk és 2 N sósavval megsavanyítjuk. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és nagyvákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület fehér, szilárd anyag. TLC: metilénklorid/metanol (95:5) Rf=0,22; ESI(-)-MS (M-H)=520; [a]$=+38,5° (c=1, metanol).
Analóg módon eljárva [a 23. példa g) pontja szerint előállított 1 enantiomerből előállított (4S)- vagy (4R)[N-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)-N-metil-amino]-5,5difenil-pent-2-énsavból kiindulva] (4S)- vagy (4R)[N’-(3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil)-N'-metil-amino]-5,5difenil-pent-2-énsav N-[(S)-epszilon-kaprolaktám-3-il]amidot állítunk elő, amely feltételezetten (4S)-származék; TLC: metilén-klorid/metanol (95:5) Rf=0,36; ESI(+)-MS (M+H)+=632; [a]$=-31,2° (c=1, metanol).
A-E példák
Gyógyszerkészítmény-kompozíciók
A példa: 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták
Összetétel (10 000 tabletta)
Hatóanyag 500,0 g
Laktóz 500,0 g
Burgonyakeményítő 352,0 g
Zselatin 8,0 g
Talkum 60,0 g
Magnézium-sztearát 10,0 g
Magas fokon diszpergált
szilícium-dioxid 20,0 g
Etanol szükség szerint
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel, majd a keveréket a zselatin etanolos oldatával nedvesítjük és granuláljuk. Szárítás után a kukoricakeményítő maradékát, a magnéziumsztearátot, a talkumot és a szilícium-dioxidot összekeverjük a granulátummal, és a keveréket tablettákká sajtoljuk, amelyek mindegyike 145 mg és 50 ml hatóanyagot tartalmaz. Kívánt esetben a tablettákat osztójelekkel láthatjuk el.
B példa: Filmbevonatú tabletták 100 mg hatóanyag-tartalommal összetétel (1000 filmtabletta)
Hatóanyag 100,0 g
Laktóz 100,0 g
Kukoricakeményítő 70,0 g
Talkum 8,5 g
Kalcium-sztearát 1,5 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,36 g
Sellak 0,64 g
Víz szükség szerint
Diklór-metán szükség szerint
A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk, és a keveréket 15 g kukoricakeményítő és víz összekeverésével melegítés közben készült pasztával nedvesítjük, majd granuláljuk. A granulátumokat szárítjuk, és a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot össze16
HU 226 395 Β1 keverjük a granulátumokkal. A keveréket tablettákká sajtoljuk (a tabletták mindegyike 280 mg tömegű), amelyeket azután filmbevonattal látunk el hidroxipropil-metil-cellulóz és a sellak diklór-metánban készült oldata segítségével. Minden filmtabletta végső tömege 283 mg.
C példa: Keményzselatin-kapszulák, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz
Összetétel (1000 kapszula)
Hatóanyag 100,0 g
Laktóz 250,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátrium-lauril-szulfát 2,0 g
Magnézium-sztearát 8,0 g
A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mm lyukbőségű szitán keresztül a liofilizált hatóanyaghoz adjuk. A két komponenst rögtön összekeverjük. Ezután először a laktózt adjuk hozzá egy 0,6 mm lyukbőségű szitán keresztül, majd a mikrokristályos cellulózt adjuk hozzá egy 0,9 mm lyukbőségű szitán. Mind a négy komponenst rögtön összekeverjük 10 percen át. Végül a magnézium-sztearátot is hozzáadjuk egy 0,8 mm lyukbőségű szitán. Egy végső háromperces keverés után a kapott készítményt 390 mg-os részletekben 0 méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.
D példa: Infúziós oldat vagy injekció, amely 5 mg hatóanyagot tartalmaz 2,5 ml-es ampullákban
Összetétel (1000 ampulla)
Hatóanyag 5,0 g
Nátrium-klorid 22,5 g
Foszfátpufferoldat (pH: 7,4) 300,0 g
Ásványianyag-mentesített víz 2500,0 ml-hez
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot 1000 ml ásványianyag-mentesített vízben feloldjuk, és az oldatot egy mikrofilteren átszűrjük. A foszfátpufferoldatot hozzáadjuk a szűrlethez, és az elegyet 2500 ml-re feltöltjük ásványianyag-mentesített vízzel. Egységdózisformákhoz 2,5 ml-es részletekben az elegyet üvegampullákba töltjük, amelyek mindegyike 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
E példa: Inhalációs szuszpenzió, amely hajtóanyagot tartalmaz és szilárd aeroszolt képez, hatóanyag-tartalom 0,1 tömeg%
összetétel Tömeg%
Hatóanyag, mikronizált 0,1
Szorbit-trioleát 0,5
A hajtóanyag (triklór-trifluor-etán) 4,4
B hajtóanyag (diklór-difluor-metán és 15,0
1,2-diklór-tetrafluor-etán) 80,0
Nedvesség kizárásával a hatóanyagot triklór-trifluor-etánban szuszpendáljuk szorbit-trioleát hozzáadásával, egy közönséges homogenizáló segítségével, és a szuszpenziót egy aeroszolkonténerbe töltjük, amely adagolószeleppel van ellátva. A konténert lezárjuk és nyomás alatt feltöltjük a B hajtóanyaggal.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal,
    1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R3 jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport: vagy naftil-, 1 H-indol-3-il- vagy 1-(1-7 szénatomos alkil)-indol-3-il-csoport,
    R4’ és R4” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R4’ és R4” közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-il- vagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-ilcsoport, és ezek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R jelentése fenilcsoport, 3,5-bisz-trifluor-metil-fenilvagy 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport,
    Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R3 jelentése fenil-, halogénezett fenil-, dihalogénezett fenil-, trihalogénezett fenil-, 2-naftil-, 1 H-indol-3-ilvagy 1-(rövid szénláncú alkil)-indol-3-il-csoport,
    R4’ és R4” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R4’ és R4” közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-il- vagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-ilcsoport, és ezek sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R jelentése fenilcsoport, 3,5-bisz-trifluor-metil-fenilvagy 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport,
    Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    HU 226 395 Β1
    R3 jelentése fenil-, halogénezett fenil-, dihalogénezett fenil-, 2-naftil-, 1 H-indol-3-il- vagy 1-(rövid szénláncú alkil)-indol-3-il-csoport,
    R4’ és R4” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R4’ és R4” közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-il- vagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-ilcsoport, és ezek sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R jelentése 3,5-bisz-trifluor-metil-fenil-csoport,
    R-t jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R3 jelentése fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3-fluor-4-klór-fenil-, 3,4,5-trifluor-fenil-, 2-naftil-, 1H-indol-3-il- vagy 1 -metil-indol-3-il-csoport,
    R4' és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 és R4” közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése ciklohexil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-ilvagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R jelentése 3,5-bisz-trifluor-metil-fenil-csoport,
    Rj jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R3 jelentése fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 2-naftil-, 1H-indol-3-ilvagy 1-metil-indol-3-il-csoport,
    R4’ és R4” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, R4’ és R4” közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése ciklohexil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-ilvagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R jelentése 3,5-bisz-trifluor-metil-fenil-csoport,
    R-ι jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R3 jelentése fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 2-naftil-, 1H-indol-3-il- vagy 1-metil-indol-3-il-csoport,
    R4’ és R4 jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése ciklohexil-, D-aza-cikloheptán-2-on-3-ilvagy L-aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (4R)-[N’-metil-N’-(3,5bisz-trifluor-metil-benzoil)-amino]-5-( 1 -meti l-i n dol-3-i I )pent-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (4R)-[N’-metil-N'-(3,5bisz-trif1uor-metil-benzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)pent-2-énsav N-[(S)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (4R)-[N’-metil-N’-(3,5bisz-trifluor-metil-benzoil)-amino]-4-(klór-benzil)-but-2énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (4R)-4-[N’-metil-N’-(3,5bisz-trifluor-metil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diklór-benzil)but-2-énsav N-[(R)-epszilon-kaprolaktám-3-il]-amid.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-10. igény5 pontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz legalább egy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett.
  12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
    10
  13. 13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület NK1 receptor és/vagy NK2 receptor antagonizációja okozta betegségek elleni szerként történő alkalmazásra.
  14. 14. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti ve15 gyület alkalmazása az NK1 receptor és/vagy NK2 receptor antagonizációja okozta betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában.
  15. 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve,
  16. 20 hogy (A) valamely (II) általános képletű vegyületet
    X o
    II (H) egy R-C(=0)-OH általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával N-acilezünk, vagy (B) valamely (III) általános képletű karbonsavat ?>
    N fi
    C. r %^C'OH
    R, R, R·' (III) vagy annak reakcióképes származékát egy 3-8 szén45 atomos cikloalkil-aminnal vagy D(+)- vagy L(-)-3-amino-epszilon-kaprolaktámmal kondenzáltatunk, vagy (C) utolsó lépésként a kettős kötést egy Wittig-reakcióval vagy ennek egy variánsával, így Wittig-Hornerreakcióval szintetizáljuk;
    50 és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) ál55 talános képletű szabad vegyületet egy sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott sztereoizomer-, diasztereomer- vagy enantiomerkeveréket a különálló sztereoizomerekké, diasztereoizomerekké vagy enantiomerekké választjuk szét.
HU0001165A 1996-08-22 1997-08-13 Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HU226395B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH206196 1996-08-22
PCT/EP1997/004436 WO1998007694A1 (en) 1996-08-22 1997-08-13 Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001165A2 HUP0001165A2 (hu) 2000-11-28
HUP0001165A3 HUP0001165A3 (en) 2002-02-28
HU226395B1 true HU226395B1 (en) 2008-11-28

Family

ID=4225003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001165A HU226395B1 (en) 1996-08-22 1997-08-13 Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6319917B1 (hu)
EP (1) EP0923550B1 (hu)
JP (1) JP3654908B2 (hu)
KR (1) KR100467402B1 (hu)
CN (1) CN1119328C (hu)
AR (1) AR009266A1 (hu)
AT (1) ATE224875T1 (hu)
AU (1) AU721850B2 (hu)
BR (1) BR9711350A (hu)
CA (1) CA2264065C (hu)
CO (1) CO4900047A1 (hu)
CZ (1) CZ294233B6 (hu)
DE (1) DE69715886T2 (hu)
DK (1) DK0923550T3 (hu)
ES (1) ES2184083T3 (hu)
HK (1) HK1021372A1 (hu)
HU (1) HU226395B1 (hu)
ID (1) ID18059A (hu)
IL (1) IL128631A (hu)
MY (1) MY132550A (hu)
NO (1) NO312292B1 (hu)
NZ (1) NZ334736A (hu)
PE (1) PE107498A1 (hu)
PL (1) PL193731B1 (hu)
PT (1) PT923550E (hu)
RU (1) RU2185375C2 (hu)
SI (1) SI0923550T1 (hu)
SK (1) SK283991B6 (hu)
TR (1) TR199900363T2 (hu)
TW (1) TW438777B (hu)
WO (1) WO1998007694A1 (hu)
ZA (1) ZA977493B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281300B1 (en) * 1998-03-20 2001-08-28 Exxon Chemical Patents, Inc. Continuous slurry polymerization volatile removal
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
AU2004283038B9 (en) * 2003-10-27 2008-04-24 Novartis Ag Use of neurokinin antagonists in the treatment of urinary incontinence
SI1691814T1 (sl) * 2003-12-01 2012-11-30 Cambridge Entpr Ltd Protivnetna zdravila
GB0402679D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
US8093268B2 (en) 2007-01-24 2012-01-10 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-)
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
AU2010217615C1 (en) * 2009-02-24 2013-05-23 Novartis Ag Uses of NK receptor antagonists
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472978A (en) 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
CA2213080C (en) 1995-02-22 2007-11-13 Novartis Ag 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ID18059A (id) 1998-02-26
CN1119328C (zh) 2003-08-27
RU2185375C2 (ru) 2002-07-20
TR199900363T2 (xx) 1999-04-21
AR009266A1 (es) 2000-04-12
EP0923550B1 (en) 2002-09-25
EP0923550A1 (en) 1999-06-23
DK0923550T3 (da) 2003-01-06
US6319917B1 (en) 2001-11-20
NO312292B1 (no) 2002-04-22
JP3654908B2 (ja) 2005-06-02
ATE224875T1 (de) 2002-10-15
IL128631A (en) 2002-09-12
ES2184083T3 (es) 2003-04-01
CN1233238A (zh) 1999-10-27
NO990786D0 (no) 1999-02-19
WO1998007694A1 (en) 1998-02-26
PL331740A1 (en) 1999-08-02
DE69715886D1 (de) 2002-10-31
SI0923550T1 (en) 2003-02-28
CA2264065C (en) 2008-02-05
HUP0001165A2 (hu) 2000-11-28
PL193731B1 (pl) 2007-03-30
NZ334736A (en) 2000-09-29
ZA977493B (en) 1998-08-03
KR100467402B1 (ko) 2005-01-24
SK283991B6 (sk) 2004-07-07
KR20000068325A (ko) 2000-11-25
BR9711350A (pt) 1999-08-17
AU4299397A (en) 1998-03-06
CZ294233B6 (cs) 2004-11-10
CZ58199A3 (cs) 1999-06-16
CA2264065A1 (en) 1998-02-26
IL128631A0 (en) 2000-01-31
PT923550E (pt) 2003-01-31
TW438777B (en) 2001-06-07
DE69715886T2 (de) 2003-05-15
HUP0001165A3 (en) 2002-02-28
CO4900047A1 (es) 2000-03-27
JP2001503387A (ja) 2001-03-13
MY132550A (en) 2007-10-31
PE107498A1 (es) 1999-01-28
HK1021372A1 (en) 2000-06-09
AU721850B2 (en) 2000-07-13
SK22199A3 (en) 2000-02-14
NO990786L (no) 1999-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
US5670499A (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
JP3022951B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
JPH11503167A (ja) タキキニン受容体拮抗物質としての２−アシルアミノプロパンアミド類
HU226395B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
JP2571899B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する組成物、及び治療に於ける使用
JP2001500850A (ja) 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
HUT73428A (en) Thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same
NO325605B1 (no) 1-aryl-2-acylaminoetanforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene.
HU210581B (en) Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
AU714523B2 (en) Chromone derivatives
US6472418B1 (en) Non-peptide NK1 receptors antagonists
WO2011091410A1 (en) Trpv4 antagonists
JP5199087B2 (ja) ペプチドデホルミラーゼ阻害剤
MXPA99001768A (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
JPH05262709A (ja) プロピオンアミド誘導体
EP2464368A1 (en) Cathepsin c inhibitors
JPH08231516A (ja) ジアザ環式化合物
JPH08291059A (ja) ２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体を含有する経口用治療剤
JP2000191615A (ja) 芳香族アミン誘導体、その製造法および剤
AU2370801A (en) Non peptide tachykinin receptor antagonists
JPH09501149A (ja) ペプチド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees