HU211536A9 - Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents - Google Patents

Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents Download PDF

Info

Publication number
HU211536A9
HU211536A9 HU95P/P00205P HU9500205P HU211536A9 HU 211536 A9 HU211536 A9 HU 211536A9 HU 9500205 P HU9500205 P HU 9500205P HU 211536 A9 HU211536 A9 HU 211536A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
benzyl
formula
tert
aryl
Prior art date
Application number
HU95P/P00205P
Other languages
English (en)
Inventor
John Christopher Danilewicz
Ryszard Jurek Kobylecki
Keith James
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU211536A9 publication Critical patent/HU211536A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Ink Jet (AREA)

Description

A találmány cikloalkil szubsztituált glutáramid-származékokra vonatkozik, amelyek magas vérnyomást csökkentő hatásúak, és így felhasználhatók különböző kardiovaszkuláris rendellenességek, beleértve a magas vérnyomást és a szívelégtelenséget, kezelésére.
A 274 234 számú európai szabadalmi bejelentésünk leírásában bizonyos cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékokat már ismertettünk, mely vegyületek gátolják a cink-függő neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11) hatását ezáltal képesek a szívpitvari natriuretikus faktor biológiai hatékonyságának fokozására, vagyis közelebbről natriuretikus, magas vérnyomást csökkentő és diuretikus hatásúak, így felhasználhatók különböző kardiovaszkurális rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek is gátolják az E.C.3.4.24.11 enzim hatását, ráadásul képesek az angiotenzint konvertáló enzim, azaz a vérnyomás szabályozásában ugyancsak résztvevő további enzim hatását gátolni. így a találmány szerinti vegyületnek kettős farmakológiai hatása van azáltal, hogy képesek a vérnyomás szabályozásában résztvevő két kulcsenzimet gátolni, ezért érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a magas vérnyomás különböző formáinak és az ezekkel kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek, így például, a pangásos szívelégtelenségek és a glaukómák kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben A jelentése telített, vagy egyszeresen telítetlen, 5vagy 6-tagú karbociklusos gyűrű;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-7 szénatomot tartalmazó cikoalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilis észterképző csoportot jelent;
Y jelentése kémiai kötés vagy 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, arilcsoport, heterociklusos csoport, R6CONRS-, R’NRSCO-, R7NR5SO2-, vagy R8S02NR5-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, arilcsoport vagy heterociklusos csoport, akkor Z jelentése kémiai kötéstől eltérő; és ezekben a képletekben R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy aril-fl—6 szénatomot tartalmazó Jalkilcsoport;
R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, heterociklusos-(l-6 szénatomot tartalmazó) alkilvagy (VIII) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, aril-(l—6 szénatomot tartalmazójalkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, heterociklusos, heterociklusos-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, R)2CONH-, Ri2SO2NH-, vagy (Rl3),N-csoport;
r|1) és Rn egymástól függetlenül hidrogénatomot tartalmazó vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, imidazolil-metil-, aril-, aril(1-6 szénatomot tartalmazójalkil-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkoxi-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil- vagy metil-tio-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, vagy pedig R10 és R11 együtt azzal a szénatommal, amelyikhez kapcsolódnak 3-6-tagú karbociklusos gyűrűt, vagy pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak, és ezek a gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek amino-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy aroilcsoporttal;
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, aril-, aril-(l6 szénatomot tartalmazójalkil-, heterociklusos vagy heterociklusos-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy aril-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, vagy kettő R13 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidiníl-, piperidino-, morfolino-, piperazinil- vagy N-(]-4 szénatomot tartalmazójalkil-piperazinilcsoportot alkotnak;
R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-, aril(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, heterociklusos, heterociklusos-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil vagy (XI) általános képletű csoport és az utóbbiban R10 és R11 jelentése a korábban megadott, míg R14 jelentése (R'3)2NCO-, R12OCH2- vagy R15OCO-csoport, és az utóbbiakban R12 és R13 jelentése a korábbiakban megadott, míg R15 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy aril-(l—6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport; és
R8 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril, aril-(l—6 szénatomot tartalmazójalkil-, heterociklusos vagy heterociklusos-( 1-6 szénatomot tartalmazó jalkilcsoport;
R3 jelentése (X) vagy (XI) képletű csoport vagy (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 4-hidroxil-. 4-(1-6 szénatomot tartalmazójalkoxi-, 4-(3-7 szénatomot tartalmazójcikloalkoxi-, 4-(2-6 szénatomot tartalmazó)alkeníl-oxí-, 4-[(I-6 szénatomot tartalmazó )alkoxi-karbonil-oxi]-,4-[(3-7-szénatomot tartalmazójcikloalkoxi-karbonil-oxi]- vagy 3-(1-4 szénatomot tartalmazójalkil-szulfonil-iminocsoport: és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkonilcsoport; és a (X) és (XI) képletű csoportok kondenzált benzolgyűrűjükön adott esetben helyettesítve lehetnek halogcnatommal vagy
HU 211 536 A9 i —1 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil vagy trifluor-metilcsoporttal.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit és bioprekurzorjait is.
Ha csak másképpen nem jelezzük, a fentiekben ismertetett helyettesítő-jelentések vonatkozásában a három vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az „arilcsoport” kifejezés alatt aromás szénhidrogéncsoportot, például fenil- vagy naftalincsoportot értünk, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek például egy vagy több halogénatommal vagy hidroxil-, ciano-, trifluormetil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, karbamoil-, amino-szulfonil-, amino-, mono vagy di(l—4 szénatomot tartalmazójalkil-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkanoilaminocsoportokkal. A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm vagy jódatomot értjük.
A „heterociklusos csoport” kifejezés alatt 5- vagy 6-tagú, heteroatomként nitrogén-, oxigén vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot értünk, amelyek - ha csak másképpen nem jelezzük - telítettek vagy telítetlenek lehetnek, továbbá adott esetben egy további oxigénatomot vagy 1-3 nitrogénatomot tartalmazhatnak gyűrűjükben, továbbá adott esetben kondenzálva lehetnek egy benzolgyűrűvel, illetve helyettesítve lehetnek például egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxil-, karbamoil-, benzil-, oxo-, amino-, mono vagy di( 1—4 szénatomot tartalmaző)alkil-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazójalkanoil-aminocsoporttal. A heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirrolil-, piperidino-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, tctrazolil-, furanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, dioxanil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, indolil-, izoindolinil-, kinolil-, kinoxalinil-, kinazolinil- és benzimidazolilcsoportot, amelyek mindegyike adott esetben a korábbiakban megadott módon helyettesített lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek számos aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak és enantiomerek és diasztereomerek formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind a szeparált individuális izomereket, mind az izomerelegyeket.
A savas centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói olyan bázisokkal képzett sók, amelyek nem mérgező sókat adnak. Példaképpen megemlíthetjük az alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, így például a nátrium-, kálium vagy kalciumsőkat, valamint aminokkal, például a dietil-aminnal képzett sókat. A bázikus centrumot tartalmazó vegyületek savaddíciós sókat is képezhetnek gyógyászatilag elfogadható savakkal. Példaképpen megemlíthetjük a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát-, biszulfát, foszfát-, hidrogén-foszfát-, acetát-, citrát-, flumarát-, glükomát-, laktál·, maleát-, szűkeinél·, tartarát-, tozilát- és lauril-szulfátsókat.
A fentiekben említett bioprekurzorokon a jelen leírásban az (1) általános képletű vegyületek olyan gyógyászatilag elfogadható, ugyanakkor biológiailag lebontható származékait értjük, amelyek állati vagy emberi szervezetbe juttatva ott (I) általános képletű vegyületet termelnek. Példaképpen megemlíthetjük a biolabilis észter-származékokat, valamint az (I) általános képletű vegyületek amidjait vagy aminosavakkal alkotott származékait.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös csoportot alkotnak az A helyén -(CH2)4-csoportot és az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek, azaz a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban az (I) általános képletnél megadott.
Szintén előnyösek azok az (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek esetében R és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom (disavak), valamint ezek biolabilis mono- és diészter-származékai, azaz az olyan vegyületek, amelyeknél R és R4 közül az egyik vagy mindkettő biolabilis észterképző csoportot jelent.
A „biolabilis észterképző csoport” kifejezés jól ismert a szakirodalomból, és olyan csoportot jelent, mely észtert ad, amely a szervezetben könnyen felhasad a megfelelő, R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű disavat felszabadítva. Számos ilyen észterképző csoport jól ismert például a penicillinkémiából vagy az ACE-inhibitor típusú, mags vérnyomást csökkentő hatóanyagok kémiájából.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek esetében az ilyen biolabilis észterek különösen előnyösek orális beadásra alkalmas (I) általános képletű vegyületek biztosítása céljából. Bármely adott észterképző csoport alkalmassága kiértékelhető hagyományos állatkísérletekben vagy in vitro végrehajtott, enzimhidrolízises vizsgálatokban. Közelebbről az optimális hatás biztosítása céljából az észternek csak az abszorpciót követően szabad hidrolizálődnia, vagyis az észternek ellenállónak kell lennie az emésztő enzimek hidrolizáló hatásával szemben az abszorpciót megelőzően, de ugyanakkor készségesen hidrolizálődnia kell például a bélfalak, vérplazma vagy máj termelte enzimek hatására. Ilyen módon a hatásos disav a vérármban szabadul fel az orális abszorpciót követően.
A rövidszénláncú alkilésztereken, különösen az etilésztereken, és a benzilésztereken túlmenően alternatív biolabilis észterekként említhetjük az alkanoiloxi-alkil-észtereket (beleértve ezek alkil-, cikloalkil- és aril-szubsztituált származékait), aroil-alkilésztereket, aril-észtereket, aralkil-észtereket, halogén-alkil-észtereket és hidroxi-alkil-észtereket, beleértve ezek ketálszármazékait is, mely észterek esetében az említett alkanoil- vagy alkilcsoportok 1-8 szénatomot tartalmaznak és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, illetve az említett arilcsoportok olyan fenil-, faftilvagy indanilcsoportok, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportokkal.
R és R4 jelentésében a biolabilis észtercsoportok3 ra példaképpen megemlíthetjük tehát a következő csoportokat: etil-, indanil-. izopropil-. η-butil-, szekbutil-. terc-butil-. ciklohexil-, benzil-, fenetil-, fenpropil-. acetonil-, gliceril-, pivaloil-oxi-mctil-, 5-Í4metil-l,3-dioxolén-2-on-ilj-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-karboxi-etil-, ciklohexil-acetoxi-etil-, propionil-oxi-izobutil-, hexanoil-oxi-etil-, pentanoil-oxietil-, acetoxi-etil-, acetoxi-benzil-, pentanoil-oxi-benzil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-, butil-oxi-karbonil-oxi-etil-, izobutil-oxi-karbonil-etil- és etoxikarbonil-oxi-etilcsoport.
A találmány egyik előnyös aspektusa esetében R3 jelentése 4 hidroxi-benzilcsoport, és az a szénatom, amelyhez ez a csoport kapcsolódik, (S)-sztereokémiájú, továbbá a -NHCH(R3)CO2R4 általános képletű csoport L-tirozinból származtatható le. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek esetében R3 jelentése 4metoxi-benzil- vagy 3-(metán-szulfon-amido)-benzilcsoport.
A találmány további aspektusai értelmében R2 jelentése hidrogénatom és Y jelentése -(CH2)3- csoport vagy R2 jelentése fenilcsoport és Y jelentése -(CH2)2 csoport.
A találmány egy további aspektusa esetében R2 jelentése R6CONR5 általános képletű csoport és Y jelentése metiléncsoport, R3 jelentése 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 3-(metán-szulfon-amido)benzilcsoport és R6 jelentése R9R*°R,IC- általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R9 jelentése (R13)2N-, R12SO2NH- vagy R,2CONH- általános képletű csoport, R” jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport és R10 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek esetében Y jelentése metiléncsoport, R2 jelentése R6CONH- általános képletű csoport és R6CO jelentése (S)-lizilcsoport vagy N2szubsztituált (S)-lizilcsoport (ebben az esetben R9 jelentése aminocsoport, RI2CONH- vagy RI2SO2NHcsoport, R’1 jelentése 4-amino-butilcsoport és R10 jelentése hidrogénatom). R12 esetében az előnyös szubsztituens a metil- és fenilcsoport.
Különösen előnyösek a következőben felsorolt vegyületek, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói és biolabilis észter-származékai: N-[l-(2(S)-karboxi-3(S)-lizil-amino-propil)-l-ciklopentán-karbonil]-(S)tirozin, N-{ l-[2(S)-karboxi-3-(N2-metán-szulfonil-(S)1 i zil-ami no)-propil]-1 -ciklopentán-karbonil) -(S)-tirozin, N-( l-[2(S)-karboxi-3-(N2-2-furoil-(S)-lizil-amino)-propil]-I-ciklopentán-karbonil)-(S)-tirozin, N-{ 1[2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil]-lciklopentán-karbonil}-(S)-4-metoxi-fenil-alanin, N(1 [2-karboxi-3-(S)-lizil-amino-propil-1 -ciklopentánkarbonil }-3-(metán-szu)fon-amido)-fenil-alanin, N-{ 1[2-karboxi-3-(N2-metán-szulfonil-(S)-lizil-amino)-propil ]-1 -ciklopentán-karbonil} -3-(metán-szulfon-amido)fenil-alanin, N-{ l-[2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizilaminoj-propil]-1-ciklopentán-karbonil }-(S)-3-(metánszulfon-amido)-fenil-alanin és N-( l-[2(S)-karboxi-3(N2-fenil-szulfonil-(S)-lizil-amino)-propil]-l-ciklopentán-karbonil)-(S)-tirozin.
Az (I) általános képletű vegyületek számos különböző eljárással előállíthatók.
a) Az egyik ilyen eljárás során először előállítunk egy. részlegesen védett cikloalkil-szubsztituált glutársav-származékot, amelyet azután egy aminosav-észterszármazékhoz kapcsolunk, az előállítani kívánt glutáramid-származék szintetizálása céljából. R2 és R3 helyettesítők jelentésében bármely reakcióképes csoportot szükséges esetben meg kell védeni, és az eljárás utolsó lépésében az ilyen védőcsoportok eltávolításra kerülnek.
Ezt az eljárást az A. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlatban A és R1 jelentése a korábban megadott, R2 és R3 jelentése azonos R2 és R3 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely reakcióképes csoport szükséges esetben védve lehet, míg R17 és R18 jelentése azonos R és R4 jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, illetve ezek a helyettesítők jelenthetnek hagyományos karboxi-védőcsoportokat.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatása során az amid-típusú vegyületek előállításához szokásosan használt kapcsolási módszerek valamelyikét alkalmazhatjuk. így például úgy járhatunk el, hogy a kiindulási anyagokat feloldjuk egy szerves oldószerben, például diklór-metánban, egy diimid-típusú kondenzálószert, így például l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használva, előnyösen 1-hidroxi-benzotriazol és egy szerves bázis, így például N-metil-morfolin jelenlétében. A reakció általában 12 és 24 óra közötti időn belül teljes szobahőmérsékleten. A terméket szokásos módon különíthetjük el, így például a melléktermékként képződő karbamid-származék vizes mosással vagy szűréssel végzett eltávolítása, majd az oldószer elpárologtatósa útján. A terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk kristályosítással vagy kromatografálással.
A köztitermékként képződő (V) általános képletű vegyületek magukba foglalják az R és R4 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy benzilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket.
Az (V) általános képletű diésztereket ezután (I) általános képletű monoészterekké vagy dikarbonsavakká, azaz olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R és R4 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent. Az e célból végzett reagáltatás körülményei függnek R17 és R18 pontos jellegétől, illetve számos egyéb tényezőtől. így például ha R17 és R18 egyaránt benzilcsoportot jelent, akkor a termék hidrogénezésekor R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű dikarbonsavat kapunk. Ha viszont R17 és R18 közül az egyik benzilcsoportot, míg a másik alkilcsoportot jelent, akkor a hidrogénezés eredményeképpen egy monoésztert kapunk termékként. Ez azután kívánt esetben ugyancsak a dikarbonsav-származékká hidrolizálható. Ha R17 és R18 közül az egyik terc-butilcsoportot jelent, akkor a megfelelő (V) általános képletű vegyületnek trifluorecetsavval vagy hidrogén-kloriddal végzett kezelése a megfelelő savat adja. Ha R17 vagy R18 jelentésében
HU 211 536 A9 valamilyen másik önmagában ismert karboxi-védőcsoport van jelen, akkor e védőcsoport eltávolítására értelemszerűen megfelelő körülményeket kell biztosítani a végső lépésben ahhoz, hogy valamely (I) általános képletű észtert vagy dikarbonsav-származékot kapjunk, így például ha R17 vagy R18 trimetil-szilil-etilcsoportot jelent, akkor ez tetrabutil-ammónium-fluoriddal végzett kezelés útján távolítható el. El kell távolítani R2’ és R3’ helyettesítőkben esetleg jelenlévő védőcsoportokat is, és ez végrehajtható az R17 és R18 helyettesítők jelentésében jelenlévő védőcsoportok eltávolításával együtt vagy egy külön lépésként, az adott védőcsoport eltávolítására megfelelő módszerekkel. így például ha R2’ helyettesített vagy védett aminocsoportot (így például benzil-aniino-, dibenzil-amino-, benzil-oxi-karbonil-amino- vagy terc-butil-oxi-karbonil-aminocsoportot) jelent, akkor ezek a vegyületek szabad aminokká alakíthatók hidrogénezéssel, illetve hidrolízissel.
b) Az R2 helyén R«CONRS- vagy R8SO2NR5- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (VI) általános képletű amint - a képletben A, Y, R1, R3, R5, R17 és R18 jelentése a korábban megadott - valamely (XIII) általános képletű karbonsavval - a képletben R6 jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, vagy pedig valamely (XIV) általános képletű szulfonil-klorid-származékkal - a képletben R8 jelentése a korábban megadott reagáltatunk úgy, hogy az ezekben a vegyületekben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben megvédjük, ezután pedig egy így kapott (VII) általános képletű vegyület - a képletben R6 jelentése azonos R6 korábban megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely reakcióképes csoportja adott esetben védett lehet - bármely jelenlévő védőcsoportját eltávolítjuk és kívánt esetben a képződött észter terméket R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
Hasonló módon szulfonil-kloriddal végzett reagáltatás a megfelelő szulfonanúdokat adja.
A (VI) általános képletű amin valamely (XIII) általános képletű karbonsavval vagy (XIV) általános képletű szulfonil-kloriddal végzett reagáltatását a korábbiakban ismertetett módon valamely hagyományos, amid-típusú vegyületek kapcsolásos módszerrel történő előállítására alkalmazott módszerrel vagy - a szulfonilvegyületek esetében - egy megfelelő szulfonilkloriddal végzett reagáltatással hajtjuk végre. A védőcsoportok ezután következő eltávolítását a korábbiakban említett módszerekkel hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű aminok előállítását lényegében az (a) eljárásnál ismertetett módszerrel hajtjuk végre, azonban kiindulási anyagként olyan (Hl) általános képletű savat használunk, amelyben R2’ jelentése RI9NR5- általános képletű védett aminocsoport, és ebben a képletben R5 jelentése a korábban megadott, míg R19 jelentése amino-védőcsoport.
Ezen (b) eljárás egyik változata értelmében tehát az aminosav-származékkal végrehajtott kapcsolási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy R2 helyén RI9RSN- általános képletű csoportot - ebben a képletben R19 és R5 egyaránt benzilcsoportot jelent — hordozó (111) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként. Alternatív módon R19 és R5 jelenthet egyaránt S-alfa-metil-benzilcsoportot, ilyenkor az (V) általános képletű vegyületet S-izomer formájában különíthetjük cl. A kapcsolási reakció eredményeképpen kapott (V) általános képletű köztitermék hidrogénezése R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű amint ad. Az utóbbi vegyületet azután például valamely (ΧΠΙ) általános képletű védett lizin-származékkal - ebben a képletben R6 jelentése R9R10RHC- általános képletű csoport, R9 jelentése védett aminocsoport vagy RI2CONH- vagy RI2SO2NH- általános képletű csoport, R10 jelentése N-védett 4-amino-butilcsoport és R11 jelentése hidrogénatom - reagáltathatjuk, majd az ekkor képződött köztitermékből a védőcsoportot lehasítjuk. így olyan (I) általános képletű terméket kapunk, amelyben R6CO-csoport jelentése (S)-lizil- vagy N2szubsztituált-(S)-lizilcsoport.
c) Az R2 helyén R7NR’CO- vagy R7NR5SO2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a korábbiakban ismertetett módszerrel pontosan analóg módon állíthatók elő, kiindulási anyagként azonban valamely (XV) általános képletű karbonsav-származékot vagy (XVI) általános képletű szulfonsav-származékot - ezekben a képletekben A, Y, R1, R3, R17 és R18 jelentése a korábban megadott - használva, és ezek valamelyikét valamely R7R5NH általános képletű aminnal reagáltatva. Ezt követően az esetleg jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott észter terméket hidrolizáljuk vagy hidrogénezzük R4 és R helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására.
d) Egy további eljárás értelmében a kapcsolási reakciót végrehajthatjuk R3 helyén (XVII) képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet használva. Ezután a nitrocsoportot redukáljuk, majd az így kapott köztiterméket (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-SO2Cl általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk, amikor köztitermékként R3 helyén valamely (XVIII) általános képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű köztiterméket kapunk.
Az R és R4 közül az egyik vagy mindkettő helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a korábbiakban ismertetett módszerekkel állíthatók elő, R vagy R4 helyén megfelelő észter-csoportokat használva.
A korábbiakban leírt, végtermékként kapott monoésztereken vagy dikarbonsavakon az R2 helyén lévő csoportban esetleg jelenlévő védőcsoport eltávolításán túlmenően számos utólagos kémiai átalakítást hajthatunk végre. Mindegyik esetben a terméket egyébként kaphatjuk szabad karbonsav formájában vagy pedig egy megfelelő bázissal semlegesíthetjük és sóként különíthetjük el.
A fentiekben ismertetett különböző eljárásoknál, illetve műveleteknél alkalmazott kapcsolási és megvédési módszerek az adott területen jártas szakember számára jól ismertek, illetve megfelelő kézikönyvek5
HU 211 536 A9 bői, valamint a későbbiekben ismertetett példákból megismerhetők.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű spiro-szubsztituáll glutársav-monocszterek előállíthatók a 274 234 számú európai szabadalmi bejelentésünkben ismertetett módon. A (IV) általános képletű aminosav-észterek általában ismert vegyületek, amelyek vagy beszerezhetők kereskedelmi forgalomban, vagy pedig előállíthatók a szakirodalomból jól ismert szokásos módszerekkel.
Miként korábban említettük, a találmány szerinti vegyület a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatásos inhibitorai. Ez az enzim részt vesz számos peptidhormon lebontásában, többek között a szívpitvari natriuretikus faktor (ANF) lebontásában. így tehát a találmány szerinti vegyületek az ANF-nek az endopeptidáz E.C.3.4.24.11. által történő lebontását megakadályozva potenciálni képesek az ANF biológiai hatását és így a találmány szerinti vegyületeket diuretikus, natriuretikus és magas vérnyomást csökkentő ágensként lehet használni számos betegség, így például magas vérnyomás, szívelégtelenség, angina, veseelégtelenség, premenstruális szindróma, ciklusos ödéma, Menieresmegbetegedés, (primer és szekunderjhiperaldoszteroneizmus és fokozott kalciumvizelés kezelésénél. A szívpitvari natriuretíkus faktor hatásainak potenciálásán túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a glaukóma kezelésére is. Figyelembe véve, hogy a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatását képesek gátolni, a találmány szerinti vegyületek aktívak lehetnek más gyógyászati területen is, beleértve például az asztma, gyulladás, fájdalom, epilepszia, emocionális rendellenességek, elmebaj és öregkori konfúzió, elhízás és gasztrointesztinális rendellenességek (különösen a hasmenés és az irritábilis bélszindróma), a gyomor-savkiválasztás modulációja és a hipeireninaemia kezelését.
A neutrális endopeptidázzal (E. C.3.4.24.11.) szembeni aktivitás kiértékelése a Gafford, J. T., Skidgel, R. A., Erdős, E. G. és Hersh, L. B. által a Biochemistry, 32. 3265-3271 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett kiértékelési módszeren alapul. A módszer végrehajtása sorún megállapítjuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely 50%-kal csökkenti hippuril-L-fenil-alanil-L-argininből patkányveséből nyert neutrális endopeptidáz készítmény hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét.
Miként a korábbiakban említettük, a találmány szerinű vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzim hatását. Mint ilyenek felhasználhatók tehát olyan területeken, amelyekkel kapcsolatosan az ACE-inhibitorokról ismert, hogy hatásosak. Ilyen gyógyászati területként megemlíthetjük például a szívizomzat ischaemiás károsodását, a vesének a hiperfiltrációs károsodásokkal szembeni megvédését, a baloldali ventrikuláris megnagyobbodás megelőzését vagy visszafordítását, a memória javítását, a kognitív funkció ellenőrzését, az agybaj kezelését és a koszorúérrendszerben végrehajtott érműlélet vagy úgynevezett bypass-műtétet követő újraelzáródás megelőzését. A találmány szerinti vegyületeknek az említett enzimmel szemben kifejtett hatékonysága kiértékelhető a Rohrbach, M. S. állal az Anal. Biochem., 84. 272 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszer egy módosított változatával. E módszer abban áll, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely 50%-kal csökkenti hippuril-L-hisztidil-L-Ieucinből patkányveséből elkülönített, angiotenzint átalakító enzim hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét.
A gátló aktivitást mérjük in vivő is azt követően, hogy Natoff, I. L. és munkatársai által a Journal of Pharmacological Methods, 5. 305 (1981), illetve Gross, D. M. és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther., 2/6. 552 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel érzéstelenített patkányoknak intravénás injekciót adunk be. Meghatározzuk az angiotenzin I (50 ng bólusz-injekció formájában) intravénás injektálása hatására jelentkező nyomás-válasz 50%-os csökkentéséhez szükséges inhibitor-dózist.
A találmány szerinti vegyületek diuretikus ágensként kifejtett aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük sóoldattal terhelt, eszméletüknél lévő egereknél a vizeletkibocsátás és a nátriumion-kiválasztás növelésében kifejtett képességüket. A kísérlet során nagy méretű tartályokban Charles River CDI törzsbeli, 22-28 g tömegű hím egereket akklimatizálódni hagyunk egy éjszakán át, táplálékot nem adva. Az egereknek a kísérleti vegyületet a farki vénán át intravénásán adjuk be a testtömeg 2,5%-ának megfelelő mennyiségű telített vizes nátrium-klorid-oldatban oldva. Előre lemért kémcsőbe 2 órán át óránként vizeletmintákat veszünk, majd a mintákat elektrolittartalomra vizsgálatnak vetjük alá. A vizelettérfogatot és a nátrium-koncentrációt a kísérleti állatok esetén összehasonlítjuk olyan kontrollcsoport megfelelő adataival, amelynek csak telített nátrium-klorid-oldatot injektáltunk.
A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását úgy értékeljük ki, hogy mérjük a vérnyomás csökkenését orális vagy intravénás beadás után sótól megkímélt, diuretikusan előkészített, spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak, sótól megkímélt, renálisan magas vérnyomásban szenvedő kutyáknak vagy DOCA/só típusú magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak.
Embernél a magas vérnyomás, kongesztív szívelégtelenség vagy vcseelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelésénél a napi dózis általában 3 és 1500 mg között mozog átlagos tömegű (70 kg) felnőttre. Úgy tehát jellegzetesen egy felnőtt 1-500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat kaphat egyszerre vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. Intravénás beadás esetén a jellegzetes egyszeri dózis 1-500 mg. A gyakorlatban az orvos fogja meghatározni azt az aktuális dózist, amely a leginkább célszerű egy adott beteg esetében, és ez a dózis többek között az adott beteg korától, tömegétől és a kezelésnél jelentkező hatástól függ. A fentiekben említett dózisok példaszerűek egy átlagos esetre, de természetesen individuális esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisokra lehet szükség, és az ilyenek is a találmány oltalmi körén belül vannak.
A humán gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, általában azonban alkalmazásuk olyan hordozóanyaggal alkotott keverékeik formájában történik, amelyet a beadás tervezett módja és a gyógyszergyári gyakorlat függvényében választunk meg. így például beadhatók orálisan olyan tabletták formájában, amelyek segédanyagként keményítőt vagy laktőzt tartalmaznak, továbbá kapszulákban vagy ovulumokban önmagukban vagy segédanyagokkal alkotott keverékek formájában, vagy pedig ízesítő- és/vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók injektálással parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás esetén a leginkább célszerűen steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más anyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók más olyan hatóanyagokkal kombinációban, amelyek hasznosak lehetnek a vérnyomás szabályozásának optimalizálásához vagy kongesztív szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kezelésére. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók digitális vagy más szívstimuláns, exogén ANF, béta-blokkolók, alfa-blokkolók, káliumcsatorna-aktiválók vagy más diuretikus ágensek kíséretében, a kezelőorvos belátása szerint, az adott betegtől vagy a betegség állapotától függően.
így a találmány egy további aspektusát jelentik olyan gyógyászati készítmények, amelyek valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy bioprekurzoiját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal.
A találmány továbbá az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy bioprekurzorjaik alkalmazására vonatkozik a gyógyászatban, különösen embernél a magas vérnyomás, kongesztív szívpanaszok vagy veseelégtelenség kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek és az előállításukhoz szükséges köztitermékek előállítását a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. Példa
N-l 1-(2-( terc-butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amiiio) propil)-J-ciklopentán-karbonil}-0-( terc-butil)-( S)tirozin-terc-butil-észter
12,7 g (27 mmól) l(2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amino)-propil)-l-ciklopentán-karbonsav 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk 4,2 g (31 mmól) hidroxi-benztriazolt és 7 g (36 mmól) l-etil-3-(dimetil-amino)-propil-karbodiimidet, majd az így kapott oldatot 0 ’C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz hozzáadunk 8,4 g (28,6 mmól) O-(terc-butil)-tirozin-terc-butil-észtert és 5,25 g (52 mmól) N-metil-morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt hígfolyós olajat feloldjuk metilén-kloridban. A kapott oldatot vízzel kétszer, 2 mólos sósavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer-egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor gyanta formájában a nyers terméket kapjuk, amelyet n-hexánból átkristályosítunk. így 13 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 82-87 ’C olvadáspontú csapadékként. További anyagmennyiség nyerhető a felülúszó folyadékfázisok bepárlása, majd további átkristályosítás útján.
Elemzési eredmények a C45H62N2O6 képlet alapján: számított: C% = 74,34 H% = 8,59 N% = 3,85 talált: C% = 74,12 H%=8,69 N% = 3,87.
2-38. példák
Az 1. példában ismertetett általános módszerrel a következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, megfelelő karbonsavból kiindulva és azt egy megfelelő aminosav-észterrel kapcsolva. Ha csak másképpen nem jelezzük, a -NHCH(R3)CO2R4 általános képletű csoport S-sztereokémiájú természetes aminosavakból származik. A 33-35. példákban S,Ssztereokémiájú elkülönített izomereket írunk le.
A példa sorszáma R R2Y R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
2. <CH<),C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-hidroxi-ben- zil (CH,),C- gyanta, Rf=0,81 (szilikagél, etil-acetát, toluol = 1:1)
3. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil c,h5- 73,24 (73,89 8,32 8,37 3,82 4,01)
4. (CH,)3C- (CeHjCH^jNCH^ benzil (CH,),C- gyanta,Rf=0,91 (szilikagél, etil-acetát, toluol = 1:1)
5. (CH,)jC- (C6H5CH2)2NCH2- R,S-3-nitro- benzil- C2Hs- 69,74 (69,73 7,42 7,35 6,01 6,25)
HU 211 536 A9
A példa sorszáma R R2Y R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben}
c H N
6 (CH,),C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-metoxi-ben- zil- C2H5- 73,14 (73,34 7,98 7,84 4,26 4,32)
7. QHjCH,- ch,ch2ch2 R,S-3-nitro- bentil c6h5ch2- gyanta, R(=0,37 (szilikagél, CH2C12, CH3OH = 98:2)
8. C6H5CH2- ch3ch2ch2 4-metoxi-ben- zil- H- gyanta, Rj=0,12 (szilikagél, CH2C12, CH3OH = 98:2)
9. c6h5ch2- ch3ch2ch2 4-hidroxi-ben- zil CH3- 70,04 (68,87 7.53 7.54 2,72 2,65)<.
10. c6h5ch2- ch3ch2ch2 4-hidroxi-ben- zil C2H5- 68,46 (68,87 7,48 7,54 2,91 2,65)(1)
11. C6H5CHj- ch3ch2ch2 3-indolil-metil- ch3- 69,15 (69,38 7,22 7,51 5,23 5,22)
12. CéH5CH2- ch3ch2ch2 benzil- C2H5- 72,28 (72,33 7,87 7,99 2,77 2,81)
13. c6h5ch2- ch3ch2ch2 R,S-IH-inda- zol-3-il-metil- H- gyanta, Rf=O,52 (szilikagél, CH2C12, CH3OH, CH3CO2H = 90:10:1)
14. c«h5ch2- c6h5ch2ch2- 4-hidroxi-ben- zil- ch3- 72,86 (73,22 7,57 7,05 2.47 2,51)
15. c6h5ch2- c6h5ch2ch2- 3-indolil-metil ch3- 71,89 (72,26 7,05 6,76 7,53 7,22)
16. c6h5ch2- c6h5ch2ch2- benzil- c6h5ch2- 75,14 (75,70 6,86 6,84 4,62 4,53)
17. c6h5ch2- CH3(CH2)2- 4-etoxi-benzil- -ch2ch3 71,10 (71,48 8,10 8,06 2,21 2,60)
18. C6H5CH2- CH,(CH2)2- 4-( tere-butoxi)benzil- -ch2ch3 71,78 (71,84 8,45 8,22 2,50 2,54)
19. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 3-(metil-szulfo- nil-amino)-ben- zil- -ch2ch3 66,13 (66,40 7,37 7,41 5,49 5,80) (di hidrát)
20. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil 3-pentil 73,48 (73,70 8,66 8,62 3,79 3,73) (0,125 mól CH2C12)
21. (CH3)jC- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- ciklohexil 74,36 (74,96 8,77 8,56 3,95 3,72)
22. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-buloxi)- benzil- 2,4-dimetil- pentil Rt=0,69 (toluol: etoac =1:1)
23. (CH3)3C- (C6HsCH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- 3-feml-pro- pil 74,51 (74,79 8,00 8,05 3,81 3,47)
(0,2 mól CH2C12)
A példa sorszáma R r2y R3 R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c í Η N
24. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- 4-(terc-bu- til)-ciklohe- xil Rf=0,81 (dietil-éter: petrol-éter= 1:1)
25. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(benzil-oxi)- benzil 2,4,6-trime- til-fenil- 76,93 (77,34 7,84 7,59 3,49 3,40)
26. CH3CHr (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- 72,76 (73,89 8.36 8.37 4,03 4,01
27. c6h5 (CH2)3- (C6HsCH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- Rf=0,6 (toluobEtOAc =1:1)
28. ch3ch2- <C6H5CH2)2NCH2- 4-hidroxi-ben- zil ch3ch2- 72,28 (72,37 7,73 7,55 4,44 4,56)
29. (CH3)3C- (CeHsCH^NCHz- 4-hidroxi-ben- zil ch3ch2- 72,83 (72,87 7.83 7.84 4,54 4,36)
30. (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-hidroxi-ben- zil ciklo-hexil 73,57 (73,55 8,29 8,12 3,90 3,99)
(0,29 mól H2O)
31. (CH3)C- (C6H5CH2)2NCH2- 4-hidroxi-ben- zil ciklo-heptil- 74,03 (74,33 8,29 8,22 3,94 3,94
32. (CH3)3Si <CH2)2- (C6H5CH2)2NCH2- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH,)3C- 64,58 (65,04 9,21 9,21 4,70 4,74)
c6h5 ch3 72,03 9,08 3,76
(S)
33. (CH3)3Si (CH2)j- \ nch2- / (S) / \ CéH5 CH, 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- (72,14 8,83 3,51)
34. (CH3)3Sí (CH2)2- 3-(metiI-szulfo- nil)-amino)- benzil- (CH3),C- 66,00 (65,89 7,97 7,99 5,30 5,12)
35. (CH3)3C- ’’ 4-(terc-butoxi)- benzil- CHjCHj- 74,02 (74,34 8,34 8,59 4,08 3,85)
36. WHr ch3ch2ch2 R,S-4-hidroxi- 3-klór-benzil- CH3CH2- R(=O,82 (CH2C12:CH3OH:AcOH =90:10:1)
37. C6H5CHt- ch3ch2ch2 R,S-(metil-szul- fonil-amino)-2- metil-benzil- H- 61,08 (60,99 7,31 7,12 4,20 4,74)
38. c6h5ch2- ch3ch2ch2 R,S-3-(metil- szulfonil-ami- no)-2-(melil- karbonil)-ben- zilcsoport H- Rf=0,50 (CH2CI2:CH3OH:AcOH =90:10:1)
(1) 0.2 mól CH2CI2
HU 211 536 A 9
39. példa l-(2-benzil-oxi-karbonil-penlil)-l(cikIopentánkarbonill-3-(merán-sznlfon-amÍdo)-(R,S)-fenil-alanin -henzil-észter (a) 3 g (499 mmól) l-(2-benzil-oxi-karbonil-pen- 5 til)-l-(ciklopentán-karbonil)-3-nitro-(R,S)-fenil-alaninbenzil-észter, 7 g (107 mmól) cinkpor és 7 g (131 mmól) ammónium-klorid 200 ml metanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson el- 10 párologtatjuk. A maradék pH-értékét 12-re beállítjuk 2
N nátrium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott elegyet 75-75 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és az 15 oldószert elpárologtatjuk. így 2,36 g mennyiségben 1 -(2-benzil-oxi-karbonil-pentil)-1 -(ciklopentán-karbo nil)-3-amino-(R,S)-fenil-alanin-benzil-észtert kapunk olaj formájában.
(b) A fenti (a) lépésben kapott aminból 0,236 g (0,41 mmól) 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,56 g (0,49 mmól) metán-szulfonil-kloridot és 0,039 g (0,49 mmól) piridint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5-5 25 ml IN citromsavval háromszor, 5-5 ml telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor és végül vízzel egyszer mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 30 először diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában.
40. példa l-(2-(lerc-biit(ixi-karb(mil)-3-ldibenzil-amino)-pmpil)-l-(cikl<>pentán-karbonil)-(metán-szulfon-amido)-(R.S)-fcnil-alanin-etil-észter A 39. példában ismerteteti módon járunk el. kiindulási anyagként az 5. példában ismertetett l-(2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(dibenzil-amino)-propil)-l-(ciklopen tán-karbonil)-3-nitro-(R,S)-fenil-alanin-etil-észtert használva. így 3,17 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
41. példa
-(2-karboxi-pentil)-l -(ciklopentán-karbonil)-3(metán-szulfon-amido )-(R,S )-fenil-atanin
0,16 g 1-(2-benzil-oxi-karbonil-pentil)-l-(ciklopentán-karbonil)-3-(metán-szulfon-amido)-(R,S)-fenil-alanin-benzil-észtcr 5 ml etanol és 1 ml víz elegyével készüli oldatát 0,016 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahő20 mérsékleten és 30 font/négyzethüvelyk (2 bar) nyomáson 3 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az ekkor kapott habot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük és a vákuumban szárítjuk. így 0,45 g mennyiségben üveges csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H32N2O7 0,5H2O képlet alapján:
számított: C% = 55,33 H% = 6,96 N% = 5,87 talált: C% = 55,37 H% = 6,97 N% = 5,69.
42—46. példa
A 41. példában ismertetett módon a megfelelő benzilészter katalitikus hidrogénezése útján a következőkben felsorolt (IIA) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma R2Y r’ R4 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
42. ch3ch2ch2 4-metoxi-benzi l- H 63,11 7,63 3,91
(63,06 7,83 3,34)
(0,75 mól H2O)
43. ch3ch2ch2 4-hidroxi-benzil- C,H, 65,58 8,18 2,92
(65,85 7,93 3,34)
44. ch3ch2ch2 R,S-] H-indazol3-il-metil- H 61,40 7,02 9,43
(60,96 7,20 9,09)
(hidrát)
45. ch3ch2ch2 R,S-3-(metil- szulfonil-amino)- 2-metil-benzil- H 53,88 7,24 5,71
(54,20 7,32 5,50)
(1,5 mól H2O)
46. ch3ch2ch. R,S-3-(metil- szulfonil-amino)- 2-(metil-karbo- nil)-benzilcso- porl H 55,60 7,29 5,49
(55,47 6,79 5,39)
(0,5 mól H2O)
HU 211 536 A9
47. példa
ΙΊ-l l-(2-karboxi-4-fenil-butil-I-(ciklopeiilán-karbonil) }-(S)-tirozin
0,8 g (1,47 mmól) N-[l-(2-benzil-oxi-karbonil)-4-fenil-buti 1)- l(cí klopentán-karbon il) ]-(S )t irozi n-nied lés zter 8 ml metanollal készült oldatát 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 25 font/négyzethüvelyk (1,7 bar) nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet átszűrjük „Arbacel” márkanevű szűrőanyagból kialakított szűrőrétegen és ezután a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot újraoldjuk 10 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően dietiléterrel mosást, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH-Ι értékig savanyítást végzünk. A vizes fázist ezt követően dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,27 g (40%) mennyiségben a cím szerin5 ti vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^NOj, 0,25 H2Oképlet alapján:
számított: C% = 67,54 H% = 6,97 N% = 3,03 talált: C% = 67,24 H% = 6,85 N% = 3,26.
48-55. példák
A 47. példában ismertetett módon katalitikus hidrogénezés, majd az így kapott monoészter hidrolizálása útján a következő (IIB) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma R2Y R3 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
48. ch3ch2ch2 3-indolil-metil- 66,28 7,62 6,51
(66,64 7,30 6,76)
49. ch3ch2ch2 benzil- 66,30 7,74 3,80
(66,38 7,82 3,69)
50. ch3ch2ch2 4-hidroxi-benzil- 63,31 7,50 3,01
(64,43 7,46 3,58)
51. fened 1- 3-indolil-metil- 63,00 6,28 7,18
(63,14 6,87 8,18)
52. fenetil- benzil- 68,42 7,06 6,05
(68,47 6,90 6,39)
53. CH3CH2CH2 4-etoxi-benzil- H 65,62 8,06 3,03
(65,84 7,93 3,34)
54. ch3ch2ch2 4-etoxi-benzil- H 65,28 8,13 3,02
(65,14 8,20 3,16)
(0,5 mól H2O)
55. ch3ch2ch2 R,S-4-hidroxi-3- klőr-benzil- H 60,07 7,15
(59,66 7,18 3,02)
(0,5 mól H2O)
56. példa
N-l ] -(3-(amino-pmpil)-(S)-(terc-butoxi-karbonil)l-(ciklopentán-karbonil))]-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terv-butil-észter
Etanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 300 miben feloldunk 19 g, az 1. példában ismertetett módon előállított N-[l-(2-(terc-butoxi-karbonil)-3-(dibenzilamino)-propil)-1 -(ciklopentán-karbonil)]-O-(terc-buti l)-(S)-tirozin-terc-butil-észtert, majd az így kapott oldatot 2 g, 20 tömeg% palládium-hidroxidot tartalmazó szénhordozós katalizátoron 60 font/négyzethüvelyk (4,1 bar) nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet „Solkafloc” márkanevű szűrőanyagból készült rétegen átszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat kristályosítjuk, majd a kristályokat hexánnal eldörzsöljük, hűtjük és kiszűrjük. így a tiszta enantiomer cím szerinti vegyületet kapjuk 6 g (42g) mennyiségben 122-127 ”C olvadáspontú csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C3|H5IN2O6 képlet alapján:
számított: C% = 68,09 H% = 9,22 N% = 5,12 talált: C% = 67,90 H% = 9,33 N% = 5,08.
57-78. példák
Az 56. példában ismertetett módon a megfelelő dibenzil-amino-propil kiindulási anyagból a következő (IIC) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
i HU 211536 A9
A példa sorszáma R R? r4/r18 Elemzési eredmények is/ámílotl értékek zárójelben)
c H N
57. (CH3)3C- 4-hidroxi-benzil- (CH,)3C- 64,40 8,74 5,48
(66.09 8,63 5,71)
58. (CH3),C- 4-(terc-butoxi)- benzil- c2h5- 66.57 8,88 5,14
(66,37 9,15 5,53)
59. <CH3)3C- benzil- (CH,)3C- 68,27 9,10 6,06
(68,32 8,92 5,90)
60. (CH3)3C- 3-(meiil-szulfo- ni1-amino)-ben- zil- C2H5- 59,72 7,32 8,13
(59,84 7,17 8,31)
61. (CH3)3C- 4-metoxi-benzil C2H5- 65,78 8,53 5,58
(65,52 8,46 5,88)
62. <CH,)3C- 3-(metil-szulfo- nil-amino)-ben- zil- ch3ch2- 56,62 7,62 7,73
(56,91 7,71 7,65)
(0,5 mól H2O)
63. (CHj)jC- 4-(terc-butoxi)- benzil- 3-pentil- 67,69 9,33 4,89
(67,72 9,21 4,92)
(0,1 mól CH2Cl2)
64. (CH3)3C- 4-(terc-butoxi)- benzil- ciklohexil- Rf=0,33 (CH2CI2:CH3OH:NH4OH=90:10:1)
65. (CH3)3C- 4-(terc-butoxi)- benzil- 2,4-dimetil-pen- til- Rf=0.58 (CH2C12:CH,OH:NH4OH=90:10:1)
66. (CH3)3c- 4-(terc-butoxi)- benzil- 3-fenil-propil- 68,12 8,26 4,45
(68,13 8,44 4,30)
(0,3 mól CHjC12)
67. (CH,)3C- 4-(terc-butoxí)- benzil 4-(terc-butil)- ciklohexil- 69,81 9,45 4,29
(70,66 9,62 4,45)
68. (CH3)3C- 4-hidroxi-benzil- 2,4.6-trimetil-fe- nil- 68,63 8,89 5,17
(68,50 7,92 4,97}
(0,125 mól CH2C12)
69. ch3ch2- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- 67,46 8,84 5,35
(67,15 8,94 5,40)
70. C6H5(CH2)3- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3),C- gyanta
71. ch3ch2- 4-hidroxi-benzil- ch3ch2- Rf=0,71 (CH2CH2:CH3OH:AcOH=90: 10:1)
HU 211 536 A9
A példa sorszáma R R3 r4/r'8 Elemzési eredmények (számílolt értékek zárójelben)
c H N
72. <CH,),C- 4-hidroxi-benzil- ch,ch2- 65,15 8,29 6.22
(64,91 8,28 6,06)
73. (CH3)jC- 4-hidroxi-benzil ciklohexil- 66,74 8,64 5,33
(66,74 8,61 5,36)
(0,29 mól H2O)
74. <CH3)3C- 4-hidroxi-benzil-cikloheptil 66,86 8,53 4,98
(66,75 8,40 5,19)
75. (CH3)3Si(CH2)2- 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3- 64,58 9,21 4,70
(65,04 9,21 4,74)
76. (CH3)3Si(CH2)r (S-izomer) 4-(terc-butoxi)- benzil- (CH3)3C- 65,02 9,28 4,78
(65,04 9,21 4,74)
77. (CH3)3Si(CH2)2- (S-izomer) 3-(metil-szulfonil-amino)-benzil- (CH3)3C- 56,76 8,09 7,11
(56,92 8,07 6,89)
78. (CH3)3C-(S-izo- mer) 4-(terc-butoxi)- benzil- ch3ch2- 66,19 8,69 5,22
(66,29 8,83 5,31)
(0,1 mól CH2CI2)
79. példa
N-l 1 -2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-3-(N-metil-amino)-pmpil)- 7-(ciklopentán-karbonil) ]-O-(terc-butil)-(S) tirozin-terc-butil-észter (a) Keverés közben 2,0 g (1 mólekvivalens) N-[ l-(3(amino-propil)-2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-l-(ciklopentán-karbonil)]-0-(terc-hutil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 0,55 g (1,5 mólekvivalens) N-metil-morfolin 17 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 10 g (1,3 mólekvivalens) trifluor-ecetsav-anhidrid 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percen át keveijük, majd további 0,5 g trifluor-ecetsav-anhidridet adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 10 ml dietiléterrel hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer és ezután 10-10 ml híg sósavoldattal ugyancsak kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 2,2 g (94%) mennyiségben sárga gyanta formájában N-[l-(2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-3-(trifluor-acetamido)-propil)-l-(ciklopentán-karbonil)]-(terc-butil)-(S)tirozin-terc-butil-észtert kapunk.
(b) Keverés és hűtés közben az előző lépésben kapott termékből 2,2 g (1,0 mólekvivalens) és 2,0 g (0,9 ml, 4,0 mólekvivalens) metil-jodid 10 ml vízmen40 tes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 g (2,0 mólekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 1 éjszakán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10 ml vízzel egyszer és ezután 5-5 ml híg sósavoldattal ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 1,95 g (87 g) mennyiségben sárga gyanta alakjában a megfelelő 3-(N-metil-trifluoracetamid)-származékot kapjuk.
(c) Jeges hűtés és keverés közben az előző lépésben kapott trifluor-acetamid-származékból 1,94 g (1,0 mólekvivalens) 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,14 g (1,2 mólekvivalens) nátrium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 1 óra leforgása alatt. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 20 ml etil-acetát és 5 ml víz elegyével a maradékot felhígítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 10 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott olaj állás közben kristályosodik. Hexánból végzett átkristályosítás után 1,24 g (75 g) mennyiségben a 105-109 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C32H52N2O6 képlet alapján: számított: C% = 68,54 H% = 9,35 N% = 4,99 talált: C% = 68,85 H% = 9,41 N% = 4,90.
80. példa 5
N-{ I-[Karboxi-2(R,S)-(terc-butoxi-karbonil)-propil ]-1 -( ciklopentán-karbonil)-( terc-butil /-(S)-tirozin-etil-észter (a) 2,55 g (6,53 mmól) l-[3-(benzil-oxi-karbonil)2-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-l-ciklopentán-karbon- 10 sav 40 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,97 g (7,18 mmól) 1hidroxi-benztriazolt, 0,86 g (8,32 mmól) 1-metil-morfolint és 1,63 g (8,32 mmól) l-etil-3-(dimetil-aminopropil)-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióele- 15 gyet 0 °C-on 10 percen át keverjük. Ezt követően beadagolunk 1,73 g (6,53 mmól) O-(terc-butil)-(S)-tirozin-etil-észtert, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert 20 csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a visszamaradt gyantát szobahőmérsékleten további 48 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet megosztjuk 100 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, majd 30-30 ml vízzel kétszer és 30 ml 25 telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter elegyeit használva. így 30 2,56 g (60 g) mennyiségben sárga olaj formájában N-{ l-[3-(benzil-oxi-karbonil)-2(R,S)-(terc-butoxi-kar bonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil))-0-(terc-butil)(S)-tirozin-etil-észtert kapunk.
Elemzési eredmények a C37H5]NOg képlet alapján: 35 számított: C% = 69,67 H% = 8,06 N% = 2,20 talált: C% = 69,31 H% = 8,49 N% = 2,49.
(b) Az előző lépés szerinti termékből 2,48 g-ot (3,89 mmól) feloldunk etanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyéből 66 ml-ben, majd az így kapott oldatot 250 40 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet „Solkaflok” márkanevű szűrőanyagból kialakított rétegen átszűrjük, majd a szűrletet szárazra 45 pároljuk. A maradékot diklór-metánnal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá, a nyers terméket fehér hab formájában kapva. Ezt azután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. így 1,83 g (86%) 50 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények a C10H45NOg képlet alapján: számított: C9Í = 65,79 H% = 8,28 N% = 2,56 talált: C% = 65,48 H% = 8,33 N%=1.92.
81. példa
N-/I-[3-(N2.N6-dibenziToxi-karbonii-(S)-lizH-ainino)-2-(S)-(terc-butoxi-karbonil)-propilI-I-<ciklopentán-karbonil) /O-(terc-butil-(S)-triozin-terc-butil-észter
0,4 g (0,73 mmól), az 56. példában ismertetett módon előállítható N-[ 1 -(3-amino-propil)-2-(S)-terc-butoxi-karbonil)-l-(ciklopentán-karbonil)]-0-(terc-butil)-(S)-tiroz in-terc-butil-észter 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 0 C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,13 g (0,88 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt és 0,21 g (0,88 mmól) 1etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően 0,33 g (0,80 mmól) N2,N6-dibenzil-oxi-karbonil-(S)-lizint adagolunk, ezután pedig a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 5 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel, 10-10 ml 1 mólos sósavoldattal kétszer, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. így 0,55 g (85%) mennyiségben hab alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C5JH14N4OH képlet alapján: számított: C% = 67,49 H% = 7,91 N% = 5,94 talált: C% = 67,47 H% = 7,99 N% = 5,74.
82-144. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel az 56-79. példákban ismertetett megfelelő aminokat megfelelő aminosavakkal kapcsolva állíthatók elő a következőkben felsorolt (IID) általános képletű vegyületek. Ennél a felsorolásánál Z jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport mint N-védőcsoport és BOC terc-butoxi-karbonilcsoportra utal. Ha csak másképpen nem jelezzük, R2 és R3 S-sztereokémiájú, természetben előforduló aminosavakból vannak leszármaztatva. A 85-91., 107., 108., 118-141. és 143. példák szerinti vegyületek a 76-78. példák szerinti, S-sztereokémiájú (VI) általános képletű megfelelő aminokból származtathatók le.
A példa sorszáma R2 R3 r4/r18 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
82. NHCOCH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH 4-hidroxi-ben- zil- (CH,)jC- 64,07 7,90 6,76
(64,96 7,86 7,04)
83. (XIX) általános képletű csoport 4-hidroxi-ben- zil- (CH,)3C- 65,53 7,96 6,47
(66,16 7,96 6,71)
A példa sorszáma í R2 ! R’ r4/r18 Elemzési eredmények (számított énékek zárójelben)
í C H N
84. (XX) általános képletű csoport 4-hÍdroxi-ben- zil- (CH3)3C- 64,10 7.32 6,39
(65,22 7,38 6,61)
85. NHSO2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 62,06 7,95 6,36
(62,27 7,95 6,31)
86 OH 1 ZNH(CH,)4CHCONH 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- Rf=0,66 (szilikagél, etil-acetát)
87. (XXI) általános képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CHj)3C- 66,60 7,77 7,57
(67,00 7,83 7,66)
88. (XXII) általános képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 66,99 8,11 5,83
(68,24 8,27 5,31)
89. (XXIII) általános képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- Rf=0,9 (szilikagél, etil-acetát)
90. (XXIV) képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH,),C- 65,85 8,38 5,11
(66,38 8,23 5,28)
91. CONHCH2C6H5 1 (CH3)3CO2CNHCHCH2SO2NH -(S) 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 62,39 8,09 6,26
(62,27 7,95 6,31)
92. nhcoch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH 4-(terc-buto- xi)-benzil- c2h5- 64,71 8,08 6,58
(64,31 8,86 7,46)
93. (XIX) általános képletű csoport 4-(terc-butoxi)-benzil- c2h5- 67,74 8,05 6,27
(68,00 8,33 6,61)
94. NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- C2Hs- Rf=0,28 és 0,38 (szilikagél, etil-acetát, toluol, 1:1)
95. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- CjHj- Rf=0,20 és 0,13 (szilikagél, etil-acetát, toluol, 1:1)
96. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- benzil- (CH3)3C- 66,03 8,17 6,97
(66,29 8,02 7,19)
97. (XIX) általános képletű csoport benzil- (CH3)3C- 67,19 8,08 6,78
(67,45 8,12 6,84)
98. NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- R,S-3-(metil- szulfonil-ami- no)-benzil- C2Hj- 59,46 6,57 7,63
(59,44 6,58 7,88)
99. nhcoch3 1 ZNH(CH2)CHCONH- R,S-3-(metil- szulfonil-ami- no)-benzil- CjHj- 59,22 7,32 8,13
(59,84 7,17 8,31)
100. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- R,S-3-(metilszulfonil-amino)-benzil- C2H5- 54,64 6,89 7,81
(54,83 7,07 7,80)
(hidrát)
101. NHZ 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-ben- zil- C2H5- 66,07 7,44 6,43
(66,04 7,39 6,42)
HU 21 I 53(ι Λ 9
A példa sorszáma R2 r’ RJ/R1S Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
102. NHCOCHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-ben- zil- C2H5— 63.86 7,79 7.16
(64,60 7.74 7.17)
103. NHSO2CHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-ben- zil- c2h5- 59.61 7,38 6.83
(59,61 7,36 6,78)
104. OH 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-ben- zil- c2h5- 64,91 7,46 5.78
(63,23 7.22 6.15)
105. (XX) általános képletű csoport 4-metoxi-ben- zil- c2h_ 63,95 7,27 6,63
(64,10 7,30 6,65)
(0,5 mól H2O)
106. (XIX) általános képletű csoport 4-metoxi-ben- zil- c2h5- 65,11 7,92 7,03
(65,19 7,78 6,76)(l>
(0,5 mól H2O)
107. NHCO2(CH3)3 1' ' CH3SCH2CH2CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH,)3C- 62,50 8,73 5,14
(63,29 8,68 5,40)
108. nhso2c6h5 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CHjIjC- 63,99 7,77 5.47
(64,53 7,65 5,90)
109. NHSOjCH, 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- 3-pentil- 62,15 8,37 6,01
(62,64 8,05 6.22)
110. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- ciklohexil- 62,91 8,04 5,80
(63,13 7,95 6,13)
111. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- 2,4-dimetil- pentil- 63,16 8,32 5,97
(63,21 8,27 5,90)
(0,125 mól CH2C12)
112 nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- 3-fenil-propil- 63,27 7,72 5,57
(63,21 7,51 5,74)
(0,3 mólCH2Cl2)
113. nhso2ch3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- 4-( terc-butil)ciklohexil- 64,29 8,37 5,62
(64,43 8,32 5,78)
114. NHSO2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- 2,4,6-trimetil- fenil- 61,75 7,20 5,96
(61,52 7,07 6,06)
115. NHSOjCHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- CH,CH2- 57,34 7,89 6,98
(57,79 7,86 7,29)
116. nhso2ch3 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- ciklohexil 59,45 8,11 6,54
(59,83 8,08 6,81)
HU 211 536 A9
A példa sorszáma R2 R3 r4/r18 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
117. NHSOjCHj 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- cikloheptil- 62.32 7,65 6,29
(62,12 7,53 6,44)
118. NHZ 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)jC- 65,32 8,45 5,87
(66,05 8,42 6,16)
119. nhso2ch2c6h5 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)jC- 64,44 7,81 5,74
(64,84 7,74 5,82)
120. NHSO2(CH2)2CH3 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 60,51 7,83 5,87
(60,82 7,89 5,85)
121. (XXV) általános képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 61,74 7,37 5,33
(62,27 7,27 5,70)
122. (XXVI) képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 66,89 8,36 6,64
(66,80 8,17 6,49)
123. NHCH2CéH5 1 ZNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- R(=0,82 (etil-acetát)
124. CH,- 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- (S) 4-(terc-buto- xi)-benzil (CH3)3C- gyanta, R,=O,36 (etil-acetát:toluol = 1:1)
125. CH2C6H5 1 BOCNZ(CH2)4CHCONH- (R) 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- gyanta, R(=0,62 (etil-acetát:toluol = 1:1)
126. CH2OCH2C6H5 1 BOCNZ(CH2)4CHCONH- (R) 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- gyanta, Rf=0,7 (etil-acetát:toluol = 1:1)
127. ZNH(CH2)5CONH- (R.S) 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- gyanta, Rf=O,9 (etil-acetát)
128. NHCH2C6H5 1 CH3S(CH2)CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- gyanta, Rf=0,41 (etil-acetáctoluol = 1:1)
129. CH2CH=CH- CsHs 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-butoxi)-benzil (CHj)3C- gyanta, Rf=0,71 (etil-acetát:toluol = 1:1)
130. NHBOC 1 CH,(CH2),CHCONH- (’s) 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 66,47 9,33 5,23
(66,37 9,15 5,53)
131. NHBOC 1 C6H5CH2OCH2CHCONH- (S) 4-(terc-butoxi)-benzil- (CH3)3C- 66,85 8,56 5,06
(66,50 8,34 5,05)
(0,1 mól CH2C12)
HU 211536 Α9
A pclda sorszáma R2 R3 r4/r!S Elemzési eredmények (számítón értékek zárójelben)
c H N
132. CH,NHBOC 1 1 c6h,ch,o ch-chconh(R) (S) 4-(terc-buto- xi)-bcnzil- <CH,)3C- 67,27 8,66 5,01
(67,35 8,54 5,01)
133. íXXVII) általános képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 6.3,27 8,34 7,87
(63,07 8,36 7,82)
(0,6 mól H2O)
134. NHBOC 1 C6H5CH2OCH2CHCONH- (R) 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 61,81 7,58 4,45
(62,10 7,87 4,62)
(1 mól CH2CI2)
135. (XXVIII) képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)jC- Rf=0,52 (CH2Cl2:CH3OH:AcOH=80:20:1)
136. (XXIX) képitű csoport 62,60 8,07 8,91
H-^lCre-DUlU- ~ xB-benzil- S <CH3)3C- (62,66 8,28 9,37)
(1,3 mól H2O)
137. (XXX) általános képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)jC- 65.08 8,33 5,01
(64,92 8,30 5,16)
(hidrát)
138. NHBOC 1 C6H5CH2OCH2CHCH2CONH- (R) 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 67.04 8,64 5,09
(67,36 8,54 5,01)
139. (XXXI) általános képletű csoport 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 67,61 8,30 5,49
(67,47 8,30 5,25)
(hemihidrát)
140. NHZ 1 bocnhch2chconh- (S) 4-(terc-buto- xi)-benzil- (CH3)3C- 64,44 8,19 6,43
(64,43 8,17 6,40)
(hemihidrát)
141. NHCOC6Hj 1 BOCNHCH2CHCONH- (S) 4-(terc-butoxi)-benzil- (CH3)3C- 65,67 7,98 6,39
(66,00 8,19 6,69)
142. NHZ 1 (CH,)2CHCH2CHCONH- (S) 4-hidroxi-ben- zil- (CH3)3C- 66,96 8,60 5,38
(68.07 8,51 5,29)
143. NHSO2CH, 1 BOCNH(CH2)4CHCONH(S) (S) 4-(terc-buto- xi)-benzil- ch,ch2- 58,76 8,16 6,04
(58.76 8,35 6,69)
(0,7 mól H2O)
144. NHSO2CH, 1 BOCNH(CH2)4CHCONH(S) (R,S) 4-(terc-buto- xi)-benzil- ch3ch2- 59,31 8,20 7,08
(59,69 8,31 6,79)
15-150. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel megfelelő 60 aminokat használva a következő (HE) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
HU 211 536 A9
A példa sorszáma R/R17 r20 R9 r!6 R4/Rib Elemezési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
145. CH3CH2- z NHSO2CH3 -OC(CH3)3 (4-) -C(CH3)3 60,30 7,67 6,69
(60,32 7,71 6,39)
(hidrát)
146. C6H5(CH2)j- z nhso2ch3 -OC(CH3)3 (4-) -C(CH3)3 R(=0,27 (toluol:etil-acetát= 1:1)
147. ch3ch2- z -NHBOC -OH (4-) -CH2CH3 63,02 7,68 6,80
(63,30 7,59 7,03)
148. (CH3)3Si(CH2)2(S, RS,S) BOC -NHZ -OC(CH3)3 (4-) -C(CH3)3 64,33 8,48 5,71
(64,26 8,46 5,88)
149. (CH3)3Si(CH2)2(S, S, S) BOC -NHZ -OC(CH3)3 (4-) -C(CH3)3 64,30 8,72 5,99
(64,26 8,46 5,88)
150 (CH3)3Si(CH2)2(S, S, S) BOC -NHZ -nhso2CH3 (3-) -C(CH3)3 gyanta
151-152. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel a 79. példa szerint N-metil-amin-származékból kiindulva állíthatók elő a (IIF) általános képletű vegyületek.
A példa sorszáma R9 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
151. -NHSO2CH3 R|=0,86 (CH2C12:CH3OH:NH4OH=90:10:1)
152. NHCO2CH2C6H5 67,23 8,20 5,54
(67,75 8,00 5,85)
153-156. példák
A 81. példában ismertetett módszerrel a 80. példa szerinti savat megfelelő aminnal kapcsolva állíthatók elő a (IIG) általános képletű vegyületek.
A példa sorszáma R2 Elemzési eredmények (számított éitékek zárójelben)
c H N
153. ZNH(CH2)4NCHO- 66,55 8,03 5,60
(67,08 8,18 5,59)
154. CH2C6H5 -ZNH(CHj)4NCO 69,76 8,14 4,59
(69,89 8,02 4,99)
155. CH2OH ZNH(CH2)4CHNHCO- Rf=0,48 (etil-acetát)
156. (XXXII) képletű csoport 66,86 8,09 7,87
(62,77 8,19 8,13)
(hidrát)
157. példa
N-{l-[3-(N2-(metán-szulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)-(terc-butil)-(S)tirozin-terc-butil-észter
2,5 g (3,1 mmól) N-( l-[3-(N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxi-karb onil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)) -O-(terc-butil)(S)-tirozin-terc-butil-észter 50 ml jéghideg diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,25 g (15,8 mmól) piridint és 860 mg (7,5 mmól) metán-szulfonilkloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten I éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk etil-acetát és híg citromsavoldat közölt. A vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat híg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott sárga habot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán, etil-acetát és metanol 80:20:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,92 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab formájában.
Elemzési eredmények a C^fy^OnS Si képlet alapján:
számított: C% = 58,89 H% = 8,54 N% = 6,24 talált: C% = 58,64 H% = 8,50 N% = 6,01.
158. példa
Ha a 157. példában ismertetett módon járunk el a megfelelő S,S,S-izomerből kiindulva, akkor teljesen rezolválódott anyagként N-{ l-[3-(N2-(metán-szulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(S)-(tr imetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karboníl)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észtert kapunk.
Talált: C% = 59,20 H% = 8,60 N% = 6,23
159. példa
N-j l-fS-íbfi-fbenzil-oxi-karbonilj-N^-lmetán-szulfonil)-(S)-lizil-amino)-2(R,S)-(etoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)!-(S)-tirozin-etil-észter
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de a megfelelő N6-(benzil-oxi-karbonil)-származékból kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő.
Elemzési eredmények a C38H54N4O| ,S0,75 CH2C12 képlet alapján:
számított: C% = 55,50 H% = 6,67 N% = 6,88 talált: C% = 56,61 H% = 6,80 N% = 6,67.
160. példa
N-fl -[3-( N*( terc-butoxi-karbonil)-N2-acetil-(S)-liZÍl-amino)-2(S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-J-(ciklopentán-karbonil))-3-(metán-szulfonamino)-(S)-fenil-alanin-terc-butil-észter A 157. példában ismertetett módon eljárva, de a megfelelő diészterből kiindulva és ezt metán-szuifonilklorid helyett acetil-kloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen hab alakjában.
Jól. példa
N-jl-[3-(N2-(inetán-szulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(R,S)-karboxi-propil]-l(ciklopentán-karbonil)f-Of terc-butil )-(S)-tirozinterc-butil-észter
1,80 g (2,0 mmól) N-{l-[3-(N2-(metán-szulfonil)N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(R,S)-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil))-O-(terc-butil)-(S)-tirozín-terc-butil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammóniumíluorid-oldatot (3.0 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogengáz-atmoszférában 60 °C-ra felmelegítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk etil-acetát és híg citromsavoldat között. Az utóbbit etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert bepároljuk. Az ekkor kapott habot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként etil-acetát, metanol és hexán 4:1:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,17 g (74%) mennyiségben a cím szerinti tiszta vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^N^nS HjO képlet alapján:
számított: C% = 57,46 H% = 8,16 N% = 6,87 talált: C% = 57,49 H% = 7,89 N% = 6,93.
/62. példa
A 161. példában ismertetett módon a 158. példa szerinti S,S,S-izomerből kiindulva teljesen rezolvált anyagként N-( l-[3-(N2-(metán-szulfonil)-N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(S)-karboxi-propil]-l(ciklopentán-karbonil)}-0-(terc-butil)-(S)-tirozin-tercbutil-észter állítható elő,
Elemzési eredmények a CjqH^N^OhS képlet alapján: számított.· C% = 58,77 H% = 8,09 N% = 7,03 talált: C% = 59,0 H% = 8,21 N%=6,87.
163. példa
N-j l-í3-(N2-( metán-szulfoniíj-N6-) terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizi!-amino)-2(R,S)-(teK-butoxi-karbonil)-propilj-l-(ciklopentán-karbonil)f-O-(terc-butil)-(S)-(terc-butil)-(S)-triozin
2,21 g (2,68 mmól) N-{ l-[3-(N2-(metán-szulfonil)N6-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(R,S)-(tercbutoxi-karbonil)-propil]-l-(ciklopentán-karboni])}-0(terc-butil)-(S)-tirozin-etil-észter 5,5 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 5,38 (5,38 mmól) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük és ezután pH-értékét 4-re beállítjuk 10%-os vizes citromsavoldattal. Ezt követően az acetont forgó bepárlóban eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,89 g (88%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények aC39Hí4N4O|JS képlet alapján: számított: C% = 58,77 ’ H% = 8,09 N% = 7,03 talált: C% = 58,49 H% = 8,0l N% = 6,64.
164. példa
N-ÍI-l3-(b/2-(metán-szulfonil)-N(,-(terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-aniino)-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)propilJ-Í-(ciklopentán-karbonii)/-O-(terc-butil)(S)-tirozin
A 163. példában ismertetett módon a 143. példa szerinti rezolvált kiindulási anyagból a cím szerinti vegyület állítható elő.
I
HU 211 536 A9
Elemzési eredmények a C^H^N^OnS képlet alapján: számított: C% = 57,89 H% = 8,14 N% = 6,93 talált: C% = 58,17 H% = 8,09 N% = 6,42.
165. példa
N-{ 1 -[3-(N6-(benzil-oxi-karbonil)-N2-(metán-szulfonil)-(S)-liziÍ-amino)-2(S)-karboxil-propil]-I-(ciklopentán-karbonil))-O-benzil-( S)-tirozin-benzil-észter (a) 4,5 g (1 mólekvivalens) l-(3-bisz(S)-alfa-metilbenzil)amino-2-(S)-(butoxi-karbonil)-propil)-ciklopentán-karbonsav víz és etanol 8:1 térfogatarányú elegyéből 80 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 9,2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1 mólekvivalens), majd az így kapott reakcióelegyet 0,5 g, 20 tömeg% palládium-hidroxidot tartalmazó szénhordozós katalizátor jelenlétében 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át hidrogénezzük. Ezután további 0,5 g katalizátort adagolunk, majd a hidrogénezést további 5 órán át folytatjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a reakció teljes. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal kétszer azeotróp desztillálásnak vetjük alá, végül a termékként kapott amint diklór-metánnal felvesszük és közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
(b) 4,17 g N2-(triklór-etoxi-karbonil)-N6-(benziloxi-karbonil-(S)-lizin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk, 1,49 g 1-hidroxi-benztriazolt és 4,46 g l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, majd az így kapott oldatot 0 ’C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz hozzáadjuk a fenti (a) lépésben kapott l-(2-(S)-(terc-butoxikarbonil)-3-amino-propil)-ciklopentán-karbonsav-nátriumsó 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 20 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist 10-10 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 1 N sósavoldattal kétszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor olaj formájában kaott nyers terméket 160 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. A kívánt frakciókat öszszegyűjtjük, bepároljuk, végül toluollal azeotrópos desztillálásnak vetjük alá. így 4,28 g (66%) mennyiségében hab formájában a kívánt tiszta terméket kapjuk.
(c) A (b) lépésben kapott termékből előállított, reakcióképes észterből 4,63 g 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 ’C-on hozzáadjuk 3,48 g O-benzil(S)-tirozin-benzil-észter-tozilát-só és 1,33 g N-metilmorfolin 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az így kapott oldatot 10-10 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 1
N sósavoldattal kétszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 8,02 g mennyiségben olaj formájában a nyers terméket kapjuk, amelyet 130 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. Ekkor a tiszta kapcsolt terméket kapjuk 4,32 g (68%) mennyiségben hab alakjában.
(d) A fenti (c) lépésben kapott termékből 4,32 g 25 ml ecetsavval készült, lehűtött oldatához hozzáadunk egyetlen adagban 4 g aktivált cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet lassan, keverés közben szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. 90 perc elteltével a szilárd maradékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá, majd etil-acetáttal felvesszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist végül szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
így amin terméket kapunk gyanta alakjában.
(e) A fenti (d) lépésben kapott aminból 3,38 g és 0,48 g N-metil-morfolin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát keverés közben 0 'C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,49 g metán-szulfonil-kloridot. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel kétszer, 10 ml 0,1 mólos sósavoldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás, szűrés és bepárlás után 4 g mennyiségben hab alakjában a nyers szulfonamid-származékot kapjuk. Ezt azután 65 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva.
így 2,9 g (79%) mennyiségben hab alakjában a kívánt N2-(metán-szulfonil)-számnazékot kapjuk.
(f) A fenti (é) lépésben kapott termékből 2,87 g és 0,4 g anizol 15 ml vfzmentes diklór-metánnal készült, 0 C-ra lehűtött oldatához keverés közben cseppenként 15 ml trifluor-ecetsavat adunk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 30 ml etil-acetátban. Az így kapott oldatot 10-10 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer, 0,1 mólos sósavoldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 3,5 g mennyiségben sárga olaj formájában nyers terméket kapunk, amelyet azután 60 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 % ecetsavat tartalmazó elegyeit használva. így a cím szerinti savat kapjuk 2,6 g (97%) mennyiségben hab alakjában. Ennek az anyagnak egy részét cézium-sóvá alakítjuk vizes etanolos cézium-karbonát-oldatot használva.
Elemzési eredmények a C4gH57N40nSCs képlet alapján:
I számított: C% = 55.92 H% = 5,57 N% = 5,43 talált: C% = 54,81 H% = 5,70 N% = 5,21.
166. példa
N-f I-l3-(t\*--íben-il-oxi-karboitil)-N--ínlct(íii-i:ul- 5 foitil)-(S)-lizil-amino)-2(S)-(pivaloil-oxi-metoxikarbonil)-propil)-1 -(ciklopentán-karbonil))-O-benzil-(S)-timzin-benzil-észter
A 165. példában ismertetett módon előállított cézium-sóból 0,55 g 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,12 g pivaloil-oxi-metil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten I éjszakán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10-10 ml vízzel ötször, 10-10 ml 1 N sósa10 voldattal kétszer, 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Ekkor 0,7 g mennyiségben halványsárgás olaj formájában a nyers terméket kapjuk, amelyet azután 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. így a cím szerinti észtert kapjuk 0,465 g (88%) mennyiségben hab alakjában.
167-170. példák
A 165. példában ismertetett módon előállított cézium-sóból a 166. példában ismertetett módszerrel megfelelő kloridokat használva a (IIH) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma R/R17 R4/R18 r2° R16 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
167 XXXIV) képletű csoport -CH2C6Hj z -OCH2C6H5 Rf=0,78
168. CH(CH3)2 1 C2H5CO2-CH- (S) -CH2C6Hj z -OCH2C6Hj Rf=0,86
169. (XXXIV) képletű csoport -C(CH3)3 BOC -OC(CH3)3 58,66 7,59 5,39
(58,1 7,54 6,16)
170. <CH3)3C- (R.S) ciklohexil- BOC -OC(CH3)3 61,65 8,50 5,94
metil (61,8 8,58 6,27)
171. példa
N-( 1 -[3-(N<,-(benzil-oxi-karbonil)-N2-imetán-szulfonil)-(S)-lizil-amino)-2(S)-(Índamil-oxi-karbonil)propil]-l-(ciklopentán-karbonil)j-0-benzil-(S)-tirozín-benzil-észter
A 165. példa (f) lépésében ismertetett módon előállított savból 1,0 g és 0,17 g hidroxi-benztriazol 25 ml diklór-metánnal készült, 0 ”C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 0,28 g l-etil-3-(dietil-amino-propil)-karbodiimidet, majd 10 perc elteltével 0,42 g N-metilmorfolint, 0,42 g indanolt és 10 mg dimetil-amino-piridint adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 72 órán ál keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, ezután pedig 10-10 ml vízzel kétszer, 10-10 ml 2 mólos sósavoldattal kétszer és 10 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így nyers termékként olajat kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit használva. így 0,93 g (69%) mennyiségben a cím szerinti indanil-észtert kapjuk hab alakjában.
172. példa
N-( !-(3-(N<'-(terc-butoxι-karboni!)-N2-(metάn-szιtlJaιιιl)-(S)-l!zιl-aminυ)-2(S)-(terc-but<'txi-karbnnίl)propil)-i-(ciklopentán-karbonil)/-O-(terc-buiit)(S)-ti mzin-5-indan i l-észte r
A fentiekben ismertetett eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként a 164. példa szerinti savat hasz35 nálva. így a cím szerinti tirozin 5-indanil-észtert kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 63,13 H% = 7,95 N% = 6,14 talált: C% = 62,37 H% = 8,04 N% = 5,93.
173. példa
N-f 1-(3-(bfl-fmetán-szulfonilj-bftdterc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-0-(etoxi-karbonil)-(S)-tirozin-etil-észter
0,7041 g (0,916 mmól) N-( l-[3-(N2-(metán-szulfonil)-N6-(terc-butoxi-karboníl)-(S)-lizil-amino)-2(S)(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil))-(S)-tirozin-etil-észter, 0,2781 g (2,75 mmól) trietil-amino és 0,0112 g 4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült, jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 0,1093 g (1,007 mól) klór hangyasav-etil-észtert, majd 30 perc elteltével a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml etil-acetát és 50 ml 2 N sósavoldat között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist pedig először 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. Az ekkor
HU 211 536 A9 olaj formájában kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter elegyeit használva. így 0.367 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában.
Elemzési eredmények a C39H64N4O]3S képlet alapján:
számított: C% = 56,50 H% = 7,78 N% = 6,76 talált: C% = 56,68 H% = 7,36 N% = 6,65.
174. példa
N-( 1-(3-(6^-( metán-szulfonil )-146-( terc-butoxi-karbonil)-(S)-lizil-amino)-2(R,S)-(terc-butoxi-karbonil)-pmpil]-l-(cHdopentán-karbonil))-0-(ciklohexi!-oxi-karbonil)-(S)-tirozin-ciklohexil-észter A cím szerinti vegyületet a 173. példában ismertetett módszerrel analóg módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként azonban a 116. példa szerinti vegyületet használva és ezt klór-hangyasav-ciklohexil-észterrel reagáltatva. így termékként 1,672 g (81%) mennyiségben fehér habot kapunk.
Elemzési eredmények a C4gH76N4O|3S képlet alapján:
számított: C% = 60,73 H% = 8,07 N% = 5,90 talált: C% = 60,69 H% = 8,16 N% = 6,14.
175. példa
N-( 1 -[2(S)-( lerc-butoxi-karbondpá-fN6-) terc-butoxi-karbonilpbR-etil-íSplizil-amtnoppropilJ-I-íciklopentán-karbonil)f-(lerc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter
Keverés és jeges hűtés közben 507 mg N-{ 1-[2(S)(terc-butoxi-karbonil)-3-(N6-(terc-butoxi-karbonil)(S)-lizil-amino)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-0(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 31 mg acetaldehid 10 ml 80%-os vizes etanollal készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 45 mg nátrium-cianobór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegy pH-értékét 5-re beállítjuk 1 N sósavoldattal. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist kis mennyiségű vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 % dietil-amint tartalmazó elegyeit használva. így 370 mg (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amelynek Rrértéke 0,55 szilikagélen, futtatószerként metilénklorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 térfogatarányú elegyét használva.
176. példa
N-f I -(3-(142. N6-(dibenzil-oxi-karbonil)-(S)-lizilamino)-2(S)-karboxi-propil}-!-(ciklopentán-karbonil)j-(S)-tirozin
Keverés és jeges hűtés közben 0,445 g (0.47 mmól), a 81. példában ismertetett módon előállítható
N-{ l-[3-(NJ,N6-(dibenzil-oxi-karboniI)-(S)-lizil-ami no)-2-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-1 -(ciklopentánkarbonil)}-O-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észter és 0,765 g (7,1 mmól) anizol 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatán gáz alakú hidrogén-kloridot bocsátunk át mindaddig, míg telítettséget el nem érünk. Ekkor csapadék válik ki. 1,5 órán át tartó keverést követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot vízmentes diklórmetánnal azeotróp desztillálásnak vetjük alá. A maradékot ezután megosztjuk etil-acetát és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist további két adag vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített fázisokat dietil-éterrel újraextraháljuk, majd pH-értéküket 2-re beállítjuk 1 mólos sósavoldattal. Ezután a vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott habot metilén-kloriddal azeotróp desztillálásnak vetjük alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,325 g (89%) mennyiségben szilárd hab alakjában.
Elemzési eredmények a C4|H5oN40|)-0,4 CH2C12 képlet alapján:
számított: C%= 61,17 H% = 6,33 N% = 6,93 talált: C% = 62,81 H% = 6,68 N% = 6,92.
177. példa
N-[ l-(2(S)-karboxi-3(S)-Hzil-amino-pn>pil)-l -Iciklopentán-karbonil)]-(S)-timzin
A 176. példa szerinti termékből 0,247 g-ot (0,32 mmól) feloldunk etanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-ben, majd az így kapott oldatot 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 60 font/négyzethúvelyk (4,1 bar) hidrogéngáz-nyomáson és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort „Solkaflok” márkanevű szűrőanyagból készült rétegen kiszűrjük, majd a szűrlctet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá, amikor 0,12 g (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában.
Elemzési eredmények a C25H38N4O7 0,65 H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,93 H% = 7,64 N% = 10,81 talált: C% = 56,87 H% = 7,76 N% = 10,36.
178-213. példák
A 176. és 177. példákban ismertetett módszerekkel megfelelő terc-butil- vagy benzil-észterekből kiindulva állíthatók elő a következőkben felsorolt (IIJ) általános képletű vegyületek. Ha csak másképpen nem jelezzük, akkor a lizinből és tirozinból leszármaztatható vegyületek (S)-sztereokémiájúak. A 178— 187., 203. és 204. példák szerinti vegyületek S,Ssztereokémiájú rezolvált vegyületekből származtathatók le,
I
A példa sorszáma R2 R3 RJ/RIS Elemzési eredmény (számítón értékek záró ek el ben) N
178. NHCOCH, 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- H 57.19 7.68 (58.01 7,48 (0.5 mól AcOH, 0,125 mó 9,11 9,62) 1 CH2C12)
179. (XXXV) kcpletű csoport 4-hidroxi-ben- zil- H 59.38 7,47 8,97
(61,20 7,53 9.52)
180. XXXVI) képletű csoport 4-hidroxi-ben- zil- H 57.51 7,09 8,27
(59,98 6,71 9,33)
181. nhso2 1 CH, H3N(CH2)4CH-CONH- 4-hidroxi-ben- zil- H 52.14 7.35 8,70
(53,16 (0,5 mc 7,27 1 EtOH, 0,25 m< 8.99) íl H2O)
182. OH 1 H2N(CHj)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- H 56.50 7,48 7,52
(59,15 7,35 8,28)
183 (XXXVII) képletű csoport 4-hidroxi-ben- zil- H 57,07 6,82 10,68
(60,86 6,75 11,45)
184. (XXXVIII) képletű csoport 4-hidroxi-ben- zil- H 55.17 7,38 5,96
(59,58 7,89 8,02)
(1 mól EtOH)
185. (XXXIX) képletű csoport 4-hidroxi-ben- zil- H 60,64 7,02 6,78
(62,67 6,92 7,69)
(0,75 mól AcOH)
186. (XL) képletű csoport 4-hidroxi-ben- zil- H 57,43 6,47 6,76
(57,79 6,39 7,14)
(HCI, 0,33 mólEtjO)
188. NHCOCH, 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxí-ben- zil- C2H5- 57,15 7,71 6,82
(60,46 7,69 9,72)
189. (XXXV) képletű csoport 4-hidroxi-ben- zil- c2h5- 57,87 7,49 6,59
(62,32 7,85 7,08)
190. NH2 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- C2Hj- 56,82 7,26 9,05
(60,65 7,29 10,48)
191. NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- c2h,- 53,96 7,45 8,46
(54,88 7.24 9,14)
192. nhcoch, 1 H2MCH2)4CHCONH- benzil- H- 56,84 7,19 9,25
(59,86 7,63 10,34)
(0,5 mól H2O)
193. (XXXV) képletű csoport benzil- H 58,89 7,29 8,67
(62,91 7,74 9,78)
194. NH2 1 H2N(CH2)4CHCONH- 3-(metil-szulfonil-amino)benzil- (R,S) C2H5- 54,31 7,71 11,05
(54,17 7,47 11,28)
(0,5 mól H2O)
195. NHCOCH, 1 H7N(CH2)4CHCONH- 3-(metil-szulfonil-amino)benzil- (R,S) c2h5- 53,30 7,55 9,97
(53,00 7,26 10,30)
(1,5 mól H2O)
HU 211 536 A9
A példa sorszáma R2 R3 r4/r18 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
196. NHSOjCH, 1 HjN(CH2)4CHCONH- 3-(metil-szul- fonil-amino)- benzil· C2H.5- 47,95 6,96 9,05
(47,98 7,08 9,65)
(2,0 mól H2O)
197. nh2 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-ben- zil- C2H5- 58,99 8,30 9,23
(59,35 8,18 9,89)
(1,0 mól H2O)
198. nhcoch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-ben- zil- C2Hs- 59,70 8,02 9,04
(60,08 7,90 9,34)
(0,5 mól H2O)
199. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-ben- zil- C2Hj- 53,32 7,41 8,41
(53,27 7,55 8,58)
(0,5 mól H2O)
200. OH 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-metoxi-ben‘ zil- C2H5- 59,97 8,06 7,33
(60,20 7,94 7,52)
(l,5mólH2O)
201. (XXXVI) képletű csoport 4-metoxi-ben- zil- C2H5- 59,57 7,89 8,10
(59,12 7,37 8,36)
(1,5 mól H2O)
202. (XXXV) képletű csoport 4-metoxi-ben- zil- C2Hj- 60,89 8,04 8,66
(61,09 8,07 8,63)
(1,0 mól H2O)
203. nh2 1 CH3SCH3CH2CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- H- 55,52 7,16 7,79
(53,71 7,14 7,83)
(1,5 mól H2O)
204. nhso2c6h5 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- H- 55,15 6,63 8,51
(57,57 6,55 8,66)
205. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- 3-pentil- 53,54 7,60 7,94
(53,54 7,90 8,06)
(2,25 mól H2O)
206. NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- ciklohexil- 56,85 8,07 9,35
(57,63 7,56 8,40)
207. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- 2,4-dimetil- pentil- 56,72 8,89 7,61
(56,72 7,80 7,96)
(0,25 mól CH2C12)
208. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- 3-fenil -propil 57,83 7,08 7,35
(57,83 7,31 7,67)
(1,5 mól H2O)
209. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- 4-( terc-butil)ciklohexil- 59,25 8,07 7,80
(59,80 8,08 7,75)
210. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- 5,77 7,29 7,16
fenil- (59,81 7,17 7,97)
I
HU 2Π 536 A9
A példa sorszáma R2 r’ r4/ris Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
211. NHSOjCH, 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil cikloheptil 57.50 7,76 8,09
(57,54 7,62 8,10)
(0,125 mól CH2C12)
212. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- 5-indanil 55,10 7,08 6,65
(54,98 6,92 7,12)
(CHI, 1,5 H2O, 0,25 dioxán)
213. nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi-ben- zil- ciklohexil-me- til- 54,73 7,65 7,37
(54,78 7,49 7,67)
214-245. példák
A 176. vagy 177. példában ismertetett módon megfelelő terc-butil- vagy benzil-észterből (azaz terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoporttal védett vegyületből) kiindulva sósavas kezelés és/vagy hidrogénezés útján a következőkben felsorolt (UK) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A lizinből leszármaztatható vegyületek (S)-sztereokémiájúak, ha csak másképpen nem jelezzük.
A példa sorszáma R2 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
214. nhso2ch2c6h5 1 H2N(CH2)4CHCONH- 56,09 6,90 7,98
(55,15 6,65 8,04)
(2,0 mól H2O)
215. nhso2ch2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 49,98 7,24 8,13
(50,43 7,55 8,40)
(3,0 mól H2O)
216. (XL1) képletű csoport 52,87 6,07 7,78
(53,24 6,20 8,01)
(1,0 mól H2O)
217. NHCH2C6H5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (1) 61,04 7,14 8,57
(62,52 7,54 9,11)
(1,0 mól H2O)
218. ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) 52,37 7,10 6,81
(54,44 1,01 7,18)
219. ch2c6h5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) 64,00 7,40 7,00
(66,06 7,45 7.22)
220. ch2oh H2N(CH2)4CHCONH- (R) 57,83 7,90 7,22
(55,84 7,98 7,23)
(2,0 mól H2O, 0,5 mól EtOH)
221. H2N(CH2)4CONH- 56,69 7,82 7,04
(61,08 7,59 8,55)
222. nhch2c6h, 1 CH3S(CH2)CHCONH- 58,75 6,99 6,21
(58,52 6,65 6,60)
223. (CH2)3C6H5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) 64,09 7,39 6,64
(66,97 7,77 6,89)
224. (XLII) képletű csoport 53,82 6,56 6,53
(54,06 6,73 7,50)
(0,2 mól CH2CI2, H2O, HCl)
A példa sorszáma R3 Elemzési eredmények (számítol! értekek zárójelben)
C H N
225. NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CH- 52,36 7,24 8,33
(54,08 7,29 9,01)
(0,5 mól EtOH)
226. nh2 1 H2N(CH2)4CHCONCH3- 57,82 7,94 10,03
(59,75 7,89 10,45)
(0,3 mól EtOH)
227. H2N(CH2)4NHCO- (2) 57,72 7,58 7,20
(57,63 7,56 8,40)
,(1,25 mól H2O)
228. ch2c6h5 1 H2N(CH2)4NCO- (2) Rf=0,46 (MIBK, H2O, AcOH = 2:1:1)
229. CH2C6H5 1 H2N(CH2)4CHNHCO- (S) R(=0,15 (MIBK, H2O, AcOH = 2:1:1)
230. nh2 1 H2NCH2CHCONH- (S) 48,03 6,74 8,72
(48,12 6,76 9,76)
(H2O, 0,25 mól Et2O, 2 HC1)
231. nh2 1 HOCHjCHCONH- (R) 50,83 6,74 7,21
(50,92 7,12 7,42)
(HC1, H2O, 1 mól EtOH)
232. nh2 1 HOCH2CHCH2CONH- (R) 51,97 7,13 7,35
(52,59 6,98 7,67)
(HC1, 0,5 H2O, 0,5 mól EtOH)
233. nh2 1 (CH3)2CHCH2CHCON h- 59,09 7,54 8,27
(58,92 6,73 8,25)
(hidrát)
234. (XLIII) képletű csoport 58,53 6,65 8,41
(58,53 6,70 8,27)
(0,5 mól Et20,0,5 H2O, HC1)
235. nh2 1 CH3(CH2)3CHCONH- (S) 57,24 7,44 7,29
(56,86 7,25 7,95)
236. nh2 1 C6H5CH2OCH2CHCONH- (S) 57,58 6,68 6,38
(57,23 6,88 6,46)
(0,6 H2O, 0,5 mól dioxán)
237. ch3 nh2 1 1 C6H5CH2OCH-CHCONH(R) (S) 55,48 6,74 6,22
(55,55 7,01 6,41)
(HC1, 2,3 H20,0,16 mól EtOH)
238. (XLIV) képletű csoport 53,72 6,48 11,46
(53,50 7,08 12,00)
(1,25 H20,0,25 mól Et2O)
239. ch3 nh2 1 1 C6H5CH2OCH-CHCONH(R) (R) 58,85 6,73 6,65
(59,23 6,57 6,89)
(HC1, 0,1 Et2O, 0,1 mól PhOMe)
240. (XLV) képletű csoport 57,26 6,39 12,20
(57,23 6,40 12,36)
(0,5 mól H2O)
HU 211 536 Λ9
A példa sorszáma R2 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
241. (XLVI) képletű csoport 53,16 6,09 10,26
(53.37 6,22 11,53)
(HCI, 0,5 mól HjO)
242. (XL) képletű csoport 57,12 6,26 6,42
(57,50 6,08 7,45)
(HCI)
243. nh2 1 C6H5CH2O-CH2CHCH2CONH- (R) 58,77 6,78 6,67
(58,58 6,71 6,83)
(HCI, 0,5 mól H2O)
244. NHCOC6H, 1 H2NCH2CHCONH- (S) 55,64 6,41 7,98
(55,35 6,48 8,39)
(HCI, H2O, 0,25 mól dioxán, 0,16 mól Et2O, 0,12 mól CH2CI2)
245. (XLVII) képletű csoport (2) 55,42 6,57 9,14
(55,60 6,72 9,40)
(0,58 ElOH, 0,25 CH2CI2,0,75 H2O)
(1) 217. példa szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a Z-védőcsoportot hidrogén-bromiddal hasítjuk le ecetsavban.
(2) Azzal a megjegyzéssel, hogy a 227-229. és 245 példák szerinti vegyületek rezolvált S,S-izomerek.
246-259. példák
A 176. vagy 177. példában ismerteteti módon megfelelő terc-butil- vagy benzil-észterből (azaz terc-butoxikarbonil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoporttal védett vegyületből) kiindulva sósavas kezelés és/vagy hidrogénezés útján a következőkben felsorolt (IIL) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A lizinből és triozinból leszármaztatható vegyületek (S)-sztereokémiájúak, ha csak másképpen nem jelezzük. A249., 251252., 258. és 259. példák szerinti vegyületek teljesen rezolvált S,S,S-izomerek.
A példa sorszáma R R2 R3 R4/R18 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
246. (XLV1II) általános képletű csoport NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- H 58,66 7,59 5,39
(58,13 7.54 6,16)
247. H nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- (XLIX) képletű csoport -ch2ch3 51,60 7,12 7,37
(51,61 6,88 7,77)
(HCI)
248. H NHSO2CH, 1 H2N(CH2)4CHCONH- (L) képletű csoport ciklohexil- 55,85 7,37 6,48
(55,86 7,45 6,68)
(HCI, 0,5 mól H2O)
249. H nhchch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- H 58,94 8,10 10,14
(60,65 7,92 10,48)
250. CH3CH2- NH2 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- ch3ch2 59,77 7,33 7,67
(59,87 7,33 7,55)
(HCI, 0,5 mól H2O)
251. H NHCOCCH, 1 H2N(CH2)4CHCONH- 3-(metil- szulfonil- amino)-ben- zil- H 53,07 7,05 11,62
(52,98 6,98 11,03)
(0,5 mól H2O)
A példa sorszáma R R2 r’ r4/r18 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
c H N
252. (CHj)jC- nh2 1 BOCNH(CH2)4CH- CONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- -C(CH3)3 63.85 9,03 7,10
(65,08 9,10 7,23)
253. CH3CH2- NHSO2CH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- -ch2ch3 52,69 7,60 7,68
(52,54 7,78 8,16)
(2,5 mól H2O)
254. ch3ch2- nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- II 53,06 7,41 8,50
(53,31 7,35 8,88)
(H2O)
255. c6h5- (CH2)3- nhso2ch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- H 58,93 7,31 7,21
(59,81 7,17 7,97)
256. ch3ch2- nh2 1 H2N(CH2)4CHCONH- 4-hidroxi- benzil- -ch3ch2 52,69 7,60 7,68
(52,54 7,78 8,16)
(2,5 mól H2O)
257. (CH3),Sí- <ch2)2 nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- -C(CH3)3 62,90 9,55 6,49
(63,05 9,11 6,84)
258. (CH3)3Si- (ch2)2- nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 4-(terc-buto- xi)-benzil- -C(CH3)3 62,76 9,13 6,53
(63,05 9,11 6,84)
259. (CH3)3Si- (Ch2)2 nh2 1 BOCNH(CH2)4CHCONH- 3-(metil- szulfonil- amino)-ben- zil- -C(CH3)j 56,56 8,31 8,16
(56,58 8,31 8,24)
(0,5 H2O)
260-263. példák 35 származék védőcsoportjának lehasítása útján állíthatók
A 176. vagy 177. példában ismertetett módon megfe- elő megfelelő S.S.S-izomerekből kiindulva a követkelelő N-(butoxi-karbonil)- vagy N-(benzil-oxi-karbonil)- zőkben felsorolt (ΠΜ) általános képletű vegyületek.
A példa sorszáma R Elemzési eredmények (Számított értékek zárójelben)
C H N
260. (CH3)3CCO2CH2- 52,25 7,32 7,37
(52,27 6,99 7.62)
(HC1)
261. (LI) képletű csoport 55,01 7,32 7,01
(54,27 6,99 7,22)
(HC1)
262. CH(CH,)2 1 CH3CH2CO2C 52,61 7,07 7,43
(52,89 7,13 7,47)
(HC1)
263. (LII) képletű csoport 58,07 7,27 7,70
(58,47 7,01 7,79)
(H,O)
HL' 211 536 Λ9
264. példa
N-í 1 -l3-(l>P-acetil-(S)-lÍzil-aniino)-2-karboxi)-propil j-1-(ciklnpenlán-karbonil )/-3-( inerán-szulfonamido)-( R,S)-fenii-alanin
0,21 g, a 195. példában ismertetett módon előállít- 5 ható N-{ l-[3-(N2-acetil-(S)-liziI-amino)-2-karboxi)propil]-l-(cikIopentán-karboniI)}-3-(metán-szulfonamido)-(R,S)-fenil-alanin-etil-észter 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml 2 N vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 10 szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet erősen savas ioncserélő gyantából álló oszlopra visszük fel, majd az oszlopot semlegesre mossuk és ezután a terméket 3%-os vizes piridinnel eluáljuk. A termékei tartalmazó frakciók bepárlásakor a cím szerinti dikarbonsavat kapjuk 0,092 g (46%) mennyiségben 160—1(34 “C olvadáspontú üveges csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^NsOrjS-1,5 H2O képlet alapján:
számított: C% = 51,52 H% = 7,10 N%= 10,73 talált: C% = 51,32 H% = 6,86 N%= 10,75
265-273. példák
A 264. példában ismertetett módon megfelelő etilészterekből kiindulva a (IIN) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A 267. és 273. példák szerinti vegyületek S,S,S-sztereokémiájú rezolvált vegyületek.
A példa sorszáma R2 R3 Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C H N
265. nh2 1 H2N(CH2)4CHCONH- (S) 3-(metil-szulfonil-amino)-benzil- (R,S) 52,79 7,21 11,86
(52,69 j 7,14 11,82)
(0,5 mól HjO)
266. NHSO2CH, 1 H2N(CH2)4CHCONH- (S) 3-(metil-szulfonil-amino)-benzil-(R,S) 47,95 6,60 10,26
(47,90 6,67 10,30)
(hidrát)
267. nhcoch3 1 H2N(CH2)4CHCONH- (S) 3-(metil-szulfonil-amino)-benzil- (S) 53,07 7,05 11,62
(52,98 6,98 11,03)
(0,5 mól H2O)
268. NH2 1 H2N(CH2)4CHCONH- (S) 4-metuxi-benzil- (S) 56,69 7,80 10,01
(57,02 7,64 10,23)
(1,5 mól H2O)
269. NHSO2CH3 1 HjN(CH2)4CHCONH- (S) 4-metoxi-benzil (S) 51,88 7.14 7,20
(51,82 7,24 8,95)
(1,5 mól H2O)
270. OH 1 H2N(CH2)4CHCONH- (S) 4-metoxi-benzil- (S) 58,95 7,75 7,92
(58,85 7,60 7,92)
(0,5 mól H2O)
271. (XXXVI) általános képletű vegyület 4-metoxi-benzil- (S) 58,54 7,04 8,76
(58,84 7,01 8.85)
(1,0 mól H2O
272. (XXXV) általános képletű vegyület 4-metoxi-benzil- (S) 59,82 7,67 9,23
159,98 7,79 9,02)
(1,0 mól H2O)
273. NHCOCH3 1 H2N(CH2)4CHCONH- (S) 4-metoxi-bcnzil- (S) 57,00 7,75 9,63
(57,02 7,44 9.50)
(1.5 mól H,O)
HU 211 536 A9
274. példa
N-jl-l3-(N1-inetán-szulfonil)-(S)-lizil-amino)-2(S')karboxi-propil]-!-(ciklopentán-karbonil) j-3-(meíán-szulfon-amido)-(S)-fenil-alanin A cím szerinti vegyület a 259. példa szerinti vegyületből állítható elő a következő módon: Az N2-metánszulfonilcsoportot a 157. példában ismertetett módszerrel beviszük, amikor olaj formájában a megfelelő N2-metán-szulfonil-származékot kapjuk.
Elemzési eredmények a C41H47N5Oi2S2Sil,5 H2O képlet alapján:
számított: C% = 52,08 H% = 7,89 N% = 7,41 talált: C% - 52,09 H% = 7,75 N% = 7,32.
A trimetil-szilil-etil-védőcsoportot ezután a 161. példában ismertetett módszererrel eltávolítjuk, amikor fehér hab formájában a megfelelő monosavat kapjuk.
Elemzési eredmények a C36H59N5Oi2S2-H2O képlet alapján:
számított: C% = 51,72 H% = 7,35 N% = 8,37 talált: C% = 51,81 H% = 7,30 N% = 7,95.
Végül a cím szerinti disavat a 176. példában ismertetett módon a monosav sósavas kezelése útján állítjuk elő.
Elemzési eredmények a C27H4jN5OllS2'l HCI,0,75 etil-acetát, 1,5 H2O képlet alapján: számított: C% = 45,53 H% = 6,75 N% = 8,85 talált: C% = 45,65 H% = 6,70 N% = 8,59.
275. példa
N-(I-[3-(S)-lizil-anuiio)-2(S/-karboxi)-prOpilI-l-(ctkIopentán-katbonil)]-3-(melán-szufon-amidof(S)-fenil-alanin A cím szerinti vegyület a 150. példa szerinti vegyületből állítható elő a következő módon: a trimetil-szililetil-védőcsoportot a 161. példában ismertetett módszerrel eltávolítjuk, amikor fehér hab formájában a megfelelő monosavat kapjuk.
Elemzési eredmények a C43H63NsO12S-H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,89 H% = 7,34 N% = 7,85 talált: C% = 57,66 H% = 7,17 N% = 7,62.
A megfelelő disavat a 176. példában ismertetett módon állítjuk elő, fehér habot kapva.
Elemzési eredmények a C34H47N50|oSHCl, 2,5 H2O képlet alapján:
számított: C% = 51,09 H% = 6,68 N% = 8,76 talált: C% = 51,02 H% = 6,46 N% = 8,33.
Végül a benzil-oxi-karboniícsoportot távolítjuk el a 177. példában ismertetett módon, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan fehér por formájában, amelynek Rrértéke 0,17 (metil-izobutil-keton, víz és ecetsav 2:1:1 térfogatarányú elegye).
276. példa
N-{ I -[3-(l'P-metán-szulfonil)-(R,S)-( J -imidazolil)alanil-amino)-2(S)-karboxi-pnopilJ-l-(ciklopentánkarbonil)j-(S)-tirozin
A 81. példában ismertetett módon N2-metán-szulfonil(R,S)-( 1 -imidazolil)-alanint N-[ 1 -(3-amino-propil-2(S)terc-butoxi-karboni I)-1 -(ciklopentán-karbonil)]-0-(tercbutil)-(S)-tirozin-terc-butil-észterrel (56. példa) kapcsolunk össze, amikor termékként fehér habot kapunk.
Elemzési eredmények a C3gH59N5O9S képlet alapján: számított: C% = 59,89 H% = 7,80 N%=9,19 talált: C% = 59.46 H% = 7,90 N% = 9,04.
Erről a vegyülettől a védőcsoportot a 176.példában ismertetett módon sósavat használva lehasítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan fehér por formájában, amelynek Rrértéke 0,30 (metil-izobutil-keton, víz és ecetsav 2:1:1: térfogatarányú elegye).
277. példa
N-f 1 -(3-(N1-metán-szutff>nil)-N'--metil-(S)-lizilamino)-2(S)-karboxi)-propil]-]-(ciklopentán-karbonil)/-(S)-timzin
A 81. példában ismertetett módon N6-benzil-oxikarbonil-N2-metán-szulfonil-N2-metil-lizint N-[ 1 -(3amino-propil-2(S)-terc-butoxi-karbonil)-1 -(ciklopentán-karbonil)]-0-(terc-butil)-(S)-tirozin-terc-butil-észterrel (56. példa) kapcsolunk össze, amikor termékként fehér habot kapunk.
Elemzési eredmények a C47H72N4O||S képlet alapján: számított: C% = 62,64 H% = 8,05 N% = 6,22 talált: C% = 62,40 H% = 8,17 N% = 6,30.
Erről a vegyületről a védőcsoportot a 176. és 177. példákban ismertetett módon sósavat használva lehasítjuk. amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C27H42N4O9S-2,5 H2O képlet alapján:
számított: C% = 50,37 H% = 7,36 N% = 8,70 talált: C% = 50,26 H% = 7,17 N% = 8,60.
278. példa
N-f I-/3-( N^-melán-szulfoniliiSf-lizil-amino )-2(S)karboxi-propil]-J-(ciklopentán-karbonil))-(S)-tirozin-amid
A cím szerinti vegyület a 171. példában ismertetett módon állítható elő a 164. példa szerinti vegyületből és ammóniából. Az ekkor kapott fehér hab primer amid védőcsoportját a 176. példában ismertetett módon sósavas kezeléssel eltávolítjuk, a cím szerinti vegyületet kapva fehér por formájában.
Elemzési eredmények a C26H4|bÍ5O8S-0,45 H2O képlet alapján:
számított: C% = 52,76 H% = 7,14 N%= 11,83 talált: C% = 53,02 H% = 7,38 N% = 11,26.
279. példa
N-( l-[3-(N1-ntetán-szutfonil)-(S)-iizil-aniino)-2-( 1 (R,S)-izobutiril-oxi-etoxi)-karboniIi-propil]-l-(cikiopentán-karbonil)/-(S)-tirozin
A cím szerinti vegyületet a következőképpen állítjuk elő: A 161. példa szerinti vegyületet a 166. példában ismertetett módon l-(R,S)-izobutiril-oxi-kloriddal alkilezzük, amikor a védett észtert kapjuk fehér hab formájában.
Elemzési eredmények a C45H74N4Oi3SO,5 CH2C12 képlet alapján:
számított: C% = 57,30 H% = 7,93 N% = 5,88 talált: C% = 57,36 H% = 7,91 N% = 5,74.
Ennek a köztiterméknek a védőcsoportját a 176. példában ismertetett módon sósavas kezeléssel eltávo31
HU 211 536 A9 lítjuk. amikor a cím szerinti észtert kapjuk fehér por alakjában.
Elemzési eredmények a C32H50N4O1iSHCl, H2O képlet alapján:
számított: C% = 51,02 H% = 7,09 N% = 7,43 talált: C% = 51,32 H% = 7,25 N% = 6,86.
280. példa
N-f I-[3-(N2-metári-szulf('mil)-(S)-Íizil-am!no)-2-( I(R,S)-benzoil-oxi-etoxi)-karbanil-propil]-I-(ciklopentán-karbonil)}-(S)-tirozin
A cím szerinti vegyület alól. példa szerinti termékből a 166. példában ismertetett módszer szerint 1-(R,S)benzil-oxi-etil-kloriddal végzett alkilezés útján állítható elő, amikor a védett észter-származékot kapjuk.
Az utóbbi védőcsoportjának a 176. példában ismertetett sósavas kezeléssel való eltávolításakor a cím szerinti észtert kapjuk fehér por alakjában.
Elemzési eredmények a C3jH47N4O||S HCl képlet alapján:
számított: C% = 54,72 H% = 6,30 N% = 7,29 talált: C% = 54,82 H% = 6,57 N% = 7,01.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és bioprekurzorjaik - a képletben A jelentése telített vagy egyszeresen telítetlen, 5vagy 6-tagú karbociklusos gyűrű;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, benzilcsoportot vagy egy alternatív biolabilis észterképző csoportot jelent;
Y jelentése kémiai kötés vagy 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, arilcsoport, heterociklusos csoport, R6CONRS-, R’NRSCO-, R7NR5SO2- vagy R8SO2NR5-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, arilcsoport vagy heterociklusos csoport, akkor Y jelentése kémiai kötéstől eltérő; és ezekben a képletekben
Rgjelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy aril-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport;
R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril(1-6 szénatomot tartalmazójalkil-, heterociklusos, heterociklusos-(l-ó szénatomot tartalmazójalkil- vagy (VIII) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, aril(I—6 szénatomot tartalmazójalkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, heterociklusos, heterociklusos-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, RI2CONH-, RI2SOjNH- vagy (Rl3)2N-csoport;
R10 és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy Rlu jelentése hidrogénatom és R jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, imidazolil-metil-, aril-, aril-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, aril-( 1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkoxi-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil- vagy metil-tio-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, vagy pedig R10 és R11 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak 3-6 tagú karbociklusos gyűrűt, vagy pirrolidinvagy piperidingyűrűt alkotnak, és ezek a gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek amino-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy aroil-csoporttal;
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, aril-, ariI-( 1 6 szénatomot tartalmazójalkil-, heterociklusos vagy heterociklusos (1-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport;
Rgjelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy aril-(l—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, vagy kettő R13 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, piperazinil- vagy N-(l—4 szénatomot tártaimazójalkil-piperazinilcsoportot alkotnak;
R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-, aril-(l—6 szénatomot tartalmazójalkil-, heterociklusos, heterociklusos-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil- vagy (IX) általános képletű csoport és az utóbbiban R10 és R11 jelentése a korábban megadott, míg R14 jelentése (RI3)2NCO-, Ri2OCH2- vagy Rl5OCO-csoport, és az utóbbiban R12 és R13 jelentése a korábbiakban megadott, míg R15 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy aril-(l—6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport; és
R8 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, aril-, aril-(l—6 szénatomot tartalmazójalkil-, heterociklusos vagy heterociklusos-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport;
R3 jelentése (X) vagy (XI) képletű csoport vagy (XII) általános képletű csoport, és az utóbbiban R16 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 4-hidroxil-, 4-(1-6 szénatomot tartalmazójalkoxi-, 4-(3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkoxi-, 4-(2-6 szénatomot tartalmazó)alkenil-oxi-, 4-[(l— 6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-oxi]-, 4-((3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkoxi-karbonil-oxi]- vagy 3(1-4 szénatomot tartalmazójalkil-szulfonil-iminocsoport; és R20 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; és a (X) és (XI) képletű csoportok kondenzált benzolgyűrűjükön adott esetben helyettesítve lehetnek halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot

Claims (15)

  1. HU 211 536 A9 tartalmazó alkoxi-. hidroxil- vagy trifluor-metilcsoporital.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve. hogy Ajelentése (CH2)4 és R1 jelentése H, azaz a (II) általános képletű vegyületek.
  3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R és R4 közül az egyik biolabilis észter-képző csoportot jelent.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve. hogy a biolabilis észter-képző csoport a következő csoportok valamelyike: etil-, indanil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, fenpropil-, acetonitril-, gliceril-, pivaloil-oximetil-, S-(metil-l,3-dioxolén-2-on-il)-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-karboxi-etil-, ciklohexil-acetoxi-, etil-, propionil-oxi-izobutil-, hexanoil-oxi-etil-, pentanoil-oxi-etil-, acetoxi-etil-, acetoxi-benzil-, pentanoiloxi-bcnzil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-, butil-oxikarbonil-oxi-etil-, izobutil-oxi-karbonil-etil- és etoxikarbonil-oxi-etilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a biolabilis észterképző csoport pivaloiloxi-metilcsoport.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése 4-hidroxibenzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 3-(metán-szulfonil-amido)-benzil-csoport, és az ezt helyettesítőt hordozó szénatom (S)sztereokémiájú.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése metiléncsoport.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése R6CONR5csoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R6 jelentése R9Rl0RHC- képletű csoport - a képletben R9 jelentése (RI3)2N-, RI2SO2NH- vagy Rl2CONH-csoport, amelyekben R12és R13 jelentése korábban megadott, R11 jelentése amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport és R10 jelentése hidrogénatom.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R6CO jelentése (S)-lizil-csoport vagy r’r'Ori'CO- képletű N2-szubsztituált-(S)-lizilcsoport
    - ebben a képletben R9 jelentése aminocsoport, RI2CONH- vagy R12SO2NH-csoport és R12 jelentése 4-amino-butil-csoport és R10 jelentése hidrogénatom.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R6CO jelentése (S)-lizil-, N2-(metán-szulfonil)-(S)-lizil-, N2-(fenil-szulfonil)-(S)-lizil- vagy N2acetil-(S)-lizilcsoport.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:
    N-[l-(2(S)-karboxi-3-(S)-liziI-amino-propil)-l-(ci klopentán-karbonil]-(S)-tirozin, N-{ l-[2(S)-karboxi-3(N2-metán-szulfonil-(S)-lizil-amino)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-(S)-tirozin, N-{ l-[2(S)-karboxi-3-(N22-furoil-(S)-lizil-amino)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-(S)-tirozin, N-{ l-[2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)lizil-amino)-propil]-l-(ciklopentán-karbonil)}-(S)-4-metoxi-fenil-alanin, N-[l-(2-karboxi-3-(S)-lizil-aminopropilj-1 -(ciklopentán-karbonil)) -(S)-3-(metán-szulf on-amido)-fenil-alanin, N-{ l-[2-karboxi-3-(N2-metánszulfonil-(S)-lizil-amino)-propil]-1 -(ciklopentán-karbonil)}-3-(metan-szulfon-amido)-fenil-alanin, N-{ 1[2(S)-karboxi-3-(N2-acetil-(S)-lizil-amino)-propil]-Iciklopentán-karbonil}-3-(metán-szulfon-amido)-fenilalanin és N-{ l-[2(S)-karboxi-3-(N2-fenil-szulfonil-(S)lizil-amino)-propil]-1 -ciklopentán-karbonil }-(S)-tirozin; valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és biolabilis észtereik.
  13. 13. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (1) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy biolabilis észterét tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hígító- vagy hordozóanyaggal.
  14. 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy bioprekurzorja gyógyászati felhasználás, különösen magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kezelése céljára.
  15. 15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy bioprekurzorja felhasználása magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy veseelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszer gyártásában.
HU95P/P00205P 1988-09-05 1995-06-14 Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents HU211536A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888820844A GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-09-05 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211536A9 true HU211536A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=10643114

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU562/89A HU215440B (hu) 1988-09-05 1989-09-04 Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00205P HU211536A9 (en) 1988-09-05 1995-06-14 Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU562/89A HU215440B (hu) 1988-09-05 1989-09-04 Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4975444A (hu)
EP (1) EP0358398B1 (hu)
JP (1) JPH0660144B2 (hu)
CN (1) CN1031051C (hu)
AT (1) ATE86606T1 (hu)
AU (1) AU604195B2 (hu)
CA (1) CA1341046C (hu)
CY (1) CY1811A (hu)
CZ (1) CZ282142B6 (hu)
DD (1) DD284222A5 (hu)
DE (1) DE68905272T2 (hu)
DK (1) DK175082B1 (hu)
EG (1) EG18936A (hu)
ES (1) ES2054009T3 (hu)
FI (1) FI111715B (hu)
GB (1) GB8820844D0 (hu)
HK (1) HK130394A (hu)
HU (2) HU215440B (hu)
IE (1) IE62020B1 (hu)
IL (1) IL91460A (hu)
MX (1) MX17418A (hu)
MY (1) MY106606A (hu)
NO (1) NO177747C (hu)
NZ (1) NZ230550A (hu)
PH (1) PH26272A (hu)
PL (1) PL161527B1 (hu)
PT (1) PT91623B (hu)
RU (2) RU2012556C1 (hu)
YU (1) YU168489A (hu)
ZA (1) ZA896760B (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5389610A (en) * 1989-11-21 1995-02-14 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5166143A (en) * 1990-05-31 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
DE69424846T2 (de) * 1993-11-16 2000-11-16 Novartis Ag Zyklische Aminosäure-Derivate mit ACE und NEP inhibierender Aktivität
GB9324931D0 (en) 1993-12-04 1994-01-26 Pfizer Ltd Glutaramide derivatives
US5512592A (en) * 1994-09-09 1996-04-30 Wake Forest University Method of producing cardiotonic effect and improving cardiac contractile function by administration of carnosine
AU8063098A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries
ATE355269T1 (de) * 1999-11-18 2006-03-15 Ajinomoto Kk Phenylalaninderivate
EP1363622A4 (en) * 2001-02-01 2005-04-13 Shire Lab Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH SAMPATRILAT DISPERSED IN A LIPOID CARRIER
WO2002087621A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Shire Laboratories Inc. Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers
US7160859B2 (en) * 2002-10-11 2007-01-09 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modulators of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
EP2434895A4 (en) 2009-05-13 2013-08-07 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
BR112013016595B1 (pt) 2010-12-15 2021-04-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Composto inibidor de neprilisina, processos para a preparação e intermediários do referido composto, composição farmacêutica e uso do composto
AU2011343903B2 (en) 2010-12-15 2016-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
AU2012217615B2 (en) 2011-02-17 2016-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
CN103596928B (zh) 2011-05-31 2017-02-15 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
EP2714648B1 (en) 2011-05-31 2017-08-16 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2871292A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
BR112014030743B1 (pt) 2012-06-08 2022-09-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Composto inibidor de neprilisina, processo para a preparação do referido composto, composição farmacêutica e uso do referido composto
US8871792B2 (en) 2012-06-08 2014-10-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
MX366149B (es) 2012-08-08 2019-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
JP6549040B2 (ja) 2013-02-17 2019-07-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
PT2964616T (pt) 2013-03-05 2017-08-08 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores da neprilisina
WO2015116786A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
CN105960398A (zh) 2014-01-30 2016-09-21 施万生物制药研发Ip有限责任公司 5-联苯-4-杂芳基羰基氨基-戊酸衍生物作为脑啡肽酶抑制剂
US10131671B2 (en) 2014-08-07 2018-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3256446B1 (en) 2015-02-11 2022-05-18 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
EP3259255B1 (en) 2015-02-19 2020-10-21 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
PT3408260T (pt) 2016-03-08 2021-07-23 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Ácido (2s,4r)-5-(5¿-cloro-2¿-fluoro-[1,1¿-bifenil]-4-il)-2- (etoximetil)-4-(3-hidroxi-isoxazole-5-carboxamido)-2- metilpentanoico cristalino e suas utilizações
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
WO2019152697A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3376649D1 (en) * 1982-06-17 1988-06-23 Schering Corp Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
DE3565677D1 (de) * 1984-06-08 1988-11-24 Ciba Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02124862A (ja) 1990-05-14
AU604195B2 (en) 1990-12-06
DK436289A (da) 1990-03-06
PT91623B (pt) 1995-05-31
IL91460A (en) 1995-08-31
PH26272A (en) 1992-04-01
JPH0660144B2 (ja) 1994-08-10
ZA896760B (en) 1991-04-24
EP0358398A1 (en) 1990-03-14
MY106606A (en) 1995-06-30
FI111715B (fi) 2003-09-15
AU4105289A (en) 1990-03-08
FI894158A (fi) 1990-03-06
CY1811A (en) 1995-10-20
HUT51293A (en) 1990-04-28
US4975444A (en) 1990-12-04
CZ282142B6 (cs) 1997-05-14
NZ230550A (en) 1991-02-26
DE68905272T2 (de) 1993-06-17
CN1031051C (zh) 1996-02-21
NO177747C (no) 1995-11-15
PT91623A (pt) 1990-03-30
RU2012556C1 (ru) 1994-05-15
HU215440B (hu) 2000-04-28
PL161527B1 (en) 1993-07-30
DE68905272D1 (de) 1993-04-15
ATE86606T1 (de) 1993-03-15
MX17418A (es) 1993-11-01
IL91460A0 (en) 1990-04-29
FI894158A0 (fi) 1989-09-04
IE62020B1 (en) 1994-12-14
NO893546D0 (no) 1989-09-04
CN1040986A (zh) 1990-04-04
DK436289D0 (da) 1989-09-04
CZ510889A3 (en) 1997-02-12
NO177747B (no) 1995-08-07
RU2108322C1 (ru) 1998-04-10
NO893546L (no) 1990-03-06
EP0358398B1 (en) 1993-03-10
DK175082B1 (da) 2004-05-24
YU168489A (en) 1991-06-30
CA1341046C (en) 2000-07-04
IE892833L (en) 1990-03-05
HK130394A (en) 1994-12-02
DD284222A5 (de) 1990-11-07
ES2054009T3 (es) 1994-08-01
GB8820844D0 (en) 1988-10-05
EG18936A (en) 1994-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211536A9 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
AU648751B2 (en) Novel aminobenzoates
EP0832061B1 (en) Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
US6316482B1 (en) Benzamide derivatives having a vasopressin antagonistic activity
KR102051687B1 (ko) 포르밀 펩티드 수용체 유사-1 (fprl-1) 수용체 조절자로서의 n-유레아 치환된 아미노산의 아미드 유도체
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
HU211884A9 (en) Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ23299A3 (cs) Inhibitory adheze buněk a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6211242B1 (en) Benzamide derivatives as vasopressin antagonists
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
HUT73428A (en) Thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same
WO2016028391A9 (en) Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors
JP4997684B2 (ja) スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤
US20040039040A1 (en) Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
HRP20010443A2 (en) Sulfonamide hydroxamates
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
WO1991010644A1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents
EP1773758A1 (en) Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
US20040259808A1 (en) Captopril derivatives
CA2399584A1 (en) Non peptide tachykinin receptor antagonists
SK522002A3 (en) 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidine derivative as a vitronectin inhibitor