JP4997684B2 - スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 - Google Patents
スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4997684B2 JP4997684B2 JP2002529107A JP2002529107A JP4997684B2 JP 4997684 B2 JP4997684 B2 JP 4997684B2 JP 2002529107 A JP2002529107 A JP 2002529107A JP 2002529107 A JP2002529107 A JP 2002529107A JP 4997684 B2 JP4997684 B2 JP 4997684B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- carbonylamino
- oxo
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- -1 pyrrolidinecarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 337
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 154
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 41
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 12
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 110
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 67
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 64
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 13
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 13
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 12
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 12
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 9
- 0 CN(c1ccccc1N1*)C1=O Chemical compound CN(c1ccccc1N1*)C1=O 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 101710178046 Chorismate synthase 1 Proteins 0.000 description 7
- 101710152695 Cysteine synthase 1 Proteins 0.000 description 7
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 7
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 7
- 102100032831 Protein ITPRID2 Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- KOMCWGATMYVHSI-UHFFFAOYSA-N 2-(adamantane-2-carbonylamino)-3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1C2CC(C3)CC1CC3C2C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C1=O)N(C=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 KOMCWGATMYVHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 6
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KDLJPNSMOZUXHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CCN1C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 KDLJPNSMOZUXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003456 2,6-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(*)C(=C1[H])[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- JFCMWMMKVWTQFN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-3-propyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CCC)CN2C1=CC=CC=C1 JFCMWMMKVWTQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- FIEXFVZNKSHDIC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[(2-bromo-6-methylbenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N1CCC2(C(N(CC=3C=CC=CC=3)CN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 FIEXFVZNKSHDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMAGYJIVGQXEQP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 XMAGYJIVGQXEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- ACFUGGCCGCHDAR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1CNC(C(=O)OC)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1C1=CC=CC=C1 ACFUGGCCGCHDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTRNRVPACHAXTG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(N)C(=O)OC)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 OTRNRVPACHAXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- MHBZXVGRSBLLKV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-3-prop-2-enyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(N(CC=C)C1)=O)N1C1=CC=CC=C1 MHBZXVGRSBLLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHWSXBOSZLMCFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-5-oxo-5-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-yl)pentanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)NC(C(=O)O)CCC(=O)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 WHWSXBOSZLMCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAVRMWPSHGTEER-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 IAVRMWPSHGTEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJCAPBLAAYWSNY-MUMRKEEXSA-N 2-[[(4s)-3-acetyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)[C@@H]2N(CSC2)C(C)=O)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 VJCAPBLAAYWSNY-MUMRKEEXSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- BJDTTZCSLPWBFE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-bis[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound C1CC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CCN1C(=O)NC(C(=O)OC)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 BJDTTZCSLPWBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMAHVCYKQRTEKM-ANYOKISRSA-N methyl 2-[[(4r)-3-acetyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound O=C([C@H]1N(CSC1)C(C)=O)NC(C(=O)OC)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1C1=CC=CC=C1 VMAHVCYKQRTEKM-ANYOKISRSA-N 0.000 description 3
- VMAHVCYKQRTEKM-GFOWMXPYSA-N methyl 2-[[(4s)-3-acetyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H]1N(CSC1)C(C)=O)NC(C(=O)OC)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1C1=CC=CC=C1 VMAHVCYKQRTEKM-GFOWMXPYSA-N 0.000 description 3
- ODCPMOFNYSZLOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoate Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(N)C(=O)OC)CCC21C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CN2C1=CC=CC=C1 ODCPMOFNYSZLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004098 2,6-dichlorobenzoyl group Chemical group O=C([*])C1=C(Cl)C([H])=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAYOWWFHHCDZTB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 JAYOWWFHHCDZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYQXPQXKKLPECU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidine-1-carbonyl]amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)C(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 VYQXPQXKKLPECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJXPFPDHBFBGHH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1N(C=2C=CC=CC=2)C2(CCNCC2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JJXPFPDHBFBGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- YXYUOWKEBXJTLK-UHFFFAOYSA-N N=C=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1 Chemical compound N=C=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1 YXYUOWKEBXJTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQXREYMEKBSLCD-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanophenyl)formamide Chemical group O=CNC1=CC=CC=C1C#N VQXREYMEKBSLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WXTBYSIPOKXCPM-YFKPBYRVSA-N (4r)-3-acetyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CSC[C@H]1C(O)=O WXTBYSIPOKXCPM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WXTBYSIPOKXCPM-RXMQYKEDSA-N (4s)-3-acetyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CSC[C@@H]1C(O)=O WXTBYSIPOKXCPM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHQRKNUDMDYQMD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-prop-2-enyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC21C(=O)N(CC=C)CN2C1=CC=CC=C1 ZHQRKNUDMDYQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJRFJAVPROZZFL-UHFFFAOYSA-N 1975-52-6 Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O DJRFJAVPROZZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXSHOMFBZOYIM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CC2(C(N(CC=3C=CC=CC=3)CN2C=2C=CC=CC=2)=O)CCN1C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C1=O)N(C=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 APXSHOMFBZOYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYGSGRFWOSBNB-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC3(CC2)C(N(C)CN3C=2C=CC=CC=2)=O)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 RAYGSGRFWOSBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUPSVHGPVEBCJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(4-oxo-1-phenyl-3-propyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC3(CC2)C(N(CCC)CN3C=2C=CC=CC=2)=O)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CCC)CN2C1=CC=CC=C1 LXUPSVHGPVEBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBHQDKBSKYGCK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(O)=O HCBHQDKBSKYGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAMWVAFNPWUQK-UHFFFAOYSA-N 2-(adamantane-2-carbonylamino)-3-[(3-ethyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C2C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CC)CN2C1=CC=CC=C1 QIAMWVAFNPWUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHJMCKJOZWJJR-UHFFFAOYSA-N 2-(adamantane-2-carbonylamino)-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C2C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 QMHJMCKJOZWJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYUKNLNCCLLFT-UHFFFAOYSA-N 2-(adamantane-2-carbonylamino)-3-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1C2CC(C3)CC1CC3C2C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 DUYUKNLNCCLLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDWPSKATZNTHJD-UHFFFAOYSA-N 2-(adamantane-2-carbonylamino)-3-[(4-oxo-1-phenyl-3-propyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C2C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CCC)CN2C1=CC=CC=C1 XDWPSKATZNTHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFNUSBKRWIYRE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[(3-ethyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CC)CN2C1=CC=CC=C1 XKFNUSBKRWIYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVIHFPODMSIKI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-4-oxo-4-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-yl)butanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)NC(C(=O)O)CC(=O)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 GHVIHFPODMSIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKURJSCQDVBRI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 UKKURJSCQDVBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCMXXHOBANZJMR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dimethylbenzoyl)amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 VCMXXHOBANZJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLNXJBCAJSAELE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromo-6-methylbenzoyl)amino]-3-[(3-ethyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2C)Br)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CC)CN2C1=CC=CC=C1 LLNXJBCAJSAELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBDZVZALNMYSL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromo-6-methylbenzoyl)amino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2C)Br)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 RUBDZVZALNMYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABULTQYQTWPJF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromo-6-methylbenzoyl)amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-3-propyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2C)Br)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CCC)CN2C1=CC=CC=C1 CABULTQYQTWPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMYBCJLJLFHUIP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-5-nitrobenzoyl)amino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 OMYBCJLJLFHUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMYTFHXYCORMV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-5-nitrobenzoyl)amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-3-propyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CCC)CN2C1=CC=CC=C1 WBMYTFHXYCORMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOCUOKMAQZMAOG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-acetamido-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)amino]-3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C1=O)N(C=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 MOCUOKMAQZMAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXLCEMUFSSAIDM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-acetamido-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)amino]-3-[(3-ethyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC(CC2)(NC(C)=O)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CC)CN2C1=CC=CC=C1 YXLCEMUFSSAIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGJXGEKGPHTVTD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-acetamido-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)amino]-3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC(CC2)(NC(C)=O)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 KGJXGEKGPHTVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTJOBIAFMVPHE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-acetamido-4-phenylpiperidine-1-carbonyl)amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-3-propyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC(CC2)(NC(C)=O)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CCC)CN2C1=CC=CC=C1 CUTJOBIAFMVPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEWUMQKUEPOQHV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidine-1-carbonyl]amino]-3-[(4-oxo-1-phenyl-3-propyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC(CC2)(NC(=O)C(C)C)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CCC)CN2C1=CC=CC=C1 PEWUMQKUEPOQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXBPDJQFPIBSS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C(O)=O ICXBPDJQFPIBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYODXJZPZUTDPH-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(Cl)=O TYODXJZPZUTDPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPZYFKOFCQCHO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C1=O)N(C=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 DQPZYFKOFCQCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOYLGMMGPNRJA-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[(2,6-difluorobenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound FC=1C=CC=C(F)C=1C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C1=O)N(C=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 VYOYLGMMGPNRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLOKANILBJBSI-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N1CCC2(C(N(CC=3C=CC=CC=3)CN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 VCLOKANILBJBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNSTCUMURBXON-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[(2-methyl-5-nitrobenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N1CCC2(C(N(CC=3C=CC=CC=3)CN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 MXNSTCUMURBXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBITZPYSAUZFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CCN1C(=O)NC(C(=O)O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C1=O)N(C=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 YZBITZPYSAUZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYOMEPPNMRALE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[[4-(2-methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidine-1-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)C(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C1=O)N(C=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 BMYOMEPPNMRALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCJSYFAGJMDOE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[[4-phenyl-4-(propanoylamino)piperidine-1-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)CC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C1=O)N(C=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 PDCJSYFAGJMDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNZRMLFEIMMEK-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-ethyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[(2-methyl-5-nitrobenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CC)CN2C1=CC=CC=C1 OCNZRMLFEIMMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCBBBAJRNDATH-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-ethyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[[4-(2-methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidine-1-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC(CC2)(NC(=O)C(C)C)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CC)CN2C1=CC=CC=C1 FHCBBBAJRNDATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQXBSGEUKGGTG-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-ethyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[[4-phenyl-4-(propanoylamino)piperidine-1-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC(CC2)(NC(=O)CC)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CC)CN2C1=CC=CC=C1 IBQXBSGEUKGGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSQTXWXOLYWTOG-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC3(CC2)C(NCN3C=2C=CC=CC=2)=O)C(O)=O)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 FSQTXWXOLYWTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSUSSUXFSHYRC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[[4-(2-methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidine-1-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)C(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1C1=CC=CC=C1 NMSUSSUXFSHYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFADYWWWXBALGI-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[[4-phenyl-4-(propanoylamino)piperidine-1-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)CC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)CNC(=O)N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1C1=CC=CC=C1 LFADYWWWXBALGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKESECNFSSUJBY-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-oxo-1-phenyl-3-propyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carbonyl)amino]-2-[[4-phenyl-4-(propanoylamino)piperidine-1-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NCC(NC(=O)N2CCC(CC2)(NC(=O)CC)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC21C(=O)N(CCC)CN2C1=CC=CC=C1 HKESECNFSSUJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPACMIJADAUNA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 IGPACMIJADAUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- SEKOAYVLUBCJFV-MHZLTWQESA-N CC(C)CN(CN(C1(CC2)CCN2C(NC[C@@H](C(O)=O)NC(N(CC2)CCC2N(c(cccc2)c2N2)C2=O)=O)=O)c2ccccc2)C1=O Chemical compound CC(C)CN(CN(C1(CC2)CCN2C(NC[C@@H](C(O)=O)NC(N(CC2)CCC2N(c(cccc2)c2N2)C2=O)=O)=O)c2ccccc2)C1=O SEKOAYVLUBCJFV-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- VMAHVCYKQRTEKM-PMACEKPBSA-N CC(N(CSC1)[C@@H]1C(N[C@@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1c1ccccc1)=O)C(OC)=O)=O)=O Chemical compound CC(N(CSC1)[C@@H]1C(N[C@@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1c1ccccc1)=O)C(OC)=O)=O)=O VMAHVCYKQRTEKM-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- MWOMAVYZRMNVDD-GKAPJAKFSA-N CCC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CCC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O MWOMAVYZRMNVDD-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- GFEWLHWTLKAXBN-UHFFFAOYSA-N CN(CN(C12CCN(C)CC1)c1ccccc1)C2=O Chemical compound CN(CN(C12CCN(C)CC1)c1ccccc1)C2=O GFEWLHWTLKAXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBICHHMAQINGF-HKBQPEDESA-N COC([C@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(N(Cc1ccccc1)C1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(N(CC1)CCC1N(c(cccc1)c1N1)C1=O)=O)=O Chemical compound COC([C@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(N(Cc1ccccc1)C1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(N(CC1)CCC1N(c(cccc1)c1N1)C1=O)=O)=O IPBICHHMAQINGF-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- LTIDSVBOFWIVKI-DEOSSOPVSA-N COC([C@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(N(CC1)CCC1N(c(cccc1)c1N1)C1=O)=O)=O Chemical compound COC([C@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(N(CC1)CCC1N(c(cccc1)c1N1)C1=O)=O)=O LTIDSVBOFWIVKI-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 229940119155 Histamine release inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N Leu-His-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(O)=O CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYCJPKKNKYHFH-UHFFFAOYSA-N O=C1NCN(C12CCN(CC2)C(=O)NCC(C(=O)O)NC(=O)C2=C(C=CC=C2F)F)C2=CC=CC=C2 Chemical compound O=C1NCN(C12CCN(CC2)C(=O)NCC(C(=O)O)NC(=O)C2=C(C=CC=C2F)F)C2=CC=CC=C2 WMYCJPKKNKYHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWSXBOSZLMCFE-IBGZPJMESA-N OC([C@H](CCC(N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O)=O Chemical compound OC([C@H](CCC(N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O)=O WHWSXBOSZLMCFE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- HJBCEJGCEQSHBV-UHFFFAOYSA-N adamantane-2-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C(=O)Cl)C2C3 HJBCEJGCEQSHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- AWESXTVXYWYUHW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dicyclopentylamino)phosphanium Chemical compound C1CCCC1N([P+](ON1C2=CC=CC=C2N=N1)(N(C1CCCC1)C1CCCC1)N(C1CCCC1)C1CCCC1)C1CCCC1 AWESXTVXYWYUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical group O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010046775 glutamyl-isoleucyl-leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000003301 histamine release inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- CMRLEIHOFQKMCW-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)formamide Chemical group ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC=O CMRLEIHOFQKMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYPNBVKBVLCAO-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dihydroxyphenyl)formamide Chemical group OC1=CC=CC(O)=C1NC=O FVYPNBVKBVLCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLHOOOTXXVJCZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)formamide Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1NC=O AJLHOOOTXXVJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOUDSKBVISZBO-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dinitrophenyl)formamide Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1NC=O MAOUDSKBVISZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKINQXINHRVLL-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)formamide Chemical group NC1=CC=CC=C1NC=O PFKINQXINHRVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHWIHFWQMRBQMV-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromophenyl)formamide Chemical group BrC1=CC=CC=C1NC=O OHWIHFWQMRBQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRDTMLQUWBPSM-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)formamide Chemical group ClC1=CC=CC=C1NC=O DGRDTMLQUWBPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIHZPTWOTZIPHS-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)formamide Chemical group FC1=CC=CC=C1NC=O FIHZPTWOTZIPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGLLVNYKPKJDK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyphenyl)formamide Chemical group OC1=CC=CC=C1NC=O DCGLLVNYKPKJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZYJTNRRZYHLMH-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)formamide Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC=O BZYJTNRRZYHLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、接着分子阻害薬、特にVLA-4阻害剤として有用な新規スピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それを有効成分とする接着分子阻害薬、特にVLA-4阻害剤、並びにそれを有効成分として含有する炎症性疾患治療薬に関する。
接着分子は、細胞と細胞、および細胞と細胞間基質の接着に関与し、細胞の移動や細胞の活性化などに関与している。接着分子には、インテグリンファミリーやイムノグロブリンスーパーファミリーなど多数のファミリーが存在する。インテグリンファミリーは、リンパ球、単球、好塩基球、好酸球などの白血球上に発現している接着分子であり、α鎖、β鎖が非共有結合したヘテロダイマー構造を有しており、β鎖の分子種によりいくつかのサブファミリーに分類される。インテグリンファミリーの1つであるVLA-4（very late antigen-4）は、α4β1、CD49d/CD29とも呼ばれ、白血球と血管内皮細胞や細胞外マトリックスとの相互作用に関与し、白血球の炎症部位への浸潤に関与している。VLA-4と相互作用する接着分子として血管内皮細胞上に存在しているVCAM-1（vascular cell adhesion molecule-1）と細胞外マトリックスのフィブロネクチンとが知られている。
フィブロネクチン上のVLA-4に対する結合部位は、CS-1と呼ばれているフィブロネクチンフラグメントである。このフラグメントのうち、結合に必要なアミノ酸最小単位は、ロイシン-アスパラギン酸-バリンのアミノ酸3残基であることが報告されている。
ロイシン-アスパラギン酸-バリンのアミノ酸3残基を基本とした鎖状、あるいは環状のペプチド性VLA-4接着阻害化合物が報告されている（wo95/15973）。
一方、VLA-4と相互作用するもう１つの接着分子であるVCAM-1は、主に血管内皮細胞上にIL-1、TNF−α、IL−４などのサイトカイン刺激によってその発現量が増加し、リンパ球、ＮＫ細胞、単球、好酸球など細胞上に存在するVLA-4と相互作用することが知られている。白血球が血管から炎症部位に浸潤する過程にVLA-4とVCAM-1が関与しており、この観点から炎症反応におけるVLA-4とVCAM-1との相互作用は、非常に重要である。
VCAM-1は、接着分子のうち、イムノグロブリンスーパーファミリーに属し、7-Ig-like-domain VCAM-1と6-Ig-like-domain VCAM-1が知られている。VCAM-1上のVLA-4に対する結合部位は、ドメイン1とドメイン4に存在し、特にそれらドメイン中、CDループ上のアミノ酸配列であるグルタミン-イソロイシン-アスパラギン酸-セリン-プロリンがVLA-4との結合に重要であることがVCAM-1のミューテーションの結果から明らかにされている（例えばJ.Cell Biol., 124 , 601(1994)）。また、J.H.WANGらは、グルタミン-イソロイシン-アスパラギン酸-セリン-プロリンを基本ペプチドとし、VLA-4接着阻害活性を有する環状ペプチドCys*GlnIleAspSerProCys*（Cys*Cys*は、ジスルヒド結合を示す）を報告している（Proc.Natl.Acad.Sci.USA , 92 , 5714 (1995).）。VLA-4阻害活性を示す低分子化合物も多数報告されている（例えば、US577053, US5821231, WO99/6436)。
VLA-4が、炎症反応で重要な役割を果たしていることが抗VLA-4抗体を用いた動物モデル、即ち、接触性過敏症、遅延型過敏症モデル（マウス、ラット）、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（マウス、ラット）、ネフローゼ性腎炎（ラット）、受け身皮膚アナフィラキシーモデル（モルモット）、免疫複合体誘発肺傷害モデル（ラット）、自然発症大腸炎モデル（サル）、喘息モデル（ヒツジ）、アジュバント関節炎モデルなどの結果から明らかにされている。
アレルギー性炎症や慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患が進展する原因は、白血球の炎症部位への過剰集積が繰り返されたことによるものであることが明らかになっている。しかしながら、これら疾患に対する従来の治療には、化学伝達物質の作用を阻害する作用、あるいは化学伝達物質の産生を抑制する作用、活性酸素の産生を阻害する作用を有する薬剤などが使用されている。また、ステロイド剤などのように白血球の活性化を抑制する薬剤も使用されている。これらの薬剤は、主作用として白血球が炎症部位へ集積する過程を抑制する作用を有していないため、炎症の進展を抑制することができない。これに対して、接着分子VLA-4とVCAM-1は、白血球が炎症部位に集積する過程に主に関与しているので、VLA-4とVCAM-1との接着を阻害活性を有する新規な化合物は、白血球の炎症部位への集積を抑制すると考えられ、上記の疾患に有効な治療薬となる可能性が大きい。
本発明の目的は、接着分子、特に接着分子VLA-4を介する細胞浸潤を阻害する物質を見いだすことにより、単球、リンパ球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、および治療を可能とすることにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩が、接着分子、特に接着分子VLA-4を介する細胞接着を阻害する活性を有することを発見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式I
［式中、ｌは０、ｍは１を表し、ｎは１を表し、Ａは、酸素原子、メチン基または窒素原子（但し、Ａが酸素原子の場合、Ｒ３は存在しない）を表し、Ｂは、メチレン基又は第二級アミンを表し、Ｃ’とＤは一緒になってオキソを表し、Ｘ１及びＹ１は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素又は炭素数１〜６の直鎖アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表し、Ｆは、メチレン基、カルボニル基を表し、Ａが窒素原子の場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（i）式II
（式中、ｐは０〜４の整数を表し、Ｅはメチレン基を表し、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アシル基、炭素数３〜８の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、
または式III
または式III
（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ii）式IV
（ii）式IV
（式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アシル基、炭素数３〜８の分岐アシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルカルボニル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（iii）式V
（iii）式V
（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Ａがメチン基である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、式VI、
Ａがメチン基である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、式VI、
（式中、Ｘ２、Ｙ２は、それぞれＸ１、Ｙ１の定義と同じ。）
または、式VII
または、式VII
（式中、Ｒ１１はＲ９の定義と同じ。）
を表してもよく、Ｒ５は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す］で表されるスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
を表してもよく、Ｒ５は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す］で表されるスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
また、本発明は、上記本発明のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤を提供する。さらに、本発明は、上記本発明のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途、特に炎症性疾患治療薬を提供する。
本発明により、接着分子、特に接着分子VLA-4を介する細胞浸潤を阻害する新規物質が提供され、これによって、単球、リンパ球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、および治療が可能となった。
上述のように、本発明のスピロ誘導体は、上記式Iで表される。式I中、l=0 、m=1、n=1の整数を表し、Ａは酸素原子、メチン基または窒素原子（但し、Ａが酸素原子の場合はR3は存在しない）、Ｂはメチレン基または第二級アミンを表し、Ｃ’とＤが一緒になってオキソを表し、X1及びY1 は、独立して、水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜８のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等の炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、R1及びR2は水素又はメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基若しくはn-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、R3及びR4は独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基若しくはn-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチルヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘキシル基などの炭素数3〜8の分岐アルキル、又はフェニル基、2-シアノフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-テトラゾイルフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジニトロフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、ベンジル基、2-シアノベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ニトロベンジル基、2-アミノベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-フルオロベンジル基、2-テトラゾイルベンジル基、2,6-ジヒドロキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、2,6-ジニトロベンジル基、2,6-ジメチルベンジル基などの0〜2個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表し、Ｆはメチレン基、カルボニル基を表し、
Aが窒素原子の場合、R3とAとR4が一緒になって（i）式II
Aが窒素原子の場合、R3とAとR4が一緒になって（i）式II
（式中、p=0〜4の整数を表し、Ｅはメチレン基を表し、R6及びR7は、独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基若しくはn-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチルヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘキシル基などの炭素数3〜8の分岐アルキル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基などの炭素数1〜6の直鎖アシル基、イソプロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、イソペンタノイル基、イソヘキサノイル基、イソヘプタノイル基などの炭素数3〜8の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、フェニル基、2-シアノフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-テトラゾイルフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジニトロフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、ベンゾイル基、2-シアノベンゾイル基、2-ヒドロキシベンゾイル基、2-クロロベンゾイル基、2-ニトロベンゾイル基、2-アミノベンゾイル基、2-ブロモベンゾイル基、2-フルオロベンゾイル基、2-テトラゾイルベンゾイル基、2,6-ジヒドロキシベンゾイル基、2,6-ジメトキシベンゾイル基、2,6-ジクロロベンゾイル基、2,6-ジニトロベンゾイル基、2,6-ジメチルベンゾイル基、ベンジル基、2-シアノベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ニトロベンジル基、2-アミノベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-フルオロベンジル基、2-テトラゾイルベンジル基、2,6-ジヒドロキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、2,6-ジニトロベンジル基、2,6-ジメチルベンジル基、フェニルスルホニル基、2-シアノフェニルスルホニル基、2-ヒドロキシフェニルスルホニル基、2-クロロフェニルスルホニル基、2-ニトロフェニルスルホニル基、2-アミノフェニルスルホニル基、2-ブロモフェニルスルホニル基、2-フルオロフェニルスルホニル基、2-テトラゾイルフェニルスルホニル基、2,6-ジヒドロキシフェニルスルホニル基、2,6-ジメトキシフェニルスルホニル基、2,6-ジクロロフェニルスルホニル基、2,6-ジニトロフェニルスルホニル基、2,6-ジメチルフェニルスルホニル基、N-フェニルカルボキサミド基、N-(2-シアノフェニル)カルボキサミド基、N-(2-シアノフェニル)カルボキサミド基、N-(2-ヒドロキシフェニル)カルボキサミド基、N-(2-クロロフェニル)カルボキサミド基、N-(2-ニトロフェニル)カルボキサミド基、N-(2-アミノフェニル)カルボキサミド基、N-(2-ブロモフェニル)カルボキサミド基、N-(2-フルオロフェニル)カルボキサミド基、N-(2-テトラゾイルフェニル)カルボキサミド基、N-(2,6-ジヒドロキシフェニル)カルボキサミド基、N-(2,6-ジメトキシフェニル)カルボキサミド基、N-(2,6-ジクロロフェニル)カルボキサミド基、N-(2,6-ジニトロフェニル)カルボキサミド基、N-(2,6-ジメチルフェニル)カルボキサミド基などの0〜2個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはN-フェニルアミド基、
または式III
または式III
（式中、R8は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基若しくはn-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチルヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘキシル基などの炭素数3〜8の分岐アルキル基、フェニル基、2-シアノフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-テトラゾイルフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジニトロフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、ベンジル基、2-シアノベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ニトロベンジル基、2-アミノベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-フルオロベンジル基、2-テトラゾイルベンジル基、2,6-ジヒドロキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、2,6-ジニトロベンジル基、2,6-ジメチルベンジル基などの0〜2個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ii）式IV
（ii）式IV
（式中、R9は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチルヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘキシル基などの炭素数3〜8の分岐アルキル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基の炭素数1〜6の直鎖アシル基、イソプロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、イソペンタノイル基、イソヘキサノイル基、イソヘプタノイル基などの炭素数3〜8の分岐アシル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などの炭素数5〜7のシクロアルキルカルボニル基、メシル基、エタンスルホニル基、n-プロパンスルホニル基、n-ブタンスルホニル基、n-ペンタンスルホニル基、n-ヘキサンスルホニル基の炭素数1〜6の直鎖アルキルスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、t-ブタンスルホニル基、イソペンタンスルホニル基、イソヘキサンスルホニル基、イソヘプタンスルホニル基などの炭素数3〜8の分岐アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、2-シアノベンゾイル基、2-ヒドロキシベンゾイル基、2-クロロベンゾイル基、2-ニトロベンゾイル基、2-アミノベンゾイル基、2-ブロモベンゾイル基、2-フルオロベンゾイル基、2-テトラゾイルベンゾイル基、2,6-ジヒドロキシベンゾイル基、2,6-ジメトキシベンゾイル基、2,6-ジクロロベンゾイル基、2,6-ジニトロベンゾイル基、2,6-ジメチルベンゾイル基、フェニルスルホニル基、2-シアノフェニルスルホニル基、2-ヒドロキシフェニルスルホニル基、2-クロロフェニルスルホニル基、2-ニトロフェニルスルホニル基、2-アミノフェニルスルホニル基、2-ブロモフェニルスルホニル基、2-フルオロフェニルスルホニル基、2-テトラゾイルフェニルスルホニル基、2,6-ジヒドロキシフェニルスルホニル基、2,6-ジメトキシフェニルスルホニル基、2,6-ジクロロフェニルスルホニル基、2,6-ジニトロフェニルスルホニル基、2,6-ジメチルフェニルスルホニル基、ベンジル基、2-シアノベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ニトロベンジル基、2-アミノベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-フルオロベンジル基、2-テトラゾイルベンジル基、2,6-ジヒドロキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、2,6-ジニトロベンジル基、2,6-ジメチルベンジル基などの0〜2個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（iii）式V、
（iii）式V、
（式中、R10は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基若しくはn-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチルヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘキシル基などの炭素数3〜8の分岐アルキル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基などの炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、フェニル基、2-シアノフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-テトラゾイルフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジニトロフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、ベンジル基、2-シアノベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ニトロベンジル基、2-アミノベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-フルオロベンジル基、2-テトラゾイルベンジル基、2,6-ジヒドロキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、2,6-ジニトロベンジル基、2,6-ジメチルベンジル基などの0〜2個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、式VI
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、式VI
（式中、X2、Y2は、それぞれX1、Y1の定義と同じ。)
または式VII
または式VII
（式中、R11はR9の定義と同じ。）
を表してもよく、
R5は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチルヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘキシル基などの炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基などの炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、フェニル基、2-シアノフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-テトラゾイルフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジニトロフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、ベンジル基、2-シアノベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ニトロベンジル基、2-アミノベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-フルオロベンジル基、2-テトラゾイルベンジル基、2,6-ジヒドロキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、2,6-ジニトロベンジル基、2,6-ジメチルベンジル基、フェネチル基、2-シアノフェネチル基、2-ヒドロキシフェネチル基、2-クロロフェネチル基、2-ニトロフェネチル基、2-アミノフェネチル基、2-ブロモフェネチル基、2-フルオロフェネチル基、2-テトラゾイルフェネチル基、2,6-ジヒドロキシフェネチル基、2,6-ジメトキシフェネチル基、2,6-ジクロロフェネチル基、2,6-ジニトロフェネチル基、2,6-ジメチルフェネチル基、スチリル基、2-シアノスチリル基、2-ヒドロキシスチリル基、2-クロロスチリル基、2-ニトロスチリル基、2-アミノスチリル基、2-ブロモスチリル基、2-フルオロスチリル基、2-テトラゾイルスチリル基、2,6-ジヒドロキシスチリル基、2,6-ジメトキシスチリル基、2,6-ジクロロスチリル基、2,6-ジニトロスチリル基、2,6-ジメチルスチリル基ナフチル基、2-シアノナフチル基、2-ヒドロキシナフチル基、2-クロロナフチル基、2-ニトロナフチル基、2-アミノナフチル基、2-ブロモナフチル基、2-フルオロナフチル基、2-テトラゾイルナフチル基、2,8-ジヒドロキシナフチル基、2,8-ジメトキシナフチル基、2,8-ジクロロナフチル基、2,8-ジニトロナフチル基、2,8-ジメチルナフチル基などの0〜2個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基もしくはナフチル基を表す。
を表してもよく、
R5は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチルヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘキシル基などの炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基などの炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、フェニル基、2-シアノフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-テトラゾイルフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジニトロフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、ベンジル基、2-シアノベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ニトロベンジル基、2-アミノベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-フルオロベンジル基、2-テトラゾイルベンジル基、2,6-ジヒドロキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、2,6-ジニトロベンジル基、2,6-ジメチルベンジル基、フェネチル基、2-シアノフェネチル基、2-ヒドロキシフェネチル基、2-クロロフェネチル基、2-ニトロフェネチル基、2-アミノフェネチル基、2-ブロモフェネチル基、2-フルオロフェネチル基、2-テトラゾイルフェネチル基、2,6-ジヒドロキシフェネチル基、2,6-ジメトキシフェネチル基、2,6-ジクロロフェネチル基、2,6-ジニトロフェネチル基、2,6-ジメチルフェネチル基、スチリル基、2-シアノスチリル基、2-ヒドロキシスチリル基、2-クロロスチリル基、2-ニトロスチリル基、2-アミノスチリル基、2-ブロモスチリル基、2-フルオロスチリル基、2-テトラゾイルスチリル基、2,6-ジヒドロキシスチリル基、2,6-ジメトキシスチリル基、2,6-ジクロロスチリル基、2,6-ジニトロスチリル基、2,6-ジメチルスチリル基ナフチル基、2-シアノナフチル基、2-ヒドロキシナフチル基、2-クロロナフチル基、2-ニトロナフチル基、2-アミノナフチル基、2-ブロモナフチル基、2-フルオロナフチル基、2-テトラゾイルナフチル基、2,8-ジヒドロキシナフチル基、2,8-ジメトキシナフチル基、2,8-ジクロロナフチル基、2,8-ジニトロナフチル基、2,8-ジメチルナフチル基などの0〜2個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基もしくはナフチル基を表す。
また、上記式Ｉで表される化合物のうち、Fはカルボニル基を表し、Ａはメチン基又は窒素原子を表し、Ｂはメチレン基又は第二級アミンを表し、Ｃ’とＤが一緒になってオキソを表し、X及びYは、独立して、水素、ハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、R1及びR2はそれぞれ独立に水素又は炭素数1〜6の直鎖アルキル基を表し、R3及びR4は独立して、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表し、
Aが窒素原子の場合、R3とAとR4が一緒になって（i）上記式II（式中、pは0〜4の整数を表し、Eはメチレン基を表し、R6及びR7は独立して、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数1〜6の直鎖アシル基、炭素数3〜8の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはN-フェニルアミド基、
または上記式III（式中、R8は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ii）上記式IV（式中、R9は、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数1〜6の直鎖アシル基、炭素数3〜8の分岐アシル基、炭素数5〜7のシクロアルキルカルボニル基、炭素数1〜6の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数3〜8の分岐アルキルスルホニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（iii）上記式V
（式中、R10は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、または上記式VI（式中、X2、Y2は、前記定義と同じ。）
を表してもよく、R5は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す]で表されるものも好ましい。
Aが窒素原子の場合、R3とAとR4が一緒になって（i）上記式II（式中、pは0〜4の整数を表し、Eはメチレン基を表し、R6及びR7は独立して、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数1〜6の直鎖アシル基、炭素数3〜8の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはN-フェニルアミド基、
または上記式III（式中、R8は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す）、
（ii）上記式IV（式中、R9は、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数1〜6の直鎖アシル基、炭素数3〜8の分岐アシル基、炭素数5〜7のシクロアルキルカルボニル基、炭素数1〜6の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数3〜8の分岐アルキルスルホニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（iii）上記式V
（式中、R10は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、または上記式VI（式中、X2、Y2は、前記定義と同じ。）
を表してもよく、R5は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す]で表されるものも好ましい。
本発明の化合物の具体例として、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-((2,6-ジメチルフェニル)メチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-((2,6-ジメチルフェニル)メチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-((2,6-ジメチルフェニル)メチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-((2,6-ジメチルフェニル)メチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-((2,6-ジメチルフェニル)メチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
等を挙げることができる。
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
等を挙げることができる。
以下に式Iで表される化合物（以下、例えば「式Iで表される化合物」を単に「式I」のように表すことがある）の製造法を示すが、各化合物の製造法は、それらに限定されるものではない。また、各種製造法において、反応条件は以下に記載したものから適宜選択される。
式Iで表される化合物のうち、l=0、m=1、n=1、Aがメチン基、Ｂが第二級アミン、C'とDが一緒になってオキソ、Fがカルボニル基、R1、R2が水素原子、R3とAとR4 が一緒になって 式VIで表される式VIII、式VIIで表される式IX、またはＡが酸素原子で表される式Ｘは、
（式中、X1、X2、Y1、Y2、R4、R5、R11は、前記定義と同じ。）
式XI、XII、XIII
式XI、XII、XIII
（式中、X1、X2、Y1、Y2、R4、R5、R11は、前記定義と同じ。）
をメタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、特に限定されないが、通常、式XI、XII、XIIIに対して1等量〜4等量程度である。
をメタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、特に限定されないが、通常、式XI、XII、XIIIに対して1等量〜4等量程度である。
式XI、XII、XIIIは、式XIV、XV、XVI
（式中、X2、Y2、R4、R11は前記定義と同じで、Z1はクロロ基、ブロモ基、または水酸基を表す。）
と、式XVIIから製造できる。
と、式XVIIから製造できる。
（式中、X1、Y1、R5は、前記定義と同じ。）
式XIVにおいて、Z1がクロロ基、ブロモ基、または式XVIの場合、式XIV、又は式XVIと式XVIIをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの3級アミン存在下反応させることによって製造できる。式XIV,XVIと式XVIIの反応は特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うことができる。式XIV,XVIと式XVIIとの混合比率（モル比、以下、特に断りがない限り同じ）は特に限定されないが通常、1：1〜2：1程度であり、また3級アミンの添加量は特に限定されないが、式XIV,XVIに対して通常、1等量〜4等量程度である。
式XIVにおいて、Z1が水酸基または式XVの場合、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン等の３級アミン存在下、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジシクロペンチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（PyBOP）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（BOP）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(WSC)などの縮合剤が用いられる。これら縮合剤の添加量は特に限定されないが、通常、式XIV,XVに対して1等量〜3等量程度である。また、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等の添加剤を加えることが反応の進行に有利なことがある。
式XI, XII, XIIIは、
（式中、X1、Y1、R5は、前記定義と同じ。）
式XVIIIをジクロロメタンやクロロホルムなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの3級アミン存在下、通常、0.5等量〜2等量のジホスゲン、トリホスゲン、1,1-カルボニルジイミダゾールなどで処理した後、式XX, XXI, XXIIと反応させることによっても製造できる。式XVIIIと式XX, XXI, XXIIとの混合比率は特に限定されないが通常、1：1〜2：1程度であり、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うことができる。3級アミンの添加量は特に限定されないが、通常、ジホスゲン、トリホスゲン、1,1-カルボニルジイミダゾールに対して1等量〜4等量程度である。また、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度、式XX, XXI, XXIIと式XIXを反応させることによっても達成できる。式XX, XXI, XXIIと式XIXとの混合比率は特に限定されないが、通常1：1〜1：3程度である。他の方法としてアセトニトリル、ジクロロメタン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウムやトリベンジルアミンなどの塩基存在下、式XX, XXI, XXIIとクロロギ酸p-ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルと反応させた後（第１段階）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルアミンなどの3級アミン存在下、式XVIIIと反応させる（第２段階）方法がある。本方法では、反応に用いる炭酸水素ナトリウムやトリベンジルアミンなどの塩基は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸p-ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルに対して1等量〜4等量程度である。3級アミンの添加量は、特に限定されないが、通常、式XVIIIに対して1等量〜4等量程度である。
第1段階の式XX、XXI、XXIIとクロロギ酸p-ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルとの反応温度は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度であり、第2段階の反応温度は、クロロギ酸p-ニトロフェニルの場合、通常、0℃〜50℃程度であり、クロロギ酸フェニルの場合、室温〜加熱還流温度程度である。
式XVIIは、下記に示す工程によって製造することができる（なお、本明細書において、化学反応式中、「工程」は「step」と記載する）。
（式中、X1、Y1、R5、は、前記定義と同じ）
工程1は、式XVIII, XIXと式XX, XXI, XXIIの反応と同様に実施できる。
工程2は、窒素上のt-ブトキシカルボニル基（Bocと略す）を除去する工程である。通常、反応溶媒としてクロロホルムやジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸などを用いることによって達成できる。また、トリフルオロ酢酸単独でも実施できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温が選択される。反応時間は、反応温度等に応じて適宜選択されるが、通常1〜24時間程度でよい。
式XXは、市販のアスパラギンXXVを原料として下記の工程により製造できる。
（式中、X2、Y2は、前記定義と同じ）
工程1は、式XXVと式XIVを用いて、式XIVと式XVIIの反応と同様に実施できる。また、式XIVのZ1がクロロ基又はブロモ基の場合、塩基として水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液などを用いることも可能である。
工程2は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などの塩基性溶媒中、式XXVIと臭素を、特に限定されないが、通常、1時間〜8時間程度反応させることにより実施できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜100℃程度であり、臭素の添加量は、式XXVIに対して通常、過剰量を用いる。また、J.Org.Chem. , 62, 6918(1997)、J.Org.Chem. , 49, 4272(1984)記載の方法によっても実施できる。
工程3は、メタノールなどの溶媒中、0℃〜室温程度の温度下で、塩化チオニルを用いることにより実施できる。反応時間は、特に限定されないが、通常、1時間〜8時間程度である。式XXVIIと塩化チオニルの混合比は、特に限定されないが、通常、1：1〜1：10程度である。また、メタノールなどの溶媒中、0℃〜室温程度の温度下で、特に限定されないが、通常、過剰量のジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタンで処理することによっても実施できる。
工程4は、クロロホルム、ジクロロメタンなどの溶媒中、0℃〜室温程度の温度下で、式XXVIIIに対して過剰量の水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を用いることにより実施できる。
式XXIIIは、市販の式XXIXを用いて下記の工程で製造できる。
工程1は、式XX製造工程のstep 2と同様に実施できる。
工程2は、式XX製造工程のstep 3と同様に実施できる。
工程3は、式XX製造工程のstep 4と同様に実施できる。
式Iで表される化合物のうち、l=0、m=1、n=1、R1、R2がともに水素原子、Aが窒素原子、Bが第二級アミンで、C'とDが一緒になってオキソ、Fがカルボニル基で、R3とAとR4 が一緒になって 式II、IV、Vで表される式XXXII, XXXIII, XXXIVは、
（式中、X1, Y1, R5, R6, R7, R9, R10は、前記定義と同じ）
式XXXV, XXXVI, XXXVII
式XXXV, XXXVI, XXXVII
（式中、X1, Y1, R5, R6, R7, R9, R10は、前記定義と同じ）
をメタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、式XXXV, XXXVI, XXXVIIに対して特に限定されないが、通常、1等量〜4等量程度である。
をメタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、式XXXV, XXXVI, XXXVIIに対して特に限定されないが、通常、1等量〜4等量程度である。
式XXXV, XXXVI, XXXIIは、式XVIIと式XXXVIII, XXXIX, XXXX
（式中、R6, R7, R9, R10は、前記定義と同じ）
を用いて式XVII製造工程の工程1と同様の方法で製造できる。
を用いて式XVII製造工程の工程1と同様の方法で製造できる。
また、式XXXV, XXXI, XXXVIIは、式XXXXI, XXXXII, XXXXIIIと式XVIII、若しくは式XIXと反応させることによっても製造することができる。製造方法は、式XVII製造工程の工程1と同様に実施できる。
（式中、R6, R7, R9, R10は、前記定義と同じ）
本発明で用いる新規スピロ誘導体が1個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを用いることができる。
前記各製法によって得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種カラムクロマトグラフィーなど、通常の化学操作を適応して行われる。
各種異性体は、異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。光学異性体は、一般的な光学分割法、例えば、分別結晶化、またはクロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性化合物を原料として製造することもできる。
式Iで表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）などの無機塩基塩、またはジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グクカミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩基塩、リジン、アルギニン塩付加塩などが挙げられる。
さらに、本発明は、本発明化合物(I)およびその塩の各種の水和物や溶媒和物および結晶多形の物質をも包含する。
本発明の化合物のVLA-4に対する接着阻害活性を調べる方法としては、Ramos細胞やJurkat細胞などのVLA-4発現細胞と、イムノプレートに固定したフィブロネクチンやフィブロネクチンフラグメント、例えばCS-1配列（Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr）を含むペプチド（以下、CS-1ペプチド）の接着測定系を用いることができる。さらに別の方法として、VLA-4蛋白質とイムノプレートに固定したフィブロネクチンやフィブロネクチンフラグメント、例えばCS-1ペプチドの結合測定系を用いることができる。本発明においては、VLA-4と免疫グロブリンとのキメラ蛋白質（VLA-4-IgGキメラ蛋白質）とCS-1ペプチドの結合測定系（特願平9-234544）において、化合物の阻害活性を評価することが好ましいが、これに限定されるものではない。ここでいうVLA-4-IgGキメラ蛋白質とは、VLA-4のα4と免疫グロブリンとのキメラ蛋白質（以下、VLAα4・IgGキメラ蛋白質）と、VLA-4のβ1と免疫グロブリンとのキメラ蛋白質（以下、VLAβ1・IgGキメラ蛋白質）が会合してなるヘテロダイマー複合体をいう。また、免疫グロブリンとしては、IgG、IgMなどの重鎖または軽鎖を利用しうるが、本発明において、IgG1重鎖を用いる。化合物の阻害効果を見る際には、VLA-4-IgGキメラ蛋白質と被検化合物とをあらかじめ混合して用いるのがよい。
本発明の化合物は、VLA-4接着阻害作用を有し、白血球の炎症部位への集積を抑制するので、慢性の炎症性疾患の治療薬として用いることができる。ここでいう、慢性の炎症性疾患とは、例えば、気管支喘息、アトピー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎などのアレルギー炎症性疾患、肝炎、腎炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症などの自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応、I型糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎などのことをいう。この他にも、術後再狭窄予防、動脈硬化などの治療薬として用いることができる。
本発明の化合物を上記疾患の治療薬として用いる場合、式Iで表される化合物およびその塩基付加塩は、そのまま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口的または非経口的（例えば経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与など）に投与することができる。
投与のための剤形としては、具体的には錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる各種担体を含有するものである。例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては例えば乳糖、D-マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、またはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、D-ソルビトール、D-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
式Iで表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の有効投与量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り1〜1000mgを、好ましくは1〜300mgを１回または数回に分けて投与することができる。
なお、上記各剤形は式Iで表される化合物もしくはその塩との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の治療のための有効成分を含有してもよい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、気管支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、血相板活性化因子（PAF）拮抗剤、セロトニン拮抗剤、アデノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体刺激剤、免疫抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。
以下に実施例を挙げてこの発明の効果を具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル（1）
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル（1）
アルゴン雰囲気下、3-アミノ-2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル672mgをアセトリトリル15 ml とジクロロメタン15mlに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム414mg、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル746mgを加えて室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に2,4,8-トリアザ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デカン-1-オン1.385gとトリエチルアミン2.1mlを加えて室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=80：1）で精製し、2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル1.275g を得た（収率73％）。
LR-MS(m/z):565(M+)
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.43(9H,s), 1.62-1.75(2H,m), 2.47-2.62(2H,m), 3.53-3.80 (3H,m), 3.74(3H,s), 3.81-3.98(2H,m), 4.32-4.42(1H,m), 4.55(2H,s), 4.60(2H,s), 5.42 (1H,brs), 5.93(1H,brs), 6.63-6.71(2H,m), 6.78-6.84(1H,m), 7.20-7.40(7H,m)
LR-MS(m/z):565(M+)
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.43(9H,s), 1.62-1.75(2H,m), 2.47-2.62(2H,m), 3.53-3.80 (3H,m), 3.74(3H,s), 3.81-3.98(2H,m), 4.32-4.42(1H,m), 4.55(2H,s), 4.60(2H,s), 5.42 (1H,brs), 5.93(1H,brs), 6.63-6.71(2H,m), 6.78-6.84(1H,m), 7.20-7.40(7H,m)
実施例２
2-アミノ-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(2)
2-アミノ-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(2)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル45mgをジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮すると2-アミノ-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチルが41mg得られた。
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.72-1.85(2H,m), 2.36-2.42(2H,m), 3.40-4.20(6H,m), 3.80(3H,s), 4.15-4.21(1H,m), 4.56(2H,s), 4.58(2H,s), 4.96(1H,brs), 6.64-6.70 (2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 7.15-7.60(7H,m)
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.72-1.85(2H,m), 2.36-2.42(2H,m), 3.40-4.20(6H,m), 3.80(3H,s), 4.15-4.21(1H,m), 4.56(2H,s), 4.58(2H,s), 4.96(1H,brs), 6.64-6.70 (2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 7.15-7.60(7H,m)
実施例３
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸(3)
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸(3)
3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル (175mg, 0.601mmol)をDMF3.0mlに溶解し、2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5] デカン-8-カルボニルクロリド (177mg, 0.601mmol)とトリエチルアミン(250μl, 1.80mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、析出した個体を濾取し、水で洗浄した。その個体をメタノール3mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え、析出した固体を濾取した。この固体をカラムクロマト(酢酸エチル／メタノール＝1/1)で精製して、3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸122mgを得た（収率：38％）。
LR-MS(m/z):533(M+)
IR(KBr):3422, 2921, 1708, 1656, 1543, 1432, 1376, 1254cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.68-1.80 (m, 2H), 2.50-2.64 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 4H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 3H).
HR-MS:C24H25Cl2N5O5としての計算値532.1154 測定値532.1140
[α]20 D:-10.5° (c=0.30,MeOH)
LR-MS(m/z):533(M+)
IR(KBr):3422, 2921, 1708, 1656, 1543, 1432, 1376, 1254cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.68-1.80 (m, 2H), 2.50-2.64 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 4H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 3H).
HR-MS:C24H25Cl2N5O5としての計算値532.1154 測定値532.1140
[α]20 D:-10.5° (c=0.30,MeOH)
実施例４
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(4)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(4)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル199.2mgをジクロロメタン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを加えて室温で6時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をジメチルホルムアミド2mlに溶かし、BOP187mg 、2,6-ジメトキシ安息香酸70mg、ジイソプロピルアミン265μlを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール10mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液1ml加えて室温で3時間撹拌した。反応溶液に0.1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（DIOL、酢酸エチル/メタノール＝20：1）で精製すると、44.6mgの2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率20％）。
LR-MS(m/z):524(M+-H)
IR(KBr):3408,2927,1656,1602,1542,1468,1432,1381,1262,1196,800,749cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.68-1.80(2H,m), 2.41-2.61(2H,m), 3.45-3.57(1H,m), 3.62-3.74(2H,m), 3.79(6H,s), 3.82-3.97(3H,m), 4.52-4.57(1H,m), 4.70(2H,s), 6.18(1H,brs), 6.53-6.58(2H,m), 6.71-6.78(2H,m), 6.83-6.91(1H,m), 7.11(1H,brs), 7.21-7.32(2H,m), 7.43-7.48(1H,m)
HR-MS:C26H30N5O7としての計算値524.2145 測定値524.2173
[α]20 D:-10.0°(c=0.07,MeOH)
LR-MS(m/z):524(M+-H)
IR(KBr):3408,2927,1656,1602,1542,1468,1432,1381,1262,1196,800,749cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.68-1.80(2H,m), 2.41-2.61(2H,m), 3.45-3.57(1H,m), 3.62-3.74(2H,m), 3.79(6H,s), 3.82-3.97(3H,m), 4.52-4.57(1H,m), 4.70(2H,s), 6.18(1H,brs), 6.53-6.58(2H,m), 6.71-6.78(2H,m), 6.83-6.91(1H,m), 7.11(1H,brs), 7.21-7.32(2H,m), 7.43-7.48(1H,m)
HR-MS:C26H30N5O7としての計算値524.2145 測定値524.2173
[α]20 D:-10.0°(c=0.07,MeOH)
実施例５
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(5)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(5)
3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル120mgをアセトニトリル5mlに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム55mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル83mgを加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物に2,4,8-トリアザ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デカン-1-オン139mgとトリエチルアミン143μlを加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール2mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.5ml加えて室温で4時間撹拌した。反応溶液に0.1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（DIOL、酢酸エチル/シクロヘキサン＝2：1）で精製すると、18mgの2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率7％）。
LR-MS(m/z):622(M+-H)
IR(KBr):3385,2934,2841,1709,1637,1599,1534,1474,1434,1377,1254,1111,753 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.64-1.73(2H,m), 2.43-2.57(2H,m), 3.60-3.77(4H,m), 3.88-3.98(2H,m),, 3.82-3.97(3H,m), 4.41(2H,s), 4.79-4.83(1H,m), 4.86(2H,s), 6.75-6.82(3H,m), 7.18-7.25(2H,m), 7.24-7.44(8H,m)
HR-MS:C31H30Cl2N5O5としての計算値622.1624 測定値622..1669
[α]20 D:-11.6° (c=0.11,MeOH)
LR-MS(m/z):622(M+-H)
IR(KBr):3385,2934,2841,1709,1637,1599,1534,1474,1434,1377,1254,1111,753 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.64-1.73(2H,m), 2.43-2.57(2H,m), 3.60-3.77(4H,m), 3.88-3.98(2H,m),, 3.82-3.97(3H,m), 4.41(2H,s), 4.79-4.83(1H,m), 4.86(2H,s), 6.75-6.82(3H,m), 7.18-7.25(2H,m), 7.24-7.44(8H,m)
HR-MS:C31H30Cl2N5O5としての計算値622.1624 測定値622..1669
[α]20 D:-11.6° (c=0.11,MeOH)
実施例６
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(6)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(6)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル49mgをジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加えて室温で1.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン3ml、BOP44mg 、2,6-ジメトキシ安息香酸18mg、ジイソプロピルアミン61μlを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=30：1）で精製し、2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル22mg を得た（収率40％）。
LR-MS(m/z):629(M+)
IR(KBr): 2934, 1743, 1698, 1653, 1598, 1525, 1472, 1370, 1254, 1112, 750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.77(2H,m), 2.50-2.64(2H,m), 3.62-4.06(6H,m), 3.80(6H,s), 3.81(3H,s), 4.56(2H,s), 4.60(2H,s), 4.85-4.95(1H,m), 5.68(1H,brs), 6.52-6.58(2H,m), 6.64-6.73(2H,m), 6.79-6.84(2H,m), 7.18-7.40(7H,m)
[α]D 20: -24.0°(c=0.05, MeOH)
LR-MS(m/z):629(M+)
IR(KBr): 2934, 1743, 1698, 1653, 1598, 1525, 1472, 1370, 1254, 1112, 750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.77(2H,m), 2.50-2.64(2H,m), 3.62-4.06(6H,m), 3.80(6H,s), 3.81(3H,s), 4.56(2H,s), 4.60(2H,s), 4.85-4.95(1H,m), 5.68(1H,brs), 6.52-6.58(2H,m), 6.64-6.73(2H,m), 6.79-6.84(2H,m), 7.18-7.40(7H,m)
[α]D 20: -24.0°(c=0.05, MeOH)
実施例７
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(7)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(7)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル19mgをメタノール1mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.15ml加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液に0.1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、16.5mgの2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率89％）。
LR-MS(m/z):614(M+-H)
IR(KBr): 3397, 2931, 1700, 1653, 1599, 1525, 1510, 1473, 1255, 1112, 749cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.67-1.80(2H,m), 2.42-2.65(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.73-4.00(5H,m), 3.78(6H,s), 4.44-4.51(1H,m), 4.57(2H,s), 4.62(2H,s), 5.99(1H,brs), 6.53-6.58(2H,m), 6.64-6.77(2H,m), 6.82-6.88(1H,m), 7.20-7.40(7H,m), 7.52-7.59 (1H,m)
HR-MS:C33H37N5O7としての計算値614.2615 測定値614.2587
[α]D 20: -5.3°(c=0.04, MeOH)
LR-MS(m/z):614(M+-H)
IR(KBr): 3397, 2931, 1700, 1653, 1599, 1525, 1510, 1473, 1255, 1112, 749cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.67-1.80(2H,m), 2.42-2.65(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.73-4.00(5H,m), 3.78(6H,s), 4.44-4.51(1H,m), 4.57(2H,s), 4.62(2H,s), 5.99(1H,brs), 6.53-6.58(2H,m), 6.64-6.77(2H,m), 6.82-6.88(1H,m), 7.20-7.40(7H,m), 7.52-7.59 (1H,m)
HR-MS:C33H37N5O7としての計算値614.2615 測定値614.2587
[α]D 20: -5.3°(c=0.04, MeOH)
実施例８
2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(8)
2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(8)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル78mgをジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン2ml、トリエチルアミン98μl 、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド26μlを加えて室温で12.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=50：1）で精製し、2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル24mg を得た（収率28％）。
LR-MS(m/z):605(M+)
IR(KBr): 3064, 3032, 2907, 1748, 1697, 1625, 1601, 1540, 1468, 1371, 1260, 1208, 1161, 1122, 1010, 910, 795 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.80(2H,m), 2.51-2.63(2H,m), 3.68-3.98(6H,m), 3.79 (3H,s), 4.58(2H,s), 4.61(2H,s), 4.79-4.84(1H,m), 5.21(1H,brs), 6.65-6.72(2H,m), 6.78-6.84(1H,m), 6.89-6.99(2H,m), 7.20-7.40(7H,m), 7.78(1H,m)
[α]D 20: -18.2°(c=0.11, MeOH)
LR-MS(m/z):605(M+)
IR(KBr): 3064, 3032, 2907, 1748, 1697, 1625, 1601, 1540, 1468, 1371, 1260, 1208, 1161, 1122, 1010, 910, 795 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.80(2H,m), 2.51-2.63(2H,m), 3.68-3.98(6H,m), 3.79 (3H,s), 4.58(2H,s), 4.61(2H,s), 4.79-4.84(1H,m), 5.21(1H,brs), 6.65-6.72(2H,m), 6.78-6.84(1H,m), 6.89-6.99(2H,m), 7.20-7.40(7H,m), 7.78(1H,m)
[α]D 20: -18.2°(c=0.11, MeOH)
実施例９
2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(9)
2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(9)
2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル19mgをメタノール1mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.2ml加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に0.1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、15.1mgの2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率82％）。
LR-MS(m/z):590(M+-H)
IR(KBr): 3395, 2927, 1674, 1626, 1601, 1539, 1468, 1379, 1262, 1009, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.71-1.82(2H,m), 2.43-2.61(2H,m), 3.43-3.54(1H,m), 3.73-4.00(5H,m), 4.45-4.53(1H,m), 4.57(2H,s), 4.60(2H,s), 5.85(1H,brs), 6.66-6.75 (2H,m), 6.81-6.89(1H,m), 6.90-7.00(2H,m), 7.20-7.42(7H,m), 8.02(1H,m)
HR-MS:C31H31F2N5O5としての計算値590.2215 測定値590.2209
[α]D 20: -73.5°(c=0.02, MeOH)
LR-MS(m/z):590(M+-H)
IR(KBr): 3395, 2927, 1674, 1626, 1601, 1539, 1468, 1379, 1262, 1009, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.71-1.82(2H,m), 2.43-2.61(2H,m), 3.43-3.54(1H,m), 3.73-4.00(5H,m), 4.45-4.53(1H,m), 4.57(2H,s), 4.60(2H,s), 5.85(1H,brs), 6.66-6.75 (2H,m), 6.81-6.89(1H,m), 6.90-7.00(2H,m), 7.20-7.42(7H,m), 8.02(1H,m)
HR-MS:C31H31F2N5O5としての計算値590.2215 測定値590.2209
[α]D 20: -73.5°(c=0.02, MeOH)
実施例１０
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(10)
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(10)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル158mgをジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタン5mlに溶かし、BOP50mg 、2-ブロモ-6-メチル安息香酸67mg、ジイソプロピルアミン195μlを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=60：1）で精製し、2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル163mg を得た（収率88％）。
LR-MS(m/z):661(M+)
IR(KBr): 2926, 1748, 1699, 1655, 1601, 1526, 1450, 1369, 1258, 1206, 1164, 845, 748 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.77(2H,m), 2.39(3H,s), 2.46-2.61(2H,m), 3.65-3.94 (6H,m), 3.80(3H,s), 4.57(2H,s), 4.59(2H,s), 4.80-4.90(1H,m), 5.24(1H,brs), 6.64-6.73(2H,m), 6.80-6.87(1H,m), 7.10-7.40(10H,m)
[α]D 20: -4.95°(c=0.22, MeOH)
LR-MS(m/z):661(M+)
IR(KBr): 2926, 1748, 1699, 1655, 1601, 1526, 1450, 1369, 1258, 1206, 1164, 845, 748 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.77(2H,m), 2.39(3H,s), 2.46-2.61(2H,m), 3.65-3.94 (6H,m), 3.80(3H,s), 4.57(2H,s), 4.59(2H,s), 4.80-4.90(1H,m), 5.24(1H,brs), 6.64-6.73(2H,m), 6.80-6.87(1H,m), 7.10-7.40(10H,m)
[α]D 20: -4.95°(c=0.22, MeOH)
実施例１１
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(11)
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(11)
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル150mgをメタノール4mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.2ml加えて室温で5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、121.8mgの2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率82％）。
LR-MS(m/z):646(M+-H)
IR(KBr): 3395, 2926, 1700, 1654, 1601, 1526, 1452, 1378, 1261, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.62-1.80(2H,m), 2.36(3H,s), 2.43-2.62(2H,m), 3.53-3.62 (1H,m), 3.72-4.00(5H,m), 4.57(2H,s), 4.60(2H,s), 5.99(1H,brs), 6.66-6.72(2H,m), 6.81-6.90(1H,m), 7.12-7.40(9H,m), 7.62-7.70(1H,m)
HR-MS:C32H34BrN5O5としての計算値646.1665 測定値646.1701
[α]D 20: -30.5°(c=0.04, MeOH)
LR-MS(m/z):646(M+-H)
IR(KBr): 3395, 2926, 1700, 1654, 1601, 1526, 1452, 1378, 1261, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.62-1.80(2H,m), 2.36(3H,s), 2.43-2.62(2H,m), 3.53-3.62 (1H,m), 3.72-4.00(5H,m), 4.57(2H,s), 4.60(2H,s), 5.99(1H,brs), 6.66-6.72(2H,m), 6.81-6.90(1H,m), 7.12-7.40(9H,m), 7.62-7.70(1H,m)
HR-MS:C32H34BrN5O5としての計算値646.1665 測定値646.1701
[α]D 20: -30.5°(c=0.04, MeOH)
実施例１２
2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(12)
2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(12)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル50mgをジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタン1mlに溶かし、BOP50mg 、2,6-ジメチル安息香酸15mg、ジイソプロピルアミン70μlを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=2：1）で精製し、2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル45.8mg を得た（収率85％）。
LR-MS(m/z):597(M+)
IR(KBr):3394,2925,1747,1700,1635,1527,1469,1378,1260,1207,1161,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.62-1.71(2H,m), 2.32(6H,s), 2.40-2.54(2H,m), 3.60-3.90 (6H,m), 3.78(3H,s), 4.54(2H,s), 4.58(2H,s), 4.76-4.84(2H,m), 5.63(1H,brs), 6.63-6.70(2H,m), 6.80-6.84(1H,m), 6.93-7.00(2H,m), 7.06-7.17(1H,m), 7.18-7.43 (7H,m), 7.40(1H,brs)
[α]D 20: -18.0°(c=0.10, CHCl3)
LR-MS(m/z):597(M+)
IR(KBr):3394,2925,1747,1700,1635,1527,1469,1378,1260,1207,1161,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.62-1.71(2H,m), 2.32(6H,s), 2.40-2.54(2H,m), 3.60-3.90 (6H,m), 3.78(3H,s), 4.54(2H,s), 4.58(2H,s), 4.76-4.84(2H,m), 5.63(1H,brs), 6.63-6.70(2H,m), 6.80-6.84(1H,m), 6.93-7.00(2H,m), 7.06-7.17(1H,m), 7.18-7.43 (7H,m), 7.40(1H,brs)
[α]D 20: -18.0°(c=0.10, CHCl3)
実施例１４
2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(13)
2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(13)
2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル44mgをメタノール1mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.4ml加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、23.1mgの2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率54％）。
LR-MS(m/z):682(M+-H)
IR(KBr):3384,2925,1698,1637,1601,1534,1468,1381,1262,1203,1163,749cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.72-1.80(2H,m), 2.32(6H,s), 2.43-2.62(2H,m), 3.42-3.51 (2H,m), 3.75-4.02(4H,m), 4.50-4.53(1H,m), 4.56(2H,s), 4.61(2H,s), 5.83(1H,brs), 6.68-6.71(2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 7.01-7.05(2H,m), 7.18-7.40(8H,m), 7.88(1H,brs)
HR-MS: C33H36N5O5としての計算値 582.2716 測定値 582.2698
[α]20 D:-31.5°(c=0.10,CHCl3)
LR-MS(m/z):682(M+-H)
IR(KBr):3384,2925,1698,1637,1601,1534,1468,1381,1262,1203,1163,749cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.72-1.80(2H,m), 2.32(6H,s), 2.43-2.62(2H,m), 3.42-3.51 (2H,m), 3.75-4.02(4H,m), 4.50-4.53(1H,m), 4.56(2H,s), 4.61(2H,s), 5.83(1H,brs), 6.68-6.71(2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 7.01-7.05(2H,m), 7.18-7.40(8H,m), 7.88(1H,brs)
HR-MS: C33H36N5O5としての計算値 582.2716 測定値 582.2698
[α]20 D:-31.5°(c=0.10,CHCl3)
実施例１４
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(14)
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(14)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル45mgをジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン2mlに溶かし、トリエチルアミン45μl 、アダマンタン-2-カルボニルクロリド25mgを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1：1）で精製し、2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル33mg を得た（収率65％）。
LR-MS(m/z):627(M+)
IR(KBr):3423,2908,2851,1739,1702,1638,1526,1453,1370,1260,1203,1151,748cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.61-1.78(8H,m), 1.80-1.84(6H,m), 1.97-2.05(3H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.51-3.98(6H,m), 3.77(3H,s), 4.52-4.60(2H,m), 4.55(2H,s), 4.61(2H,s), 5.33(1H,brs), 6.64-6.68(2H,m), 6.80-6.84(1H,m), 7.20-7.40(7H,m)
[α]20 D:-13.0°(c=0.10,CHCl3)
LR-MS(m/z):627(M+)
IR(KBr):3423,2908,2851,1739,1702,1638,1526,1453,1370,1260,1203,1151,748cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.61-1.78(8H,m), 1.80-1.84(6H,m), 1.97-2.05(3H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.51-3.98(6H,m), 3.77(3H,s), 4.52-4.60(2H,m), 4.55(2H,s), 4.61(2H,s), 5.33(1H,brs), 6.64-6.68(2H,m), 6.80-6.84(1H,m), 7.20-7.40(7H,m)
[α]20 D:-13.0°(c=0.10,CHCl3)
実施例１５
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(15)
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(15)
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル32.1mgをメタノール2mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.3ml加えて室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/エーテルから再沈殿させると、13.9mgの2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率44％）。
LR-MS(m/z):612(M+-H)
IR(KBr):3423,2907,2851,1701,1637,1526,1451,1365,1261,746cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.60-1.81(8H,m), 1.82-1.89(6H,m), 2.02-2.09(3H,m), 2.40-2.62(2H,m), 3.40-3.44(2H,m), 3.72-4.02(4H,m), 4.23-4.28(1H,m), 4.56(2H,s), 4.61(2H,s),5.64(1H,brs),6.65-6.70(2H,m),6.82-6.87(1H,m),7.19-7.40(7H,m),8.47(1H,brs)
HR-MS: C35H42N5O5としての計算値 612.3186 測定値 612.3190
[α]20 D:-15.0°(c=0.1,MeOH)
LR-MS(m/z):612(M+-H)
IR(KBr):3423,2907,2851,1701,1637,1526,1451,1365,1261,746cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.60-1.81(8H,m), 1.82-1.89(6H,m), 2.02-2.09(3H,m), 2.40-2.62(2H,m), 3.40-3.44(2H,m), 3.72-4.02(4H,m), 4.23-4.28(1H,m), 4.56(2H,s), 4.61(2H,s),5.64(1H,brs),6.65-6.70(2H,m),6.82-6.87(1H,m),7.19-7.40(7H,m),8.47(1H,brs)
HR-MS: C35H42N5O5としての計算値 612.3186 測定値 612.3190
[α]20 D:-15.0°(c=0.1,MeOH)
実施例１６
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(16)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(16)
3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル103mgをジクロロメタン10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、飽和炭酸水素ナトリウム52.9mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル84.7mgを加えて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に2,4,8-トリアザ-2-メチル-4-フェニルスピロ[4.5]デカン-1-オン130mgとトリエチルアミン123μlを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=50：1）で精製し、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル159.8mg を得た（収率81％）。
LR-MS(m/z):561(M+)
IR(KBr): 3395, 3278, 2952, 2932, 1742, 1703, 1655, 1616, 1532, 1520, 1432, 1272, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.72(2H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.00(3H,s), 3.63-3.92 (2H,m), 3.82(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m), 5.26(1H,brs), 6.73-6.78(2H,m), 6.84-6.89(1H,m), 7.23-7.34(5H,m), 7.40(1H,brs)
[α]D 20: -15.4°(c=0.10, MeOH)
LR-MS(m/z):561(M+)
IR(KBr): 3395, 3278, 2952, 2932, 1742, 1703, 1655, 1616, 1532, 1520, 1432, 1272, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.72(2H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.00(3H,s), 3.63-3.92 (2H,m), 3.82(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m), 5.26(1H,brs), 6.73-6.78(2H,m), 6.84-6.89(1H,m), 7.23-7.34(5H,m), 7.40(1H,brs)
[α]D 20: -15.4°(c=0.10, MeOH)
実施例１７
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(17)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(17)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル140mgをメタノール2mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.75ml加えて室温で一夜撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、mgの2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が104ｍｇ得られた（収率76％）。
LR-MS(m/z):546(M+-H)
IR(KBr): 3383, 3064, 2930, 1685, 1603, 1533, 1432, 1369, 1265, 1197, 1171, 986, 800, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.68-1.79(2H,m), 2.42-2.63(2H,m), 3.01(3H,s), 3.45-3.59 (1H,m), 3.68-4.00(5H,m), 4.53-4.58(1H,m), 4.69(2H,s), 5.98(1H,brs), 6.74-6.78 (2H,m), 6.85-6.92(1H,m), 7.24-7.35(5H,m), 7.64(1H,brs)
[α]D 20: -18.5°(c=0.10, CHCl3)
LR-MS(m/z):546(M+-H)
IR(KBr): 3383, 3064, 2930, 1685, 1603, 1533, 1432, 1369, 1265, 1197, 1171, 986, 800, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.68-1.79(2H,m), 2.42-2.63(2H,m), 3.01(3H,s), 3.45-3.59 (1H,m), 3.68-4.00(5H,m), 4.53-4.58(1H,m), 4.69(2H,s), 5.98(1H,brs), 6.74-6.78 (2H,m), 6.85-6.92(1H,m), 7.24-7.35(5H,m), 7.64(1H,brs)
[α]D 20: -18.5°(c=0.10, CHCl3)
実施例１８
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(18)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(18)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル72.2mgをジクロロメタン2.7mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.3mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン2.7mlに溶かし、トリエチルアミン150μl 、2,6-ジクロロベンゾイルクロリド50μlを加えて室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホムル/メタノール=50：1）で精製し、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル58.7mg を得た（収率71％）。
LR-MS(m/z):603(M+)
IR(KBr): 3383, 3063, 2958, 1747, 1694, 1528, 1469, 1433, 1375, 1259, 1200, 1169, 1128, 965, 800, 782, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.95(6H,d,J=6.5), 1.63-1.74(2H,m), 1.95-2.08(1H,m), 2.46-2.62(2H,m), 3.23(2H,d,J=7.4), 3.63-3.94(6H,m), 3.83(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m),5.24-5.30(1H,m),6.74-6.79(2H,m),6.83-6.88(1H,m),7.23-7.40(6H,m)
[α]D 20: -82.0°(c=0.10, MeOH)
LR-MS(m/z):603(M+)
IR(KBr): 3383, 3063, 2958, 1747, 1694, 1528, 1469, 1433, 1375, 1259, 1200, 1169, 1128, 965, 800, 782, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.95(6H,d,J=6.5), 1.63-1.74(2H,m), 1.95-2.08(1H,m), 2.46-2.62(2H,m), 3.23(2H,d,J=7.4), 3.63-3.94(6H,m), 3.83(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m),5.24-5.30(1H,m),6.74-6.79(2H,m),6.83-6.88(1H,m),7.23-7.40(6H,m)
[α]D 20: -82.0°(c=0.10, MeOH)
実施例１９
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(19)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(19)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル55.6mgをメタノール2mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液1ml加えて室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/エーテルから再沈殿させると、28.4mgの2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率52％）。
LR-MS(m/z):588(M+-H)
IR(KBr): 3393, 2960, 2927, 2876, 1740, 1687, 1603, 1531, 1470, 1432, 1378, 1264, 1187, 1170, 967, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.97(6H,d,J=6.6), 1.63-1.72(2H,m), 1.96-2.17(1H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.25(2H,d,J=7.6), 3.53-3.77(4H,m), 3.86-3.98(2H,m), 4.75(2H,s), 4.80-4.85(2H,m), 6.80-6.88(3H,m), 7.22-7.31(2H,m), 7.37-7.43(3H,m)
[α]20 D=-15.5゜(c=0.10,MeOH)
HR-MS:C12H32Cl2N5O5としての計算値588.1812 測定値588.1812
LR-MS(m/z):588(M+-H)
IR(KBr): 3393, 2960, 2927, 2876, 1740, 1687, 1603, 1531, 1470, 1432, 1378, 1264, 1187, 1170, 967, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.97(6H,d,J=6.6), 1.63-1.72(2H,m), 1.96-2.17(1H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.25(2H,d,J=7.6), 3.53-3.77(4H,m), 3.86-3.98(2H,m), 4.75(2H,s), 4.80-4.85(2H,m), 6.80-6.88(3H,m), 7.22-7.31(2H,m), 7.37-7.43(3H,m)
[α]20 D=-15.5゜(c=0.10,MeOH)
HR-MS:C12H32Cl2N5O5としての計算値588.1812 測定値588.1812
実施例２０
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(20)
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(20)
2-アミノ-3-((2,4,8-トリアザ--2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル54mgをジクロロメタン3mlに溶かし、BOP71mg 、2-メチル-5-ニトロ安息香酸25mg、ジイソプロピルアミン91μlを加えて、アルゴン雰囲気下、室温で21時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=10：1）で精製し、2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル60mg を得た（収率78％）。
LR-MS(m/z):594(M+)
IR(KBr): 2958, 2871, 1750, 1698, 1657, 1523, 1469, 1438, 1348, 1261, 1206, 1164, 1136, 912, 740 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.96(6H,d,J=6.6), 1.64-1.78(2H,m), 1.92-2.08(1H,m), 2.50-2.61(2H,m), 2.61(3H,s), 3.23(2H,d,J=7.7), 3.65-3.97(6H,m), 3.80(3H,s), 4.69 (2H,s), 4.66-4.75(1H,m), 5.18(1H,brs), 6.71-6.77(2H,m), 6.79-6.84(1H,m), 7.20-7.30 (2H,m), 7.33-7.40(1H,m), 8.12-8.18(1H,m), 8.37-8.40(1H,m), 8.56(1H,brs)
[α]D 20: -18.7°(c=0.05, MeOH)
LR-MS(m/z):594(M+)
IR(KBr): 2958, 2871, 1750, 1698, 1657, 1523, 1469, 1438, 1348, 1261, 1206, 1164, 1136, 912, 740 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.96(6H,d,J=6.6), 1.64-1.78(2H,m), 1.92-2.08(1H,m), 2.50-2.61(2H,m), 2.61(3H,s), 3.23(2H,d,J=7.7), 3.65-3.97(6H,m), 3.80(3H,s), 4.69 (2H,s), 4.66-4.75(1H,m), 5.18(1H,brs), 6.71-6.77(2H,m), 6.79-6.84(1H,m), 7.20-7.30 (2H,m), 7.33-7.40(1H,m), 8.12-8.18(1H,m), 8.37-8.40(1H,m), 8.56(1H,brs)
[α]D 20: -18.7°(c=0.05, MeOH)
実施例２１
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(21)
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(21)
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル57mgをメタノール2mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.5ml加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸39.5mgのが得られた（収率68％）。
LR-MS(m/z):579(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2960, 2929, 1689, 1658, 1523, 1471, 1349, 1265, 1166, 835, 745 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.65-1.80(2H,m), 1.92-2.07(1H,m), 2.43-2.56(2H,m), 2.58(3H,s), 3.23(2H,d,J=7.7), 3.53-3.65(1H,m), 3.66-3.99(5H,m), 4.53-4.60(1H,m), 4.68(2H,s), 5.78(1H,brs), 6.70-6.79(2H,m), 6.80-6.88(1H,m), 7.20-7.30(2H,m), 7.33-7.40(1H,m), 8.13-8.18(1H,m), 8.35-8.38(1H,m), 8.77(1H,brs)
HR-MS: C29H35N6O7としての計算値 579.2567 測定値 579.2516
[α]D 20: -40.8°(c=0.04, MeOH)
LR-MS(m/z):579(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2960, 2929, 1689, 1658, 1523, 1471, 1349, 1265, 1166, 835, 745 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.65-1.80(2H,m), 1.92-2.07(1H,m), 2.43-2.56(2H,m), 2.58(3H,s), 3.23(2H,d,J=7.7), 3.53-3.65(1H,m), 3.66-3.99(5H,m), 4.53-4.60(1H,m), 4.68(2H,s), 5.78(1H,brs), 6.70-6.79(2H,m), 6.80-6.88(1H,m), 7.20-7.30(2H,m), 7.33-7.40(1H,m), 8.13-8.18(1H,m), 8.35-8.38(1H,m), 8.77(1H,brs)
HR-MS: C29H35N6O7としての計算値 579.2567 測定値 579.2516
[α]D 20: -40.8°(c=0.04, MeOH)
実施例２２
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(22)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(22)
3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル166mgをアセトニトリル3mlとジクロロメタン8mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、飽和炭酸水素ナトリウム69mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル123mgを加えて室温で1時間攪拌した。反応混合物に 210mgとトリエチルアミン355μlを加えて室温で13時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=60：1）で精製し、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル232mg を得た（収率77％）。
LR-MS(m/z):589(M+)
IR(KBr): 2962, 2873, 1748, 1688, 1601, 1530, 1471, 1432, 1379, 1258, 1197, 1169, 1127, 989, 801, 781, 748 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.96(3H,t,J=7.1), 1.61-1.72(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.40 (2H,t,J=7.1), 3.61-3.95(4H,m), 3.83(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m), 5.23 (1H, brs), 6.73-6.79(2H,m), 6.82-6.88(1H,m), 7.24-7.35(5H,m), 7.39(1H,brs)
[α]D 20: -11.3°(c=0.27, MeOH)
LR-MS(m/z):589(M+)
IR(KBr): 2962, 2873, 1748, 1688, 1601, 1530, 1471, 1432, 1379, 1258, 1197, 1169, 1127, 989, 801, 781, 748 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.96(3H,t,J=7.1), 1.61-1.72(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.40 (2H,t,J=7.1), 3.61-3.95(4H,m), 3.83(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m), 5.23 (1H, brs), 6.73-6.79(2H,m), 6.82-6.88(1H,m), 7.24-7.35(5H,m), 7.39(1H,brs)
[α]D 20: -11.3°(c=0.27, MeOH)
実施例２３
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(23)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(23)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル211mgをメタノール5mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液2ml加えて室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、166.3mgの2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率77％）。
LR-MS(m/z):574(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2965, 2932, 2874, 1684, 1601, 1533, 1475, 1432, 1381, 1261, 1197, 1172, 801, 782, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.97(3H,t,J=7.4), 1.60-1.76(4H,m), 2.43-2.62(2H,m), 3.38-3.43(2H,m),3.60-3.77(3H,m),3.81-3.97(3H,m),4.63-4.72(1H,m),4.70(2H,s),6.03(1H,brs),6.72-6.80(2H,m),6.82-6.90(1H,m),7.22-7.38(5H,m),7.77(1H,brs)
HR-MS: C27H30Cl2N5O5としての計算値 574.1624 測定値 574.1614
[α]D 20: -15.5°(c=0.04, MeOH)
LR-MS(m/z):574(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2965, 2932, 2874, 1684, 1601, 1533, 1475, 1432, 1381, 1261, 1197, 1172, 801, 782, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.97(3H,t,J=7.4), 1.60-1.76(4H,m), 2.43-2.62(2H,m), 3.38-3.43(2H,m),3.60-3.77(3H,m),3.81-3.97(3H,m),4.63-4.72(1H,m),4.70(2H,s),6.03(1H,brs),6.72-6.80(2H,m),6.82-6.90(1H,m),7.22-7.38(5H,m),7.77(1H,brs)
HR-MS: C27H30Cl2N5O5としての計算値 574.1624 測定値 574.1614
[α]D 20: -15.5°(c=0.04, MeOH)
実施例２４
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(24)
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(24)
アルゴン雰囲気下、2-アミノ-3-((2,4,8-トリアザ--1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル61mgをアセトリトリル 2 ml とジクロロメタン3mlに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム22mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル36mgを加えて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に2,4,8-トリアザ-4-フェニル-スピロ[4.5]デカン-1-オン44mgとトリエチルアミン56μlを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、1規定 塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=50：1）で精製し、3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル54mg を得た（収率53％）。
LR-MS(m/z):632(M+)
IR(KBr): 2927, 2366, 1705, 1623, 1601, 1501, 1459,1375, 1256, 1187, 965, 910, 750 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.60-1.80(6H,m), 2.43-2.62(4H,m), 3.50-4.00(8H,m), 3.71 (3H,s), 4.43-4.51(1H,m), 4.71(4H,s), 5.70-5.80(1H,brs), 6.70-6.80(4H,m), 6.72-6.90 (2H,m), 7.21-7.33(4H,m)
[α]D 20: -19.5°(c=0.11, MeOH)
LR-MS(m/z):632(M+)
IR(KBr): 2927, 2366, 1705, 1623, 1601, 1501, 1459,1375, 1256, 1187, 965, 910, 750 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.60-1.80(6H,m), 2.43-2.62(4H,m), 3.50-4.00(8H,m), 3.71 (3H,s), 4.43-4.51(1H,m), 4.71(4H,s), 5.70-5.80(1H,brs), 6.70-6.80(4H,m), 6.72-6.90 (2H,m), 7.21-7.33(4H,m)
[α]D 20: -19.5°(c=0.11, MeOH)
実施例２５
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(25)
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(25)
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル36mgをメタノール2mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.3ml加えて室温で2.5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/エーテルから再沈殿させると、38.7mgの3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率81％）。
LR-MS(m/z):617(M+-H)
IR(KBr): 3347, 2929, 1708, 1601, 1533, 1501, 1397, 1255, 1189, 966, 751 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.63-1.80(3H,m), 2.10-2.40(4H,m), 2.41-2.60(3H,m), 3.54-3.75(4H,m), 3.76-3.87(2H,m), 3.88-4.00(2H,m), 4.24-4.35(1H,m), 4.73(4H,s), 6.65-6.79(4H,m), 6.82-6.92(2H,m), 7.20-7.30(4H,m)
[α]D 20: 26.3°(c=0.04, MeOH)
HR-MS:C31H38N8O6としての計算値617.2836 測定値617.2834
LR-MS(m/z):617(M+-H)
IR(KBr): 3347, 2929, 1708, 1601, 1533, 1501, 1397, 1255, 1189, 966, 751 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.63-1.80(3H,m), 2.10-2.40(4H,m), 2.41-2.60(3H,m), 3.54-3.75(4H,m), 3.76-3.87(2H,m), 3.88-4.00(2H,m), 4.24-4.35(1H,m), 4.73(4H,s), 6.65-6.79(4H,m), 6.82-6.92(2H,m), 7.20-7.30(4H,m)
[α]D 20: 26.3°(c=0.04, MeOH)
HR-MS:C31H38N8O6としての計算値617.2836 測定値617.2834
実施例２６
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(26)
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(26)
アルゴン雰囲気下、 2-アミノ-3-((2,4,8-トリアザ--1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル41mgをアセトリトリル 2 ml とジクロロメタン3mlに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム11mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル18mgを加えて室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に 24mgとトリエチルアミン28μlを加えて室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=40：1）で精製し、2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル11mg を得た（収率19％）。
LR-MS(m/z):647(M+)
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.04-1.18(6H,m), 1.63-1.76(2H,m), 1.90-2.04(2H,m), 2.28-2.41(2H,m),2.51-2.64(2H,m),3.02-3.18(2H,m),3.53-4.00(8H,m),3.78(3H,s),4.43--4.49(1H,m),4.58(2H,s),4.61(2H,s),5.35(1H,brs),5.58(1H,brs),6.64-6.71(2H,m),6.78-6.85(1H,m),6.97-7.02(1H,m),7.16-7.40(11H,m)
LR-MS(m/z):647(M+)
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.04-1.18(6H,m), 1.63-1.76(2H,m), 1.90-2.04(2H,m), 2.28-2.41(2H,m),2.51-2.64(2H,m),3.02-3.18(2H,m),3.53-4.00(8H,m),3.78(3H,s),4.43--4.49(1H,m),4.58(2H,s),4.61(2H,s),5.35(1H,brs),5.58(1H,brs),6.64-6.71(2H,m),6.78-6.85(1H,m),6.97-7.02(1H,m),7.16-7.40(11H,m)
実施例２７
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(27)
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(27)
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル11mgをメタノール1mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.1ml加えて室温で2.5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/エーテルから再沈殿させると、6.4mgの2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率59％）。
LR-MS(m/z):722(M+-H)
IR(KBr): 3369, 2966, 2929, 1688, 1628, 1603, 1530, 1469, 1381, 1262, 1207, 751 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.10-1.20(6H,m), 1.62-1.80(2H,m), 1.93-2.10(2H,m), 2.32-2.63(5H,m),, 3.10-3.30(2H,m), 3.55-4.00(8H,m), 4.21--4.24(1H,m), 4.58(2H,s), 4.60(2H,s), 5.52(1H,brs), 5.61(1H,brs), 6.61-6.70(2H,m), 6.81-6.88(1H,m), 7.20-740(12H,m), 8.09(1H,brs)
[α]D 20: -5.00°(c=0.02, MeOH)
HR-MS:C40H49N7O6としての計算値722.3666 測定値722.3726
LR-MS(m/z):722(M+-H)
IR(KBr): 3369, 2966, 2929, 1688, 1628, 1603, 1530, 1469, 1381, 1262, 1207, 751 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.10-1.20(6H,m), 1.62-1.80(2H,m), 1.93-2.10(2H,m), 2.32-2.63(5H,m),, 3.10-3.30(2H,m), 3.55-4.00(8H,m), 4.21--4.24(1H,m), 4.58(2H,s), 4.60(2H,s), 5.52(1H,brs), 5.61(1H,brs), 6.61-6.70(2H,m), 6.81-6.88(1H,m), 7.20-740(12H,m), 8.09(1H,brs)
[α]D 20: -5.00°(c=0.02, MeOH)
HR-MS:C40H49N7O6としての計算値722.3666 測定値722.3726
実施例２８
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(28)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(28)
アルゴン雰囲気下、3-アミノ-2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル100.3mgをジクロロメタン15mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム42mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル67mgを加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物に 97mgとトリエチルアミン100μlを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10：1）で精製し、2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル54.7mg を得た（収率32％）。
LR-MS(m/z):618(M+)
IR(KBr): 3427, 2927, 1704, 1624, 1540, 1381, 1254, 1158, 1087, 753 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.65-1.85(4H,m), 2.23-2.40(2H,m), 2.49-2.63(2H,m), 2.83-2.98(2H,m), 3.47-3.51(1H,m), 3.60-3.98(5H,m), 3.78(3H,s), 4.17-4.28(2H,m), 4.38-4.52(2H,m), 4.75(2H,s), 5.40(1H,brs), 6.70-6.78(2H,m), 6.84-6.92(1H,m), 6.97-7.09(4H,m),7.24-7.35(2H,m),8.75(1H,brs)
[α]D 20: -6.85°(c=0.10, MeOH)
LR-MS(m/z):618(M+)
IR(KBr): 3427, 2927, 1704, 1624, 1540, 1381, 1254, 1158, 1087, 753 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.65-1.85(4H,m), 2.23-2.40(2H,m), 2.49-2.63(2H,m), 2.83-2.98(2H,m), 3.47-3.51(1H,m), 3.60-3.98(5H,m), 3.78(3H,s), 4.17-4.28(2H,m), 4.38-4.52(2H,m), 4.75(2H,s), 5.40(1H,brs), 6.70-6.78(2H,m), 6.84-6.92(1H,m), 6.97-7.09(4H,m),7.24-7.35(2H,m),8.75(1H,brs)
[α]D 20: -6.85°(c=0.10, MeOH)
実施例２９
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(29)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(29)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル48mgをメタノール2mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.3ml加えて室温で一夜撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール/エーテルから再沈殿させると、24.8mgの2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率53％）。
LR-MS(m/z):603(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2932, 1702, 1622, 1604, 1541, 1488, 1379, 1254, 1192, 1162, 1091, 966, 754 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.60-1.78(4H,m), 2.20-2.40(2H,m), 2.50-2.62(2H,m), 2.86-3.00(2H,m), 3.50-3.57(4H,m), 3.86-4.00(2H,m), 4.17-4.30(2H,m), 4.31-4.37 (1H,m), 4.40-4.52(1H,m), 4.73(2H,s), 6.75-6.83(3H,m), 6.92-7.05(4H,m), 7.21-7.30 (2H,m)
[α]D 20: -14.7°(c=0.01, MeOH)
LR-MS(m/z):603(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2932, 1702, 1622, 1604, 1541, 1488, 1379, 1254, 1192, 1162, 1091, 966, 754 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.60-1.78(4H,m), 2.20-2.40(2H,m), 2.50-2.62(2H,m), 2.86-3.00(2H,m), 3.50-3.57(4H,m), 3.86-4.00(2H,m), 4.17-4.30(2H,m), 4.31-4.37 (1H,m), 4.40-4.52(1H,m), 4.73(2H,s), 6.75-6.83(3H,m), 6.92-7.05(4H,m), 7.21-7.30 (2H,m)
[α]D 20: -14.7°(c=0.01, MeOH)
実施例３０
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(30)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(30)
アルゴン雰囲気下、2-アミノ-3-((2,4,8-トリアザ--1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル45.1mgをジクロロメタン2mlに溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム11.1mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル21.3mgを加えて室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に1-(4-ピペリジル)-3-ヒドロベンズイミダゾール-2-オン28.7mgとトリエチルアミン65μlを加えて室温で8時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=20：1）で精製し、2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル38.7mg を得た（収率60％）。
LR-MS(m/z):708(M+)
IR(KBr): 3387, 2931, 1689, 1623, 1543, 1484, 1379, 1267, 1204, 1137, 754 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.85(4H,m), 2.22-2.38(2H,m), 2.52-2.66(2H,m), 2.83-2.99(2H,m),, 3.60-3.88(4H,m), 3.77(3H,s), 3.91-4.00(1H,m), 4.15--4.30(2H,m), 4.40-4.53(2H,m), 4.57(2H,s), 4.61(2H,s), 5.30-5.38(1H,m), 6.63-6.72(2H,m), 6.80-6.86(1H,m), 6.90-7.08(6H,m), 7.21-7.40(5H,m), 8.57(1H,brs)
[α]D 20: -124.0°(c=0.10, MeOH)
LR-MS(m/z):708(M+)
IR(KBr): 3387, 2931, 1689, 1623, 1543, 1484, 1379, 1267, 1204, 1137, 754 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.85(4H,m), 2.22-2.38(2H,m), 2.52-2.66(2H,m), 2.83-2.99(2H,m),, 3.60-3.88(4H,m), 3.77(3H,s), 3.91-4.00(1H,m), 4.15--4.30(2H,m), 4.40-4.53(2H,m), 4.57(2H,s), 4.61(2H,s), 5.30-5.38(1H,m), 6.63-6.72(2H,m), 6.80-6.86(1H,m), 6.90-7.08(6H,m), 7.21-7.40(5H,m), 8.57(1H,brs)
[α]D 20: -124.0°(c=0.10, MeOH)
実施例３１
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(31)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(31)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル36.6mgをメタノール1.5mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液1ml加えて室温で2.5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、33.2mgの2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ--1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率92％）。
LR-MS(m/z):695(M++H)
IR(KBr): 3368, 2927, 2862, 1697, 1631, 1535, 1485, 1370, 1263, 1196, 1157, 1086, 1011, 970, 751 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.60-1.80(4H,m), 2.20-2.40(2H,m), 2.50-2.61(2H,m), 2.89-3.01(2H,m),, 3.60-3.75(4H,m), 3.91-4.02(2H,m), 4.16--4.30(2H,m), 4.30-4.55 (2H,m), 4.60(2H,s), 4.62(2H,s), 6.62-6.82(3H,m), 6.87-7.07(4H,m), 7.20-7.40(7H,m)
HR-MS:C37H43N8O6としての計算値695.3306 測定値695.3339
[α]20 D:-12.0゜(c=0.10,MeOH)
LR-MS(m/z):695(M++H)
IR(KBr): 3368, 2927, 2862, 1697, 1631, 1535, 1485, 1370, 1263, 1196, 1157, 1086, 1011, 970, 751 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.60-1.80(4H,m), 2.20-2.40(2H,m), 2.50-2.61(2H,m), 2.89-3.01(2H,m),, 3.60-3.75(4H,m), 3.91-4.02(2H,m), 4.16--4.30(2H,m), 4.30-4.55 (2H,m), 4.60(2H,s), 4.62(2H,s), 6.62-6.82(3H,m), 6.87-7.07(4H,m), 7.20-7.40(7H,m)
HR-MS:C37H43N8O6としての計算値695.3306 測定値695.3339
[α]20 D:-12.0゜(c=0.10,MeOH)
実施例３２
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(32)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(32)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル173.1mgをジクロロメタン2.7mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.3mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣をアセトニトリル2.4mlに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム15.4mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル29.5mgを加えて室温で4時間攪拌した。反応混合物に1-(4-ピペリジル)-3-ヒドロベンズイミダゾール-2-オン39.8mgとトリエチルアミン85μlを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=30：1）で精製し、2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル55.6mg を得た（収率59％）。
LR-MS(m/z):674(M+)
IR(KBr): 3363, 2957, 2869, 1697, 1629, 1536, 1483, 1371, 1265, 1200, 1153, 1087, 1011, 966, 752 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.60-1.75(2H,m), 1.78-1.85(2H,m), 1.96-2.08(1H,m), 2.22-2.38(2H,m), 2.53-2.64(2H,m), 2.84-3.00(2H,m), 3.23(2H, d, J = 7.4), 3.60-4.00(6H,m), 3.77(3H,s), 4.17-4.30(2H,m), 4.40-4.55(2H,m), 4.70(2H,s), 5.26-5.34(1H,m), 6.72-6.77(2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 6.98-7.10(5H,m), 7.24-7.33 (2H, m), 8.39(1H,brs)
[α]20 D:-6.5゜(c=0.10,MeOH)
LR-MS(m/z):674(M+)
IR(KBr): 3363, 2957, 2869, 1697, 1629, 1536, 1483, 1371, 1265, 1200, 1153, 1087, 1011, 966, 752 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.60-1.75(2H,m), 1.78-1.85(2H,m), 1.96-2.08(1H,m), 2.22-2.38(2H,m), 2.53-2.64(2H,m), 2.84-3.00(2H,m), 3.23(2H, d, J = 7.4), 3.60-4.00(6H,m), 3.77(3H,s), 4.17-4.30(2H,m), 4.40-4.55(2H,m), 4.70(2H,s), 5.26-5.34(1H,m), 6.72-6.77(2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 6.98-7.10(5H,m), 7.24-7.33 (2H, m), 8.39(1H,brs)
[α]20 D:-6.5゜(c=0.10,MeOH)
実施例３３
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(33)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(33)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル53.2mgをメタノール1mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液1ml加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、36.6mgの2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率70％）。
LR-MS(m/z):659(M+-H)
IR(KBr): 3372, 2959, 2871, 1696, 1634, 1536, 1483, 1376, 1266, 1197, 1163, 1090, 1011, 968, 752 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.59-1.69(2H,m), 1.70-1.80(2H,m), 1.99-2.17(1H,m), 2.22-2.40(2H,m), 2.50-2.63(2H,m), 2.90-3.03(2H,m), 3.24(2H, d, J = 7.7), 3.58-3.70(4H,m), 3.90-4.02(2H,m), 4.18-4.31(2H,m), 4.32-4.39(1H,m), 4.40-4.53(1H,m), 4.76(2H,s), 6.80-6.87(3H,m), 6.92-7.10(4H,m), 7.24-7.33(2H,m)
[α]20 D:-10.0゜(c=0.10,MeOH)
HR-MS:C34H45N8O6としての計算値661.3462 測定値661.3450
LR-MS(m/z):659(M+-H)
IR(KBr): 3372, 2959, 2871, 1696, 1634, 1536, 1483, 1376, 1266, 1197, 1163, 1090, 1011, 968, 752 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.59-1.69(2H,m), 1.70-1.80(2H,m), 1.99-2.17(1H,m), 2.22-2.40(2H,m), 2.50-2.63(2H,m), 2.90-3.03(2H,m), 3.24(2H, d, J = 7.7), 3.58-3.70(4H,m), 3.90-4.02(2H,m), 4.18-4.31(2H,m), 4.32-4.39(1H,m), 4.40-4.53(1H,m), 4.76(2H,s), 6.80-6.87(3H,m), 6.92-7.10(4H,m), 7.24-7.33(2H,m)
[α]20 D:-10.0゜(c=0.10,MeOH)
HR-MS:C34H45N8O6としての計算値661.3462 測定値661.3450
実施例３４
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(34)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(34)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル100mgをジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン4mlに溶かし、トリエチルアミン150μl 、2,6-ジクロロベンゼンイソシアネート43mgを加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮すると、2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル90.7mg 得らてた（収率77％）。
LR-MS(m/z):562(M+)
IR(KBr):3371,2925,2852,1708,1624,1539,1457,1438,1372,1254 ,1078,782,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.68-1.81(2H.m), 2.43-2.57(2H,m), 3.58-3.87(6H,m), 3.75(3H,s), 4.52-4.60(1H,m), 4.75(2H,s), 5.26(1H,brs), 6.13(1H,brs), 6.25(1H,brs), 6.33(1H,brs), 6.72-6.78(2H,m), 6.85-6.90(1H.m), 7.10-7.20(2H,m), 7.21-7.39(3H,m)
[α]20 D:-5.5°(c=0.10,CHCl3)
LR-MS(m/z):562(M+)
IR(KBr):3371,2925,2852,1708,1624,1539,1457,1438,1372,1254 ,1078,782,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.68-1.81(2H.m), 2.43-2.57(2H,m), 3.58-3.87(6H,m), 3.75(3H,s), 4.52-4.60(1H,m), 4.75(2H,s), 5.26(1H,brs), 6.13(1H,brs), 6.25(1H,brs), 6.33(1H,brs), 6.72-6.78(2H,m), 6.85-6.90(1H.m), 7.10-7.20(2H,m), 7.21-7.39(3H,m)
[α]20 D:-5.5°(c=0.10,CHCl3)
実施例35
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(35)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(35)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル90mgをメタノール4mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.6ml加えて室温で4時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/エーテルから再沈殿させると、21.0mgの2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率52％）。
LR-MS(m/z):547(M+-H)
IR(KBr):3355,2931,1707,1604,1539,1457,1437,1373,1255,1203,1164,1094,965,781cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.62-1.74(2H.m), 2.45-2.60(2H,m), 3.55-3.70(4H,m), 3.83-3.99(2H,m), 4.42-4.50(1H,m), 4.71(2H,s), 6.78-6.83(3H,m), 7.20-7.30(3H.m), 7.38-7.41(2H,m)
HR-MS:C24H25Cl2N6O5としての計算値547.1263 測定値547.1254
[α]20 D:-9.5(c=0.10,MeOH)
LR-MS(m/z):547(M+-H)
IR(KBr):3355,2931,1707,1604,1539,1457,1437,1373,1255,1203,1164,1094,965,781cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.62-1.74(2H.m), 2.45-2.60(2H,m), 3.55-3.70(4H,m), 3.83-3.99(2H,m), 4.42-4.50(1H,m), 4.71(2H,s), 6.78-6.83(3H,m), 7.20-7.30(3H.m), 7.38-7.41(2H,m)
HR-MS:C24H25Cl2N6O5としての計算値547.1263 測定値547.1254
[α]20 D:-9.5(c=0.10,MeOH)
実施例36
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(36)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(36)
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル50mgをジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣にジクロロメタン2mlに溶かし、トリエチルアミン60μl 、2,6-ジクロロベンゼンイソシアネート19mgを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1：1）で精製し、2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル46.3mg を得た（収率80％）。
LR-MS(m/z):652(M+)
IR(KBr):3392,2925,1740,1701,1651,1539,1455,1436,1375,1261,1201,1162,1063,752cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.65-1.78(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.60-3.90(6H,m), 3.78(3H,s),4.52-4.61(1H,m), 4.54(2H,s),4.60(2H,s), 5.40(1H,brs), 6.44(1H,brs), 6.63-6.78(3H,m), 6.79-6.84(1H,m),7.07-7.12(1H,m),7.20-7.40(9H,m)
[α]20 D:-7.0°(c=0.10,CHCl3)
LR-MS(m/z):652(M+)
IR(KBr):3392,2925,1740,1701,1651,1539,1455,1436,1375,1261,1201,1162,1063,752cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.65-1.78(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.60-3.90(6H,m), 3.78(3H,s),4.52-4.61(1H,m), 4.54(2H,s),4.60(2H,s), 5.40(1H,brs), 6.44(1H,brs), 6.63-6.78(3H,m), 6.79-6.84(1H,m),7.07-7.12(1H,m),7.20-7.40(9H,m)
[α]20 D:-7.0°(c=0.10,CHCl3)
実施例37
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(37)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(37)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル41.2mgをメタノール2mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.6ml加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/エーテルから再沈殿させると、21.0mgの2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が得られた（収率52％）。
LR-MS(m/z):637(M+-H)
IR(KBr):3418,2926,1724,1700,1624,1539,1472,1377,1265,1194,1075,1025,786,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.78(2H,m), 2.40-2.60(2H,m), 3.44-3.55(2H,m), 3.63-3.92(4H,m), 4.30-4.40(1H,m), 4.54(2H,s), 4.60(2H,s), 5.19(1H,brs), 5.73 (1H,brs), 6.63-6.70(2H,m), 6.79-6.89(2H,m), 7.10-7.45(9H,m)
[α]20 D:-6.0°(c=0.10,MeOH)
LR-MS(m/z):637(M+-H)
IR(KBr):3418,2926,1724,1700,1624,1539,1472,1377,1265,1194,1075,1025,786,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.78(2H,m), 2.40-2.60(2H,m), 3.44-3.55(2H,m), 3.63-3.92(4H,m), 4.30-4.40(1H,m), 4.54(2H,s), 4.60(2H,s), 5.19(1H,brs), 5.73 (1H,brs), 6.63-6.70(2H,m), 6.79-6.89(2H,m), 7.10-7.45(9H,m)
[α]20 D:-6.0°(c=0.10,MeOH)
実施例38
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-4-オキソ-4-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ブタン酸(38)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-4-オキソ-4-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ブタン酸(38)
2-アミノ-4-オキソ-4-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ブタン酸メチル150ｍｇをDMF2mlに溶解し、2,6-ジクロロベンゾイルクロリド97μl、トリエチルアミン192μlを加えて室温で14時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール6mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム2ml水溶液を加えて1.5時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DIOL, 酢酸エチル／メタノール＝10／1)で精製すると、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-4-オキソ-4-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ブタン酸が270mg,得られた（収率80％）。
LR-MS(m/z):517(M+-H)
IR(KBr):3408,2926,1709,1638,1601,1500,1459,1432,1382,1235,1195cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 2.35-2.65(2H,m), 3.00-3.25(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.80-4.00(2H,m), 4.30-4.45(1H,m), 4.71(2H,s), 5.00-5.07(1H,m), 6.80-6.90(3H,m), 7.20-7.30(2H,m), 7.50-7.65(3H,m)
HR-MS:C24H24Cl2N4O5としての計算値517.1046 測定値517.1092
[α]20 D:+3.37°(c=0.31,MeOH)
LR-MS(m/z):517(M+-H)
IR(KBr):3408,2926,1709,1638,1601,1500,1459,1432,1382,1235,1195cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 2.35-2.65(2H,m), 3.00-3.25(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.80-4.00(2H,m), 4.30-4.45(1H,m), 4.71(2H,s), 5.00-5.07(1H,m), 6.80-6.90(3H,m), 7.20-7.30(2H,m), 7.50-7.65(3H,m)
HR-MS:C24H24Cl2N4O5としての計算値517.1046 測定値517.1092
[α]20 D:+3.37°(c=0.31,MeOH)
実施例39
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸t-ブチル(39)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸t-ブチル(39)
2-アミノ-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸t-ブチル393ｍｇをDMF2mlに溶解し、2,6-ジクロロベンゾイルクロリド197μl、トリエチルアミン385μlを加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン＝6／1)で精製すると、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸t-ブチルが468mg,得られた（収率86％）。
LR-MS(m/z):588(M+)
IR(KBr): 3259, 3066, 2979, 2932, 1717, 1627, 1502, 1432, 1367, 1299, 1249, 1155, 1088, 1046, 964, 846, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.50(9H,s), 1.70-1.87(2H,m), 2.00-2.20(1H,m), 2.30-2.76 (5H,m), 3.35-3.45(1H,m), 3.73-3.98(2H,m), 4.46-4.61(1H,m), 4.68-4.82(1H,m), 4.76 (2H,s), 6.60(1H,brs), 6.74-6.97(4H,m), 7.21-7.33(4H,m)
[α]D 20: -32.8°(c=0.19, MeOH)
LR-MS(m/z):588(M+)
IR(KBr): 3259, 3066, 2979, 2932, 1717, 1627, 1502, 1432, 1367, 1299, 1249, 1155, 1088, 1046, 964, 846, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.50(9H,s), 1.70-1.87(2H,m), 2.00-2.20(1H,m), 2.30-2.76 (5H,m), 3.35-3.45(1H,m), 3.73-3.98(2H,m), 4.46-4.61(1H,m), 4.68-4.82(1H,m), 4.76 (2H,s), 6.60(1H,brs), 6.74-6.97(4H,m), 7.21-7.33(4H,m)
[α]D 20: -32.8°(c=0.19, MeOH)
実施例40
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸(40)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸(40)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸t-ブチル436ｍｇをジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mlを加えて室温で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、ジクロロメタン/エーテルで再沈殿させると、295mgの2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸が得られた（収率75％）。
LR-MS(m/z):531(M+-H)
IR(KBr): 3258, 3066, 2929, 1716, 1657, 1625, 1601, 1501, 1433, 1381, 1366, 1194, 1089, 801, 751 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.71-1.85(2H,m), 2.00-2.22(1H,m), 2.35-2.72(4H,m),2.78-2.83(1H,m),3.40-3.48(1H,m),3.78-4.00(2H,m),4.43-4.58(1H,m),4.70-4.82(1H,m),4.73(2H,s),6.72-6.93(3H,m),7.20-7.35(5H,m)
HR-MS:C25H25Cl2N4O5としての計算値531.1202 測定値531.1218
[α]D 20: -53.6°(c=0.04, MeOH)
LR-MS(m/z):531(M+-H)
IR(KBr): 3258, 3066, 2929, 1716, 1657, 1625, 1601, 1501, 1433, 1381, 1366, 1194, 1089, 801, 751 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.71-1.85(2H,m), 2.00-2.22(1H,m), 2.35-2.72(4H,m),2.78-2.83(1H,m),3.40-3.48(1H,m),3.78-4.00(2H,m),4.43-4.58(1H,m),4.70-4.82(1H,m),4.73(2H,s),6.72-6.93(3H,m),7.20-7.35(5H,m)
HR-MS:C25H25Cl2N4O5としての計算値531.1202 測定値531.1218
[α]D 20: -53.6°(c=0.04, MeOH)
実施例41
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(41)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(41)
3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル67mgをジクロロメタン3mlとアセトニトリル2mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、飽和炭酸水素ナトリウム31mg 、クロロギ酸 p-ニトロフェニルエステル56mgを加えて室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に2,4,8-トリアザ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デカン-1-オン95mgとトリエチルアミン167μlを加えて室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=６0：1）で精製し、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル89.8mg を得た（収率66％）。
LR-MS(m/z):587(M+)
IR(KBr): 3384, 3065, 2927, 1746, 1696, 1602, 1531, 1470, 1432, 1378, 1260, 1198, 1171, 1128, 802, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.63-1.73(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.60-3.92(6H,m), 3.82 (3H,s),4.02-4.07(2H,m),4.65(2H,s),4.80-4.87(1H,m),5.24-5.32(2H,m),5.38(1H,brs),5.75-5.86(1H,m),6.73-6.80(2H,m),6.82-6.90(1H,m),7.22-7.34(5H,m),7.45(1H,brs)
[α]D 20: -8.03°(c=0.07, MeOH)
LR-MS(m/z):587(M+)
IR(KBr): 3384, 3065, 2927, 1746, 1696, 1602, 1531, 1470, 1432, 1378, 1260, 1198, 1171, 1128, 802, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.63-1.73(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.60-3.92(6H,m), 3.82 (3H,s),4.02-4.07(2H,m),4.65(2H,s),4.80-4.87(1H,m),5.24-5.32(2H,m),5.38(1H,brs),5.75-5.86(1H,m),6.73-6.80(2H,m),6.82-6.90(1H,m),7.22-7.34(5H,m),7.45(1H,brs)
[α]D 20: -8.03°(c=0.07, MeOH)
実施例42
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(42)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(42)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル86.3mgをメタノール3mlに溶かし、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.75ml加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/n-ヘキサンから再沈殿させると、mgの2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸が104ｍｇ得られた（収率％）。
LR-MS(m/z):572(M+-H)
IR(KBr): 3384, 2928, 1686, 1601, 1539, 1473, 1432, 1379, 1262, 1197, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.69-1.82(2H,m), 2.44-2.62(2H,m), 3.48-3.57(1H,m), 3.71-4.01(5H,m), 4.02-4.05(2H,m), 4.51-4.58(1H,m), 4.67(2H,s), 5.25-5.36(2H,m), 5.77-5.90(1H,m), 5.95(1H,brs), 6.73-6.81(2H,m), 6.54-6.97(1H,m), 7.23-7.37(5H,m), 7.63(1H,brs)
HR-MS:C27H29Cl2N5O5としての計算値572.1467 測定値572.1417
[α]D 20: -55.8°(c=0.04, MeOH)
LR-MS(m/z):572(M+-H)
IR(KBr): 3384, 2928, 1686, 1601, 1539, 1473, 1432, 1379, 1262, 1197, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.69-1.82(2H,m), 2.44-2.62(2H,m), 3.48-3.57(1H,m), 3.71-4.01(5H,m), 4.02-4.05(2H,m), 4.51-4.58(1H,m), 4.67(2H,s), 5.25-5.36(2H,m), 5.77-5.90(1H,m), 5.95(1H,brs), 6.73-6.81(2H,m), 6.54-6.97(1H,m), 7.23-7.37(5H,m), 7.63(1H,brs)
HR-MS:C27H29Cl2N5O5としての計算値572.1467 測定値572.1417
[α]D 20: -55.8°(c=0.04, MeOH)
実施例43
2-(((S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチルエステル（43)
2-(((S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチルエステル（43)
2-アミノ-3-((3-メチル-4-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル331mg（0.85mmol）のジクロロメタン8.5ml溶液に(S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボン酸149ｍｇ（0.85mmol）、BOP試薬376ｍｇ（0.85mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.16ｍｌ（0.95ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に半飽和食塩水10ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、0.5Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール＝100:1〜10:1） にて精製し、2-(((S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチルエステル305ｍｇを得た（収率65％）。
LR-MS (m/z) ：547 (M+H)+
IR (KBr) : 3376, 1750, 1699, 1651, 1639, 1532, 1404, 1268, 1204, 1153, 1128, 1055, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：8.07 (1H, d, J = 6.2), 7.50-7.12 (3H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.2), 5.15 (1H, t, J = 5.5), 5.00 (1H, dd, J = 7.0, 2.9), 4.73-4.42 (5H, m), 3.93-3.15 (12H, m), 3.02 (3H, s), 2.66-2.46 (2H, m), 2.17 (3H, s)
LR-MS (m/z) ：547 (M+H)+
IR (KBr) : 3376, 1750, 1699, 1651, 1639, 1532, 1404, 1268, 1204, 1153, 1128, 1055, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：8.07 (1H, d, J = 6.2), 7.50-7.12 (3H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.2), 5.15 (1H, t, J = 5.5), 5.00 (1H, dd, J = 7.0, 2.9), 4.73-4.42 (5H, m), 3.93-3.15 (12H, m), 3.02 (3H, s), 2.66-2.46 (2H, m), 2.17 (3H, s)
実施例44
2-(((S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸(44）
2-(((S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸(44）
2-(((S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチルエステル176mg（0.32mmol）のテトラヒドロフラン4ml溶液に0.1M水酸化リチウム水溶液4mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1Ｍ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテル／クロロホルムより再沈殿し、2-(3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸130mgを得た（収率76％）。
LR-MS (m/z)：533 (M+H)+
IR (KBr) : 3374, 1689, 1633, 1533, 1407, 1268, 1198, 1155, 1087, 1056, 987 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：8.79 (1H, d, J= 4.7), 7.48-7.13 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.2), 6.73 (2H, d, J = 7.2), 5.81 (1H, t, J = 6.2), 4.99 (1H, dd, J = 6.8, 3.0), 4.68 (2H, s), 4.61 (1H, d, J = 8.5), 4.54 (1H, d, J = 8.5), 4.27 (1H, m), 3.95-3.54 (6H, m), 3.38-3.16 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.62-2.42 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.69 (2H, d, J = 14.6)
LR-MS (m/z)：533 (M+H)+
IR (KBr) : 3374, 1689, 1633, 1533, 1407, 1268, 1198, 1155, 1087, 1056, 987 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：8.79 (1H, d, J= 4.7), 7.48-7.13 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.2), 6.73 (2H, d, J = 7.2), 5.81 (1H, t, J = 6.2), 4.99 (1H, dd, J = 6.8, 3.0), 4.68 (2H, s), 4.61 (1H, d, J = 8.5), 4.54 (1H, d, J = 8.5), 4.27 (1H, m), 3.95-3.54 (6H, m), 3.38-3.16 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.62-2.42 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.69 (2H, d, J = 14.6)
実施例45
2-(((R)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチルエステル(45)
2-(((R)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチルエステル(45)
2-アミノ-3-((3-メチル-4-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル301mg（0.77mmol）のジクロロメタン7.5ml溶液に、(R)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボン酸135mg（0.77mmol）、BOP試薬342mg（0.77mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.15ml（0.86mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に半飽和食塩水10mlを加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール＝100:1〜10:1） にて精製し、2-(((R)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチルエステル309ｍｇを得た（収率73％）。
LR-MS (m/z) ：547 (M+H)+
IR (KBr) : 3372, 1749, 1698, 1658, 1634, 1531, 1438, 1404, 1266, 1207, 1153, 1128, 1084, 1055, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：8.98 (0.33H, d, J = 5.3), 7.63 (0.67H, d, J = 7.0), 7.48-7.13 (3H, m), 6.91-6.72 (3H, m), 5.45 (0.67H, t, J = 6.2), 4.98-4.48 (6.33H, m), 4.00-3.32 (11H, m), 3.16 (1H, dd, J= 11.5, 6.5Hz), 3.01 (3H, s), 2.65 2.42 (2H, m), 2.18 (1H, s), 2.15 (2H, s)
LR-MS (m/z) ：547 (M+H)+
IR (KBr) : 3372, 1749, 1698, 1658, 1634, 1531, 1438, 1404, 1266, 1207, 1153, 1128, 1084, 1055, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：8.98 (0.33H, d, J = 5.3), 7.63 (0.67H, d, J = 7.0), 7.48-7.13 (3H, m), 6.91-6.72 (3H, m), 5.45 (0.67H, t, J = 6.2), 4.98-4.48 (6.33H, m), 4.00-3.32 (11H, m), 3.16 (1H, dd, J= 11.5, 6.5Hz), 3.01 (3H, s), 2.65 2.42 (2H, m), 2.18 (1H, s), 2.15 (2H, s)
実施例46
2-(((R)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチル(46）
2-(((R)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチル(46）
2-(3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ）-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸メチルエステル171mg（0.31mmol）のテトラヒドロフラン4ml溶液に、0.1Ｍ水酸化リチウム水溶液4mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテル／クロロホルムより再沈殿し、2-(3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ）-3-(（3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1，3，8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル）アミノ)プロピオン酸135mgを得た（収率81％）。
LR-MS (m/z)：533 (M+H)+
IR (KBr) : 3367, 1693, 1633, 1532, 1408, 1267, 1204, 1154, 1124, 1056, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：9.17 (0.25H, d, J= 5.0), 8.38 (0.75H, d, J = 5.0), 7.48-7.13 (2H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.3), 6.74 (2H, d, J = 8.2), 5.82 (1H, m), 4.92-4.33 (6H, m), 3.88-3.54 (6H, m), 3.31 (1H, dd, J = 11.9, 4.0), 3.20 (1H, dd, J = 11.9, 6.9), 3.01 (3H, s), 2.62-2.42 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.68 (2H, d, J = 13.2)
LR-MS (m/z)：533 (M+H)+
IR (KBr) : 3367, 1693, 1633, 1532, 1408, 1267, 1204, 1154, 1124, 1056, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：9.17 (0.25H, d, J= 5.0), 8.38 (0.75H, d, J = 5.0), 7.48-7.13 (2H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.3), 6.74 (2H, d, J = 8.2), 5.82 (1H, m), 4.92-4.33 (6H, m), 3.88-3.54 (6H, m), 3.31 (1H, dd, J = 11.9, 4.0), 3.20 (1H, dd, J = 11.9, 6.9), 3.01 (3H, s), 2.62-2.42 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.68 (2H, d, J = 13.2)
実施例47
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル（47）
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル（47）
2-アミノ-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル288mg(0.74mmol)のジクロロメタン4ml溶液に、トリエチルアミン0.21ml（1.48mmol）および塩化ベンジルオキシカルボニル0.1ml(0.89mmol)を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : メタノール＝60:1） にて精製し、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル284mgを得た（収率73％）。
LR-MS (m/z) ：524 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：7.40-7.22 (7H, m), 6.94 (1H, d, J = 6.9), 6.74 (2H, d, J = 8.2), 6.31 (1H, br d, J = 6.6), 5.10 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 3.92-3.57 (9H, m), 3.01 (3H, s), 2.62-2.48 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 13.5)
LR-MS (m/z) ：524 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：7.40-7.22 (7H, m), 6.94 (1H, d, J = 6.9), 6.74 (2H, d, J = 8.2), 6.31 (1H, br d, J = 6.6), 5.10 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 3.92-3.57 (9H, m), 3.01 (3H, s), 2.62-2.48 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 13.5)
実施例48
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸(48)
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸(48)
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル177mg(0.34mmol)のテトラヒドロフラン4ml溶液に、0.1M水酸化リチウム水溶液4mlを加え、０℃で一晩撹拌した。反応混合物に0.1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテル／クロロホルムより再沈殿し、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸143mgを得た（収率83％）。
LR-MS (m/z)：510 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：7.38-7.20 (7H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.4), 6.73 (2H, d, J = 8.2), 6.54 (1H, d, J = 5.0), 5.66 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.24 (1H, br s), 3.90-3.60 (5H, m), 3.45 (1H, br d, J = 12.3), 3.00 (3H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 1.76-1.56 (2H, m)
LR-MS (m/z)：510 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：7.38-7.20 (7H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.4), 6.73 (2H, d, J = 8.2), 6.54 (1H, d, J = 5.0), 5.66 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.24 (1H, br s), 3.90-3.60 (5H, m), 3.45 (1H, br d, J = 12.3), 3.00 (3H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 1.76-1.56 (2H, m)
実施例49
2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル（49）
2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル（49）
2-アミノ-3-((3-メチル-４-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル288mg(0.74mmol)のジクロロメタン4ml溶液に、トリエチルアミン0.21ml(1.48mmol)、および臭化2,6-ジクロロベンジル214mg(0.89mmol)を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝60:1）にて精製し、2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル195mgを得た（収率48％）。
LR-MS (m/z) ：548 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：7.31-7.23 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 7.3), 6.85 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.73 (2H, d, J = 7.9), 5.28 (1H, dd, J = 6.1, 3.8), 4.68 (2H, s), 4.17 (1H, d, J = 12.6), 3.99 (1H, d, J = 12.6), 3.94-3.58 (5H, m), 3.72 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 7.6, 4.4), 3.26 (1H, ddd, J = 13.2, 7.9, 3.8), 3.01 (3H, s), 2.60-2.46 (2H, m), 1.65 (2H, d, J = 13.8)
LR-MS (m/z) ：548 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：7.31-7.23 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 7.3), 6.85 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.73 (2H, d, J = 7.9), 5.28 (1H, dd, J = 6.1, 3.8), 4.68 (2H, s), 4.17 (1H, d, J = 12.6), 3.99 (1H, d, J = 12.6), 3.94-3.58 (5H, m), 3.72 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 7.6, 4.4), 3.26 (1H, ddd, J = 13.2, 7.9, 3.8), 3.01 (3H, s), 2.60-2.46 (2H, m), 1.65 (2H, d, J = 13.8)
実施例50
2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸(50)
2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸(50)
2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル132mg(0.24mmol)のテトラヒドロフラン3ml溶液に0.1M水酸化リチウム水溶液2.6mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1M塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエーテル／クロロホルムより再沈殿して2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-４-オキソ-１-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸103mgを得た（収率81％）。
LR-MS (m/z)：534 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：7.40-7.24 (5H, m), 6.85 (1H, t, J = 7.3), 6.73 (2H, d, J = 7.9), 6.71 (1H, br s), 4.65 (2H, s), 4.47 (1H, d, J = 13.5), 4.41 (1H, d, J = 13.5), 4.01-3.56 (7H, m), 3.00 (3H, s), 2.56-2.40 (2H, m), 1.67 (2H, d, J = 14.9)
LR-MS (m/z)：534 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm)：7.40-7.24 (5H, m), 6.85 (1H, t, J = 7.3), 6.73 (2H, d, J = 7.9), 6.71 (1H, br s), 4.65 (2H, s), 4.47 (1H, d, J = 13.5), 4.41 (1H, d, J = 13.5), 4.01-3.56 (7H, m), 3.00 (3H, s), 2.56-2.40 (2H, m), 1.67 (2H, d, J = 14.9)
実施例51
CS-1ペプチドとVLA-4-IgGキメラタ蛋白質の結合に対する化合物の阻害効果
報告（Humphrise,M.J. et al. J.Bio.Chem.,262,6886-6892(1987)）に従って、CS-1配列を含むペプチド（Gys Leu His Gly Pro Glu Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr）とラビットIgG(Sigma)のコンジュゲートを作製した。これをリン酸緩衝液（以下PBS(-)と略す）で希釈し、96穴イムノプレート（NUNC）に100μl/ウェルずつ入れ、4℃、16時間静置して固定化した。
CS-1ペプチドとVLA-4-IgGキメラタ蛋白質の結合に対する化合物の阻害効果
報告（Humphrise,M.J. et al. J.Bio.Chem.,262,6886-6892(1987)）に従って、CS-1配列を含むペプチド（Gys Leu His Gly Pro Glu Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr）とラビットIgG(Sigma)のコンジュゲートを作製した。これをリン酸緩衝液（以下PBS(-)と略す）で希釈し、96穴イムノプレート（NUNC）に100μl/ウェルずつ入れ、4℃、16時間静置して固定化した。
次に、ウェル内をPBS(-)にて2回洗浄後、80℃、10分間加熱処理した1％BSAを含むPBS溶液を300μl/ウェルずつ入れ、4℃、3時間静置し、その後ウェル内の溶液を吸引除去した。
各化合物とVLA-4-IgGキメラ蛋白質（100μl）を室温で20分間あらかじめ反応させた後、ウェル内でCS-1ペプチドと30℃で3時間反応させた。その後、非結合VLA-4-IgGキメラ蛋白質を吸引除去し、0.1%BSA含有TBS緩衝液（150mM NaCl、25mM Tris-HCl、1mM MnCl2、PH7.4）で2回洗浄除去した。結合VLA-4-IgGキメラ蛋白質に１次抗体としてビオチン標識抗ヒトIgG抗体（Vector）を加え、さらに2次抗体としてアビジン標識ワサビペルオキシターゼ（Sigma）を加えて反応させた。基質としてオルトフェニレンジアミンを加えて発色させ、490nmで吸光度を測定した。この吸光度から被検化合物による結合阻害活性を求めた。表1に代表的な化合物の阻害活性を示した。
産業上の利用分野
本発明の新規スピロ誘導体は、接着分子、特に接着分子VLA-4を介する細胞接着を阻害する活性を有する。本発明のスピロ酸誘導体は、接着分子を介する細胞接着を阻害する効果に優れているので、各種炎症性疾患の治療薬として有用である。
本発明の新規スピロ誘導体は、接着分子、特に接着分子VLA-4を介する細胞接着を阻害する活性を有する。本発明のスピロ酸誘導体は、接着分子を介する細胞接着を阻害する効果に優れているので、各種炎症性疾患の治療薬として有用である。
Claims (10)
- 式I
または式III
（ii）式IV
（iii）式V
Ａがメチン基である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、式VI、
または、式VII
を表してもよく、Ｒ５は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す］で表されるスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記式I中、Ｆはカルボニル基を表し、Ａはメチン基又は窒素原子を表し、Ｂはメチレン基又は第二級アミンを表し、Ｃ’とＤは一緒になってオキソを表し、Ｘ １ 及びＹ １ は、独立して、水素、ハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素又は炭素数１〜６の直鎖アルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表し、
Ａが窒素原子の場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（i）上記式II（式中、ｐは０〜４の整数を表し、Ｅはメチレン基を表し、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アシル基、炭素数３〜８の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、
または上記式III（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す））、
（ii）上記式IV（式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アシル基、炭素数３〜８の分岐アシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルカルボニル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す）、
（iii）上記式V
（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）を表してもよく、
Ａがメチン基である場合、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になってアダマンチル基、または上記式VI（式中、Ｘ２、Ｙ２は、前記定義と同じ。）
を表してもよく、Ｒ５は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す］で表される、請求項１記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - Ａが窒素原子で、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（i）上記式II（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、炭素数１〜３の直鎖アシル基、炭素数３〜６の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、若しくは上記式III（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す））、（ii）上記式IV（式中、Ｒ９は、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、炭素数１〜３の直鎖アシル基、炭素数３〜６の分岐アシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルカルボニル基、炭素数１〜３の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基もしくはベンジル基を表す）、又は（iii）上記式V（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）であり、上記した定義以外は、請求項１又は請求項２と同じである、請求項１又は２記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Ａが窒素原子で、Ｒ３とＡとＲ４が一緒になって（i）上記式II（式中、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、炭素数１〜３の直鎖アシル基、炭素数３〜６の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはＮ−フェニルアミド基、若しくは上記式III（式中、Ｒ８は、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンジル基を表す））、（ii）上記式IV（式中、Ｒ９は、炭素数１〜３の直鎖アシル基、炭素数３〜６の分岐アシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルカルボニル基、０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基もしくはベンジル基を表す）、又は（iii）上記式V（式中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜３の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分岐アルキル基、炭素数６〜１０のアルキルシクロアルキル基、又は０〜２個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す）であり、上記した定義以外は、請求項１又は２と同じである、請求項１又は２記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤。
- 前記接着分子がインテグリンファミリーである請求項６記載の接着分子阻害剤。
- 前記インテグリンファミリーがＶＬＡ−４である請求項７記載の接着分子阻害剤。
- 対象疾患が炎症性疾患である請求項６ないし８のいずれか１項に記載の接着分子阻害剤。
- 炎症疾患がアレルギー性疾患である請求項９記載の接着分子阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002529107A JP4997684B2 (ja) | 2000-09-25 | 2001-09-25 | スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000289658 | 2000-09-25 | ||
| JP2000289658 | 2000-09-25 | ||
| PCT/JP2001/008290 WO2002024697A1 (fr) | 2000-09-25 | 2001-09-25 | Composes spiro et inhibiteurs de molecules d'adhesion contenant ces composes comme ingredient actif |
| JP2002529107A JP4997684B2 (ja) | 2000-09-25 | 2001-09-25 | スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2002024697A1 JPWO2002024697A1 (ja) | 2004-01-29 |
| JP4997684B2 true JP4997684B2 (ja) | 2012-08-08 |
Family
ID=18773016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002529107A Expired - Fee Related JP4997684B2 (ja) | 2000-09-25 | 2001-09-25 | スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919349B2 (ja) |
| EP (1) | EP1329451B1 (ja) |
| JP (1) | JP4997684B2 (ja) |
| KR (1) | KR20030027076A (ja) |
| CN (1) | CN1247577C (ja) |
| AT (1) | ATE337318T1 (ja) |
| AU (2) | AU2001288114B2 (ja) |
| CA (1) | CA2423007C (ja) |
| DE (1) | DE60122555T2 (ja) |
| ES (1) | ES2271071T3 (ja) |
| WO (1) | WO2002024697A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11794532B2 (en) | 2018-11-06 | 2023-10-24 | Peter Vogelpohl | Devices and systems for controlling tire pressure |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003227186A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-08 | Toray Industries, Inc. | Spiro derivatives and adhesion molecule inhibitors comprising the same as the active ingredient |
| FR2870538B1 (fr) * | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2510941A3 (en) | 2007-02-20 | 2013-01-23 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
| EP2860260A1 (en) | 2008-04-11 | 2015-04-15 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
| CN102282168A (zh) * | 2008-11-18 | 2011-12-14 | 梅里麦克制药股份有限公司 | 人血清白蛋白接头以及其结合物 |
| CN102958311A (zh) * | 2011-08-25 | 2013-03-06 | 深圳富泰宏精密工业有限公司 | 装饰性外壳及其制作方法 |
| US20150202287A1 (en) | 2012-08-30 | 2015-07-23 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies comprising anti-erbb3 agents |
| WO2016065603A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| JP7002335B2 (ja) * | 2015-07-03 | 2022-01-20 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ－スピロデカノン |
| CN108884096B (zh) | 2016-02-08 | 2022-03-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮 |
| US11224600B2 (en) | 2018-10-30 | 2022-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
| AU2019373240B2 (en) | 2018-10-30 | 2023-04-20 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
| CA3115830C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin |
| JP7214882B2 (ja) | 2018-10-30 | 2023-01-30 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体 |
| CN109541237A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-29 | 吴江近岸蛋白质科技有限公司 | 纤维连接蛋白的生物学活性测定方法 |
| US11578069B2 (en) | 2019-08-14 | 2023-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of α4 β7 integrin |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995007294A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Scios Nova Inc. | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists |
| JPH08337569A (ja) * | 1995-06-15 | 1996-12-24 | Sankyo Co Ltd | 鎮痛活性物質 |
| US5760029A (en) * | 1996-03-15 | 1998-06-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Spirocycle integrin inhibitors |
| WO1999010312A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000061545A1 (en) | 1999-04-14 | 2000-10-19 | American Home Products Corporation | Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors |
| PT1214292E (pt) * | 1999-09-24 | 2007-09-14 | Genentech Inc | Derivados de tirosina |
-
2001
- 2001-09-25 CN CNB018162274A patent/CN1247577C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 EP EP01967819A patent/EP1329451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 CA CA2423007A patent/CA2423007C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 WO PCT/JP2001/008290 patent/WO2002024697A1/ja active IP Right Grant
- 2001-09-25 DE DE60122555T patent/DE60122555T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 ES ES01967819T patent/ES2271071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 AU AU2001288114A patent/AU2001288114B2/en not_active Ceased
- 2001-09-25 KR KR10-2003-7002669A patent/KR20030027076A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 AT AT01967819T patent/ATE337318T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 US US10/381,367 patent/US6919349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 JP JP2002529107A patent/JP4997684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 AU AU8811401A patent/AU8811401A/xx active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995007294A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Scios Nova Inc. | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists |
| JPH08337569A (ja) * | 1995-06-15 | 1996-12-24 | Sankyo Co Ltd | 鎮痛活性物質 |
| US5760029A (en) * | 1996-03-15 | 1998-06-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Spirocycle integrin inhibitors |
| WO1999010312A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11794532B2 (en) | 2018-11-06 | 2023-10-24 | Peter Vogelpohl | Devices and systems for controlling tire pressure |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60122555D1 (de) | 2006-10-05 |
| WO2002024697A1 (fr) | 2002-03-28 |
| EP1329451A1 (en) | 2003-07-23 |
| CN1247577C (zh) | 2006-03-29 |
| EP1329451B1 (en) | 2006-08-23 |
| EP1329451A4 (en) | 2004-06-16 |
| ATE337318T1 (de) | 2006-09-15 |
| US20040087574A1 (en) | 2004-05-06 |
| CA2423007C (en) | 2010-06-01 |
| ES2271071T3 (es) | 2007-04-16 |
| CA2423007A1 (en) | 2003-03-24 |
| JPWO2002024697A1 (ja) | 2004-01-29 |
| CN1466586A (zh) | 2004-01-07 |
| AU8811401A (en) | 2002-04-02 |
| AU2001288114B2 (en) | 2006-04-27 |
| KR20030027076A (ko) | 2003-04-03 |
| US6919349B2 (en) | 2005-07-19 |
| DE60122555T2 (de) | 2007-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4997684B2 (ja) | スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 | |
| RU2266901C2 (ru) | 4-пиримидинил-n-ацил-l-фенилаланины и фармацевтическая композиция | |
| US20050288337A1 (en) | Novel compounds | |
| HU211536A9 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents | |
| BG65755B1 (bg) | Инхибитори на клетъчна адхезия | |
| HU202482B (en) | Process for producing spiro-substituted glutaramide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0826671A1 (en) | Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same | |
| JPH10101565A (ja) | 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用 | |
| RU2069662C1 (ru) | Производные пиразоло [1,5-а] пиридина, или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| JP2002511491A (ja) | パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害による寄生虫病の治療 | |
| JPWO2002022563A1 (ja) | ウレア誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤 | |
| SK68694A3 (en) | Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta | |
| WO2001047868A1 (fr) | Nouveaux derives de phenylalanine | |
| EP0721941A1 (en) | Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect | |
| EA002089B1 (ru) | Способ лечения резистентности к инсулину средствами, стимулирующими секрецию гормона роста | |
| DE69403479T2 (de) | TRICYCLISCHE INHIBITOREN VON GP II b III a REZEPTOREN | |
| JP2024517678A (ja) | ソルチリン活性の修飾物質 | |
| AU2690200A (en) | Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors | |
| ES2627010T3 (es) | Antagonistas de octahidro-ciclopentapirrolilo de CCR2 | |
| JP2003277340A (ja) | 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体 | |
| JPWO2003080611A1 (ja) | スピロ誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤 | |
| EP1209147A1 (en) | Carboxylic acid derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the same as the active ingredient | |
| WO1991010644A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents | |
| JP2009500343A (ja) | 新規ヒドロキサム酸含有アミノ酸誘導体 | |
| JPH11147873A (ja) | 新規スルホンアミド誘導体及び医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080912 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080912 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120316 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120417 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120430 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150525 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |