JP4997684B2 - スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 - Google Patents
スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4997684B2 JP4997684B2 JP2002529107A JP2002529107A JP4997684B2 JP 4997684 B2 JP4997684 B2 JP 4997684B2 JP 2002529107 A JP2002529107 A JP 2002529107A JP 2002529107 A JP2002529107 A JP 2002529107A JP 4997684 B2 JP4997684 B2 JP 4997684B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- carbonylamino
- oxo
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CN(c1ccccc1N1*)C1=O Chemical compound CN(c1ccccc1N1*)C1=O 0.000 description 8
- SEKOAYVLUBCJFV-MHZLTWQESA-N CC(C)CN(CN(C1(CC2)CCN2C(NC[C@@H](C(O)=O)NC(N(CC2)CCC2N(c(cccc2)c2N2)C2=O)=O)=O)c2ccccc2)C1=O Chemical compound CC(C)CN(CN(C1(CC2)CCN2C(NC[C@@H](C(O)=O)NC(N(CC2)CCC2N(c(cccc2)c2N2)C2=O)=O)=O)c2ccccc2)C1=O SEKOAYVLUBCJFV-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- VMAHVCYKQRTEKM-PMACEKPBSA-N CC(N(CSC1)[C@@H]1C(N[C@@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1c1ccccc1)=O)C(OC)=O)=O)=O Chemical compound CC(N(CSC1)[C@@H]1C(N[C@@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(N(C)C1)=O)N1c1ccccc1)=O)C(OC)=O)=O)=O VMAHVCYKQRTEKM-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- MWOMAVYZRMNVDD-GKAPJAKFSA-N CCC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CCC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O MWOMAVYZRMNVDD-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- GFEWLHWTLKAXBN-UHFFFAOYSA-N CN(CN(C12CCN(C)CC1)c1ccccc1)C2=O Chemical compound CN(CN(C12CCN(C)CC1)c1ccccc1)C2=O GFEWLHWTLKAXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBICHHMAQINGF-HKBQPEDESA-N COC([C@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(N(Cc1ccccc1)C1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(N(CC1)CCC1N(c(cccc1)c1N1)C1=O)=O)=O Chemical compound COC([C@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(N(Cc1ccccc1)C1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(N(CC1)CCC1N(c(cccc1)c1N1)C1=O)=O)=O IPBICHHMAQINGF-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- LTIDSVBOFWIVKI-DEOSSOPVSA-N COC([C@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(N(CC1)CCC1N(c(cccc1)c1N1)C1=O)=O)=O Chemical compound COC([C@H](CNC(N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(N(CC1)CCC1N(c(cccc1)c1N1)C1=O)=O)=O LTIDSVBOFWIVKI-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WHWSXBOSZLMCFE-IBGZPJMESA-N OC([C@H](CCC(N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O)=O Chemical compound OC([C@H](CCC(N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1c1ccccc1)=O)NC(c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O)=O WHWSXBOSZLMCFE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
または式III
(ii)式IV
(iii)式V
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、式VI、
または、式VII
を表してもよく、R5は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す]で表されるスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Aが窒素原子の場合、R3とAとR4が一緒になって(i)式II
または式III
(ii)式IV
(iii)式V、
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、式VI
または式VII
を表してもよく、
R5は、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基の炭素数1〜6の直鎖アルキル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチルヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘキシル基などの炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基などの炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、フェニル基、2-シアノフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ニトロフェニル基、2-アミノフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-テトラゾイルフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジニトロフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、ベンジル基、2-シアノベンジル基、2-ヒドロキシベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ニトロベンジル基、2-アミノベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-フルオロベンジル基、2-テトラゾイルベンジル基、2,6-ジヒドロキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、2,6-ジクロロベンジル基、2,6-ジニトロベンジル基、2,6-ジメチルベンジル基、フェネチル基、2-シアノフェネチル基、2-ヒドロキシフェネチル基、2-クロロフェネチル基、2-ニトロフェネチル基、2-アミノフェネチル基、2-ブロモフェネチル基、2-フルオロフェネチル基、2-テトラゾイルフェネチル基、2,6-ジヒドロキシフェネチル基、2,6-ジメトキシフェネチル基、2,6-ジクロロフェネチル基、2,6-ジニトロフェネチル基、2,6-ジメチルフェネチル基、スチリル基、2-シアノスチリル基、2-ヒドロキシスチリル基、2-クロロスチリル基、2-ニトロスチリル基、2-アミノスチリル基、2-ブロモスチリル基、2-フルオロスチリル基、2-テトラゾイルスチリル基、2,6-ジヒドロキシスチリル基、2,6-ジメトキシスチリル基、2,6-ジクロロスチリル基、2,6-ジニトロスチリル基、2,6-ジメチルスチリル基ナフチル基、2-シアノナフチル基、2-ヒドロキシナフチル基、2-クロロナフチル基、2-ニトロナフチル基、2-アミノナフチル基、2-ブロモナフチル基、2-フルオロナフチル基、2-テトラゾイルナフチル基、2,8-ジヒドロキシナフチル基、2,8-ジメトキシナフチル基、2,8-ジクロロナフチル基、2,8-ジニトロナフチル基、2,8-ジメチルナフチル基などの0〜2個のハロゲン、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基もしくはナフチル基を表す。
Aが窒素原子の場合、R3とAとR4が一緒になって(i)上記式II(式中、pは0〜4の整数を表し、Eはメチレン基を表し、R6及びR7は独立して、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数1〜6の直鎖アシル基、炭素数3〜8の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはN-フェニルアミド基、
または上記式III(式中、R8は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す)、
(ii)上記式IV(式中、R9は、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数1〜6の直鎖アシル基、炭素数3〜8の分岐アシル基、炭素数5〜7のシクロアルキルカルボニル基、炭素数1〜6の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数3〜8の分岐アルキルスルホニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す)、
(iii)上記式V
(式中、R10は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す)を表してもよく、
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、または上記式VI(式中、X2、Y2は、前記定義と同じ。)
を表してもよく、R5は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す]で表されるものも好ましい。
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジフルオロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメトキシフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-((2,6-ジメチルフェニル)メチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル) カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-((2,6-ジメチルフェニル)メチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2,3-ジ((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルエチル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(アセチルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-フェニル-4-(プロパノイルアミノ)ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-エチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
2-((2,6-ジトキシフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸、
等を挙げることができる。
式XI、XII、XIII
をメタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、特に限定されないが、通常、式XI、XII、XIIIに対して1等量〜4等量程度である。
と、式XVIIから製造できる。
式XXXV, XXXVI, XXXVII
をメタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、式XXXV, XXXVI, XXXVIIに対して特に限定されないが、通常、1等量〜4等量程度である。
を用いて式XVII製造工程の工程1と同様の方法で製造できる。
2-((t-ブトキシ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(1)
LR-MS(m/z):565(M+)
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.43(9H,s), 1.62-1.75(2H,m), 2.47-2.62(2H,m), 3.53-3.80 (3H,m), 3.74(3H,s), 3.81-3.98(2H,m), 4.32-4.42(1H,m), 4.55(2H,s), 4.60(2H,s), 5.42 (1H,brs), 5.93(1H,brs), 6.63-6.71(2H,m), 6.78-6.84(1H,m), 7.20-7.40(7H,m)
2-アミノ-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(2)
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.72-1.85(2H,m), 2.36-2.42(2H,m), 3.40-4.20(6H,m), 3.80(3H,s), 4.15-4.21(1H,m), 4.56(2H,s), 4.58(2H,s), 4.96(1H,brs), 6.64-6.70 (2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 7.15-7.60(7H,m)
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸(3)
LR-MS(m/z):533(M+)
IR(KBr):3422, 2921, 1708, 1656, 1543, 1432, 1376, 1254cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.68-1.80 (m, 2H), 2.50-2.64 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 4H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 3H).
HR-MS:C24H25Cl2N5O5としての計算値532.1154 測定値532.1140
[α]20 D:-10.5° (c=0.30,MeOH)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(4)
LR-MS(m/z):524(M+-H)
IR(KBr):3408,2927,1656,1602,1542,1468,1432,1381,1262,1196,800,749cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.68-1.80(2H,m), 2.41-2.61(2H,m), 3.45-3.57(1H,m), 3.62-3.74(2H,m), 3.79(6H,s), 3.82-3.97(3H,m), 4.52-4.57(1H,m), 4.70(2H,s), 6.18(1H,brs), 6.53-6.58(2H,m), 6.71-6.78(2H,m), 6.83-6.91(1H,m), 7.11(1H,brs), 7.21-7.32(2H,m), 7.43-7.48(1H,m)
HR-MS:C26H30N5O7としての計算値524.2145 測定値524.2173
[α]20 D:-10.0°(c=0.07,MeOH)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(5)
LR-MS(m/z):622(M+-H)
IR(KBr):3385,2934,2841,1709,1637,1599,1534,1474,1434,1377,1254,1111,753 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.64-1.73(2H,m), 2.43-2.57(2H,m), 3.60-3.77(4H,m), 3.88-3.98(2H,m),, 3.82-3.97(3H,m), 4.41(2H,s), 4.79-4.83(1H,m), 4.86(2H,s), 6.75-6.82(3H,m), 7.18-7.25(2H,m), 7.24-7.44(8H,m)
HR-MS:C31H30Cl2N5O5としての計算値622.1624 測定値622..1669
[α]20 D:-11.6° (c=0.11,MeOH)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(6)
LR-MS(m/z):629(M+)
IR(KBr): 2934, 1743, 1698, 1653, 1598, 1525, 1472, 1370, 1254, 1112, 750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.77(2H,m), 2.50-2.64(2H,m), 3.62-4.06(6H,m), 3.80(6H,s), 3.81(3H,s), 4.56(2H,s), 4.60(2H,s), 4.85-4.95(1H,m), 5.68(1H,brs), 6.52-6.58(2H,m), 6.64-6.73(2H,m), 6.79-6.84(2H,m), 7.18-7.40(7H,m)
[α]D 20: -24.0°(c=0.05, MeOH)
2-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(7)
LR-MS(m/z):614(M+-H)
IR(KBr): 3397, 2931, 1700, 1653, 1599, 1525, 1510, 1473, 1255, 1112, 749cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.67-1.80(2H,m), 2.42-2.65(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.73-4.00(5H,m), 3.78(6H,s), 4.44-4.51(1H,m), 4.57(2H,s), 4.62(2H,s), 5.99(1H,brs), 6.53-6.58(2H,m), 6.64-6.77(2H,m), 6.82-6.88(1H,m), 7.20-7.40(7H,m), 7.52-7.59 (1H,m)
HR-MS:C33H37N5O7としての計算値614.2615 測定値614.2587
[α]D 20: -5.3°(c=0.04, MeOH)
2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(8)
LR-MS(m/z):605(M+)
IR(KBr): 3064, 3032, 2907, 1748, 1697, 1625, 1601, 1540, 1468, 1371, 1260, 1208, 1161, 1122, 1010, 910, 795 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.80(2H,m), 2.51-2.63(2H,m), 3.68-3.98(6H,m), 3.79 (3H,s), 4.58(2H,s), 4.61(2H,s), 4.79-4.84(1H,m), 5.21(1H,brs), 6.65-6.72(2H,m), 6.78-6.84(1H,m), 6.89-6.99(2H,m), 7.20-7.40(7H,m), 7.78(1H,m)
[α]D 20: -18.2°(c=0.11, MeOH)
2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(9)
LR-MS(m/z):590(M+-H)
IR(KBr): 3395, 2927, 1674, 1626, 1601, 1539, 1468, 1379, 1262, 1009, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.71-1.82(2H,m), 2.43-2.61(2H,m), 3.43-3.54(1H,m), 3.73-4.00(5H,m), 4.45-4.53(1H,m), 4.57(2H,s), 4.60(2H,s), 5.85(1H,brs), 6.66-6.75 (2H,m), 6.81-6.89(1H,m), 6.90-7.00(2H,m), 7.20-7.42(7H,m), 8.02(1H,m)
HR-MS:C31H31F2N5O5としての計算値590.2215 測定値590.2209
[α]D 20: -73.5°(c=0.02, MeOH)
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(10)
LR-MS(m/z):661(M+)
IR(KBr): 2926, 1748, 1699, 1655, 1601, 1526, 1450, 1369, 1258, 1206, 1164, 845, 748 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.77(2H,m), 2.39(3H,s), 2.46-2.61(2H,m), 3.65-3.94 (6H,m), 3.80(3H,s), 4.57(2H,s), 4.59(2H,s), 4.80-4.90(1H,m), 5.24(1H,brs), 6.64-6.73(2H,m), 6.80-6.87(1H,m), 7.10-7.40(10H,m)
[α]D 20: -4.95°(c=0.22, MeOH)
2-((2-ブロモ-6-メチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(11)
LR-MS(m/z):646(M+-H)
IR(KBr): 3395, 2926, 1700, 1654, 1601, 1526, 1452, 1378, 1261, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.62-1.80(2H,m), 2.36(3H,s), 2.43-2.62(2H,m), 3.53-3.62 (1H,m), 3.72-4.00(5H,m), 4.57(2H,s), 4.60(2H,s), 5.99(1H,brs), 6.66-6.72(2H,m), 6.81-6.90(1H,m), 7.12-7.40(9H,m), 7.62-7.70(1H,m)
HR-MS:C32H34BrN5O5としての計算値646.1665 測定値646.1701
[α]D 20: -30.5°(c=0.04, MeOH)
2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(12)
LR-MS(m/z):597(M+)
IR(KBr):3394,2925,1747,1700,1635,1527,1469,1378,1260,1207,1161,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.62-1.71(2H,m), 2.32(6H,s), 2.40-2.54(2H,m), 3.60-3.90 (6H,m), 3.78(3H,s), 4.54(2H,s), 4.58(2H,s), 4.76-4.84(2H,m), 5.63(1H,brs), 6.63-6.70(2H,m), 6.80-6.84(1H,m), 6.93-7.00(2H,m), 7.06-7.17(1H,m), 7.18-7.43 (7H,m), 7.40(1H,brs)
[α]D 20: -18.0°(c=0.10, CHCl3)
2-((2,6-ジメチルフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(13)
LR-MS(m/z):682(M+-H)
IR(KBr):3384,2925,1698,1637,1601,1534,1468,1381,1262,1203,1163,749cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.72-1.80(2H,m), 2.32(6H,s), 2.43-2.62(2H,m), 3.42-3.51 (2H,m), 3.75-4.02(4H,m), 4.50-4.53(1H,m), 4.56(2H,s), 4.61(2H,s), 5.83(1H,brs), 6.68-6.71(2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 7.01-7.05(2H,m), 7.18-7.40(8H,m), 7.88(1H,brs)
HR-MS: C33H36N5O5としての計算値 582.2716 測定値 582.2698
[α]20 D:-31.5°(c=0.10,CHCl3)
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(14)
LR-MS(m/z):627(M+)
IR(KBr):3423,2908,2851,1739,1702,1638,1526,1453,1370,1260,1203,1151,748cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.61-1.78(8H,m), 1.80-1.84(6H,m), 1.97-2.05(3H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.51-3.98(6H,m), 3.77(3H,s), 4.52-4.60(2H,m), 4.55(2H,s), 4.61(2H,s), 5.33(1H,brs), 6.64-6.68(2H,m), 6.80-6.84(1H,m), 7.20-7.40(7H,m)
[α]20 D:-13.0°(c=0.10,CHCl3)
2-(アダマンタン-2-イルカルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(15)
LR-MS(m/z):612(M+-H)
IR(KBr):3423,2907,2851,1701,1637,1526,1451,1365,1261,746cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.60-1.81(8H,m), 1.82-1.89(6H,m), 2.02-2.09(3H,m), 2.40-2.62(2H,m), 3.40-3.44(2H,m), 3.72-4.02(4H,m), 4.23-4.28(1H,m), 4.56(2H,s), 4.61(2H,s),5.64(1H,brs),6.65-6.70(2H,m),6.82-6.87(1H,m),7.19-7.40(7H,m),8.47(1H,brs)
HR-MS: C35H42N5O5としての計算値 612.3186 測定値 612.3190
[α]20 D:-15.0°(c=0.1,MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(16)
LR-MS(m/z):561(M+)
IR(KBr): 3395, 3278, 2952, 2932, 1742, 1703, 1655, 1616, 1532, 1520, 1432, 1272, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.72(2H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.00(3H,s), 3.63-3.92 (2H,m), 3.82(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m), 5.26(1H,brs), 6.73-6.78(2H,m), 6.84-6.89(1H,m), 7.23-7.34(5H,m), 7.40(1H,brs)
[α]D 20: -15.4°(c=0.10, MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(17)
LR-MS(m/z):546(M+-H)
IR(KBr): 3383, 3064, 2930, 1685, 1603, 1533, 1432, 1369, 1265, 1197, 1171, 986, 800, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.68-1.79(2H,m), 2.42-2.63(2H,m), 3.01(3H,s), 3.45-3.59 (1H,m), 3.68-4.00(5H,m), 4.53-4.58(1H,m), 4.69(2H,s), 5.98(1H,brs), 6.74-6.78 (2H,m), 6.85-6.92(1H,m), 7.24-7.35(5H,m), 7.64(1H,brs)
[α]D 20: -18.5°(c=0.10, CHCl3)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(18)
LR-MS(m/z):603(M+)
IR(KBr): 3383, 3063, 2958, 1747, 1694, 1528, 1469, 1433, 1375, 1259, 1200, 1169, 1128, 965, 800, 782, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.95(6H,d,J=6.5), 1.63-1.74(2H,m), 1.95-2.08(1H,m), 2.46-2.62(2H,m), 3.23(2H,d,J=7.4), 3.63-3.94(6H,m), 3.83(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m),5.24-5.30(1H,m),6.74-6.79(2H,m),6.83-6.88(1H,m),7.23-7.40(6H,m)
[α]D 20: -82.0°(c=0.10, MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(19)
LR-MS(m/z):588(M+-H)
IR(KBr): 3393, 2960, 2927, 2876, 1740, 1687, 1603, 1531, 1470, 1432, 1378, 1264, 1187, 1170, 967, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.97(6H,d,J=6.6), 1.63-1.72(2H,m), 1.96-2.17(1H,m), 2.46-2.60(2H,m), 3.25(2H,d,J=7.6), 3.53-3.77(4H,m), 3.86-3.98(2H,m), 4.75(2H,s), 4.80-4.85(2H,m), 6.80-6.88(3H,m), 7.22-7.31(2H,m), 7.37-7.43(3H,m)
[α]20 D=-15.5゜(c=0.10,MeOH)
HR-MS:C12H32Cl2N5O5としての計算値588.1812 測定値588.1812
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(20)
LR-MS(m/z):594(M+)
IR(KBr): 2958, 2871, 1750, 1698, 1657, 1523, 1469, 1438, 1348, 1261, 1206, 1164, 1136, 912, 740 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.96(6H,d,J=6.6), 1.64-1.78(2H,m), 1.92-2.08(1H,m), 2.50-2.61(2H,m), 2.61(3H,s), 3.23(2H,d,J=7.7), 3.65-3.97(6H,m), 3.80(3H,s), 4.69 (2H,s), 4.66-4.75(1H,m), 5.18(1H,brs), 6.71-6.77(2H,m), 6.79-6.84(1H,m), 7.20-7.30 (2H,m), 7.33-7.40(1H,m), 8.12-8.18(1H,m), 8.37-8.40(1H,m), 8.56(1H,brs)
[α]D 20: -18.7°(c=0.05, MeOH)
2-((2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(21)
LR-MS(m/z):579(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2960, 2929, 1689, 1658, 1523, 1471, 1349, 1265, 1166, 835, 745 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.65-1.80(2H,m), 1.92-2.07(1H,m), 2.43-2.56(2H,m), 2.58(3H,s), 3.23(2H,d,J=7.7), 3.53-3.65(1H,m), 3.66-3.99(5H,m), 4.53-4.60(1H,m), 4.68(2H,s), 5.78(1H,brs), 6.70-6.79(2H,m), 6.80-6.88(1H,m), 7.20-7.30(2H,m), 7.33-7.40(1H,m), 8.13-8.18(1H,m), 8.35-8.38(1H,m), 8.77(1H,brs)
HR-MS: C29H35N6O7としての計算値 579.2567 測定値 579.2516
[α]D 20: -40.8°(c=0.04, MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(22)
LR-MS(m/z):589(M+)
IR(KBr): 2962, 2873, 1748, 1688, 1601, 1530, 1471, 1432, 1379, 1258, 1197, 1169, 1127, 989, 801, 781, 748 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.96(3H,t,J=7.1), 1.61-1.72(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.40 (2H,t,J=7.1), 3.61-3.95(4H,m), 3.83(3H,s), 4.68(2H,s), 4.82-4.88(1H,m), 5.23 (1H, brs), 6.73-6.79(2H,m), 6.82-6.88(1H,m), 7.24-7.35(5H,m), 7.39(1H,brs)
[α]D 20: -11.3°(c=0.27, MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロピルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(23)
LR-MS(m/z):574(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2965, 2932, 2874, 1684, 1601, 1533, 1475, 1432, 1381, 1261, 1197, 1172, 801, 782, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.97(3H,t,J=7.4), 1.60-1.76(4H,m), 2.43-2.62(2H,m), 3.38-3.43(2H,m),3.60-3.77(3H,m),3.81-3.97(3H,m),4.63-4.72(1H,m),4.70(2H,s),6.03(1H,brs),6.72-6.80(2H,m),6.82-6.90(1H,m),7.22-7.38(5H,m),7.77(1H,brs)
HR-MS: C27H30Cl2N5O5としての計算値 574.1624 測定値 574.1614
[α]D 20: -15.5°(c=0.04, MeOH)
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(24)
LR-MS(m/z):632(M+)
IR(KBr): 2927, 2366, 1705, 1623, 1601, 1501, 1459,1375, 1256, 1187, 965, 910, 750 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.60-1.80(6H,m), 2.43-2.62(4H,m), 3.50-4.00(8H,m), 3.71 (3H,s), 4.43-4.51(1H,m), 4.71(4H,s), 5.70-5.80(1H,brs), 6.70-6.80(4H,m), 6.72-6.90 (2H,m), 7.21-7.33(4H,m)
[α]D 20: -19.5°(c=0.11, MeOH)
3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)-2-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(25)
LR-MS(m/z):617(M+-H)
IR(KBr): 3347, 2929, 1708, 1601, 1533, 1501, 1397, 1255, 1189, 966, 751 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.63-1.80(3H,m), 2.10-2.40(4H,m), 2.41-2.60(3H,m), 3.54-3.75(4H,m), 3.76-3.87(2H,m), 3.88-4.00(2H,m), 4.24-4.35(1H,m), 4.73(4H,s), 6.65-6.79(4H,m), 6.82-6.92(2H,m), 7.20-7.30(4H,m)
[α]D 20: 26.3°(c=0.04, MeOH)
HR-MS:C31H38N8O6としての計算値617.2836 測定値617.2834
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(26)
LR-MS(m/z):647(M+)
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.04-1.18(6H,m), 1.63-1.76(2H,m), 1.90-2.04(2H,m), 2.28-2.41(2H,m),2.51-2.64(2H,m),3.02-3.18(2H,m),3.53-4.00(8H,m),3.78(3H,s),4.43--4.49(1H,m),4.58(2H,s),4.61(2H,s),5.35(1H,brs),5.58(1H,brs),6.64-6.71(2H,m),6.78-6.85(1H,m),6.97-7.02(1H,m),7.16-7.40(11H,m)
2-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ- 1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(27)
LR-MS(m/z):722(M+-H)
IR(KBr): 3369, 2966, 2929, 1688, 1628, 1603, 1530, 1469, 1381, 1262, 1207, 751 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.10-1.20(6H,m), 1.62-1.80(2H,m), 1.93-2.10(2H,m), 2.32-2.63(5H,m),, 3.10-3.30(2H,m), 3.55-4.00(8H,m), 4.21--4.24(1H,m), 4.58(2H,s), 4.60(2H,s), 5.52(1H,brs), 5.61(1H,brs), 6.61-6.70(2H,m), 6.81-6.88(1H,m), 7.20-740(12H,m), 8.09(1H,brs)
[α]D 20: -5.00°(c=0.02, MeOH)
HR-MS:C40H49N7O6としての計算値722.3666 測定値722.3726
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(28)
LR-MS(m/z):618(M+)
IR(KBr): 3427, 2927, 1704, 1624, 1540, 1381, 1254, 1158, 1087, 753 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.65-1.85(4H,m), 2.23-2.40(2H,m), 2.49-2.63(2H,m), 2.83-2.98(2H,m), 3.47-3.51(1H,m), 3.60-3.98(5H,m), 3.78(3H,s), 4.17-4.28(2H,m), 4.38-4.52(2H,m), 4.75(2H,s), 5.40(1H,brs), 6.70-6.78(2H,m), 6.84-6.92(1H,m), 6.97-7.09(4H,m),7.24-7.35(2H,m),8.75(1H,brs)
[α]D 20: -6.85°(c=0.10, MeOH)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(29)
LR-MS(m/z):603(M+-H)
IR(KBr): 3383, 2932, 1702, 1622, 1604, 1541, 1488, 1379, 1254, 1192, 1162, 1091, 966, 754 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.60-1.78(4H,m), 2.20-2.40(2H,m), 2.50-2.62(2H,m), 2.86-3.00(2H,m), 3.50-3.57(4H,m), 3.86-4.00(2H,m), 4.17-4.30(2H,m), 4.31-4.37 (1H,m), 4.40-4.52(1H,m), 4.73(2H,s), 6.75-6.83(3H,m), 6.92-7.05(4H,m), 7.21-7.30 (2H,m)
[α]D 20: -14.7°(c=0.01, MeOH)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(30)
LR-MS(m/z):708(M+)
IR(KBr): 3387, 2931, 1689, 1623, 1543, 1484, 1379, 1267, 1204, 1137, 754 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.63-1.85(4H,m), 2.22-2.38(2H,m), 2.52-2.66(2H,m), 2.83-2.99(2H,m),, 3.60-3.88(4H,m), 3.77(3H,s), 3.91-4.00(1H,m), 4.15--4.30(2H,m), 4.40-4.53(2H,m), 4.57(2H,s), 4.61(2H,s), 5.30-5.38(1H,m), 6.63-6.72(2H,m), 6.80-6.86(1H,m), 6.90-7.08(6H,m), 7.21-7.40(5H,m), 8.57(1H,brs)
[α]D 20: -124.0°(c=0.10, MeOH)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(31)
LR-MS(m/z):695(M++H)
IR(KBr): 3368, 2927, 2862, 1697, 1631, 1535, 1485, 1370, 1263, 1196, 1157, 1086, 1011, 970, 751 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.60-1.80(4H,m), 2.20-2.40(2H,m), 2.50-2.61(2H,m), 2.89-3.01(2H,m),, 3.60-3.75(4H,m), 3.91-4.02(2H,m), 4.16--4.30(2H,m), 4.30-4.55 (2H,m), 4.60(2H,s), 4.62(2H,s), 6.62-6.82(3H,m), 6.87-7.07(4H,m), 7.20-7.40(7H,m)
HR-MS:C37H43N8O6としての計算値695.3306 測定値695.3339
[α]20 D:-12.0゜(c=0.10,MeOH)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(32)
LR-MS(m/z):674(M+)
IR(KBr): 3363, 2957, 2869, 1697, 1629, 1536, 1483, 1371, 1265, 1200, 1153, 1087, 1011, 966, 752 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.60-1.75(2H,m), 1.78-1.85(2H,m), 1.96-2.08(1H,m), 2.22-2.38(2H,m), 2.53-2.64(2H,m), 2.84-3.00(2H,m), 3.23(2H, d, J = 7.4), 3.60-4.00(6H,m), 3.77(3H,s), 4.17-4.30(2H,m), 4.40-4.55(2H,m), 4.70(2H,s), 5.26-5.34(1H,m), 6.72-6.77(2H,m), 6.83-6.90(1H,m), 6.98-7.10(5H,m), 7.24-7.33 (2H, m), 8.39(1H,brs)
[α]20 D:-6.5゜(c=0.10,MeOH)
2-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-2-(2-メチルプロピル)-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(33)
LR-MS(m/z):659(M+-H)
IR(KBr): 3372, 2959, 2871, 1696, 1634, 1536, 1483, 1376, 1266, 1197, 1163, 1090, 1011, 968, 752 cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 0.95(6H,d,J=6.6), 1.59-1.69(2H,m), 1.70-1.80(2H,m), 1.99-2.17(1H,m), 2.22-2.40(2H,m), 2.50-2.63(2H,m), 2.90-3.03(2H,m), 3.24(2H, d, J = 7.7), 3.58-3.70(4H,m), 3.90-4.02(2H,m), 4.18-4.31(2H,m), 4.32-4.39(1H,m), 4.40-4.53(1H,m), 4.76(2H,s), 6.80-6.87(3H,m), 6.92-7.10(4H,m), 7.24-7.33(2H,m)
[α]20 D:-10.0゜(c=0.10,MeOH)
HR-MS:C34H45N8O6としての計算値661.3462 測定値661.3450
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(34)
LR-MS(m/z):562(M+)
IR(KBr):3371,2925,2852,1708,1624,1539,1457,1438,1372,1254 ,1078,782,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.68-1.81(2H.m), 2.43-2.57(2H,m), 3.58-3.87(6H,m), 3.75(3H,s), 4.52-4.60(1H,m), 4.75(2H,s), 5.26(1H,brs), 6.13(1H,brs), 6.25(1H,brs), 6.33(1H,brs), 6.72-6.78(2H,m), 6.85-6.90(1H.m), 7.10-7.20(2H,m), 7.21-7.39(3H,m)
[α]20 D:-5.5°(c=0.10,CHCl3)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(35)
LR-MS(m/z):547(M+-H)
IR(KBr):3355,2931,1707,1604,1539,1457,1437,1373,1255,1203,1164,1094,965,781cm-1
NMR(300MHz,CD3OD,δppm): 1.62-1.74(2H.m), 2.45-2.60(2H,m), 3.55-3.70(4H,m), 3.83-3.99(2H,m), 4.42-4.50(1H,m), 4.71(2H,s), 6.78-6.83(3H,m), 7.20-7.30(3H.m), 7.38-7.41(2H,m)
HR-MS:C24H25Cl2N6O5としての計算値547.1263 測定値547.1254
[α]20 D:-9.5(c=0.10,MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(36)
LR-MS(m/z):652(M+)
IR(KBr):3392,2925,1740,1701,1651,1539,1455,1436,1375,1261,1201,1162,1063,752cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.65-1.78(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.60-3.90(6H,m), 3.78(3H,s),4.52-4.61(1H,m), 4.54(2H,s),4.60(2H,s), 5.40(1H,brs), 6.44(1H,brs), 6.63-6.78(3H,m), 6.79-6.84(1H,m),7.07-7.12(1H,m),7.20-7.40(9H,m)
[α]20 D:-7.0°(c=0.10,CHCl3)
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-ベンジルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(37)
LR-MS(m/z):637(M+-H)
IR(KBr):3418,2926,1724,1700,1624,1539,1472,1377,1265,1194,1075,1025,786,750cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.64-1.78(2H,m), 2.40-2.60(2H,m), 3.44-3.55(2H,m), 3.63-3.92(4H,m), 4.30-4.40(1H,m), 4.54(2H,s), 4.60(2H,s), 5.19(1H,brs), 5.73 (1H,brs), 6.63-6.70(2H,m), 6.79-6.89(2H,m), 7.10-7.45(9H,m)
[α]20 D:-6.0°(c=0.10,MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-4-オキソ-4-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ブタン酸(38)
LR-MS(m/z):517(M+-H)
IR(KBr):3408,2926,1709,1638,1601,1500,1459,1432,1382,1235,1195cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 2.35-2.65(2H,m), 3.00-3.25(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.80-4.00(2H,m), 4.30-4.45(1H,m), 4.71(2H,s), 5.00-5.07(1H,m), 6.80-6.90(3H,m), 7.20-7.30(2H,m), 7.50-7.65(3H,m)
HR-MS:C24H24Cl2N4O5としての計算値517.1046 測定値517.1092
[α]20 D:+3.37°(c=0.31,MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸t-ブチル(39)
LR-MS(m/z):588(M+)
IR(KBr): 3259, 3066, 2979, 2932, 1717, 1627, 1502, 1432, 1367, 1299, 1249, 1155, 1088, 1046, 964, 846, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.50(9H,s), 1.70-1.87(2H,m), 2.00-2.20(1H,m), 2.30-2.76 (5H,m), 3.35-3.45(1H,m), 3.73-3.98(2H,m), 4.46-4.61(1H,m), 4.68-4.82(1H,m), 4.76 (2H,s), 6.60(1H,brs), 6.74-6.97(4H,m), 7.21-7.33(4H,m)
[α]D 20: -32.8°(c=0.19, MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク-8-イル)ペンタン酸(40)
LR-MS(m/z):531(M+-H)
IR(KBr): 3258, 3066, 2929, 1716, 1657, 1625, 1601, 1501, 1433, 1381, 1366, 1194, 1089, 801, 751 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.71-1.85(2H,m), 2.00-2.22(1H,m), 2.35-2.72(4H,m),2.78-2.83(1H,m),3.40-3.48(1H,m),3.78-4.00(2H,m),4.43-4.58(1H,m),4.70-4.82(1H,m),4.73(2H,s),6.72-6.93(3H,m),7.20-7.35(5H,m)
HR-MS:C25H25Cl2N4O5としての計算値531.1202 測定値531.1218
[α]D 20: -53.6°(c=0.04, MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル(41)
LR-MS(m/z):587(M+)
IR(KBr): 3384, 3065, 2927, 1746, 1696, 1602, 1531, 1470, 1432, 1378, 1260, 1198, 1171, 1128, 802, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.63-1.73(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 3.60-3.92(6H,m), 3.82 (3H,s),4.02-4.07(2H,m),4.65(2H,s),4.80-4.87(1H,m),5.24-5.32(2H,m),5.38(1H,brs),5.75-5.86(1H,m),6.73-6.80(2H,m),6.82-6.90(1H,m),7.22-7.34(5H,m),7.45(1H,brs)
[α]D 20: -8.03°(c=0.07, MeOH)
2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,4,8-トリアザ-1-オキソ-4-フェニル-2-プロプ-2-エニルスピロ[4.5]デク-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸(42)
LR-MS(m/z):572(M+-H)
IR(KBr): 3384, 2928, 1686, 1601, 1539, 1473, 1432, 1379, 1262, 1197, 801, 749 cm-1
NMR(300MHz,CDCl3,δppm): 1.69-1.82(2H,m), 2.44-2.62(2H,m), 3.48-3.57(1H,m), 3.71-4.01(5H,m), 4.02-4.05(2H,m), 4.51-4.58(1H,m), 4.67(2H,s), 5.25-5.36(2H,m), 5.77-5.90(1H,m), 5.95(1H,brs), 6.73-6.81(2H,m), 6.54-6.97(1H,m), 7.23-7.37(5H,m), 7.63(1H,brs)
HR-MS:C27H29Cl2N5O5としての計算値572.1467 測定値572.1417
[α]D 20: -55.8°(c=0.04, MeOH)
2-(((S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル(43)
LR-MS (m/z) :547 (M+H)+
IR (KBr) : 3376, 1750, 1699, 1651, 1639, 1532, 1404, 1268, 1204, 1153, 1128, 1055, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm):8.07 (1H, d, J = 6.2), 7.50-7.12 (3H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.2), 5.15 (1H, t, J = 5.5), 5.00 (1H, dd, J = 7.0, 2.9), 4.73-4.42 (5H, m), 3.93-3.15 (12H, m), 3.02 (3H, s), 2.66-2.46 (2H, m), 2.17 (3H, s)
2-(((S)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸(44)
LR-MS (m/z):533 (M+H)+
IR (KBr) : 3374, 1689, 1633, 1533, 1407, 1268, 1198, 1155, 1087, 1056, 987 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm):8.79 (1H, d, J= 4.7), 7.48-7.13 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.2), 6.73 (2H, d, J = 7.2), 5.81 (1H, t, J = 6.2), 4.99 (1H, dd, J = 6.8, 3.0), 4.68 (2H, s), 4.61 (1H, d, J = 8.5), 4.54 (1H, d, J = 8.5), 4.27 (1H, m), 3.95-3.54 (6H, m), 3.38-3.16 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.62-2.42 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.69 (2H, d, J = 14.6)
2-(((R)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル(45)
LR-MS (m/z) :547 (M+H)+
IR (KBr) : 3372, 1749, 1698, 1658, 1634, 1531, 1438, 1404, 1266, 1207, 1153, 1128, 1084, 1055, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm):8.98 (0.33H, d, J = 5.3), 7.63 (0.67H, d, J = 7.0), 7.48-7.13 (3H, m), 6.91-6.72 (3H, m), 5.45 (0.67H, t, J = 6.2), 4.98-4.48 (6.33H, m), 4.00-3.32 (11H, m), 3.16 (1H, dd, J= 11.5, 6.5Hz), 3.01 (3H, s), 2.65 2.42 (2H, m), 2.18 (1H, s), 2.15 (2H, s)
2-(((R)-3-アセチルチアゾリジン-4-カルボニル)アミノ)-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチル(46)
LR-MS (m/z):533 (M+H)+
IR (KBr) : 3367, 1693, 1633, 1532, 1408, 1267, 1204, 1154, 1124, 1056, 986 cm-1
NMR (300MHz, CDCl3, δppm):9.17 (0.25H, d, J= 5.0), 8.38 (0.75H, d, J = 5.0), 7.48-7.13 (2H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.3), 6.74 (2H, d, J = 8.2), 5.82 (1H, m), 4.92-4.33 (6H, m), 3.88-3.54 (6H, m), 3.31 (1H, dd, J = 11.9, 4.0), 3.20 (1H, dd, J = 11.9, 6.9), 3.01 (3H, s), 2.62-2.42 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.68 (2H, d, J = 13.2)
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル(47)
LR-MS (m/z) :524 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm):7.40-7.22 (7H, m), 6.94 (1H, d, J = 6.9), 6.74 (2H, d, J = 8.2), 6.31 (1H, br d, J = 6.6), 5.10 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 3.92-3.57 (9H, m), 3.01 (3H, s), 2.62-2.48 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 13.5)
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8,-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸(48)
LR-MS (m/z):510 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm):7.38-7.20 (7H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.4), 6.73 (2H, d, J = 8.2), 6.54 (1H, d, J = 5.0), 5.66 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.24 (1H, br s), 3.90-3.60 (5H, m), 3.45 (1H, br d, J = 12.3), 3.00 (3H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 1.76-1.56 (2H, m)
2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル(49)
LR-MS (m/z) :548 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm):7.31-7.23 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 7.3), 6.85 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.73 (2H, d, J = 7.9), 5.28 (1H, dd, J = 6.1, 3.8), 4.68 (2H, s), 4.17 (1H, d, J = 12.6), 3.99 (1H, d, J = 12.6), 3.94-3.58 (5H, m), 3.72 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 7.6, 4.4), 3.26 (1H, ddd, J = 13.2, 7.9, 3.8), 3.01 (3H, s), 2.60-2.46 (2H, m), 1.65 (2H, d, J = 13.8)
2-(2,6-ジクロロベンジルアミノ)-3-((3-メチル-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボニル)アミノ)プロピオン酸(50)
LR-MS (m/z):534 (M+H)+
NMR (300MHz, CDCl3, δppm):7.40-7.24 (5H, m), 6.85 (1H, t, J = 7.3), 6.73 (2H, d, J = 7.9), 6.71 (1H, br s), 4.65 (2H, s), 4.47 (1H, d, J = 13.5), 4.41 (1H, d, J = 13.5), 4.01-3.56 (7H, m), 3.00 (3H, s), 2.56-2.40 (2H, m), 1.67 (2H, d, J = 14.9)
CS-1ペプチドとVLA-4-IgGキメラタ蛋白質の結合に対する化合物の阻害効果
報告(Humphrise,M.J. et al. J.Bio.Chem.,262,6886-6892(1987))に従って、CS-1配列を含むペプチド(Gys Leu His Gly Pro Glu Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr)とラビットIgG(Sigma)のコンジュゲートを作製した。これをリン酸緩衝液(以下PBS(-)と略す)で希釈し、96穴イムノプレート(NUNC)に100μl/ウェルずつ入れ、4℃、16時間静置して固定化した。
本発明の新規スピロ誘導体は、接着分子、特に接着分子VLA-4を介する細胞接着を阻害する活性を有する。本発明のスピロ酸誘導体は、接着分子を介する細胞接着を阻害する効果に優れているので、各種炎症性疾患の治療薬として有用である。
Claims (10)
- 式I
または式III
(ii)式IV
(iii)式V
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、式VI、
または、式VII
を表してもよく、R5は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す]で表されるスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記式I中、Fはカルボニル基を表し、Aはメチン基又は窒素原子を表し、Bはメチレン基又は第二級アミンを表し、C’とDは一緒になってオキソを表し、X 1 及びY 1 は、独立して、水素、ハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾール基を表し、R1及びR2はそれぞれ独立に水素又は炭素数1〜6の直鎖アルキル基を表し、R3及びR4は独立して、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表し、
Aが窒素原子の場合、R3とAとR4が一緒になって(i)上記式II(式中、pは0〜4の整数を表し、Eはメチレン基を表し、R6及びR7は独立して、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数1〜6の直鎖アシル基、炭素数3〜8の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、フェニルスルホニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはN−フェニルアミド基、
または上記式III(式中、R8は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す))、
(ii)上記式IV(式中、R9は、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数1〜6の直鎖アシル基、炭素数3〜8の分岐アシル基、炭素数5〜7のシクロアルキルカルボニル基、炭素数1〜6の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数3〜8の分岐アルキルスルホニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基、フェニルスルホニル基もしくはベンジル基を表す)、
(iii)上記式V
(式中、R10は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す)を表してもよく、
Aがメチン基である場合、R3とAとR4が一緒になってアダマンチル基、または上記式VI(式中、X2、Y2は、前記定義と同じ。)
を表してもよく、R5は、水素、炭素数1〜6の直鎖アルキル基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基若しくはナフチルメチル基を表す]で表される、請求項1記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - Aが窒素原子で、R3とAとR4が一緒になって(i)上記式II(式中、R6及びR7は独立して、水素、炭素数1〜3の直鎖アルキル基、炭素数3〜6の分岐アルキル基、炭素数1〜3の直鎖アシル基、炭素数3〜6の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはN−フェニルアミド基、若しくは上記式III(式中、R8は、水素、炭素数1〜3の直鎖アルキル基、炭素数3〜6の分岐アルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表す))、(ii)上記式IV(式中、R9は、炭素数1〜3の直鎖アルキル基、炭素数3〜6の分岐アルキル基、炭素数1〜3の直鎖アシル基、炭素数3〜6の分岐アシル基、炭素数5〜7のシクロアルキルカルボニル基、炭素数1〜3の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数3〜8の分岐アルキルスルホニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基もしくはベンジル基を表す)、又は(iii)上記式V(式中、R10は、水素、炭素数1〜3の直鎖アルキル基、炭素数3〜6の分岐アルキル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す)であり、上記した定義以外は、請求項1又は請求項2と同じである、請求項1又は2記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- Aが窒素原子で、R3とAとR4が一緒になって(i)上記式II(式中、R6及びR7は独立して、水素、炭素数1〜3の直鎖アシル基、炭素数3〜6の分岐アシル基、ピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、インドールもしくはN−フェニルアミド基、若しくは上記式III(式中、R8は、水素、炭素数1〜3の直鎖アルキル基、炭素数3〜6の分岐アルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンジル基を表す))、(ii)上記式IV(式中、R9は、炭素数1〜3の直鎖アシル基、炭素数3〜6の分岐アシル基、炭素数5〜7のシクロアルキルカルボニル基、0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたベンゾイル基もしくはベンジル基を表す)、又は(iii)上記式V(式中、R10は、水素、炭素数1〜3の直鎖アルキル基、炭素数3〜6の分岐アルキル基、炭素数6〜10のアルキルシクロアルキル基、又は0〜2個のハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基若しくはテトラゾール基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基を表す)であり、上記した定義以外は、請求項1又は2と同じである、請求項1又は2記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1ないし4のいずれか1項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1ないし4のいずれか1項に記載のスピロ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤。
- 前記接着分子がインテグリンファミリーである請求項6記載の接着分子阻害剤。
- 前記インテグリンファミリーがVLA−4である請求項7記載の接着分子阻害剤。
- 対象疾患が炎症性疾患である請求項6ないし8のいずれか1項に記載の接着分子阻害剤。
- 炎症疾患がアレルギー性疾患である請求項9記載の接着分子阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002529107A JP4997684B2 (ja) | 2000-09-25 | 2001-09-25 | スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000289658 | 2000-09-25 | ||
JP2000289658 | 2000-09-25 | ||
JP2002529107A JP4997684B2 (ja) | 2000-09-25 | 2001-09-25 | スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 |
PCT/JP2001/008290 WO2002024697A1 (fr) | 2000-09-25 | 2001-09-25 | Composes spiro et inhibiteurs de molecules d'adhesion contenant ces composes comme ingredient actif |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2002024697A1 JPWO2002024697A1 (ja) | 2004-01-29 |
JP4997684B2 true JP4997684B2 (ja) | 2012-08-08 |
Family
ID=18773016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002529107A Expired - Fee Related JP4997684B2 (ja) | 2000-09-25 | 2001-09-25 | スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6919349B2 (ja) |
EP (1) | EP1329451B1 (ja) |
JP (1) | JP4997684B2 (ja) |
KR (1) | KR20030027076A (ja) |
CN (1) | CN1247577C (ja) |
AT (1) | ATE337318T1 (ja) |
AU (2) | AU8811401A (ja) |
CA (1) | CA2423007C (ja) |
DE (1) | DE60122555T2 (ja) |
ES (1) | ES2271071T3 (ja) |
WO (1) | WO2002024697A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11794532B2 (en) | 2018-11-06 | 2023-10-24 | Peter Vogelpohl | Devices and systems for controlling tire pressure |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003080611A1 (fr) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Toray Industries, Inc. | Derives spiro et inhibiteurs de molecules d'adhesion les contenant en tant que principe actif |
FR2870538B1 (fr) * | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2008103378A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
KR20110008086A (ko) | 2008-04-11 | 2011-01-25 | 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. | 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트 |
BRPI0921586A2 (pt) * | 2008-11-18 | 2019-09-24 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes |
CN102958311A (zh) * | 2011-08-25 | 2013-03-06 | 深圳富泰宏精密工业有限公司 | 装饰性外壳及其制作方法 |
US9345766B2 (en) | 2012-08-30 | 2016-05-24 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies comprising anti-ERBB3 agents |
WO2016065603A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2017005583A1 (en) * | 2015-07-03 | 2017-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors |
CN108884096B (zh) | 2016-02-08 | 2022-03-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮 |
EP3873884A1 (en) | 2018-10-30 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
WO2020092401A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN |
JP7189368B2 (ja) | 2018-10-30 | 2022-12-13 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルファ4ベータ7インテグリンの阻害のための化合物 |
KR102641718B1 (ko) | 2018-10-30 | 2024-02-29 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체 |
CN109541237A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-29 | 吴江近岸蛋白质科技有限公司 | 纤维连接蛋白的生物学活性测定方法 |
KR20220047323A (ko) | 2019-08-14 | 2022-04-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995007294A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Scios Nova Inc. | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists |
JPH08337569A (ja) * | 1995-06-15 | 1996-12-24 | Sankyo Co Ltd | 鎮痛活性物質 |
US5760029A (en) * | 1996-03-15 | 1998-06-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Spirocycle integrin inhibitors |
WO1999010312A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4242100A (en) * | 1999-04-14 | 2000-11-14 | American Home Products Corporation | Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors |
WO2001021584A1 (en) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Genentech, Inc. | Tyrosine derivatives |
-
2001
- 2001-09-25 AU AU8811401A patent/AU8811401A/xx active Pending
- 2001-09-25 ES ES01967819T patent/ES2271071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 JP JP2002529107A patent/JP4997684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 KR KR10-2003-7002669A patent/KR20030027076A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 CA CA2423007A patent/CA2423007C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 EP EP01967819A patent/EP1329451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 WO PCT/JP2001/008290 patent/WO2002024697A1/ja active IP Right Grant
- 2001-09-25 DE DE60122555T patent/DE60122555T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 US US10/381,367 patent/US6919349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 CN CNB018162274A patent/CN1247577C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 AT AT01967819T patent/ATE337318T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 AU AU2001288114A patent/AU2001288114B2/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995007294A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Scios Nova Inc. | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists |
JPH08337569A (ja) * | 1995-06-15 | 1996-12-24 | Sankyo Co Ltd | 鎮痛活性物質 |
US5760029A (en) * | 1996-03-15 | 1998-06-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Spirocycle integrin inhibitors |
WO1999010312A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11794532B2 (en) | 2018-11-06 | 2023-10-24 | Peter Vogelpohl | Devices and systems for controlling tire pressure |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2002024697A1 (fr) | 2002-03-28 |
CN1466586A (zh) | 2004-01-07 |
CA2423007C (en) | 2010-06-01 |
EP1329451A1 (en) | 2003-07-23 |
JPWO2002024697A1 (ja) | 2004-01-29 |
AU2001288114B2 (en) | 2006-04-27 |
ES2271071T3 (es) | 2007-04-16 |
KR20030027076A (ko) | 2003-04-03 |
DE60122555D1 (de) | 2006-10-05 |
EP1329451B1 (en) | 2006-08-23 |
US20040087574A1 (en) | 2004-05-06 |
US6919349B2 (en) | 2005-07-19 |
CN1247577C (zh) | 2006-03-29 |
CA2423007A1 (en) | 2003-03-24 |
ATE337318T1 (de) | 2006-09-15 |
EP1329451A4 (en) | 2004-06-16 |
DE60122555T2 (de) | 2007-07-12 |
AU8811401A (en) | 2002-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4997684B2 (ja) | スピロ誘導体並びにそれを有効成分とする接着分子阻害剤 | |
EP0303697B1 (en) | Derivatives of physiologically active substance k-252 | |
RU2266901C2 (ru) | 4-пиримидинил-n-ацил-l-фенилаланины и фармацевтическая композиция | |
US20050288337A1 (en) | Novel compounds | |
HU211536A9 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents | |
HU202482B (en) | Process for producing spiro-substituted glutaramide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
BG65755B1 (bg) | Инхибитори на клетъчна адхезия | |
EP0826671A1 (en) | Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same | |
RU2069662C1 (ru) | Производные пиразоло [1,5-а] пиридина, или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
JPH10101565A (ja) | 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−n−酢酸誘導体の使用 | |
JP2002511491A (ja) | パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害による寄生虫病の治療 | |
JPWO2002022563A1 (ja) | ウレア誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤 | |
SK68694A3 (en) | Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta | |
WO2001047868A1 (fr) | Nouveaux derives de phenylalanine | |
EP0721941A1 (en) | Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect | |
EA002089B1 (ru) | Способ лечения резистентности к инсулину средствами, стимулирующими секрецию гормона роста | |
US6835714B1 (en) | Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors | |
JP2024517678A (ja) | ソルチリン活性の修飾物質 | |
ES2627010T3 (es) | Antagonistas de octahidro-ciclopentapirrolilo de CCR2 | |
JP2003277340A (ja) | 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体 | |
JPWO2003080611A1 (ja) | スピロ誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤 | |
EP1209147A1 (en) | Carboxylic acid derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the same as the active ingredient | |
EP0513016A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents | |
JP2009500343A (ja) | 新規ヒドロキサム酸含有アミノ酸誘導体 | |
US20030191053A1 (en) | Cyclic peptide derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080912 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120316 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120417 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120430 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150525 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |