JP2003277340A - 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体 - Google Patents

接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体

Info

Publication number
JP2003277340A
JP2003277340A JP2002081956A JP2002081956A JP2003277340A JP 2003277340 A JP2003277340 A JP 2003277340A JP 2002081956 A JP2002081956 A JP 2002081956A JP 2002081956 A JP2002081956 A JP 2002081956A JP 2003277340 A JP2003277340 A JP 2003277340A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituent
substituted
formula
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002081956A
Other languages
English (en)
Inventor
Takeshi Ishigaki
剛 石垣
Koji Taniguchi
晃司 谷口
Takayoshi Ito
崇由 伊藤
Hiroshi Ono
宏 大野
Yoshie Kaino
美枝 戒能
Hiroyuki Meguro
裕之 目黒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Priority to JP2002081956A priority Critical patent/JP2003277340A/ja
Publication of JP2003277340A publication Critical patent/JP2003277340A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Abstract

(57)【要約】 【課題】 接着分子インテグリンα４を介する細胞接着
を阻害する物質を見いだすことにより、単球、リンパ
球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の
予防及び治療を可能とすること。 【解決手段】 例えば、下記式（１６）で示されるよう
なアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効
成分として含有する接着分子インテグリンα４阻害剤を
提供した。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規アミノ酸誘導
体又はその薬学的に許容される塩、及びこれを含んでな
る接着分子インテグリンα４阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】接着分子は、細胞と細胞、及び細胞と細
胞間基質の接着に関与し、細胞の移動や細胞の活性化な
どに関与している。接着分子には、インテグリンファミ
リーやイムノグロブリンスーパーファミリーなど多数の
ファミリーが存在する。インテグリンファミリーは、リ
ンパ球、単球、好塩基球、好酸球などの白血球上に発現
している接着分子であり、α鎖、β鎖が非共有結合した
ヘテロダイマー構造を有しており、β鎖の分子種により
いくつかのサブファミリーに分類される (Cell,76, 301
(1994))。これまでにα鎖が１６種、β鎖が８種同定さ
れており、これらの組み合わせからなる２３種のインテ
グリンが同定されている。このうち、インテグリンα４
は、β１あるいはβ７と会合し、インテグリンα４β１
又はインテグリンα４β７の２つの複合体を形成して機
能することが知られている。
【０００３】このうち、インテグリンα４β１は、VLA-
4（very late antigen-4）、あるいはCD49d/CD29とも呼
ばれ、リンパ球、単球、好酸球及びマスト細胞上に発現
している(Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990))。イン
テグリンα４β１のリガンドとしては、血管内皮細胞上
に存在しているVCAM-1（vascular cell adhesion molec
ule-1）と細胞外マトリックスのフィブロネクチンのタ
イプIII connective segmentのCS-1領域の２つが知られ
ている(Immunol. Today, 14, 506 (1993); Cell, 60, 5
77 (1990))。白血球上のインテグリンα４β１は、これ
らのリガンドと相互作用し、細胞接着や血管外への遊走
・浸潤、分化、増殖などの細胞機能に関与することが知
られている (Springer Semin Immunopathol., 16, 379
(1995))。一方、インテグリンα４β７は、LPAM-1（lym
phocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1）と
もよばれ、白血球とくにT細胞やB細胞などのリンパ球上
に発現し、パイエル板など、主に腸管リンパ組織でのリ
ンパ球の接着に関与している(Proc. Natl. Acad. Sci.U
SA, 89, 1924 (1992))。インテグリンα４β７の特異的
リガンドとしては、MAdCAM-1（Mucosal Adressing Cell
Adhesion Molecule1）が知られている(Adv. Immunol.,
72, 325 (1999))。MAdCAM-1は、腸間膜リンパ節内の高
内皮小静脈や消化基底膜上に発現しているため、インテ
グリンα４β７とMAdCAM-1の相互作用はとりわけ腸粘膜
への白血球の移動、浸潤に関与することが知られている
（Am. J. Pathol., 151, 97 (1997)）。加えてインテグ
リンα４β７は、インテグリンα４β１と同様、VCAM-1
とファイブロネクチンのCS-1をリガンドとすることもま
た知られている（J. Immunol., 151, 2471 (1993)）。
【０００４】インテグリンα４とリガンドの相互作用
が、炎症・免疫反応で重要な役割を果たしていること
は、機能阻害活性をもつ抗インテグリンα４モノクロー
ナル抗体を用いた研究から示唆されている（Ciba Found
ation Symposium, 189, 79 (1995)）。その例として
は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(Nature, 356, 63 (199
2))、大腸炎（J. Clin. Invest., 92, 372 (1993)）、
接触性過敏反応及び遅延型過敏反応 (J. Immunol., 15
0, 1172 (1993); Eur. J. Immunol., 23, 682 (199
3))、関節炎（J. Clin. Invest., 89, 1445 (1992)）、
移植片対宿主病（J. Immunol., 153, 5810 (1994)）、
喘息（J. Exp. Med., 180, 795 (1994)）、腎炎 (J. Cl
in. Invest., 91, 577 (1993))、免疫複合体誘発肺組織
傷害(J. Immunol., 150,2401 (1993))などの動物モデル
を用いた検討が挙げられる。これらの例では、インテグ
リンα４を阻害することが、炎症・免疫反応の予防、治
療に有効であることが示されている。
【０００５】CS-1領域のインテグリンα４β１に対する
結合部位のアミノ酸配列は、ロイシン(Leu)-アスパラギ
ン酸(Asp)-バリン(Val)のアミノ酸3残基(LDV)であるこ
とが報告されている(J. Cell. Biol., 124, 601 (199
4))。CS-1ペプチドあるいはLDVの誘導体は、上述の抗体
同様にインテグリンα４とリガンドの結合を阻害し、喘
息や関節炎モデルに対して有効であることが報告されて
いる（J. Clin. Invest., 94, 655 (1994); Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 88, 9072 (1991)）。またVCAM-1の
インテグリンα４に対する結合部位のアミノ酸配列は、
ドメイン1とドメイン4に存在し、そのうちCDループ上の
アミノ酸配列であるグルタミン(Gln)-イソロイシン(Il
e)-アスパラギン酸(Asp)-セリン(Ser)-プロリン(Pro)が
重要であることがVCAM-1のミューテーションの結果から
明らかにされている（J. Cell Biol., 125, 1395 (199
4); J. Cell Biol., 124, 601 (1994); J. Cell Biol.,
125,215 (1994); J. Cell Science, 107, 2127 (199
4)）。また、J.H.WANGらにより、グルタミン-イソロイ
シン-アスパラギン酸-セリン-プロリンを基本ペプチド
とし、インテグリンα４β１接着阻害活性を有する環状
ペプチドCys*GlnIleAspSerProCys*（Cys*Cys*は、ジス
ルフィド結合を示す）が報告されている（Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 92, 5714 (1995)）。しかし、一般的
にペプチドミメティックスは生体内で不安定であること
が知られており、非ペプチド性の低分子インテグリンα
4阻害化合物が望まれる。さらに、インテグリンα４β
７のリガンドであるMadCAM-1のアミノ酸配列にはLDV類
似配列が含まれており（J. Cell Sci.,107, 2127 (199
4)）、インテグリンα４β１阻害効果を示すLDVペプチ
ド誘導体がインテグリンα４β７とリガンドの結合も阻
害することが報告されている（J.Immunol., 158, 1710
(1997)）。この事実は、インテグリンα４β１又はイン
テグリンα４β７とリガンドの相互作用をともに阻害す
るペプチドもしくは低分子化合物がインテグリンα４阻
害剤と成り得ることを示唆している。
【０００６】インテグリンα４阻害活性を示す低分子化
合物については、複数の報告例がある。例えば、フェニ
ルアラニン誘導体（WO01/47868, WO01/68586, WO01/121
83,WO01/54690, WO01/14328, 特開2001-89368）、チア
ゾリン誘導体（特開2001-2665）、アゼピン誘導体（WO0
1/55121）、イミダゾリジン誘導体（特開平11-158157）
などが挙げられる。しかし、これら低分子化合物は臨床
的な有効性が確認されておらず、新たなインテグリンα
４阻害化合物が望まれている。また、これら低分子化合
物は、本発明記載の化合物とは構造が異なる。
【０００７】一方、本発明化合物の一部は、WO00/21920
号公報に包含されているが、当該公報には接着分子Mac-
1及びLFA-1に対する阻害活性が開示されているにすぎ
ず、インテグリンα４阻害活性の有無については何ら開
示されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】現在知られているイン
テグリンα４阻害化合物は、臨床的な有効性が確認され
ておらず、現在もなお、生体内での安定性と薬効に優れ
た新たな骨格を有するインテグリンα４阻害化合物が待
望されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、特定のアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容
される塩が、インテグリンα４を介する細胞接着を阻害
する活性を有することを発見し、本発明を完成するに至
った。
【００１０】すなわち、本発明は、式I
【化２５】 [式中、l及びmはそれぞれ独立に0〜2の整数を表し、Ａ
は、−C(O)−、−S(O)2−又は結合を表し、Ｂは、メチ
レン基又はイミノ基を表し、Ｒ1は、水素又はエステル
残基を表し、Ｒ2は、水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基
を表し、Ｒ3は、１）無置換もしくは置換基群Ｃの少な
くとも一種の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８ア
ルキル基（置換基群Ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルコキ
シ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、０〜２個のハロゲン
で置換されたフェノキシ基、又は０〜２個のハロゲンで
置換されたベンジルオキシ基を表す）、２）Ｃｙ1、
３）Ｃｙ2−Ｃ１〜８アルキル基、４）−(ＣＨ2)jＮＲ5
Ｒ6又は５）−(ＣＨ2)kＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7を表し（ｊ及びｋ
は、それぞれ、０〜４の整数を表す）、Ｒ4は、１）無
置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置
換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、２）無置換も
しくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換され
ていてもよいＣ２〜８アルケニル基、３）無置換もしく
は置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されてい
てもよいＣ２〜８アルキニル基、４）Ｃｙ3、５）Ｃｙ4
−Ｃ１〜８アルキル基、６）Ｃｙ4−Ｃ２〜８アルケニ
ル基、７）Ｃｙ4−Ｃ２〜８アルキニル基、８）アダマ
ンチル基、９）ジフェニルメチル基、１０）式II、又は
【００１１】
【化２６】
【００１２】１１）式III
【化２７】 を表し、Ｒ5，Ｒ6はそれぞれ独立して、１）水素、２）
無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で
置換されているＣ１〜８アルキル基、３）Ｃｙ5又は
４）Ｃｙ5−Ｃ１〜８アルキル基を表し、Ｒ7は、１）Ｃ
１〜８アルキル基、２）無置換もしくは置換基群Ｄの少
なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、３）無
置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも一種の置換基で置
換されたナフチル基、４）無置換もしくは置換基群Ｄの
少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、又は
５）無置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも一種の置換
基で置換されたナフチルメチル基を表し（置換基群Ｄ
は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキ
シ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、水酸基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基を表
す）、Ｒ8は、１）水素、２）Ｃ１〜８アルコキシ基又
は３）−ＮＲaＲb（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して、水
素あるいはＣ１〜８アルキルを表す）を表し、Ｃｙ
1は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３〜
８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ9で置換されて
いてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素
原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性もしくは
二環性ヘテロ環基、３）１〜５個のＲ9で置換されてい
てもよいフェニル基、４）１〜５個のＲ9で置換されて
いてもよいナフチル基、５）１〜５個のＲ9で置換され
ていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸
素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしく
は二環性ヘテロアリール基、６）式IV
【００１３】
【化２８】 （式中、Ｘ1及びＹ1は、独立して、水素又は置換基群Ｄ
を表す）、７）式V
【００１４】
【化２９】 （式中、ｎ及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表
し、Ｅは、メチン基（−ＣＨ＜）もしくは窒素原子を表
し、Ｘ2及びＹ2は、それぞれＸ1，Ｙ1の定義と同じ）、
８）1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン基を表し、Ｃ
ｙ2は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３
〜８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ9（ただし、
＝Ｏを除く）で置換されていてもよく、独立に選ばれた
１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む
３〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ環基、３）１〜
５個のＲ9で置換されていてもよいフェニル基、４）１
〜５個のＲ9で置換されていてもよいナフチル基、５）
１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選ばれ
た１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含
む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール基を
表し、Ｃｙ3は、１）１〜５個のＲ9で置換されていても
よいＣ３〜８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ10で
置換されていてもよく、０〜２個の酸素原子、０〜２個
の硫黄原子と、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員の単
環性もしくは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は
直接Ａとは結合しない）、３）１〜５個のＲ9で置換さ
れていてもよいフェニル基、４）１〜５個のＲ9で置換
されていてもよいナフチル基、５）１〜５個のＲ9で置
換されていてもよく、１〜４個の窒素原子、酸素原子も
しくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性
ヘテロアリール基、６）式IV（式中、Ｘ1及びＹ1は、独
立して、水素又は置換基群Ｄを表す）、７）式V（式
中、ｎ及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表し、
Ｅは、メチン基を表し、Ｘ2及びＹ2は、それぞれＸ1，
Ｙ1の定義と同じ）を表し、Ｃｙ4、Ｃｙ5は、それぞれ
独立に、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ
３〜８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ9で置換さ
れていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、
酸素原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性もし
くは二環性ヘテロ環基、３）１〜５個のＲ9で置換され
ていてもよいフェニル基、４）１〜５個のＲ9で置換さ
れていてもよいナフチル基、５）１〜５個のＲ9で置換
されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性
もしくは二環性ヘテロアリール基、６）式V（式中、ｎ
及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｅは、
メチン基を表し、Ｘ2及びＹ2は、それぞれＸ1，Ｙ1の定
義と同じ）を表し、Ｒ9は、１）ハロゲン、２）トリフ
ルオロメチル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの少な
くとも一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基、
４）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換
基で置換されたＣ２〜８アルケニル基、５）無置換もし
くは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換された
Ｃ２〜８アルキニル基、６）−ＯＲc、７）−ＳＲc、
８）シアノ基、９）ニトロ基、１０）＝Ｏ、１１）−Ｓ
Ｏ2Ｒd、１２）−ＳＯ2ＮＲeＲf、１３）−Ｃ（Ｏ）
Ｒd、１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲe
Ｒf、１６）−ＮＲeＲf、１７）−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、
１８）−ＮＲeＳＯ2Ｒd、１９）＝Ｎ−ＯＨ、２０）無
置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置
換されたフェニル基、２１）無置換もしくは置換基群Ｆ
の少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、２
２）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換
基で置換されたベンジル基、２３）無置換もしくは置換
基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル
メチル基、２４）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、
酸素原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性ヘテ
ロ環基、２５）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸
素原子もしくは硫黄原子を含む５〜６員環ヘテロアリー
ル基、又は２６）式VI
【００１５】
【化３０】 を表し（置換基群Ｆは、置換基群Ｄ、Ｃ１〜８アルキル
チオ基、Ｃ１〜８アルキルアミノ基、Ｃ１〜８アルキル
アシル基、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基及びテトラ
ゾリル基（例えば、5-テトラゾリル基、1-テトラゾリル
基）を表す）、Ｒ10は、１）ハロゲン、２）トリフルオ
ロメチル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくと
も一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基、４）
無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で
置換されたＣ２〜８アルケニル基、５）無置換もしくは
置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されたＣ２
〜８アルキニル基、６）−ＯＲc、７）−ＳＲc、８）シ
アノ基、９）ニトロ基、１０）＝Ｏ、１１）−Ｃ（Ｏ）
Ｒd、１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲe
Ｒf、１４）−ＮＲeＲf、１５）−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、
１６）−ＮＲeＳＯ2Ｒ d、１７）無置換もしくは置換基
群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル
基、１８）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種
の置換基で置換されたナフチル基、１９）無置換もしく
は置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたベ
ンジル基、２０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくと
も一種の置換基で置換されたナフチルメチル基、２１）
独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは
硫黄原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基、２２）独
立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫
黄原子を含む５〜６員環ヘテロアリール基、２３）式VI
を表し、Ｒcは、１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、
３）トリフルオロメチル基、４）フェニル基、５）ベン
ジル基を表し、Ｒd、Ｒe及びＲfは、それぞれ独立し
て、１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）Ｃ３〜８
シクロアルキル基、４）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１
〜８アルキル基、５）無置換もしくは置換基群Ｆの少な
くとも一種の置換基で置換されたフェニル基、６）無置
換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換
されたナフチル基、７）無置換もしくは置換基群Ｆの少
なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、８）無
置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置
換されたフェネチル基、９）無置換もしくは置換基群Ｆ
の少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、又
は１０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の
置換基で置換されたナフチルメチル基を表し、Ｒgは、
１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）無置換もしく
は置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフ
ェニル基、又は４）無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
とも一種の置換基で置換されたベンジル基を表す。］で
表されるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩
を有効成分として含有する接着分子インテグリンα４阻
害剤を提供する。
【００１６】また、本発明は式I'
【化３１】 [式中、l及びmは、それぞれ独立に0〜2の整数を表し、
Ａは、−C(O)−又は結合を表し、Ｂは、メチレン基又は
イミノ基を表し、Ｒ1は、１）水素、２）エステル残基
を表し、Ｒ2は、水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基を表
し、Ｒ3は、１）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくと
も一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基（置換
基群Ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルコキシ基、トリフル
オロメチル基、トリフルオロメトキシ基、水酸基、シア
ノ基、ニトロ基、０〜２個のハロゲンで置換されたフェ
ノキシ基、又は０〜２個のハロゲンで置換されたベンジ
ルオキシ基を表す）、２）Ｃｙ1、３）Ｃｙ2−Ｃ１〜８
アルキル基、４）−(ＣＨ2)jＮＲ5Ｒ6又は５）−(Ｃ
Ｈ2)kＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7を表し（ｊ及びｋは、それぞれ、０
〜４の整数を表す）、Ｒ4は、１）無置換もしくは置換
基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されたＣ１〜８
アルキル基、２）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくと
も一種の置換基で置換されたＣ２〜８アルケニル基、
３）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換
基で置換されたＣ２〜８アルキニル基、４）Ｃｙ6、
５）Ｃｙ4−Ｃ１〜８アルキル基、６）Ｃｙ4−Ｃ２〜８
アルケニル基、７）Ｃｙ4−Ｃ２〜８アルキニル基、
８）アダマンチル基、９）ジフェニルメチル基、１０）
式II、又は
【００１７】
【化３２】
【００１８】１１）式III
【化３３】 を表し、Ｒ5，Ｒ6はそれぞれ独立して、１）水素、２）
無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で
置換されているＣ１〜８アルキル基、３）Ｃｙ5又は
４）Ｃｙ5−Ｃ１〜８アルキル基を表し、Ｒ7は、１）Ｃ
１〜８アルキル基、２）無置換もしくは置換基群Ｄの少
なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、３）無
置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも一種の置換基で置
換されたナフチル基、４）無置換もしくは置換基群Ｄの
少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、５）
無置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも一種の置換基で
置換されたナフチルメチル基を表し（置換基群Ｄは、ハ
ロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、
トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、水酸
基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基を表す）、Ｒ
8は、１）水素、２）Ｃ１〜８アルコキシ基又は３）−
ＮＲaＲb（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して、水素あるい
はＣ１〜８アルキルを表す）を表し、Ｃｙ1は、１）１
〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３−８シクロア
ルキル基、２）１〜５個のＲ9で置換されていてもよ
く、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
くは硫黄原子を含む３〜８員の単環性もしくは二環性ヘ
テロ環基、３）１〜５個のＲ9で置換されていてもよい
フェニル基、４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよ
いナフチル基、５）１〜５個のＲ9で置換されていても
よく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子も
しくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性
ヘテロアリール基、６）式IV
【００１９】
【化３４】 （式中、Ｘ1及びＹ1は、独立して、水素又は置換基群Ｄ
を表す）、７）式V
【００２０】
【化３５】 （式中、ｎ及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表
し、Ｅは、メチン基もしくは窒素原子を表し、Ｘ2及び
Ｙ2は、それぞれＸ1，Ｙ1の定義と同じ）を表し、Ｃｙ2
は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３−
８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ9（ただし、＝
Ｏを除く）で置換されていてもよく、独立に選ばれた１
〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３
〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ環基、３）１〜５
個のＲ9で置換されていてもよいフェニル基、４）１〜
５個のＲ9で置換されていてもよいナフチル基、５）１
〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選ばれた
１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む
５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール基を表
し、Ｃｙ4、Ｃｙ5は、それぞれ独立して、１）１〜５個
のＲ9で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル
基、２）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立
に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄
原子を含む３〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ環
基、３）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいフェニ
ル基、４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいナフ
チル基、５）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、
独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは
硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ
アリール基、６）式V（式中、ｎ及びｐは、それぞれ独
立に０〜２の整数を表し、Ｅは、メチン基を表し、Ｘ2
及びＹ2は、それぞれＸ1，Ｙ1の定義と同じ）を表し、
Ｃｙ6は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ
３−８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ10で置換さ
れていてもよく、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄
原子と、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員の単環性も
しくは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａ
とは結合しない）、３）式IV（式中、Ｘ1及びＹ1は、独
立して、水素又は置換基群Ｄを表す）４）式V（式中、
ｎ及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｅ
は、メチン基を表し、Ｘ2及びＹ2は、それぞれＸ1，Ｙ1
の定義と同じ）を表し、Ｒ9は、１）ハロゲン、２）ト
リフルオロメチル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの
少なくとも一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル
基、４）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の
置換基で置換されたＣ２〜８アルケニル基、５）無置換
もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換さ
れたＣ２〜８アルキニル基、６）−ＯＲc、７）−Ｓ
Ｒc、８）シアノ基、９）ニトロ基、１０）＝Ｏ、１
１）−ＳＯ2Ｒd、１２）−ＳＯ2ＮＲeＲf、１３）−Ｃ
（Ｏ）Ｒd、１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、１５）−Ｃ（Ｏ）
ＮＲeＲf、１６）−ＮＲeＲf、１７）−ＮＲeＣ（Ｏ）
Ｒd、１８）−ＮＲeＳＯ2Ｒd、１９）無置換もしくは置
換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニ
ル基、２０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一
種の置換基で置換されたナフチル基、２１）無置換もし
くは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換された
ベンジル基、２２）無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
とも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基、２
３）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
くは硫黄原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基、２
４）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
くは硫黄原子を含む５〜６員環ヘテロアリール基、又は
２５）式VI
【００２１】
【化３６】 を表し（置換基群Ｆは、置換基群Ｄ、Ｃ１〜８アルキル
チオ基、Ｃ１〜８アルキルアミノ基、Ｃ１〜８アルキル
アシル基、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基及びテトラ
ゾリル基（例えば、5-テトラゾリル基、1-テトラゾリル
基）を表す）、Ｒ10は、１）ハロゲン、２）トリフルオ
ロメチル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくと
も一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基、４）
無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で
置換されたＣ２〜８アルケニル基、５）無置換もしくは
置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されたＣ２
〜８アルキニル基、６）−ＯＲc、７）−ＳＲc、８）シ
アノ基、９）ニトロ基、１０）＝Ｏ、１１）−Ｃ（Ｏ）
Ｒd、１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲe
Ｒf、１４）−ＮＲeＲf、１５）−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、
１６）−ＮＲeＳＯ2Ｒ d、１７）無置換もしくは置換基
群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル
基、１８）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種
の置換基で置換されたナフチル基、１９）無置換もしく
は置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたベ
ンジル基、２０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくと
も一種の置換基で置換されたナフチルメチル基、２１）
独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは
硫黄原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基、２２）独
立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫
黄原子を含む５〜６員環ヘテロアリール基、２３）式VI
を表し、Ｒcは、１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、
３）トリフルオロメチル基、４）フェニル基、５）ベン
ジル基を表し、Ｒd、Ｒe及びＲfは、それぞれ独立し
て、１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）Ｃ３〜８
シクロアルキル基、４）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１
〜８アルキル基、５）無置換もしくは置換基群Ｆの少な
くとも一種の置換基で置換されたフェニル基、６）無置
換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換
されたナフチル基、７）無置換もしくは置換基群Ｆの少
なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、８）無
置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置
換されたフェネチル基、９）無置換もしくは置換基群Ｆ
の少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、又
は１０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の
置換基で置換されたナフチルメチル基を表し、Ｒgは、
１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）無置換もしく
は置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフ
ェニル基、又は４）無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
とも一種の置換基で置換されたベンジル基を表す。］で
表されるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩
を提供する。
【００２２】さらに本発明は、上記式I'で表されるアミ
ノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の医薬用途、
特に炎症性疾患治療薬を提供する。
【００２３】
【発明の実施の形態】上述のように、本発明は、一般式
Iで表されるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容され
る塩を有効成分として含有するインテグリンα４阻害剤
である。また、本発明は、一般式I'で表されるアミノ酸
誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【００２４】一般式Ｉ及び一般式I'で表されるアミノ酸
誘導体の各置換基について、説明する。
【００２５】「Ｃ１〜８アルキル」は、炭素数１〜８の
直鎖もしくは分岐状炭化水素鎖を意味し、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、 n-
ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、1-メチルエチル、
1-メチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルプロピ
ル、1-メチルブチル、1-エチルブチル、2-メチルブチ
ル、2-エチルブチル、3-メチルブチル、1-メチルペンチ
ル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペ
ンチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチ
ルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,
1-ジメチルエチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチ
ルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルブチ
ル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジ
メチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチ
ル、1,1-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルペンチル、1,
3-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメ
チルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、3,5-ジメチルヘ
キシル、3,6-ジメチルヘキシル、4,5-ジメチルヘキシル
などを表す。
【００２６】「Ｃ１〜６直鎖アルキル」は、炭素数１〜
６の直鎖状炭化水素鎖を意味し、メチル、エチル、n-プ
ロピル、n-ブチル、n-ペンチル、 n-ヘキシルを表す。
【００２７】「Ｃ２〜８アルケニル」は、二重結合を一
つ以上有する炭素数２〜８の直鎖もしくは分岐状不飽和
炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、
1-ブテニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、1-ヘプテニ
ル、1-オクテニル、アリル、2-ブテニル、3-ブテニル、
2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル
ビニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニ
ル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1-メチル-1-ブテニ
ル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メ
チル−2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-
ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニルなどを表す。
【００２８】「Ｃ２〜８アルキニル」は、三重結合を一
つ以上有する炭素数２〜８の直鎖もしくは分岐状不飽和
炭化水素鎖を意味し、例えば、エチニル、1-プロピニ
ル、1-ブチニル、1-ペンチニル、1-ヘキシニル、1-ヘプ
チニル、1-オクチニル、3-メチル-1-ブチニル、3,3-ジ
メチル-1-ブチニル、3-メチル-1-ペンチニル、4-メチル
-1-ペンチニル、3,3-ジメチル-1-ペンチニル、3,4-ジメ
チル-1-ペンチニル、3,3,4-トリメチル-1-ペンチニルな
どを表す。
【００２９】「Ｃ１〜８アルコキシ」基は、上記「Ｃ１
〜８アルキル」が酸素原子に結合した基を意味し、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチ
ルオキシ、1-メチルエトキシ1-メチルプロポキシ、2-メ
チルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、1-メチルブトキ
シ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1-エチルブ
トキシ、2-エチルブトキシ、1-プロピルブトキシ、1-メ
チルペンチルオキシ、2-メチルペンチルオキシ、3-メチ
ルペンチルオキシ、4-メチルペンチルオキシ、1-メチル
ヘキシルオキシ、2-メチルヘキシルオキシ、3-メチルヘ
キシルオキシ、4-メチルヘキシルオキシ、5-メチルヘキ
シルオキシ、1,1-ジメチルエトキシ、1,1-ジメチルプロ
ポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポ
キシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、
1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジ
メチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシなどを表す。
【００３０】「Ｃ１〜８アルキルチオ」基は、上記「Ｃ
１〜８アルキル」が硫黄原子に結合した基を意味し、例
えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、n-ブ
チルチオ、n-ペンチルチオ、 n-ヘキシルチオ、n-ヘプ
チルチオ、n-オクチルチオ、1-メチルエチルチオ、1-メ
チルプロピルチオ、2-メチルプロピルチオ、1-メチルブ
チルチオ、2-メチルブチルチオ、3-メチルブチルチオ、
1-メチルペンチルチオ、2-メチルペンチルチオ、3-メチ
ルペンチルチオ、4-メチルペンチルチオ、1-メチルヘキ
シルチオ、2-メチルヘキシルチオ、3-メチルヘキシルチ
オ、4-メチルヘキシルチオ、5-メチルヘキシルチオ、1,
1-ジメチルエチルチオ、2,2-ジメチルプロピルチオ、3,
5-ジメチルヘキシルチオ、3,6-ジメチルヘキシルチオ、
4,5-ジメチルヘキシルチオなどを表す。
【００３１】「Ｃ１〜８アルキルアシル」基は、上記
「Ｃ１〜８アルキル」がカルボニル基に結合した基を意
味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、
2-メチルプロパノイル、2-メチルブタノイル、2-メチル
ペンタノイリ、2-メチルヘキサノイル、3-メチルブタノ
イル、3-メチルペンタノイル、3-メチルヘキサノイル、
2,2-ジメチルプロパノイル、2,2-ジメチルブタノイル、
2,3-ジメチルブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2,
2-ジメチルペンタノイル、2,3-ジメチルペンタノイル、
2,4-ジメチルペンタノイル、3,4-ジメチルペンタノイル
などを表す。
【００３２】「Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ」基は、
前記「Ｃ１〜８アルキルアシル」がアミノ基に結合した
基を意味し、例えば、アセチルアミノ、プロパノイルア
ミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサ
ノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミ
ノ、2-メチルプロパノイルアミノ、2-メチルブタノイル
アミノ、2-メチルペンタノイリアミノ、2-メチルヘキサ
ノイルアミノ、3-メチルブタノイルアミノ、3-メチルペ
ンタノイルアミノ、3-メチルヘキサノイルアミノ、2,2-
ジメチルプロパノイルアミノ、2,2-ジメチルブタノイル
アミノ、2,3-ジメチルブタノイルアミノ、3,3-ジメチル
ブタノイルアミノ、2,2-ジメチルペンタノイルアミノ、
2,3-ジメチルペンタノイルアミノ、2,4-ジメチルペンタ
ノイルアミノ、3,4-ジメチルペンタノイルアミノなどを
表す。
【００３３】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を表す。
【００３４】「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、炭素数３
〜８の環状飽和炭化水素を意味し、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチルを表す。
【００３５】「独立に選ばれた1〜4個の窒素原子、酸素
原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性あるいは
二環性ヘテロ環」は、飽和あるいは不飽和度１であって
もよく、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テ
トラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラ
ン、オキセパン、オキソカン、オクタヒドロベンゾフラ
ン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラ
ヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロ
チオピラン、チエパン、チオカン、オクタヒドロベンゾ
チオフェン、アジリジン、アゼチジン、ジヒドロピロー
ル、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、
アゼパン、アゾカン、オクタヒドロインドール、デカヒ
ドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オキサゾリジ
ン、チアゾリジン、イミダゾリジン、2,3-ジヒドロオキ
サゾール、4,5-ジヒドロオキサゾール、2,3-ジヒドロチ
アゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、2,3-ジヒドロイミ
ダゾール、4,5-ジヒドロイミダゾール、ジオキソラン、
ジチオラン、オキサチオラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジ
オキサン、1,3-ジチアン、1,4-ジチアン、ヘキサヒドロ
ピリミジン、ピペラジン、1,2-オキサジナン、1,3-オキ
サジナン、モルホリン、5,6-ジヒドロ[1,3]オキサジ
ン、5,6-ジヒドロ[1,3]チアジン、1,4,5,6-テトラヒド
ロピリミジンなどを表す。
【００３６】「０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原
子と、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員の単環性もし
くは二環性ヘテロ環」は、飽和あるいは不飽和度１であ
ってもよく、アジリジン、アゼチジン、ジヒドロピロー
ル、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、
アゼパン、アゾカン、オクタヒドロインドール、デカヒ
ドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オキサゾリジ
ン、チアゾリジン、イミダゾリジン、2,3-ジヒドロオキ
サゾール、4,5-ジヒドロオキサゾール、2,3-ジヒドロチ
アゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、2,3-ジヒドロイミ
ダゾール、4,5-ジヒドロイミダゾール、ヘキサヒドロピ
リミジン、ピペラジン、1,2-オキサジナン、1,3-オキサ
ジナン、モルホリン、ジヒドロオキサジン、テトラヒド
ロピリミジンなどを表す。
【００３７】「独立に選ばれた1〜4個の窒素原子、酸素
原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは
二環性ヘテロアリール」は、フラン、ベンゾフラン、イ
ソベンゾフラン、ベンゾジオキサン、チオフェン、ベン
ゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロー
ル、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノ
リン、イミダゾール、ピラゾール、インダゾール、ベン
ゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリ
ン、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサジ
ン、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサチイ
ン、フラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどを表
す。
【００３８】「Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アル
キル」は、前記「Ｃ３〜８シクロアルキル」基が、前記
「Ｃ１〜８アルキル」に結合した基を意味し、例えば、
シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロ
プロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロプロ
ピルペンチル、シクロプロピルヘキシル、シクロブチル
メチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、
シクロブチルブチル、シクロペンチルメチル、シクロペ
ンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロペンチ
ルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、
シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチルなどを表
す。
【００３９】「エステル残基」とは、カルボン酸とエス
テルを形成する基を意味し、生体内で親化合物（元のカ
ルボン酸化合物）に復元される可逆的なプロドラッグ誘
導体を形成する基であってもよく、例えば、Prog. Me
d., 5, 2157-2161 (1985) に記載される基である。
【００４０】一般式Iで表されるアミノ酸誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩を有効成分として含有するイン
テグリンα４阻害剤において、一般式Iで表される化合
物の好ましい形態は次の通りである。
【００４１】ｌは、０〜２いずれの整数も好ましいが、
より好ましいのは、０又は１であり、最も好ましいの
は、０である。
【００４２】ｍは、０〜２いずれの整数も好ましいが、
より好ましいのは、１又は２であり、最も好ましいの
は、１である。
【００４３】Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、結合の
いずれの基も好ましいが、より好ましくは、−Ｃ(Ｏ)−
もしくは結合であり、さらに好ましくは−Ｃ(Ｏ)−であ
る。
【００４４】Ｂは、メチレン基、イミノ基のいずれの原
子も好ましいが、より好ましくは、イミノ基である。
【００４５】Ｒ1として好ましいのは、水素、Ｃ１〜８
アルキル基、フェニル基、ベンジル基、−CH2−COOH、
−CH2−O−CO−O−(Ｃ１〜８アルキル)、−CH2−O−CO
−O−(シクロヘキシル)、−CH2−O−CO−(Ｃ１〜８アル
キル)、−CH2−O−CO−(シクロヘキシル)、−CH (CH3)
−O−CO−(Ｃ１〜８アルキル)、−CH (CH3)−O−CO−
(シクロヘキシル)であり、より好ましくは、水素、Ｃ１
〜８アルキル基、フェニル基、ベンジル基であり、さら
に好ましくは、水素、メチル基、エチル基、1-メチルエ
チル基、1,1-ジメチルエチル基、プロピル基、2-メチル
プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基であ
る。
【００４６】Ｒ2は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基の
いずれの基も好ましいが、より好ましくは、水素であ
る。
【００４７】Ｒ3は、以下の（１）〜（１０）から選択
される基が好ましい。（１）１〜５個のＲ9で置換され
ていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、（２）１〜５
個のＲ9で置換されていてもよいフェニル基、（３）１
〜５個のＲ9で置換されていてもよいナフチル基、
（４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に
選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原
子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリー
ル基、（５）式IV、（６）式V、（７）−ＮＲ5Ｒ6、
（８）−ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、（９）式ＶIII、（１
０）１〜５個のＲ9で置換されていてもよい式IX。
【００４８】上記（１）において、Ｃ３〜８シクロアル
キル基として好ましいのは、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基である。また、その置換
基Ｒ 9として好ましいのは、ハロゲン、トリフルオロメ
チル基、Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲc、シアノ基、ニト
ロ基、＝Ｏ、−ＳＯ2Ｒd、−ＳＯ2ＮＲeＲf、−Ｃ
（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、−
ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2Ｒd、フ
ェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基
であり、これらの場合、Ｒcとして好ましいのは、水
素、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル基、ベン
ジル基であり、Ｒd、Ｒe及びＲfとして好ましいのは、
水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル
基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル
基、ナフチルメチル基である。
【００４９】上記（２）、（３）において、置換基Ｒ9
として好ましいのは、ハロゲン、トリフルオロメチル
基、Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲc、シアノ基、ニトロ
基、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
eＲf、−ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2
Ｒd、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチル
メチル基であり、これらの場合、Ｒcとして好ましいの
は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル
基、ベンジル基であり、Ｒd、Ｒe及びＲfとして好まし
いのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロア
ルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェ
ネチル基、ナフチルメチル基である。
【００５０】上記（４）において、独立に選ばれた１〜
４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜
８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール基として好
ましいのは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベン
ゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、キノ
リン、イソキノリン、イミダゾール、ピラゾール、イン
ダゾール、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリ
ン、キノキサリン、オキサゾール、イソオキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールである。また、その置換基
Ｒ9として好ましいのは、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲc、シアノ基、ニトロ
基、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
eＲf、−ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2
Ｒd、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチル
メチル基であり、これらの場合、Ｒcとして好ましいの
は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル
基、ベンジル基であり、Ｒd、Ｒe及びＲfとして好まし
いのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロア
ルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェ
ネチル基、ナフチルメチル基である。
【００５１】上記（５）において、式IV中のＸ1及びＹ1
として好ましいのは、水素、ハロゲン、メチル基、メト
キシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基である。
【００５２】上記（６）において、式V中、ｎとして好
ましいのは、０又は１であり、ｐは０〜２いずれの整数
も好ましく、Ｅとして好ましいのは、窒素原子であり、
Ｘ2及びＹ2として好ましいのは、水素、ハロゲン、メチ
ル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基
である。
【００５３】上記（７）において、Ｒ5及びＲ6として好
ましいのは、それぞれ独立して、水素、無置換もしくは
置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されている
Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、１〜
５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選ばれた１
〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３
〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ環基、１〜５個の
Ｒ9で置換されていてもよいフェニル基、１〜５個のＲ9
で置換されていてもよいベンジル基、１〜５個のＲ9で
置換されていてもよいフェネチル基であり、これらの場
合、Ｃ１〜８アルキル基として好ましいのは、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、1-
メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピ
ル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基であり、置
換基群Ｃの置換基として好ましいのは、ハロゲン、メト
キシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメトキシ基、水酸基である。Ｃ３〜８シクロアルキ
ルとして好ましいのは、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基である。独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸
素原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性もしく
は二環性ヘテロ環基として好ましいのは、ピロリジン、
ピペリジンであり、その置換基Ｒ9として好ましいの
は、Ｃ１〜８アルキル基、−ＳＯ2Ｒd、−ＳＯ2ＮＲeＲ
f、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe
Ｒfであり、Ｒd、Ｒe及びＲfとして好ましいのは、水
素、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、置換基群Ｆの１
〜３個の置換基で置換されたフェニル基、ナフチル基、
置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたナフチル
基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換
されたベンジル基、ナフチルメチル基、置換基群Ｆの１
〜３個の置換基で置換されたナフチルメチル基であり、
置換基群Ｆとして好ましいのは、フッ素、塩素、臭素、
メチル基、エチル基、1,1-ジメチルエチル基、メトキシ
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基である。ベンジ
ル基及びフェネチル基の置換基Ｒ9として好ましいの
は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、メチ
ル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基であ
る。
【００５４】上記（８）において、Ｒ7として好ましい
のは、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、置換基群Ｄの
１〜３個の置換基で置換されたフェニル基、ナフチル
基、置換基群Ｄの１〜３個の置換基で置換されたナフチ
ル基、ベンジル基、置換基群Ｄの１〜３個の置換基で置
換されたベンジル基、ナフチルメチル基、置換基群Ｄの
１〜３個の置換基で置換されたナフチルメチル基であ
り、これらの場合、置換基群Ｄとして好ましいのは、フ
ッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、1,1-ジメチル
エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフ
ルオロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニト
ロ基である。
【００５５】上記（９）において、式VIII中、ｓ及びｔ
は、０〜２いずれの整数も好ましく、Ｒ11として好まし
いのは、水素、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ
(Ｏ)ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｒdであり、より好ましいのは、
−Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｒdである。
この場合、Ｒdとして好ましいのは、フェニル基、置換
基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたフェニル基、ナ
フチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換された
ナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換
基で置換されたベンジル基、フェネチル基、置換基群Ｆ
の１〜３個の置換基で置換されたフェネチル基、スチリ
ル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたスチ
リル基、ナフチルメチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置
換基で置換されたナフチルメチル基であり、Ｒe及びＲf
として好ましいのは、水素、メチル、フェニル基、置換
基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたフェニル基、ナ
フチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換された
ナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換
基で置換されたベンジル基、フェネチル基、置換基群Ｆ
の１〜３個の置換基で置換されたフェネチル基、スチリ
ル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたスチ
リル基、ナフチルメチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置
換基で置換されたナフチルメチル基であり、置換基群Ｆ
として好ましいのは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、
エチル基、1,1-ジメチルエチル基、メトキシ基、トリフ
ルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、水酸基、シ
アノ基、アミノ基、ニトロ基である。
【００５６】上記（１０）において、式IX中、ｕ及びｖ
は、それぞれ独立して０又は１が好ましい。また、置換
基Ｒ9として好ましいのは、Ｃ１〜８アルキル、−Ｏ
Ｒc、シアノ基、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ
eＲf、−ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2
Ｒd、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチル
メチル基、式VIである。この場合、Ｒd、Ｒe及びＲfと
して好ましいのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、フェニ
ル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたフェ
ニル基、ナフチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で
置換されたナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜
３個の置換基で置換されたベンジル基、ナフチルメチル
基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたナフチ
ルメチル基であり、置換基群Ｆとして好ましいのは、フ
ッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、1,1-ジメチル
エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフ
ルオロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニト
ロ基である。また、式VI中、Ｒgとして好ましいのは、
水素、メチル基、エチル基、プロピル基、2-メチルプロ
ピル基、ベンジル基である。
【００５７】Ｒ4は、以下の（１）〜（９）から選択さ
れる基が好ましい。（１）１〜５個のＲ9で置換されて
いてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、（２）１〜５個
のＲ10で置換されていてもよく、０〜２個の酸素原子、
０〜２個の硫黄原子と、１〜４個の窒素原子を含む３〜
８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテ
ロ原子は直接Ａとは結合しない）、（３）１〜５個のＲ
9で置換されていてもよいフェニル基、（４）１〜５個
のＲ9で置換されていてもよいナフチル基、（５）１〜
５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選ばれた1〜
4個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３〜
８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基、（６）
Ｃ３〜８シクロアルキル-Ｃ１〜８アルキル基、（７）
１〜５個のＲ9で置換されていてもよいベンジル基、
（８）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいフェネチ
ル基、（９）式III。
【００５８】上記（１）において、Ｃ３〜８シクロアル
キル基として好ましいのは、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であ
る。また、置換基Ｒ9として好ましいのは、Ｃ１〜８ア
ルキル基、−ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒ d、−Ｃ(Ｏ)ＮＲeＲf、
−ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2Ｒd、
フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチルメチル
基である。この場合、Ｒcとして好ましいのは、水素、
メチル基、トリフルオロメチル基であり、Ｒd、Ｒe及び
Ｒfとして好ましいのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、
フェニル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換され
たフェニル基、ナフチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置
換基で置換されたナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆ
の１〜３個の置換基で置換されたベンジル基、ナフチル
メチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換された
ナフチルメチル基であり、置換基群Ｆとして好ましいの
は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、1,1-ジ
メチルエチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ
基、ニトロ基である。
【００５９】上記（２）において、独立に選ばれた０〜
２個の酸素原子もしくは硫黄原子と、１〜４個の窒素原
子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基と
して好ましいのは、アジリジン、アゼチジン、ジヒドロ
ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリ
ジン、アゼパン、アゾカン、オクタヒドロインドール、
デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オキサ
ゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、2,3-ジヒド
ロオキサゾール、4,5-ジヒドロオキサゾール、2,3-ジヒ
ドロチアゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、2,3-ジヒド
ロイミダゾール、4,5-ジヒドロイミダゾール、ヘキサヒ
ドロピリミジン、ピペラジン、1,2-オキサジナン、1,3-
オキサジナン、モルホリン、ジヒドロオキサジン、テト
ラヒドロピリミジンであり、さらに好ましくは、ジヒド
ロピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペ
リジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジ
ン、2,3-ジヒドロオキサゾール、4,5-ジヒドロオキサゾ
ール、2,3-ジヒドロチアゾール、4,5-ジヒドロチアゾー
ル、2,3-ジヒドロイミダゾール、4,5-ジヒドロイミダゾ
ール、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジンである。ま
た、置換基Ｒ10として好ましいのは、Ｃ１〜８アルキル
基、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲeＲf、フェニル
基、ナフチル基、無置換もしくは置換基群Ｆの少なくと
も一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしく
は置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたナ
フチルメチル基である。この場合、Ｒd、Ｒe及びＲfと
して好ましいのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、フェニ
ル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたフェ
ニル基、ナフチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で
置換されたナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜
３個の置換基で置換されたベンジル基、ナフチルメチル
基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたナフチ
ルメチル基であり、置換基群Ｆとして好ましいのは、フ
ッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、1,1-ジメチル
エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフ
ルオロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニト
ロ基である。
【００６０】上記（３）、（４）、（７）及び（８）に
おいて、置換基Ｒ9として好ましいのは、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル基、メチル基、−Ｏ
Ｒc、シアノ基、ニトロ基であり、これらの場合、Ｒcと
して好ましいのは、水素、メチル基、トリフルオロメチ
ル基である。
【００６１】上記（５）において、独立に選ばれた1〜4
個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８
員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール基として好ま
しいのは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾ
［ｂ］チオフェン、ピロール、インドール、キノリン、
イソキノリン、イミダゾール、ピラゾール、インダゾー
ル、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キ
ノキサリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾールで
あり、さらに好ましいのは、フラン、チオフェン、ピロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾ
ール、テトラゾールである。また、置換基Ｒ9として好
ましいのは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、メチル基、−ＯＲc、シアノ基、ニトロ基であり、
これらの場合、Ｒcとして好ましいのは、水素、メチル
基、トリフルオロメチル基である。
【００６２】上記（６）において、Ｃ３〜８シクロアル
キル-Ｃ１〜８アルキル基として好ましいのは、シクロ
プロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペン
チルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピ
ルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエ
チル基、シクロヘキシルエチル基、シクロプロピルプロ
ピル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルプロ
ピル基、シクロヘキシルプロピル基である。
【００６３】上記（９）において、Ｒ8として好ましい
のは、水素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
2-メチルプロポキシ基、ブトキシ基、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、
ペンチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基な
どである。
【００６４】また、一般式I'で表されるアミノ酸誘導体
又はその薬学的に許容される塩において、一般式I'で表
される化合物の好ましい形態は、次の通りである。
【００６５】ｌは、０〜２いずれの整数も好ましいが、
より好ましいのは、０又は１であり、最も好ましいの
は、０である。
【００６６】ｍは、０〜２いずれの整数も好ましいが、
より好ましいのは、１又は２であり、最も好ましいの
は、１である。
【００６７】Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、結合のいずれも好まし
いが、より好ましいのは、−Ｃ(Ｏ)−である。
【００６８】Ｂとして、メチレン基、イミノ基のいずれ
の原子も好ましいが、より好ましくは、イミノ基であ
る。
【００６９】Ｒ1として好ましいのは、水素、Ｃ１〜８
アルキル基、フェニル、ベンジル基、−CH2−COOH、−C
H2−O−CO−O−(Ｃ１〜８アルキル)、−CH2−O−CO−O
−(シクロヘキシル)、−CH2−O−CO−(Ｃ１〜８アルキ
ル)、−CH2−O−CO−(シクロヘキシル)、−CH(CH3)−O
−CO−(Ｃ１〜８アルキル)、−CH(CH3)−O−CO−(シク
ロヘキシル)であり、より好ましくは、水素、Ｃ１〜８
アルキル基、フェニル基、ベンジル基であり、さらに好
ましくは、水素、メチル基、エチル基、1-メチルエチル
基、1,1-ジメチルエチル基、プロピル基、2-メチルプロ
ピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基である。
【００７０】Ｒ2として、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル
基のいずれの基も好ましいが、より好ましくは、水素で
ある。
【００７１】Ｒ3は、以下の（１）〜（９）から選択さ
れる基が好ましい。 （１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３〜８
シクロアルキル基、（２）１〜５個のＲ9で置換されて
いてもよいフェニル基、（３）１〜５個のＲ9で置換さ
れていてもよいナフチル基、（４）１〜５個のＲ9で置
換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性
もしくは二環性ヘテロアリール基、（５）式IV、（６）
式V、（７）−ＮＲ5Ｒ6、（８）−ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)
Ｒ7、（９）式ＶIII、（１０）１〜５個のＲ9で置換さ
れていてもよい式IX。
【００７２】上記（１）において、Ｃ３〜８シクロアル
キル基として好ましいのは、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基である。また、その置換
基Ｒ 9として好ましいのは、ハロゲン、トリフルオロメ
チル基、Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲc、シアノ基、ニト
ロ基、＝Ｏ、−ＳＯ2Ｒd、−ＳＯ2ＮＲeＲf、−Ｃ
（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、−
ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2Ｒd、フ
ェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基
であり、これらの場合、Ｒcとして好ましいのは、水
素、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル基、ベン
ジル基であり、Ｒd、Ｒe及びＲfとして好ましいのは、
水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル
基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル
基、ナフチルメチル基である。
【００７３】上記（２）、（３）において、置換基Ｒ9
として好ましいのは、ハロゲン、トリフルオロメチル
基、Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲc、シアノ基、ニトロ
基、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
eＲf、−ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2
Ｒd、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチル
メチル基であり、これらの場合、Ｒcとして好ましいの
は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル
基、ベンジル基であり、Ｒd、Ｒe及びＲfとして好まし
いのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロア
ルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェ
ネチル基、ナフチルメチル基である。
【００７４】上記（４）において、独立に選ばれた１〜
４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜
８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール基として好
ましいのは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベン
ゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、キノ
リン、イソキノリン、イミダゾール、ピラゾール、イン
ダゾール、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリ
ン、キノキサリン、オキサゾール、イソオキサゾール、
チアゾール、イソチアゾールである。また、その置換基
Ｒ9として好ましいのは、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ１〜８アルキル、−ＯＲc、シアノ基、ニトロ
基、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
eＲf、−ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2
Ｒd、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチル
メチル基であり、これらの場合、Ｒcとして好ましいの
は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル
基、ベンジル基であり、Ｒd、Ｒe及びＲfとして好まし
いのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロア
ルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェ
ネチル基、ナフチルメチル基である。
【００７５】上記（５）において、式IV中のＸ1及びＹ1
として好ましいのは、水素、ハロゲン、メチル基、メト
キシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基である。
【００７６】上記（６）において、式V中、ｎとして好
ましいのは、０又は１であり、ｐは０〜２いずれの整数
も好ましく、Ｅとして好ましいのは、窒素原子であり、
Ｘ2及びＹ2として好ましいのは、水素、ハロゲン、メチ
ル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基
である。
【００７７】上記（７）において、Ｒ5及びＲ6として好
ましいのは、それぞれ独立して、水素、無置換もしくは
置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されている
Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、１〜
５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選ばれた１
〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３
〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ環基、１〜５個の
Ｒ9で置換されていてもよいフェニル基、１〜５個のＲ9
で置換されていてもよいベンジル基、１〜５個のＲ9で
置換されていてもよいフェネチル基であり、これらの場
合、Ｃ１〜８アルキル基として好ましいのは、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、1-
メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピ
ル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基であり、置
換基群Ｃの置換基として好ましいのは、ハロゲン、メト
キシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメトキシ基、水酸基である。Ｃ３〜８シクロアルキ
ルとして好ましいのは、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基である。独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸
素原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性もしく
は二環性ヘテロ環基として好ましいのは、ピロリジン、
ピペリジンであり、その置換基Ｒ9として好ましいの
は、Ｃ１〜８アルキル基、−ＳＯ2Ｒd、−ＳＯ2ＮＲeＲ
f、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe
Ｒfであり、Ｒd、Ｒe及びＲfとして好ましいのは、水
素、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、置換基群Ｆの１
〜３個の置換基で置換されたフェニル基、ナフチル基、
置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたナフチル
基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換
されたベンジル基、ナフチルメチル基、置換基群Ｆの１
〜３個の置換基で置換されたナフチルメチル基であり、
置換基群Ｆとして好ましいのは、フッ素、塩素、臭素、
メチル基、エチル基、1,1-ジメチルエチル基、メトキシ
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基である。ベンジ
ル基及びフェネチル基の置換基Ｒ9として好ましいの
は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、メチ
ル基、水酸基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基であ
る。
【００７８】上記（８）において、Ｒ7として好ましい
のは、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、置換基群Ｄの
１〜３個の置換基で置換されたフェニル基、ナフチル
基、置換基群Ｄの１〜３個の置換基で置換されたナフチ
ル基、ベンジル基、置換基群Ｄの１〜３個の置換基で置
換されたベンジル基、ナフチルメチル基、置換基群Ｄの
１〜３個の置換基で置換されたナフチルメチル基であ
り、これらの場合、置換基群Ｄとして好ましいのは、フ
ッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、1,1-ジメチル
エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフ
ルオロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニト
ロ基である。
【００７９】上記（９）において、式VIII中、ｓ及びｔ
は、０〜２いずれの整数も好ましく、Ｒ11として好まし
いのは、水素、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ
(Ｏ)ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｒdであり、より好ましいのは、
−Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｒdである。
この場合、Ｒdとして好ましいのは、フェニル基、置換
基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたフェニル基、ナ
フチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換された
ナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換
基で置換されたベンジル基、フェネチル基、置換基群Ｆ
の１〜３個の置換基で置換されたフェネチル基、スチリ
ル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたスチ
リル基、ナフチルメチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置
換基で置換されたナフチルメチル基であり、Ｒe及びＲf
として好ましいのは、水素、メチル、フェニル基、置換
基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたフェニル基、ナ
フチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換された
ナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換
基で置換されたベンジル基、フェネチル基、置換基群Ｆ
の１〜３個の置換基で置換されたフェネチル基、スチリ
ル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたスチ
リル基、ナフチルメチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置
換基で置換されたナフチルメチル基であり、置換基群Ｆ
として好ましいのは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、
エチル基、1,1-ジメチルエチル基、メトキシ基、トリフ
ルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、水酸基、シ
アノ基、アミノ基、ニトロ基である。
【００８０】上記（１０）において、式IX中、ｕ及びｖ
は、それぞれ独立して０又は１が好ましい。また、置換
基Ｒ9として好ましいのは、Ｃ１〜８アルキル、−Ｏ
Ｒc、シアノ基、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ
eＲf、−ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2
Ｒd、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチル
メチル基、式VIである。この場合、Ｒd、Ｒe及びＲfと
して好ましいのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、フェニ
ル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたフェ
ニル基、ナフチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で
置換されたナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜
３個の置換基で置換されたベンジル基、ナフチルメチル
基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたナフチ
ルメチル基であり、置換基群Ｆとして好ましいのは、フ
ッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、1,1-ジメチル
エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフ
ルオロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニト
ロ基である。また、式VI中、Ｒgとして好ましいのは、
水素、メチル基、エチル基、プロピル基、2-メチルプロ
ピル基、ベンジル基である。
【００８１】Ｒ4は、以下の（１）〜（６）から選択さ
れる基が好ましい。 （１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３〜８
シクロアルキル基、（２）１〜５個のＲ10で置換されて
いてもよく、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子
と、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員の単環性あるい
は二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａとは
結合しない）、（３）Ｃ３〜８シクロアルキル-Ｃ１〜
８アルキル基、（４）１〜５個のＲ9で置換されていて
もよいベンジル基、（５）１〜５個のＲ9で置換されて
いてもよいフェネチル基、（６）式III。
【００８２】上記（１）において、Ｃ３〜８シクロアル
キル基として好ましいのは、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であ
る。また、置換基Ｒ9として好ましいのは、Ｃ１〜８ア
ルキル基、−ＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒ d、−Ｃ(Ｏ)ＮＲeＲf、
−ＮＲeＲf、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲeＳＯ2Ｒd、
フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチルメチル
基である。この場合、Ｒcとして好ましいのは、水素、
メチル基、トリフルオロメチル基であり、Ｒd、Ｒe及び
Ｒfとして好ましいのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、
フェニル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換され
たフェニル基、ナフチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置
換基で置換されたナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆ
の１〜３個の置換基で置換されたベンジル基、ナフチル
メチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換された
ナフチルメチル基であり、置換基群Ｆとして好ましいの
は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、1,1-ジ
メチルエチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ
基、ニトロ基である。
【００８３】上記（２）において、独立に選ばれた０〜
２個の酸素原子もしくは硫黄原子と、１〜４個の窒素原
子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基と
して好ましいのは、アジリジン、アゼチジン、ジヒドロ
ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリ
ジン、アゼパン、アゾカン、オクタヒドロインドール、
デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オキサ
ゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、2,3-ジヒド
ロオキサゾール、4,5-ジヒドロオキサゾール、2,3-ジヒ
ドロチアゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、2,3-ジヒド
ロイミダゾール、4,5-ジヒドロイミダゾール、ヘキサヒ
ドロピリミジン、ピペラジン、1,2-オキサジナン、1,3-
オキサジナン、モルホリン、ジヒドロオキサジン、テト
ラヒドロピリミジンであり、さらに好ましくは、ジヒド
ロピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペ
リジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジ
ン、2,3-ジヒドロオキサゾール、4,5-ジヒドロオキサゾ
ール、2,3-ジヒドロチアゾール、4,5-ジヒドロチアゾー
ル、2,3-ジヒドロイミダゾール、4,5-ジヒドロイミダゾ
ール、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジンである。ま
た、置換基Ｒ10として好ましいのは、Ｃ１〜８アルキル
基、＝Ｏ、−Ｃ(Ｏ)Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲeＲf、フェニル
基、ナフチル基、無置換もしくは置換基群Ｆの少なくと
も一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしく
は置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたナ
フチルメチル基である。この場合、Ｒd、Ｒe及びＲfと
して好ましいのは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、フェニ
ル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたフェ
ニル基、ナフチル基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で
置換されたナフチル基、ベンジル基、置換基群Ｆの１〜
３個の置換基で置換されたベンジル基、ナフチルメチル
基、置換基群Ｆの１〜３個の置換基で置換されたナフチ
ルメチル基であり、置換基群Ｆとして好ましいのは、フ
ッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、1,1-ジメチル
エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフ
ルオロメトキシ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニト
ロ基である。
【００８４】上記（３）において、Ｃ３〜８シクロアル
キル-Ｃ１〜８アルキル基として好ましいのは、シクロ
プロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペン
チルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピ
ルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエ
チル基、シクロヘキシルエチル基、シクロプロピルプロ
ピル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルプロ
ピル基、シクロヘキシルプロピル基である。
【００８５】上記（４）及び（５）において、置換基Ｒ
9として好ましいのは、フッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル基、メチル基、−ＯＲc、シアノ基、ニトロ
基であり、これらの場合、Ｒcとして好ましいのは、水
素、メチル基、トリフルオロメチル基である。
【００８６】上記（６）において、Ｒ8として好ましい
のは、水素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
2-メチルプロポキシ基、ブトキシ基、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、
ペンチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基な
どである。
【００８７】本発明で用いる新規アミノ酸誘導体が1個
又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ
体、ジアステレオ異性体及び個々の光学異性体が存在し
得るが、本発明はそれらすべてを用いることができる。
本発明の化合物の具体例としては、以下の表１〜表１４
１に記載した化合物、それらの薬学的に許容される塩、
及び実施例に記載した化合物が挙げられるが、本発明は
それらに限定されるものではない。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】
【表３】
【００９１】
【表４】
【００９２】
【表５】
【００９３】
【表６】
【００９４】
【表７】
【００９５】
【表８】
【００９６】
【表９】
【００９７】
【表１０】
【００９８】
【表１１】
【００９９】
【表１２】
【０１００】
【表１３】
【０１０１】
【表１４】
【０１０２】
【表１５】
【０１０３】
【表１６】
【０１０４】
【表１７】
【０１０５】
【表１８】
【０１０６】
【表１９】
【０１０７】
【表２０】
【０１０８】
【表２１】
【０１０９】
【表２２】
【０１１０】
【表２３】
【０１１１】
【表２４】
【０１１２】
【表２５】
【０１１３】
【表２６】
【０１１４】
【表２７】
【０１１５】
【表２８】
【０１１６】
【表２９】
【０１１７】
【表３０】
【０１１８】
【表３１】
【０１１９】
【表３２】
【０１２０】
【表３３】
【０１２１】
【表３４】
【０１２２】
【表３５】
【０１２３】
【表３６】
【０１２４】
【表３７】
【０１２５】
【表３８】
【０１２６】
【表３９】
【０１２７】
【表４０】
【０１２８】
【表４１】
【０１２９】
【表４２】
【０１３０】
【表４３】
【０１３１】
【表４４】
【０１３２】
【表４５】
【０１３３】
【表４６】
【０１３４】
【表４７】
【０１３５】
【表４８】
【０１３６】
【表４９】
【０１３７】
【表５０】
【０１３８】
【表５１】
【０１３９】
【表５２】
【０１４０】
【表５３】
【０１４１】
【表５４】
【０１４２】
【表５５】
【０１４３】
【表５６】
【０１４４】
【表５７】
【０１４５】
【表５８】
【０１４６】
【表５９】
【０１４７】
【表６０】
【０１４８】
【表６１】
【０１４９】
【表６２】
【０１５０】
【表６３】
【０１５１】
【表６４】
【０１５２】
【表６５】
【０１５３】
【表６６】
【０１５４】
【表６７】
【０１５５】
【表６８】
【０１５６】
【表６９】
【０１５７】
【表７０】
【０１５８】
【表７１】
【０１５９】
【表７２】
【０１６０】
【表７３】
【０１６１】
【表７４】
【０１６２】
【表７５】
【０１６３】
【表７６】
【０１６４】
【表７７】
【０１６５】
【表７８】
【０１６６】
【表７９】
【０１６７】
【表８０】
【０１６８】
【表８１】
【０１６９】
【表８２】
【０１７０】
【表８３】
【０１７１】
【表８４】
【０１７２】
【表８５】
【０１７３】
【表８６】
【０１７４】
【表８７】
【０１７５】
【表８８】
【０１７６】
【表８９】
【０１７７】
【表９０】
【０１７８】
【表９１】
【０１７９】
【表９２】
【０１８０】
【表９３】
【０１８１】
【表９４】
【０１８２】
【表９５】
【０１８３】
【表９６】
【０１８４】
【表９７】
【０１８５】
【表９８】
【０１８６】
【表９９】
【０１８７】
【表１００】
【０１８８】
【表１０１】
【０１８９】
【表１０２】
【０１９０】
【表１０３】
【０１９１】
【表１０４】
【０１９２】
【表１０５】
【０１９３】
【表１０６】
【０１９４】
【表１０７】
【０１９５】
【表１０８】
【０１９６】
【表１０９】
【０１９７】
【表１１０】
【０１９８】
【表１１１】
【０１９９】
【表１１２】
【０２００】
【表１１３】
【０２０１】
【表１１４】
【０２０２】
【表１１５】
【０２０３】
【表１１６】
【０２０４】
【表１１７】
【０２０５】
【表１１８】
【０２０６】
【表１１９】
【０２０７】
【表１２０】
【０２０８】
【表１２１】
【０２０９】
【表１２２】
【０２１０】
【表１２３】
【０２１１】
【表１２４】
【０２１２】
【表１２５】
【０２１３】
【表１２６】
【０２１４】
【表１２７】
【０２１５】
【表１２８】
【０２１６】
【表１２９】
【０２１７】
【表１３０】
【０２１８】
【表１３１】
【０２１９】
【表１３２】
【０２２０】
【表１３３】
【０２２１】
【表１３４】
【０２２２】
【表１３５】
【０２２３】
【表１３６】
【０２２４】
【表１３７】
【０２２５】
【表１３８】
【０２２６】
【表１３９】
【０２２７】
【表１４０】
【０２２８】
【表１４１】
【０２２９】以下に式Iで表される化合物（以下、例え
ば「式Iで表される化合物」を単に「式I」のように表す
ことがある）の製造法を示すが、各化合物の製造法は、
それらに限定されるものではない。また、各種製造法に
おいて、反応条件は以下に記載したものから適宜選択さ
れる。
【０２３０】式Iで表される化合物のうち、l=0、m=1、n
=1、Aが -C(O)-、Ｂが -NH-、Ｒ1、Ｒ2がともに水素で
表される式XIIIは、
【化３７】 （式中、Ｒ4は、前記定義と同じであり、Ｒ3-1は、Ｒ3
で表される基のうち、隣接するカルボニル基に対して窒
素原子で結合しているＣｙ1、−ＮＲ5Ｒ6又はＮＨＣ
(Ｏ)Ｒ7を表す。）式XIV
【０２３１】
【化３８】 （式中、R3-1、R4は、前記定義と同じ。）をメタノー
ル、エタノールなどのアルコール性溶媒、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、１,４-ジオキサンなどの溶
媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶
液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解するこ
とによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸
化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基に
よる加水分解は、特に限定されないが、通常、0℃〜室
温程度の温度下で1時間〜48時間程度反応させることに
より行うことができ、その添加量は、通常、式XIVに対
して1当量〜4当量程度である。式XIVは、式XV
【０２３２】
【化３９】 （式中、R4は前記定義と同じで、Z1はクロロ基、ブロモ
基又は水酸基を表す。）と、式XVIから製造できる。
【０２３３】
【化４０】 （式中、R3-1は、前記定義と同じ。）
【０２３４】式XVにおいて、Z1がクロロ基又はブロモ基
の場合、式XIVは式XVと式XVIをテトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、
1,4-ジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイ
ソプロピルエチルアミンなどの3級アミン、あるいはピ
リジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンなどの存在下
で反応させることによって製造できる。式XVと式XVIの
反応は特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度の温
度下で1時間〜24時間程度反応させることにより行うこ
とができる。式XVと式XVIとの混合比率（モル比、以
下、特に断りがない限り同じ）は特に限定されないが、
通常、1：1〜2：1程度であり、また3級アミンの添加量
は特に限定されないが、式XVに対して通常、1当量〜4当
量程度である。
【０２３５】式XVにおいて、Z1が水酸基の場合、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、
ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの3
級アミン存在下、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス
（ジシクロペンチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロリン化物塩（PyBOP）、ベンゾトリアゾール-1-イルオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロリン化物塩（BOP）、ジフェニルホスホリルアジド
（DPPA）、1-エチル-3-［3-（ジメチルアミノ）プロピ
ル］カルボジイミド（WSC）などの縮合剤が用いられ
る。これら縮合剤の添加量は特に限定されないが、通
常、式XVに対して1当量〜3当量程度である。また、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）等の添加剤を加え
ることが、反応の進行に有利なことがある。
【０２３６】式XIVは、式XVII
【化４１】 （式中、R3-1は、前記定義と同じ。）をジクロロメタン
やクロロホルムなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイ
ソプロピルエチルアミンなどの3級アミン存在下、通
常、0.5当量〜2当量のジホスゲン、トリホスゲン、1,1-
カルボニルジイミダゾールで処理した後、式XVIII
【０２３７】
【化４２】 （式中、R4は前記定義と同じ。）と反応させることによ
っても製造できる。式XVIIと式XVIIIとの混合比率は特
に限定されないが、通常、1：1〜2：1程度であり、通
常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度反応さ
せることにより行うことができる。3級アミンの添加量
は特に限定されないが、通常、ジホスゲン、トリホスゲ
ン、1,1-カルボニルジイミダゾールに対して1当量〜4当
量程度である。
【０２３８】また、式XIVは、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、
0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程度、式XVIII
と式XIX
【化４３】 （式中、R3-1は、前記定義と同じ。）を反応させること
によっても達成できる。式XVIIIと式XIXとの混合比率は
特に限定されないが、通常1：1〜1：3程度である。
【０２３９】他の方法としてアセトニトリル、ジクロロ
メタン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、炭酸水素ナト
リウムやトリベンジルアミンなどの塩基存在下、式XVII
Iとクロロギ酸p-ニトロフェニルやクロロギ酸フェニル
と反応させた後（第１段階）、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチル
アミンやジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン
存在下、式XVIIと反応させる（第２段階）方法がある。
本方法では、反応に用いる炭酸水素ナトリウムやトリベ
ンジルアミンなどの塩基は、特に限定されないが、通
常、クロロギ酸p-ニトロフェニルやクロロギ酸フェニル
に対して1当量〜4当量程度である。3級アミンの添加量
は、特に限定されないが、通常、式XVIIに対して1当量
〜6当量程度である。第１段階の式XVIIIとクロロギ酸p-
ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルとの反応温度は、
特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度であり、第
２段階の反応温度は、クロロギ酸p-ニトロフェニルの場
合、通常、0℃〜50℃程度であり、クロロギ酸フェニル
の場合、室温〜加熱還流温度程度である。
【０２４０】式XVIは、下記に示す工程によって製造す
ることができる（なお、本明細書において、化学反応式
中、「工程」は「step」と記載する）。
【化４４】 （式中、R3-1は、前記定義と同じ）工程1は、式XVII、
式XIXと式XVIIIの反応と同様に実施できる。
【０２４１】工程2は、窒素上のt-ブトキシカルボニル
基（Bocと略す）を除去する工程である。通常、反応溶
媒としてクロロホルムやジクロロメタンなどのハロゲン
系溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸などを
用いることによって達成できる。また、トリフルオロ酢
酸単独でも実施できる。反応温度は、特に限定されない
が、通常、0℃〜室温が選択される。反応時間は、反応
温度等に応じて適宜選択されるが、通常1〜24時間程度
でよい。
【０２４２】式XVIIIは、市販のアスパラギンXXIIを原
料として下記の工程により製造することができる。
【化４５】 （式中、R4は前記定義と同じ）。
【０２４３】工程１は、式XVと式XXIIを用いて、式XVと
式XVIの反応と同様に実施できる。また、式XVのZ1がク
ロロ基又はブロモ基の場合、塩基として水酸化ナトリウ
ム水溶液や水酸化カリウム水溶液などを用いることも可
能である。
【０２４４】工程２は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸
化カリウム水溶液などの塩基性溶媒中、式XXIIIと臭素
を、特に限定されないが、通常、１時間〜８時間程度反
応させることにより実施できる。反応温度は、特に限定
されないが、通常、室温〜100℃程度であり、臭素の添
加量は、式XXIIIに対して通常、過剰量を用いる。ま
た、J. Org. Chem., 62, 6918 (1997)、J. Org. Chem.,
49, 4272 (1984) 記載の方法によっても実施できる。
【０２４５】工程３はメタノールなどの溶媒中、0℃〜
室温程度の温度下で、塩化チオニルを用いることにより
実施できる。反応時間は、特に限定されないが、通常、
1時間〜8時間程度である。式XXIVと塩化チオニルとの混
合比は、特に限定されないが、通常、1：1〜1：10程度
である。また、メタノールなどの溶媒中、0℃〜室温程
度の温度下で、特に限定されないが、通常、過剰量のジ
アゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタンで処理する
ことによっても実施できる。
【０２４６】工程４は、クロロホルム、ジクロロメタン
などの溶媒中、0℃〜室温程度の温度下で、式XXVに対し
て過剰量の水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水
溶液、炭酸カリウム水溶液、トリエチルアミンなどの塩
基を用いることにより実施できる。
【０２４７】式XXは、市販の式XXVIを用いて下記の工程
で製造できる。
【化４６】 工程１は、式XVIII製造工程のstep２と同様に実施でき
る。工程２は、式XVIII製造工程のstep３と同様に実施
できる。工程３は、式XVIII製造工程のstep４と同様に
実施できる。
【０２４８】式Iで表される化合物のうち、l=0、m=1、n
=1、Aが -C(O)-、Ｂが -NH-、Ｒ1、Ｒ2がともに水素で
表される式XXIXは、
【化４７】 （式中、Ｒ4は、前記定義と同じであり、Ｒ3-2は、Ｒ3
で表される基のうち、Ｃ１〜８アルキル基、カルボニル
基に対して炭素原子で結合しているＣｙ1、Ｃｙ2−Ｃ１
〜８アルキル基、−(ＣＨ2)jＮＲ5Ｒ6（ｊは１〜４の整
数を表す）又は(ＣＨ2)kＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7（ｋは１〜４の
整数を表す）を表す。）
【０２４９】式XXX
【化４８】 （式中、R3-2、R4は、前記定義と同じ。）を加水分解す
ることによって製造できる。式XXXの反応は、式XIVの反
応と同様に実施できる。
【０２５０】式XXXは、式XVと、式XXXIから製造でき
る。
【化４９】 （式中、R3-2は、前記定義と同じ。）式XVと式XXXIとの
反応は、式XVと式XVIの反応と同様に実施できる。
【０２５１】式XXXは、式XXXII
【化５０】 （式中、Ｒ3-2は前記定義と同じであり、Ｚ2はＺ1の定
義と同じである。）と、式XVIIIからも製造できる。式X
VIIIと式XXXIIとの反応は、式XVと式XVIの反応と同様に
実施できる。
【０２５２】式XXXIは、下記に示す工程によって製造す
ることができる。
【化５１】 （式中、Ｒ3-2は前記定義と同じ）工程１は、式XXと式X
XXIIを用いて、式XVと式XVIの反応と同様に実施でき
る。工程２は、式XVI製造工程のstep２と同様に実施で
きる。
【０２５３】式Iで表される化合物のうち、l=0、m=1、n
=1、Aが -S(O)2-、Ｂが -NH-、Ｒ1、Ｒ2がともに水素で
表される式XXXIVは、
【化５２】 （式中、R3-1、R4は、前記定義と同じ。）
【０２５４】式XXXV
【化５３】 （式中、R3-1、R4は、前記定義と同じ。）を加水分解す
ることによって製造できる。式XXXVの反応は、式XIVの
反応と同様に実施できる。
【０２５５】式XXXVは、式XVIと式XXXVI
【化５４】 （式中、Ｒ4は前記定義と同じで、Ｚ3はクロロ基又はブ
ロモ基を表す。）をテトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,4-ジオキ
サンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピル
エチルアミンなどの3級アミン存在下で反応させること
によって製造できる。式XVIと式XXXVIの反応は特に限定
されないが、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24
時間程度反応させることにより行うことができる。式XV
Iと式XXXVIとの混合比率は特に限定されないが、通常、
1：1〜2：1程度であり、また3級アミンの添加量は特に
限定されないが、式XXXVIに対して通常、1当量〜4当量
程度である。
【０２５６】式Iで表される化合物のうち、l=0、m=1、n
=1、Aが-S(O)2-、Ｂが-NH-、Ｒ1、Ｒ2がともに水素で表
される式XXXVIIは、
【化５５】 （式中、Ｒ3-2、Ｒ4は、前記定義と同じ。）
【０２５７】式XXXVIII
【化５６】 （式中、Ｒ3-2、Ｒ4は、前記定義と同じ。）を加水分解
することによって製造できる。式XXXVIIIの反応は、式X
IVの反応と同様に実施できる。
【０２５８】式XXXVIIIは、式XXXIと式XXXVIから製造で
きる。式XXXIと式XXXVIの反応は、式XVIと式XXXVIの反
応と同様に実施できる。
【０２５９】式Iで表される化合物のうち、l=0、m=1、n
=1、Aが-C(O)-、Ｂが結合、Ｒ1、Ｒ 2がともに水素で表
される式XXXIXは、
【化５７】 （式中、Ｒ3-1及びＲ8は前記定義と同じ）
【０２６０】式XL
【化５８】 （式中、Ｒ3-1及びＲ8は前記定義と同じ）を加水分解す
ることによって製造できる。式XLの反応は、式XIVの反
応と同様に実施できる。
【０２６１】式XLは、式XVIと、式XLI
【化５９】 （式中、Ｒ8は前記定義と同じ）を、エタノール、ジメ
チルホルムアミドなどの溶媒中、トリエチルアミンやジ
イソプロピルエチルアミンなどの３級アミン存在下で反
応させることによって製造できる。式XVIと式XLIの反応
は特に限定されないが、通常、室温〜加熱還流温度程度
の温度下で、１時間〜２４時間程度反応させることによ
り行うことができる。３級アミンの添加量は特に限定さ
れないが、通常、式XVIに対して、１当量〜４当量程度
である。式XVIと式XLIとの混合比率は特に限定されない
が、通常、１：１〜１：１０程度である。
【０２６２】式Iで表される化合物のうち、l=0、m=1、n
=1、Aが-C(O)-、Ｂが結合、Ｒ1、Ｒ 2がともに水素で表
される式XLIIは、
【化６０】 （式中、Ｒ3-2及びＲ8は前記定義と同じ）
【０２６３】式XLIII
【化６１】 （式中、Ｒ3-2及びＲ8は前記定義と同じ）を加水分解す
ることによって製造できる。式XLIIIの反応は、式XIVの
反応と同様に実施できる。
【０２６４】式XLIIIは、式XXと式XLIから製造できる。
式XXと式XLIの反応は、式XVIと式XLIの反応と同様に実
施できる。
【０２６５】式Ｉで表される化合物は、固相合成によっ
ても製造することができる。さらに、固相合成を用いた
スプリット＆プール法によっても製造することができ
る。スプリット＆プール法では、ＩＲＯＲＩ社のマイク
ロカンシステムやMimotopes社のランタンシステムなど
を用いることができる。
【０２６６】式Ｉで表される化合物のうち、l=0、m=1、
n=1、Aが-C(O)-、Ｂが-NH-、Ｒ1、Ｒ2が水素原子で表さ
れる式XIIIは、式XLIV
【化６２】 （式中、Ｒ3-1，Ｒ4は前記定義と同じであり、Ｒ15は、
通常の固相合成で使用される樹脂、例えばワングレジン
を表す）から切り出し反応を行うことによっても製造す
ることができる。式XLIVからの切り出しは、例えば、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、水、メタノールなど
の溶媒中、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸などの酸を用
いることで実施できる。好ましい酸性条件としては１％
〜２０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液である。
反応温度は特に限定されないが、通常、０〜１００℃で
あり、好ましくは１０〜３０℃である。また、反応時間
は特に限定されないが、通常、０．１〜２４時間であ
り、好ましくは０．１〜２時間である。
【０２６７】式XLIVは、式XVIIと式XLV
【化６３】 （式中、Ｒ4，Ｒ15は、前記定義と同じ）をジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの
溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの３級アミンの存在下で反応させることによって
製造できる。式XVIIと式XLVとの混合比率は特に限定さ
れないが、通常、１：１〜５０：１程度であり、好まし
くは２：１〜２０：１である。３級アミンの添加量は、
特に限定されないが、通常、式XXVIIに対して１当量〜
５０当量程度であり、好ましくは、１当量〜２０当量で
ある。反応温度は特に限定されないが、好ましくは０℃
〜５０℃である。反応時間は、反応温度等に応じて適宜
選択されるが、通常、０．１時間〜２時間程度である。
【０２６８】式XLVは、式XLVIと、
【化６４】 （式中、Ｒ4、Ｒ15は、前記定義と同じ）クロロギ酸ｐ
−ニトロフェニルエステルを、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、又は塩化メチレン−テトラヒドロフラン混
合溶媒などの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンやＮ
−メチルモルホリンなどの３級アミン存在下で反応させ
ることによって製造できる。反応に用いるクロロギ酸ｐ
−ニトロフェニルエステルの当量は、特に限定されない
が、通常、式XLVIに対して１当量〜５０当量程度であ
り、好ましくは、１当量〜２０当量である。３級アミン
の添加量は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸ｐ
−ニトロフェニルエステルに対して１当量〜４当量程度
である。反応温度は特に限定されないが、好ましくは０
℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等に応じて適
宜選択されるが、通常、０．１時間〜２時間である。
【０２６９】式XLVIは、式XLVII
【化６５】 （式中、Ｒ4、Ｒ15は、前記定義と同じ）をジメチルホ
ルムアミドやジメチルアセトアミドなどの溶媒中、１〜
２０％ヒドラジン水和物と反応させることによって製造
できる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜
５０℃である。反応時間は、反応温度等に応じて適宜選
択されるが、通常、０.１〜２時間である。
【０２７０】式XLVIIは、式XVと式XLVIIIから製造でき
る。
【化６６】 （式中、Ｒ15は前記定義と同じ）式XVにおいて、Ｚ1が
クロロ基又はブロモ基の場合、式XLVIIは式XVと式XLVII
Iをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン存在下で反
応させることによって製造できる。式XVと式XLVIIIの反
応は特に限定されないが、通常、0℃〜５０℃程度の温
度下で、1時間〜４８時間程度反応させることにより行
うことができる。式XVと式XLVIIIとの混合比率は特に限
定されないが、通常、１：１〜５０：１程度であり、好
ましくは１：１〜２０：１である。アミンの添加量は特
に限定されないが、式XVに対して通常、1当量〜4当量程
度である。
【０２７１】式XVにおいて、Ｚ1が水酸基の場合、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、N-メチルモルホリンなどの3級アミン存在
下、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジシクロペ
ンチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩
（PyBOP）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化
物塩（BOP）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、1
-エチル-3-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジ
イミド（WSC）などの縮合剤が用いられる。これら縮合
剤の添加量は特に限定されないが、通常、式XVに対して
1当量〜3当量程度である。また、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール（HOBT）等の添加剤を加えることが、反応の
進行に有利なことがある。式XVと式XLVIIIとの混合比率
は特に限定されないが、通常、１：１〜５０：１程度で
あり、好ましくは１：１〜２０：１である。式XVと式XL
VIIIとの反応は特に限定されないが、通常、0℃〜５０
℃程度の温度下で、1時間〜４８時間程度反応させるこ
とにより行うことができる。
【０２７２】式XLVIIIは、ジメチルホルムアミドや塩化
メチレンなどの溶媒中、式XLIX
【化６７】 （式中、Ｒ15は、前記定義と同じ）を１０％〜３０％の
ピペリジンと反応させることによって製造できる。反応
温度は特に限定されないが、通常、０℃〜５０℃程度で
あり、反応時間は反応温度等により適宜選択されるが、
通常、０.１時間〜１０時間程度である。
【０２７３】式XLIXは、ワングレジンなど通常の固相合
成で使用される樹脂と、市販の式L
【化６８】 を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの
溶媒中、縮合剤を用いて反応させることによって製造す
ることができる。縮合剤としては、ジイソプロピルカル
ボジイミドとジメチルアミノピリジンの組み合わせ、ジ
エチルアゾジカルボン酸エステルとトリフェニルホスフ
ィンの組み合わせなどが用いられる。固相合成で使用さ
れる樹脂として、ワングレジンが好ましく用いられる。
反応温度は特に限定されないが、好ましくは０℃〜５０
℃である。反応時間は、反応温度等により適宜選択され
るが、好ましくは１時間〜４８時間である。
【０２７４】前記各製法によって得られた反応生成物
は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶
媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩
処理に付すことにより製造できる。
【０２７５】単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶
化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど、通常
の化学操作を適応して行われる。
【０２７６】各種異性体は、異性体間の物理化学的な差
を利用して常法により単離できる。光学異性体は、一般
的な光学分割法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラ
フィーなどにより分離できる。また、光学活性体は、適
当な光学活性化合物を原料として製造することもでき
る。
【０２７７】本発明化合物の薬学的に許容される塩は、
特に限定されないが、例えば、アンモニウム塩、アルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、ア
ルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシ
ウム塩）などの無機塩基塩、又はジシクロヘキシルアミ
ン塩、 N-メチル-D-グクカミン塩、エタノールアミン
塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジイソプロパノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩などの有機塩基塩、リジン、アルギ
ニン塩付加塩などが挙げられる。
【０２７８】さらに、本発明は、本発明化合物及びその
塩の各種水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含
する。
【０２７９】本発明化合物のインテグリンα４阻害作用
は、例えば、以下の薬理試験により確認することができ
るが、これに限定されるものではない。
【０２８０】本発明化合物のインテグリンα４に対する
阻害活性を調べる方法としては、ヒトの末梢血から調製
した白血球や白血球系の細胞株、例えばRamos細胞やJur
kat細胞等のインテグリンα４発現細胞と、イムノプレ
ートに固定したリガンド、例えばフィブロネクチンやフ
ィブロネクチンフラグメント、CS-1配列（Gly Pro Glu
Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr）を含むペプチド（以
下、CS-1ペプチド）、MadCAM-1等の接着測定系を用いる
ことができる。さらに別の方法として、インテグリンα
４β１又はインテグリンα４β７の可溶性蛋白質とイム
ノプレートに固定したリガンドの結合測定系を用いるこ
とができる。本発明においては、インテグリンの可溶性
蛋白質とCS-1ペプチドの結合測定系（WO98/32771）にお
いて、化合物の阻害活性を評価することが好ましいが、
これに限定されるものではない。化合物の阻害効果を見
る際には、可溶性インテグリンと被検化合物をあらかじ
め混合して用いるのがよい。
【０２８１】本発明の化合物は、インテグリンα４接着
阻害作用を有し、白血球の炎症部位への集積を抑制する
ので、炎症性疾患治療薬、特に慢性の炎症性疾患の治療
薬として利用できる。中でも、疾患が喘息、皮膚炎、鼻
炎に例示されるアレルギー性疾患及び関節炎、多発性硬
化症、クローン病、潰瘍性大腸炎に例示される自己免疫
疾患、肝炎、腎炎、臓器移植後の拒絶反応、I型糖尿病
などに適用できる。より好ましくは、気管支喘息、アト
ピー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎などのアレルギー炎
症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン
病、潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患、肝炎、腎炎、臓
器移植後の拒絶反応、I型糖尿病などである。この他に
も、術後再狭窄予防、動脈硬化などの治療薬として用い
ることができる。
【０２８２】本発明の化合物を上記疾患の治療薬として
用いる場合、式Iで表される化合物及びその塩基付加塩
は、そのまま粉末剤として、又は適当な剤形の医薬組成
物として哺乳動物に対して経口的又は非経口的（例えば
経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投
与、点眼投与など）に投与することができる。
【０２８３】投与のための剤形としては、具体的には錠
剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液
剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤などが挙げられる。か
かる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野
において通常用いられる各種担体を含有するものであ
る。例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防
腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤など
の添加物を用いることもできる。
【０２８４】賦形剤としては例えば乳糖、白糖、D-マン
ニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤
としては例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトー
ル、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられ
る。崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが
挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコー
ル、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、ト
ウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、
例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、
コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤と
しては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レ
シチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、又はポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例
えばブドウ糖、塩化ナトリウム、D-ソルビトール、D-マ
ンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば
リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液な
どが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパ
ラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベン
ジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、
例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【０２８５】式Iで表される化合物又はその薬学的に許
容される塩の有効投与量及び投与回数は投与形態、患者
の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
よっても異なるが、通常成人１日当り0.1〜1000mgを、
好ましくは1〜300mgを１回又は数回に分けて投与するこ
とができる。
【０２８６】なお、上記各剤形は式Iで表される化合物
もしくはその塩との配合により好ましくない相互作用を
生じない限り、他の治療のための有効成分を含有しても
よい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、
リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、気管
支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン
拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、血
相板活性化因子（PAF）拮抗剤、セロトニン拮抗剤、ア
デノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体刺激剤、
免疫抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。
【０２８７】
【実施例】以下に実施例を挙げてこの発明の効果を具体
的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるもの
ではない。
【０２８８】実施例１ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-(ピペ
リジルカルボニルアミノ)プロパン酸メチル (１)
【０２８９】
【化６９】
【０２９０】3-アミノ-2- ((2,6-ジクロロフェニル)カ
ルボニルアミノ)プロパン酸メチル81.5mgのジクロロメ
タン6ml溶液に、炭酸水素ナトリウム38mg及びクロロギ
酸4-ニトロフェニルエステル 69mgを加え、室温で1時間
撹拌した。反応混合物にピペリジン0.042mlとトリエチ
ルアミン0.195mlのジクロロメタン3ml溶液を加え、室温
で18時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム/メタノール=60:1) にて精製して、2-((2,6-
ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-(ピペリジルカ
ルボニルアミノ)プロパン酸メチル83mgを得た（収率74
%）。 LR-MS (m/z): 401 (M+H)+ 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm): 1.52-1.58 (6H, m),
3.27-3.31 (4H, m), 3.69-3.85 (5H, m), 4.79 (1H,
m), 5.26 (1H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.52 (1H,m).
【０２９１】実施例２ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-(ピペ
リジルカルボニルアミノ)プロパン酸 (２)
【０２９２】
【化７０】
【０２９３】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-(ピペリジルカルボニルアミノ)プロパン酸メチ
ル81.0mgのメタノール3ml溶液に、1規定水酸化ナトリウ
ム水溶液1mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物
に1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機相
を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン/エーテル/クロ
ロホルムより再沈殿して、2-((2,6-ジクロロフェニル)
カルボニルアミノ)-3-(ピペリジルカルボニルアミノ)プ
ロパン酸76.5mgを得た（収率99%）。 HR-MS (m/z): C16H19Cl2N3O4としての計算値387.0753
測定値387.07751 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm): 1.54-1.57 (6H, m),
3.32-3.391 (4H, m), 3.50-3.83 (2H, m), 4.68 (1H,
m), 7.26-7.36(3H, m).
【０２９４】実施例３ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
メチルピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル
(３)
【０２９５】
【化７１】
【０２９６】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル81.5mgのジクロロメタ
ン6ml溶液に、炭酸水素ナトリウム38mg及びクロロギ酸4
-ニトロフェニルエステル69mgを加え、室温で1時間撹拌
した。反応混合物に4-メチルピペリジン0.050mlとトリ
エチルアミン0.195mlのジクロロメタン3ml溶液を加え、
室温で18時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム/メタノール=60:1) にて精製して、2-
((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-メ
チルピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル8
5.3mgを得た（収率73%）。 LR-MS (m/z): 414 (M+H)+ 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm): 0.93 (3H, d, J=6.
3), 1.03-1.15 (2H, m), 1.50-1.66 (3H, m), 2.69-2.7
8 (2H, m), 3.68-3.87 (7H, m), 4.78 (1H, m), 5.25
(1H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, m).
【０２９７】実施例４ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
メチルピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸 (４)
【０２９８】
【化７２】
【０２９９】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-メチルピペリジル)カルボニルアミノ)プロ
パン酸メチル83.0mgのメタノール3ml溶液に、1規定水酸
化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で1.5時間撹拌し
た。反応混合物に1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽
出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン
/エーテル/クロロホルムより再沈殿して、2-((2,6-ジク
ロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-メチルピペリ
ジル)カルボニルアミノ)プロパン酸71.3mgを得た（収率
89%）。 HR-MS (m/z): C17H21Cl2N3O4としての計算値401.0909
測定値401.08951 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm): 0.96 (3H, d, J=6.
8), 1.06-1.26 (2H, m), 1.560-1.69 (3H, m), 2.76-2.
90 (2H, m), 3.49 (1H, m), 3.81-4.01 (3H, m), 4.48
(1H, m), 5.81 (1H, m), 7.26-7.36 (3H, m), 7.58 (1
H, m).
【０３００】実施例５ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)
カルボニルアミノ)プロパン酸メチル (５)
【０３０１】
【化７３】
【０３０２】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル56.2mgのジクロロメタ
ン2ml溶液に、炭酸水素ナトリウム24mg及びクロロギ酸4
-ニトロフェニルエステル52mgを加え、室温で1.5時間撹
拌した。反応混合物に1-(4-ピペリジル)-3-ヒドロベン
ズイミダゾール-2-オン63mgとトリエチルアミン0.15ml
のジクロロメタン3ml溶液を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、0.1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メ
タノール=100:1-10:1) にて精製して、2-((2,6-ジクロ
ロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-(2-オキソ(3-ヒ
ドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミ
ノ)プロパン酸メチル82.0mgを得た（収率79%）。 LR-MS (m/z) : 523 (M+H)+ IR (KBr): 3404, 3067, 2949, 2855, 2371, 1694, 153
4, 1484, 1431, 1372, 1250, 1200, 798, 752 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm): 1.80-1.84 (2H, m),
2.30-2.38 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.68-3.94 (2
H, m), 3.85 (3H, s), 4.09-4.19 (2H, m), 4.45(1H,
m), 4.90 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.01-7.40 (7H, m),
8.72 (1H, s). [α]D 20 = -11.0° (c = 0.10, CH3OH )
【０３０３】実施例６ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)
カルボニルアミノ)プロパン酸 (６)
【０３０４】
【化７４】
【０３０５】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))
ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル82.0mg
のメタノール1.5ml溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶
液1.5mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1
規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わ
せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、濃縮した。残渣をメタノール/エーテルより再沈
殿して2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3
-((4-(2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリ
ジル)カルボニルアミノ)プロパン酸61.6mgを得た（収率
77%）。 HR-MS (m/z): C23H22Cl2N3O5としての計算値518.0998
測定値518.1047 IR (KBr): 3379, 3069, 2972, 2934, 2862, 1692, 153
5, 1483, 1430, 1381, 1250, 1197, 1172, 1092, 1039,
1011, 968, 892, 801, 753 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm): 1.75-1.79 (2H, m),
2.34-2.41 (2H, m), 2.91-3.01 (2H, m), 3.45-3.76 (3
H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 4.46 (1H, m), 7.00-7.06
(3H, m), 7.27-7.45 (4H, m). [α]D 20 = -21.5° (c = 0.10, CH3OH)
【０３０６】実施例７ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(3-メチル-2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピ
ペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル (７)
【０３０７】
【化７５】
【０３０８】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル119mgのジクロロメタン
5ml溶液に、炭酸水素ナトリウム55mg及びクロロギ酸4-
ニトロフェニルエステル99mgを加え、室温で1時間撹拌
した。反応混合物に3-メチル-1- (4-ピペリジル)-3-ヒ
ドロベンズイミダゾール-2-オン142mgとトリエチルアミ
ン0.290mlのジクロロメタン2.5ml溶液を加え、室温で15
分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム/メタノール=50:1) にて精製して、2-((2,6-ジ
クロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-(3-メチル-2
-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カ
ルボニルアミノ)プロパン酸メチル179mgを得た（収率80
%）。 LR-MS (m/z) : 547 (M+H)+ IR (KBr) : 3396, 1750, 1687, 1543, 1497, 1435, 139
8, 1250, 754, 735cm-1 1H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm)
: 1.83 (2H, d, J=12.3), 2.34 (2H, tq, J=3.9, 12.
0), 2.95 (2H, t, J=12.9), 3.41 (3H, s), 3.75 (1H,
m), 3.85 (3H, s), 3.84-3.95 (2H, m), 4.13 (2H, t,
J=13.8), 4.52 (1H, tt, J=4.2, 12.3), 4.88 (1H, m),
5.38 (1H, t, J=5.4), 6.97-7.19 (3H, m), 7.25-7.37
(4H, m). [α]D 20 = -33.2° (c = 0.10, CH3OH )
【０３０９】実施例８ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(3-メチル-2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピ
ペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸 (８)
【０３１０】
【化７６】
【０３１１】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-(3-メチル-2-オキソ(3-ヒドロベンズイミ
ダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メ
チル172mgのメタノール3ml溶液に、1規定水酸化ナトリ
ウム水溶液3mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合
物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相
を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール/エーテルよ
り再沈殿して2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-(3-メチル-2-オキソ(3-ヒドロベンズイミ
ダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸14
6mgを得た（収率87%）。 LR-MS (m/z) : 533 (M+H)+ IR (KBr) : 3384, 3067, 2935, 1665, 1540, 1495, 143
3, 1397, 1249, 1196, 1053, 911, 753, 732cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.86 (2H, d, J=12.
0), 2.34-2.46 (2H, m),3.00 (2H, q, J=11.1), 3.41
(3H, s), 3.57 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=11.1),4.20
(2H, t, 13.8), 4.51 (1H, m), 4.62 (1H, d, J=4.5),
6.03 (1H, brs),6.99-7.18 (3H, m), 7.26-7.36 (4H,
m), 7.69 (1H, d, J=4.2). [α]D 20 = -14.5° (c = 0.10, CH3OH)
【０３１２】実施例９ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(2-オキソ-3-ベンジル(3-ヒドロベンズイミダゾリル))
ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル (９)
【０３１３】
【化７７】
【０３１４】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル72.8mgのジクロロメタ
ン3ml溶液に、炭酸水素ナトリウム34mg及びクロロギ酸4
-ニトロフェニルエステル60mgを加え、室温で1時間撹拌
した。反応混合物に3-ベンジル-1- (4-ピペリジル)-3-
ヒドロベンズイミダゾール-2-オン92mgとトリエチルア
ミン0.174mlのジクロロメタン1.5ml溶液を加え、室温で
1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム/メタノール=100:1) にて精製して、2-((2,6-
ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-(2-オキソ
-3-ベンジル(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジ
ル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル112mgを得た
（収率72%）。 LR-MS (m/z): 623 (M+H)+ IR (KBr) : 3380, 3265, 3064, 2952, 1748, 1688, 153
2, 1491, 1433, 1402, 1251, 911, 731, 699 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.85 (2H, d, J=11.
7), 2.35 (2H, tq, J=4.2, 12.6), 2.94 (2H, t, J=9.
6), 3.68-3.82 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.14 (2H, t,
J=16.2), 4.56 (1H, tt, J=4.2, 12.6), 4.87 (1H, m),
5.05 (2H, s), 5.50 (1H, brs), 6.87-7.20 (4H, m),
7.23-7.38 (8H, m), 7.45 (1H, d, J=6.6).[α]D 20 = -
9.8° (c = 0.10, CH3OH )
【０３１５】実施例１０ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(2-オキソ-3-ベンジル(3-ヒドロベンズイミダゾリル))
ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸 (10)
【０３１６】
【化７８】
【０３１７】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-(2-オキソ-3-ベンジル(3-ヒドロベンズイ
ミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸
メチル98.0mgのメタノール1.5ml溶液に、1規定水酸化ナ
トリウム水溶液1.5mlを加え、室温で1時間撹拌した。反
応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール/エー
テルより再沈殿して、2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)-3-((4-(2-オキソ-3-ベンジル(3-ヒドロ
ベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プ
ロパン酸65.0mgを得た（収率68%）。 LR-MS (m/z): 609 (M+H)+ IR (KBr) : 3387, 3065, 2933, 1687, 1544, 1492, 143
3, 1405, 1253, 754, 734, 649 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.91 (d, J=12.6),
2.30-2.53 (2H, m), 3.02 (2H, q, J=13.2), 3.55 (1H,
d, J=15.6), 3.95 (1H, d, J=12.6), 4.21 (2H,t, J=1
3.8), 4.50-4.59 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.01 (1H, b
rs), 6.91 (1H,dd, J=0.9, 6.0), 6.98-7.07 (2H, m),
7.15 (1H, dd, J=0.9, 6.9), 7.24-7.35(8H, m), 7.68
(1H, d, J=4.2). [α]D 20 = -20.3°(c = 0.10, CH3OH)
【０３１８】実施例１１ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(2-オキソ-3-プロピル(3-ヒドロベンズイミダゾリル))
ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル (11)
【０３１９】
【化７９】
【０３２０】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル87.3mgのジクロロメタ
ン4ml溶液に、炭酸水素ナトリウム40mg及びクロロギ酸4
-ニトロフェニルエステル91mgを加え、室温で1時間撹拌
した。反応混合物に1- (4-ピペリジル) -3-プロピル-3-
ヒドロベンズイミダゾール-2-オン90mgとトリエチルア
ミン0.210mlのジクロロメタン2.5ml溶液を加え、室温で
一晩攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム/メタノール=100:1) にて精製して、2-((2,6-
ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-(2-オキソ
-3-プロピル(3-ヒドロベンズイミダゾリル))ピペリジ
ル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル59mgを得た（収
率34%）。 LR-MS (m/z): 575 (M+H)+ IR (KBr) : 3378, 3266, 2961, 2933, 1748, 1686, 153
3, 1491, 1432, 1403, 1252, 913, 754, 732 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.97 (3H, t, J=7.
5), 1.73-1.84 (4H, m),2.33 (2H, tq, J=4.5, 12.6),
2.94 (2H, dt, J=4.5, 11.7), 3.71-3.93 (5H, m), 4.1
3 (1H, dt, J=2.1, 16.2), 4.52 (1H, tt, J=4.2, 12.
6), 4.87 (1H, m),5.47 (1H, t, J=5.7), 6.99-7.11 (3
H, m), 7.18 (1H, dd, J=1.2, 7.5), 7.24-7.36 (4H,
m), 7.42 (1H, d, J=6.9). [α]D 20 = -9.7°(c = 0.10, CH3OH )
【０３２１】実施例１２ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(2-オキソ-3-プロピル(3-ヒドロベンズイミダゾリル))
ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸 (12)
【０３２２】
【化８０】
【０３２３】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-(2-オキソ-3-プロピル(3-ヒドロベンズイ
ミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸
メチル52.0mgのメタノール1ml溶液に、1規定水酸化ナト
リウム水溶液1mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応混
合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール/エーテル
より再沈殿して、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニ
ルアミノ)-3-((4-(2-オキソ-3-プロピル(3-ヒドロベン
ズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパ
ン酸32.0mgを得た（収率63%）。 LR-MS (m/z): 561 (M+H)+ IR (KBr) : 3388, 1675, 1544, 1492, 1432, 1408, 125
4, 1197, 1060, 755, 734 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) :0.97 (3H, t, J=7.
5), 1.78 (2H, q, J=7.5),1.87 (2H, m, J=14.4), 2.30
-2.51 (2H, m), 3.01 (2H, q, J=11.4), 3.57 (1H, d,
J=14.4), 3.84 (2H, t, J=7.2), 3.95 (1H, d, J=12.
6), 4.20 (2H, t, J=13.2), 4.51 (1H, tt, J=4.2, 12.
9), 4.62 (1H, brs), 7.00-7.17 (3H, m), 7.27-7.35
(4H, m), 7.67 (1H, d, J=3.9). [α]D 20 = -9.0°(c = 0.10, CH3OH)
【０３２４】実施例１３ （2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4
-(3-(2-メチルプロピル)-2-オキソ (3-ヒドロベンズイ
ミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸
メチル (13)
【０３２５】
【化８１】
【０３２６】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル87.3mgのジクロロメタ
ン4ml溶液に、炭酸水素ナトリウム40mg及びクロロギ酸4
-ニトロフェニルエステル91mgを加え、室温で1時間撹拌
した。反応混合物に3-(2- メチルプロピル)-1-(4-ピペ
リジル) -3-ヒドロベンズイミダゾール-2-オン98.4mgと
トリエチルアミン0.210mlのジクロロメタン2ml溶液を加
え、室温で一晩攪拌した。反応混合物にクロロホルムを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム/メタノール=100:1)にて精製して、
（2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4
-(3-(2-メチルプロピル)-2-オキソ (3-ヒドロベンズイ
ミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸
メチル67mgを得た（収率38%）。 LR-MS (m/z) : 589 (M+H)+ IR (KBr) : 3388, 2959, 1749, 1687, 1532, 1490, 143
2, 1404, 1253, 1056, 913, 756, 734 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 0.96 (6H, d, J=6.
6), 1.83 (2H, d, J=11.7), 2.19 (1H, m), 2.33 (2H,
tq, J=4.2, 12.6), 2.94 (2H, dd, J=3.9, 11.1),3.66
(2H, d, J=7.2), 3.77 (1H, m), 3.86-3.94 (4H, m),
4.13 (2H, t, J=14.7), 4.53 (1H, tt, J=4.2, 12.3),
4.87 (1H, m), 5.42 (1H, brs), 6.97-7.10(3H, m), 7.
18 (1H, dd, J=1.2, 6.3), 7.24-7.39 (3H, m). [α]D 20 = -7.1°(c = 0.10, CH3OH )
【０３２７】実施例１４ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(3-(2-メチルプロピル)-2-オキソ(3-ヒドロベンズイミ
ダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸
(14)
【０３２８】
【化８２】
【０３２９】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-(3-(2-メチルプロピル)-2-オキソ(3-ヒド
ロベンズイミダゾリル))ピペリジル)カルボニルアミノ)
プロパン酸メチル65.0mgのメタノール1.5ml溶液に、1規
定水酸化ナトリウム水溶液1.5mlを加え、室温で1.5時間
撹拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロ
ロホルム/エーテル/ヘキサンより再沈殿して、2-((2,6-
ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-(3-(2-メ
チルプロピル)-2-オキソ(3-ヒドロベンズイミダゾリ
ル))ピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸41.0mgを
得た（収率65%）。 LR-MS (m/z): 575 (M+H)+ IR (KBr) : 3385, 3066, 2960, 2871, 1685, 1535, 149
1, 1431, 1406, 1253, 1195, 1056, 909, 802, 756, 73
3 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) :0.96 (6H, d, J=6.
6), 1.87 (2H, d, J=11.4), 2.19 (1H, m), 2.31-2.49
(2H, m), 3.00 (2H, q, J=12.0), 3.57 (1H, d, J=15.
6), 3.67 (2H, d, J=7.2), 3.95 (1H, d, J=12.6), 4.2
0 (2H, t, J=12.9),4.51 (1H, t, J=12.0), 4.63 (1H,
brs), 6.02 (1H, brs), 6.99-7.16 (4H, m),7.27-7.36
(3H, m), 7.67 (1H, d, J=3.6). [α]D 20 = -34.5°(c = 0.10, CH3OH)
【０３３０】実施例１５ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)
カルボニルアミノ)プロパン酸メチル (15)
【０３３１】
【化８３】
【０３３２】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル67.7mgのジクロロメタ
ン2ml溶液に、炭酸水素ナトリウム29.4mg及びクロロギ
酸4-ニトロフェニルエステル56.3mgを加え、室温で2時
間撹拌した。反応混合物に2-メチル-N-(4-フェニル(4-
ピペリジル))プロパンアミド68.9mgとトリエチルアミン
0.150mlのジクロロメタン2ml溶液を加え、室温で一晩攪
拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
/メタノール=100:1-10:1) にて精製して、2-((2,6-ジク
ロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4- (2-メチルプ
ロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)カルボニル
アミノ)プロパン酸メチル90.3mgを得た（収率63%）。 LR-MS (m/z): 562 (M+H)+ IR (KBr) : 3338, 3060, 2967, 2871, 1742, 1654, 158
0, 1533, 1432, 1361, 1262, 1210, 1173, 1127, 1093,
1040, 1024, 985, 928, 802, 781, 760, 735 cm -1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.12 (3H, d, J=6.
9), 1.13 (3H, d, J=6.9), 1.94-2.08 (2H, m), 2.31-
2.50 (3H, m), 3.03-3.18 (2H, m), 3.70-3.90 (4H,
m), 3.82 (3H, s), 4.82 (1H, m), 5.39 (1H, t, J=5.
7), 5.62 (1H, s), 7.18-7.40 (9H, m). [α]D 20 = -18.7°(c = 0.10, CH3OH )実施例１６ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((4-
(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニルピペリジル)
カルボニルアミノ)プロパン酸 (16)
【０３３３】
【化８４】
【０３３４】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニ
ルピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル87.0
mgのメタノール1.5ml溶液に、1規定水酸化ナトリウム水
溶液1.5mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物
に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、濃縮した。残渣をエタノール/エーテルより
再沈殿して、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((4-(2-メチルプロパノイルアミノ)-4-フェニ
ルピペリジル)カルボニルアミノ)プロパン酸63.4mgを得
た（収率75%）。 HR-MS (m/z): C26H30Cl2N4O5Naとしての計算値571.1491
測定値571.1550 IR (KBr) : 3416, 3318, 3073, 2969, 2930, 2870, 258
9, 1729, 1649, 1601, 1530, 1430, 1361, 1257, 1208,
1121, 1093, 1040, 1024, 984, 901, 800, 776,762, 7
34 cm-1 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 1.07 (3H, d, J=6.
9), 1.08 (3H, d, J=6.9), 1.78-1.87 (2H, m), 2.44-
2.57 (3H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.59-3.87 (3H,
m), 4.66 (1H, m), 6.32 (1H, t, J=5.5), 7.15-7.29
(9H, m), 8.61 (1H. d,J=6.6). [α]D 20 = +24.8°(c = 0.033, C2H5OH)
【０３３５】実施例１７ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-(フェ
ニルカルボニルアミノ)プロパン酸メチル（17）
【０３３６】
【化８５】
【０３３７】氷冷下、3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェ
ニル)カルボニルアミノ)プロパン酸メチル156.8mgのジ
クロロメタン5ml溶液にトリエチルアミン0.348ml、ベン
ゾイルクロライド0.069mlを加え、室温で16.5時間攪拌
した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてクロロホルムで抽出した。有機層をあわせて、10%
クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50:1)
にて精製して、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニル
アミノ)-3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパン酸メチ
ル182.5ｍｇを得た（収率97％）。 LR-MS (m/z): 395 (M+H)+ 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.84 (3H, s), 3.94
-4.08 (2H, m), 4.94 (1H, m), 7.07 (2H, brs), 7.24-
7.39 (3H, m), 7.41-7.52 (3H, m), 7.77 (2H, d, J=7.
0).
【０３３８】実施例１８ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-(フェ
ニルカルボニルアミノ)プロパン酸（18）
【０３３９】
【化８６】
【０３４０】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパン酸メチル
79mgをメタノール3mlに溶かし、氷冷下、0.1規定水酸化
ナトリウム水溶液2.4ml加えて2時間撹拌した。反応溶液
に0.1規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相
を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム/ジエチ
ルエーテルから再沈殿して、2-((2,6-ジクロロフェニ
ル)カルボニルアミノ)-3-(フェニルカルボニルアミノ)
プロパン酸56.3mgを得た（収率74％）。 LR-MS (m/z): 381 (M+H)+ 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.87 (2H, d, J=6.
7), 4.99 (1H, t, J=6.7), 7.32-7.54 (6H, m), 7.80-
7.85 (2H, m).
【０３４１】実施例１９ 2,3-ビス((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プ
ロパン酸メチル（19）
【０３４２】
【化８７】
【０３４３】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル156.8mgのジクロロメタ
ン5ml溶液にトリエチルアミン0.348ml、2,6-ジクロロベ
ンゾイルクロライド0.086mlを加え、室温で16.5時間攪
拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてクロロホルムで抽出した。有機層をあわせて、10
%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50:
1) にて精製して、2,3-ビス((2,6-ジクロロフェニル)カ
ルボニルアミノ)プロパン酸メチル217.3mgを得た（収率
98％）。 LR-MS (m/z): 462 (M+H)+ 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.84 (3H, s), 4.02
-4.17 (2H, m), 4.91 (1H, m), 5.52 (1H, m), 7.12 (1
H, m), 7.21-7.33 (6H, m).
【０３４４】実施例２０ 2,3-ビス((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プ
ロパン酸（20）
【０３４５】
【化８８】
【０３４６】2,3-ビス((2,6-ジクロロフェニル)カルボ
ニルアミノ)プロパン酸メチル80mgをメタノール3mlに溶
かし、氷冷下、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液2ml加え
て2時間撹拌した。反応溶液に0.1規定塩酸を加えて酢酸
エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をクロロホルム/ジエチルエーテルから再沈殿して、
2,3-ビス((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)プ
ロパン酸50.8mgを得た（収率66％）。 LR-MS (m/z): 448 (M+H)+ 1 H-NMR (300MHz, CD3OD, δppm) : 3.81-3.96 (2H, m),
4.87 (1H, m), 7.33-7.43 (6H, m).
【０３４７】実施例２１ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,6
-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸メ
チル（21）
【０３４８】
【化８９】
【０３４９】3-アミノ-2-((2,6-ジクロロフェニル)カル
ボニルアミノ)プロパン酸メチル156.8mgのジクロロメタ
ン5ml溶液にトリエチルアミン0.348ml、2,6-ジメトキシ
ベンゾイルクロライド120.4mgを加え、室温で16.5時間
攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をあわせて、
10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=5
0:1) にて精製して、2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボ
ニルアミノ)-3-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニル
アミノ)プロパン酸メチル195.9mgを得た（収率90％）。 LR-MS (m/z): 458 (M+H)+ 1 H-NMR (300MHz, CDCl3, δppm) : 3.72 (6H, s), 3.83
(3H, s), 3.95-4.12 (2H, m), 4.97 (1H, m), 6.21 (1
H, m), 6.52 (2H, d, J=8.5), 7.18 (1H, d, J=7.3),
7.21-7.33 (4H, m).
【０３５０】実施例２２ 2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,6
-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸（2
2）
【０３５１】
【化９０】
【０３５２】2-((2,6-ジクロロフェニル)カルボニルア
ミノ)-3-((2,6-ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ)
プロパン酸メチル81.5mgをメタノール3mlに溶かし、氷
冷下、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液4ml加えて2時間
撹拌した。反応溶液に0.1規定塩酸を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をク
ロロホルム/ジエチルエーテルから再沈殿して、2-((2,6
-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ)-3-((2,6-ジメト
キシフェニル)カルボニルアミノ)プロパン酸47.6mgを得
た（収率60％）。 LR-MS (m/z): 441 (M+H)+ 1 H-NMR (300MHz, CD3CD, δppm) : 3.75 (1H,. m), 3.7
6 (6H, s), 3.84 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.63 (2H,
d, J=8.5), 7.27-7.43 (4H, m).
【０３５３】実施例２３ ワングレジン担持2-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)
カルボニルアミノ]-3-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ
シクロヘク-1-イリデン)-3-メチルブチルアミノ]プロパ
ン酸（23）
【０３５４】
【化９１】 （●はワングレジンを表し、以下、特に断りのない限
り、同じ）
【０３５５】５０ｍｌのフィルター付シリンジ型反応容
器にワングレジン２ｇ（ロード量：1.3mmol/g）を加え
た。レジンにＮ-α-[（9Ｈ-フルオレン-9-イルメトキ
シ）カルボニル]-Ｎ-ε-1-（4,4-ジメチル-2,6-ジオキ
ソシクロヘク-1-イリデン）-3-メチルブチル-Ｌ-ジアミ
ノプロパン酸 (3.2 g, 6 mmol)、ジメチルアミノピリジ
ン (73 mg, 0.6 mmol)ジメチルホルムアミド (20 ml)、
ジシクロヘキシルカルボジイミド (1.0 ml, 6.6 mmol)
を加えて、４日間振蘯した。レジンを濾過し、ジメチル
ホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン（それぞれ20 ml、５回ずつ）で洗浄し、真空
乾燥を行い、表題化合物 (3.2 g, 最大ロード量0.81 mm
ol/g)を得た。
【０３５６】実施例２４ 実施例２３と同様にして、表１４２記載の化合物２４を
得た。
【０３５７】
【表１４２】
【０３５８】実施例２５ ワングレジン担持2-(2,4,6-トリクロロベンゾイルアミ
ノ)-3-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘク-1-イ
リデン)-3-メチルブチルアミノ]プロパン酸（25）
【０３５９】
【化９２】
【０３６０】マイクロカン（９６個）にワングレジン担
持2-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルアミ
ノ]-3-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘク-1-イ
リデン)-3-メチルブチルアミノ]プロパン酸 (20 mgず
つ, ca 16μmol)を入れた。５００ｍｌフラスコにマイ
クロカン（９６個）、２０％ピペリジン塩化メチレン溶
液 (100 ml)を加えた。混合物を室温で１時間振蘯し
た。濾過後、レジンをジメチルホルムアミド、メタノー
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン（それぞれ100
ml、５回ずつ）で洗浄し、真空乾燥した。マイクロカン
（１２個）に塩化メチレン (12 ml)、2, 4, 6-トリクロ
ロベンゾイルクロリド (560μl, 3.6 mmol)、トリエチ
ルアミン (830μl, 5.4 mmol)を加えた。反応混合物を
室温で１６時間浸透し、濾過した。レジンをジメチルホ
ルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン（それぞれ10 ml、５回ずつ）で洗浄し、真空乾
燥を行い、表題化合物を得た。同様にして2, 4, 6-トリ
クロロベンゾイルクロリドの代わりに、2,6-ジクロロベ
ンゾイルクロリド、1-ナフトイルクロリド、3, 5-ジク
ロロベンゾイルクロリド、3, 5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイルクロリド、2, 6-ジフルオロベンゾイルク
ロリド、2, 3, 5, 6-テトラフルオロベンゾイルクロリ
ド、ベンゾイルクロリドを用いて反応を行い、表１４３
記載の化合物を得た。
【０３６１】
【表１４３】
【０３６２】実施例２６ 2-(2,4,6-トリクロロベンゾイルアミノ)- 3-((2,4,8-ト
リアザ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニルスピロ[4.5]デク
-8-イル)カルボニルアミノ)プロパン酸（33）
【０３６３】
【化９３】
【０３６４】ワングレジン担持2-(2,4,6-トリクロロベ
ンゾイルアミノ)-3-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシ
クロヘク-1-イリデン)-3-メチルブチルアミノ]プロパン
酸が詰められたマイクロカン（１個）に２％ヒドラジン
一水和物／ジメチルホルムアミド溶液 (1 ml)を加え
た。混合物を室温で１時間振蘯した。濾過後、レジンを
ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン（それぞれ2 ml、５回ずつ）で洗浄
し、真空乾燥した。レジンにクロロホルミックアシッド
４-ニトロフェニルエステル (60 mg, 0.3 mmol)とジイ
ソプロピルエチルアミン (52μl, 0.3 mmol)の塩化メチ
レン‐テトラヒドロフラン (1:1混合溶媒、1ml)溶液を
加え、室温で２０分間浸透した。濾過後、塩化メチレン
‐テトラヒドロフラン (1:1混合溶媒、2 ml、３回)で洗
浄し、真空乾燥した。レジンに4-フェニルピペリジン
(32 mg, 0.2 mmol)とトリエチルアミン (28μl, 0.2 mm
ol)のジメチルホルムアミド (1 ml)溶液を加えて、室温
で２０分間振蘯した。濾過後、レジンをジメチルホルム
アミド、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン（それぞれ2 ml、５回ずつ）で洗浄し、真空乾燥し
た。レジンに１０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶
液 (2 ml)を加えて３０分間振蘯した。濾過後、レジン
を塩化メチレン (1 ml、２回)で洗浄し、濾液を集めて
濃縮後、真空乾燥し、表題化合物を得た。 ＬＣ−ＭＳデータ カラム：Xterra ODS 5μm, 4.6×50 mm (Waters) 展開溶媒：0.1%ギ酸水溶液：0.1%ギ酸アセトニトリル溶
液＝90:10 (0 min)→10:90 (3-5 min) MS (m/z) (M+H)+ = 498 保持時間：4.60 min
【０３６５】実施例２７：ライブラリー構築 実施例２５で使用する酸クロリドとして、2,6-ジクロロ
ベンゾイルクロリド、1-ナフトイルクロリド、3, 5-ジ
クロロベンゾイルクロリド、3, 5-ビス(トリフルオロメ
チル)ベンゾイルクロリド、2, 6-ジフルオロベンゾイル
クロリド、2, 4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、2,
3, 5, 6-テトラフルオロベンゾイルクロリド、ベンゾイ
ルクロリドを用い、実施例２６で使用するアミン試薬と
して4-(2-ケト-1-ベンズイミダゾリニル)-ピペリジン、
1-フェニル-1, 3, 8-トリアザスピロ[4. 5]デカン-4-オ
ン、ニペコチン酸、4-フェニルピペリジン、4-ベンジル
ピペリジン、4-ピペリジンエタノール、4-(1-ピロリジ
ニル)-ピペリジン、トランス-デカヒドロイソキノリ
ン、メチルイソニペコチン酸エステル、ピペリジン、4-
アミノ-1-N-Ｂｏｃ-ピペリジンを用いてスプリット＆プ
ール法により、下記表に示した化合物を合成した。
【０３６６】同様に、（Ａ）〜（Ｅ）の組み合わせでス
プリット＆プール法により、下記表に示した化合物を合
成した。
【０３６７】（Ａ）酸クロリドとして、2,6-ジクロロベ
ンゾイルクロリド、1-ナフトイルクロリド、3, 5-ジク
ロロベンゾイルクロリド、3, 5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイルクロリド、2, 6-ジフルオロベンゾイルク
ロリド、2, 4, 6-トリクロロベンゾイルクロリド、2,
3, 5, 6-テトラフルオロベンゾイルクロリド、ベンゾイ
ルクロリド、アミン試薬として、1-(2-アミノエチル)ピ
ロリジン、1-アミノ-2-プロパノール、1-フェニルピペ
ラジン、1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフチルアミン、3-
フェニルプロピルアミン、ジイソブチルアミン、イソプ
ロピルアミン、モルホリン、n-ペンチルアミン、ピロリ
ジン、4-フルオロフェネチルアミン、3-（トリフルオロ
メトキシ）ベンジルアミンの組み合わせ。
【０３６８】（Ｂ）酸クロリドとして、2, 6-ジクロロ
ベンゾイルクロリド、ベンゾイルクロリド、2, 3, 5, 6
-テトラフルオロベンゾイルクロリド、1-ナフトイルク
ロリド、2, 4, 6-トリクロロベンゾイルクロリド、2, 6
-ジフルオロベンゾイルクロリド、シクロプロパンカル
ボニルクロリド、o-トルオイルクロリド、o-（トリフル
オロメチル）ベンゾイルクロリド、p-トルオイルクロリ
ド、ピバロイルクロリド、p-（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイルクロリド、m-トルオイルクロリド、3, 5-ジニ
トロベンゾイルクロリド、4-ビフェニルカルボニルクロ
リド、シクロヘキサンカルボニルクロリド、アミン試薬
として、ジベンジルアミン、N-ベンジルエタノールアミ
ン、3-アミノベンジルアルコール、1, 2, 3, 4-テトラ
ヒドロイソキノリン、2, 2, 6, 6-テトラメチル-4-ピペ
リドンオキシム、N-メチルフェネチルアミン、シクロヘ
プチルアミン、3, 5-ジメチルピペリジン、イソインド
リン、フルフリルアミン、N-メチルトリプタミン、1,
2, 3, 4-テトラヒドロ-9H-ピリド[3, 4-b]インドールの
組み合わせ。
【０３６９】（Ｃ）酸クロリドとして4-メトキシベンゾ
イルクロリド、2, 6-ジメトキシベンゾイルクロリド、3
-シクロペンチルプロピオニルクロリド、4-クロロブチ
リルクロリド、4-（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル
クロリド、アミン試薬として4-(2-ケト-1-ベンズイミダ
ゾリニル)-ピペリジン、1-フェニル-1, 3, 8-トリアザ
スピロ[4, 5]デカン-4-オン、4-フェニルピペリジン、4
-ベンジルピペリジン、1-フェニルピペラジン、モルホ
リン、4-フェニル-1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン塩
酸塩、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩、4-ベンゾイルピ
ペリジン塩酸塩、4-シアノ-4-フェニルピペリジン塩酸
塩、4-ピペリドン1水和物塩酸塩、3-ピコリルアミンの
組み合わせ。
【０３７０】（Ｄ）酸クロリドとしてo-（トリフルオロ
メチル）ベンゾイルクロリド、p-トルイルクロリド、p-
（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、ピバロイ
ルクロリド、シクロプロパンカルボニルクロリド、o-ト
ルオイルクロリド、4-ビフェニルカルボニルクロリド、
シクロヘキサンカルボニルクロリド、アミン試薬として
ジベンジルアミン、N-ベンジルエタノールアミン、1,
2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン、N-メチルフェネチ
ルアミン、シクロヘプチルアミン、イソインドリン、ピ
ロリジン、n-ペンチルアミン、4-(1-ピロリジニル)ピペ
リジン、4-フェニル-1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン
塩酸塩、2, 5-ジメチルピロリジン、4-フェニルピペリ
ジンの組み合わせ。
【０３７１】（Ｅ）酸クロリドとして2, 6-ジクロロベ
ンゾイルクロリド、ベンゾイルクロリド、1-ナフトイル
クロリド、tert-ブチルアセチルクロリド、シクロペン
タンカルボニルクロリド、シクロペンチルアセチルクロ
リド、フェニルアセチルクロリド、ヒドロシンナモイル
クロリド、シンナモイルクロリド、ジフェニルアセチル
クロリド、ベンジルオキシアセチルクロリド、3, 3-ジ
メチルアクリロイルクロリド、トランス-2-フェニル-1-
シクロプロパンカルボニルクロリド、1-アダマンタンカ
ルボニルクロリド，(1S)-(−)-カンフェニックアシッド
クロリド、4-クロロフェノキシアセチルクロリド、アミ
ン試薬としてジベンジルアミン、N-ベンジルエタノール
アミン、1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン、N-メ
チルフェネチルアミン、シクロヘプチルアミン、イソイ
ンドリン、4-フェニル-1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジ
ン塩酸塩、2, 5-ジメチルピロリジン、4-ベンゾイルピ
ペリジン塩酸塩、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩、4-シ
アノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩、4-ピペリドン１水
和物塩酸塩の組み合わせ。
【０３７２】また、実施例２５で使用する原料として、
ワングレジン担持2-(2,4,6-トリクロロベンゾイルアミ
ノ)-3-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘク-1-イ
リデン)-3-メチルブチルアミノ]ブタン酸（24）、酸ク
ロリドとして2, 6-ジクロロベンゾイルクロリド、2, 4,
6-トリクロロベンゾイルクロリド、2, 6-ジフルオロベ
ンゾイルクロリド、実施例２６で使用するアミン試薬と
して4-(2-ケト-1-ベンズイミダゾリニル)-ピペリジン、
1-フェニル-1, 3, 8-トリアザスピロ[4, 5]デカン-4-オ
ン、4-フェニルピペリジン、4-ベンジルピペリジン、1-
フェニルピペラジン、モルホリン、4-フェニル-1, 2,
3, 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩、4-ヒドロキシピペ
リジン塩酸塩、4-ベンゾイルピペリジン塩酸塩、4-シア
ノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩、4-ピペリドン1水和物
塩酸塩、3-ピコリルアミンの組み合わせで、下記表に示
した化合物を合成した。
【０３７３】以下、上記方法により合成した化合物を、
表１４４〜２０６に記載する。
【０３７４】
【表１４４】
【０３７５】
【表１４５】
【０３７６】
【表１４６】
【０３７７】
【表１４７】
【０３７８】
【表１４８】
【０３７９】
【表１４９】
【０３８０】
【表１５０】
【０３８１】
【表１５１】
【０３８２】
【表１５２】
【０３８３】
【表１５３】
【０３８４】
【表１５４】
【０３８５】
【表１５５】
【０３８６】
【表１５６】
【０３８７】
【表１５７】
【０３８８】
【表１５８】
【０３８９】
【表１５９】
【０３９０】
【表１６０】
【０３９１】
【表１６１】
【０３９２】
【表１６２】
【０３９３】
【表１６３】
【０３９４】
【表１６４】
【０３９５】
【表１６５】
【０３９６】
【表１６６】
【０３９７】
【表１６７】
【０３９８】
【表１６８】
【０３９９】
【表１６９】
【０４００】
【表１７０】
【０４０１】
【表１７１】
【０４０２】
【表１７２】
【０４０３】
【表１７３】
【０４０４】
【表１７４】
【０４０５】
【表１７５】
【０４０６】
【表１７６】
【０４０７】
【表１７７】
【０４０８】
【表１７８】
【０４０９】
【表１７９】
【０４１０】
【表１８０】
【０４１１】
【表１８１】
【０４１２】
【表１８２】
【０４１３】
【表１８３】
【０４１４】
【表１８４】
【０４１５】
【表１８５】
【０４１６】
【表１８６】
【０４１７】
【表１８７】
【０４１８】
【表１８８】
【０４１９】
【表１８９】
【０４２０】
【表１９０】
【０４２１】
【表１９１】
【０４２２】
【表１９２】
【０４２３】
【表１９３】
【０４２４】
【表１９４】
【０４２５】
【表１９５】
【０４２６】
【表１９６】
【０４２７】
【表１９７】
【０４２８】
【表１９８】
【０４２９】
【表１９９】
【０４３０】
【表２００】
【０４３１】
【表２０１】
【０４３２】
【表２０２】
【０４３３】
【表２０３】
【０４３４】
【表２０４】
【０４３５】
【表２０５】
【０４３６】
【表２０６】
【０４３７】実施例２８ CS-1ペプチドと可溶性インテグリンの結合に対する化合
物の阻害効果 報告（J. Bio. Chem., 262, 6886 (1987)）に従って、C
S-1配列を含むペプチド（Gys Leu His Gly Pro Glu Glu
Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr）とラビットIgG(Sigma)
のコンジュゲートを作製した。これをリン酸緩衝液（以
下PBS(-)と略す）で希釈し、96穴イムノプレート（NUN
C）に100μl/ウェルずつ入れ、4℃、16時間静置して固
定化した。
【０４３８】次に、ウェル内をPBS(-)にて2回洗浄後、8
0℃、10分間加熱処理した1％BSAを含むPBS溶液を300μl
/ウェルずつ入れ、4℃、3時間静置し、その後ウェル内
の溶液を吸引除去した。
【０４３９】各化合物と可溶性インテグリンα４β１
（100μl）を室温で20分間あらかじめ反応させた後、ウ
ェル内でCS-1ペプチドと30℃で3時間反応させた。その
後、非結合可溶性インテグリンα４β１を吸引除去し、
0.1%BSA含有TBS緩衝液（150mMNaCl、25mM Tris-HCl、1m
M MnCl2、pH7.4）で2回洗浄除去した。結合した可溶性
インテグリンα４β１にアビジン標識ワサビペルオキシ
ダーゼ（Sigma）標識抗体を加えて反応させた。基質と
してオルトフェニレンジアミンを加えて発色させ、490n
mで吸光度を測定した。この吸光度から被検化合物によ
る結合阻害活性を求めた。可溶性インテグリンα４β７
についても同様に評価した。表２０７には、代表的な化
合物の阻害活性を示した。
【０４４０】
【表２０７】
【０４４１】
【発明の効果】本発明により、ある種のアミノ酸誘導体
又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有す
る接着分子インテグリンα４阻害剤が提供された。ま
た、接着分子インテグリンα４を介する細胞接着を阻害
する新規物質が提供された。本発明のアミノ酸誘導体
は、接着分子インテグリンα４を介する細胞接着を阻害
する効果に優れているので、各種炎症性疾患の予防及び
治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ０６９ 31/4025 31/4025 ４Ｃ０８６ 31/4035 31/4035 ４Ｃ２０４ 31/4045 31/4045 ４Ｃ２０６ 31/4439 31/4439 ４Ｈ００６ 31/445 31/445 31/4453 31/4453 31/45 31/45 31/451 31/451 31/4525 31/4525 31/454 31/454 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 275/18 Ｃ０７Ｃ 275/18 275/24 275/24 275/26 275/26 275/42 275/42 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 209/16 209/16 209/44 209/44 211/16 211/16 211/22 211/22 211/32 211/32 211/46 211/46 211/58 211/58 211/60 211/60 211/64 211/64 211/70 211/70 211/72 211/72 211/74 211/74 217/06 217/06 295/20 295/20 Ａ Ｚ 307/00 307/00 307/52 307/52 401/04 401/04 405/12 405/12 471/04 １０３ 471/04 １０３Ｈ (72)発明者 伊藤 崇由 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 大野 宏 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 戒能 美枝 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 目黒 裕之 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C034 AC01 4C037 AA01 HA27 4C054 AA02 AA05 CC09 DD01 EE01 FF04 FF05 FF08 FF13 FF24 FF28 FF31 FF32 4C063 AA01 BB02 BB09 CC26 CC73 DD10 DD15 EE01 4C065 AA05 AA18 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 HH09 JJ01 KK01 LL01 PP01 4C069 AA02 BA01 BD06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC16 BC17 BC21 BC28 BC30 BC39 BC50 CB05 GA02 GA07 GA12 MA01 MA04 MA10 NA14 ZA15 ZA34 ZA59 ZA66 ZA81 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZC42 4C204 BB01 CB03 CB04 DB01 DB13 DB14 EB01 EB02 FB01 FB26 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 GA08 GA26 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA34 ZA59 ZA66 ZA81 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB22 BJ20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BR80 BS10 BU34 BV72

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉで表されるアミノ酸誘導体又はその
    薬学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分
    子インテグリンα４阻害剤。 【化１】 ［式中、ｌ及びｍはそれぞれ独立に０〜２の整数を表
    し、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−又は結合を表
    し、Ｂは、メチレン基又はイミノ基を表し、Ｒ1は、水
    素又はエステル残基を表し、Ｒ2は、水素又はＣ１〜６
    直鎖アルキル基を表し、Ｒ3は、１）無置換もしくは置
    換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されていても
    よいＣ１〜８アルキル基（置換基群Ｃは、ハロゲン、Ｃ
    １〜８アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフル
    オロメトキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、０〜２
    個のハロゲンで置換されたフェノキシ基、又は０〜２個
    のハロゲンで置換されたベンジルオキシ基を表す）、
    ２）Ｃｙ1、３）Ｃｙ2−Ｃ１〜８アルキル基、４）−
    （ＣＨ2）jＮＲ5Ｒ6、又は５）−（ＣＨ2）kＮＨＣ
    （Ｏ）Ｒ7を表し（ｊ及びｋは、それぞれ、０〜４の整
    数を表す）、Ｒ4は、１）無置換もしくは置換基群Ｃの
    少なくとも一種の置換基で置換されていてもよいＣ１〜
    ８アルキル基、２）無置換もしくは置換基群Ｃの少なく
    とも一種の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アル
    ケニル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも
    一種の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニ
    ル基、４）Ｃｙ3、５）Ｃｙ4−Ｃ１〜８アルキル基、
    ６）Ｃｙ4−Ｃ２〜８アルケニル基、７）Ｃｙ4−Ｃ２〜
    ８アルキニル基、８）アダマンチル基、９）ジフェニル
    メチル基、１０）式II、又は 【化２】 １１）式III 【化３】 を表し、Ｒ5，Ｒ6はそれぞれ独立して、１）水素、２）
    無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で
    置換されているＣ１〜８アルキル基、３）Ｃｙ5、又は
    ４）Ｃｙ5−Ｃ１〜８アルキル基を表し、Ｒ7は、１）Ｃ
    １〜８アルキル基、２）無置換もしくは置換基群Ｄの少
    なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、３）無
    置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも一種の置換基で置
    換されたナフチル基、４）無置換もしくは置換基群Ｄの
    少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、又は
    ５）無置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも一種の置換
    基で置換されたナフチルメチル基を表し（置換基群Ｄ
    は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキ
    シ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
    基、水酸基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基を表
    す）、Ｒ8は、１）水素、２）Ｃ１〜８アルコキシ基、
    又は３）−ＮＲaＲb（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して、
    水素あるいはＣ１〜８アルキルを表す）を表し、Ｃｙ1
    は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３〜
    ８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ9で置換されて
    いてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素
    原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性もしくは
    二環性ヘテロ環基、３）１〜５個のＲ9で置換されてい
    てもよいフェニル基、４）１〜５個のＲ9で置換されて
    いてもよいナフチル基、５）１〜５個のＲ9で置換され
    ていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸
    素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしく
    は二環性ヘテロアリール基、６）式IV 【化４】 （式中、Ｘ1及びＹ1は、独立して、水素又は置換基群Ｄ
    を表す）７）式Ｖ 【化５】 （式中、ｎ及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表
    し、Ｅは、メチン基もしくは窒素原子を表し、Ｘ2及び
    Ｙ2は、それぞれＸ1，Ｙ1の定義と同じ）８）１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン基を表し、Ｃｙ
    2は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３〜
    ８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ9（ただし、＝
    Ｏを除く）で置換されていてもよく、独立に選ばれた１
    〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３
    〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ環基、３）１〜５
    個のＲ9で置換されていてもよいフェニル基、４）１〜
    ５個のＲ9で置換されていてもよいナフチル基、５）１
    〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選ばれた
    １〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む
    ５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール基を表
    し、Ｃｙ3は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよ
    いＣ３〜８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ10で置
    換されていてもよく、０〜２個の酸素原子、０〜２個の
    硫黄原子と、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員の単環
    性もしくは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直
    接Ａとは結合しない）、３）１〜５個のＲ9で置換され
    ていてもよいフェニル基、４）１〜５個のＲ9で置換さ
    れていてもよいナフチル基、５）１〜５個のＲ9で置換
    されていてもよく、１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘ
    テロアリール基、６）式IV（式中、Ｘ1及びＹ1は、独立
    して、水素又は置換基群Ｄを表す）、７）式Ｖ（式中、
    ｎ及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｅ
    は、メチン基を表し、Ｘ2及びＹ2は、それぞれＸ1，Ｙ1
    の定義と同じ）であり、Ｃｙ4、Ｃｙ5は、それぞれ独立
    に、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３〜
    ８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ9で置換されて
    いてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素
    原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性もしくは
    二環性ヘテロ環基、３）１〜５個のＲ9で置換されてい
    てもよいフェニル基、４）１〜５個のＲ9で置換されて
    いてもよいナフチル基、５）１〜５個のＲ9で置換され
    ていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸
    素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしく
    は二環性ヘテロアリール基、６）式Ｖ（式中、ｎ及びｐ
    は、それぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｅは、メチン
    基を表し、Ｘ2及びＹ2は、それぞれＸ1，Ｙ1の定義と同
    じ）を表し、Ｒ9は、１）ハロゲン、２）トリフルオロ
    メチル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも
    一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基、４）無
    置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置
    換されたＣ２〜８アルケニル基、５）無置換もしくは置
    換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されたＣ２〜
    ８アルキニル基、６）−ＯＲc、７）−ＳＲc、８）シア
    ノ基、９）ニトロ基、１０）＝Ｏ、１１）−ＳＯ2Ｒd、
    １２）−ＳＯ2ＮＲeＲf、１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒd、１４）
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲd、１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、１６）
    −ＮＲeＲf、１７）−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒd、１８）−ＮＲ
    eＳＯ2Ｒd、１９）＝Ｎ−ＯＨ、２０）無置換もしくは
    置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフェ
    ニル基、２１）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも
    一種の置換基で置換されたナフチル基、２２）無置換も
    しくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換され
    たベンジル基、２３）無置換もしくは置換基群Ｆの少な
    くとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基、２
    ４）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基、２
    ５）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む５〜６員環ヘテロアリール基、又は
    ２６）式VI 【化６】 を表し（置換基群Ｆは、置換基群Ｄ、Ｃ１〜８アルキル
    チオ基、Ｃ１〜８アルキルアミノ基、Ｃ１〜８アルキル
    アシル基、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基及びテトラ
    ゾリル基を表す）、Ｒ10は、１）ハロゲン、２）トリフ
    ルオロメチル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの少な
    くとも一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基、
    ４）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換
    基で置換されたＣ２〜８アルケニル基、５）無置換もし
    くは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換された
    Ｃ２〜８アルキニル基、６）−ＯＲc、７）−ＳＲc、
    ８）シアノ基、９）ニトロ基、１０）＝Ｏ、１１）−Ｃ
    （Ｏ）Ｒd、１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、１３）−Ｃ（Ｏ）
    ＮＲeＲf、１４）−ＮＲeＲf、１５）−ＮＲeＣ（Ｏ）
    Ｒd、１６）−ＮＲeＳＯ2Ｒ d、１７）無置換もしくは置
    換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニ
    ル基、１８）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一
    種の置換基で置換されたナフチル基、１９）無置換もし
    くは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換された
    ベンジル基、２０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
    とも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基、２
    １）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基、２
    ２）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む５〜６員環ヘテロアリール基、２
    ３）式VIを表し、Ｒcは、１）水素、２）Ｃ１〜８アル
    キル基、３）トリフルオロメチル基、４）フェニル基、
    ５）ベンジル基を表し、Ｒd、Ｒe及びＲfは、それぞれ
    独立して、１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）Ｃ
    ３〜８シクロアルキル基、４）Ｃ３〜８シクロアルキル
    −Ｃ１〜８アルキル基、５）無置換もしくは置換基群Ｆ
    の少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、
    ６）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換
    基で置換されたナフチル基、７）無置換もしくは置換基
    群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル
    基、８）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の
    置換基で置換されたフェネチル基、９）無置換もしくは
    置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたスチ
    リル基、又は１０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
    とも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表
    し、Ｒgは、１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）
    無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で
    置換されたフェニル基、又は４）無置換もしくは置換基
    群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基
    を表す。］
  2. 【請求項２】 式Ｉ中、Ｒ3が、１）１〜５個のＲ9で置
    換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、２）１
    〜５個のＲ9で置換されていてもよいフェニル基、３）
    １〜５個のＲ9で置換されていてもよいナフチル基、
    ４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選
    ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子
    を含む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール
    基、５）式IV（式中、Ｘ1及びＹ1は、請求項１と同じ定
    義）、６）式Ｖ（式中、ｎ、ｐ、Ｅ、Ｘ2及びＹ2は、請
    求項１と同じ定義）、７）Ｃｙ2−Ｃ１〜８アルキル
    基、８）−ＮＲ5Ｒ6、９）−（ＣＨ2）kＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
    7、１０）１〜５個のＲ9で置換されていてもよい式VII 【化７】 （式中、ｑ及びｒは、それぞれ独立に０〜２の整数を表
    し、Ｇは、メチン基又は窒素原子を表し、Ｊは、メチレ
    ン基、イミノ基もしくは酸素原子を表し、Ｇがメチン基
    のとき、Ｊはメチレン基ではない）で表され、上記にお
    いて、ｋ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＣｙ2は、それぞれ
    請求項１と同じ定義である、請求項１記載の接着分子イ
    ンテグリンα４阻害剤。
  3. 【請求項３】 式Ｉ中、Ｒ3が、１）１〜５個のＲ9で置
    換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、２）１
    〜５個のＲ9で置換されていてもよいフェニル基、３）
    １〜５個のＲ9で置換されていてもよいナフチル基、
    ４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選
    ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子
    を含む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール
    基、５）式IV（式中、Ｘ1及びＹ1は、請求項２と同じ定
    義）、６）式Ｖ（式中、ｎ及びｐは、それぞれ独立に０
    〜２の整数を表し、Ｅは、窒素原子を表し、Ｘ2及びＹ2
    は、それぞれＸ1、Ｙ1と同じ定義）、７）−ＮＲ5Ｒ6、
    ８）−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、９）式VIII 【化８】 （式中、ｓ及びｔはそれぞれ独立に０〜２の整数を表
    し、Ｒ11は、水素、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）
    Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｒd
    もしくは−ＳＯ2ＮＲeＲfを表す（Ｒd、Ｒe及びＲfは請
    求項１と同じ定義））、１０）１〜５個のＲ9で置換さ
    れていてもよい式IX 【化９】 （式中、ｕ及びｖはそれぞれ独立に０〜２の整数を表
    す）で表され、上記において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ
    9は、それぞれ請求項１と同じ定義である、請求項２記
    載の接着分子インテグリンα４阻害剤。
  4. 【請求項４】 式Ｉ中、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ
    2−であり、Ｒ4が、１）無置換もしくは置換基群Ｃの少
    なくとも一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル
    基、２）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３〜
    ８シクロアルキル基、３）１〜５個のＲ10で置換されて
    いてもよく、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子
    と、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員の単環性あるい
    は二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａとは
    結合しない）、４）１〜５個のＲ9で置換されていても
    よいフェニル基、５）１〜５個のＲ9で置換されていて
    もよいナフチル基、６）１〜５個のＲ9で置換されてい
    てもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原
    子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二
    環性ヘテロアリール基、７）Ｃ３〜８シクロアルキル−
    Ｃ１〜８アルキル基、８）１〜５個のＲ9で置換されて
    いてもよいベンジル基、９）１〜５個のＲ9で置換され
    ていてもよいフェネチル基、１０）アダマンチル基又は
    １１）式IIで表され、上記において、置換基群Ｃ、Ｒ9
    及びＲ10は、それぞれ請求項１と同じ定義である、請求
    項１ないし３のいずれか１項に記載の接着分子インテグ
    リンα４阻害剤。
  5. 【請求項５】 式Ｉ中、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ
    2−であり、Ｒ4が、１）１〜５個のＲ9で置換されてい
    てもよいＣ３〜８シクロアルキル基、２）無置換もしく
    は置換基群Ｄの少なくとも一種の置換基で置換されたフ
    ェニル基、３）無置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも
    一種の置換基で置換されたナフチル基、４）Ｃ３〜８シ
    クロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、５）１〜４個のＲ
    10（ただし、＝Ｏを除く）で置換されていてもよい式Ｘ 【化１０】 （式中、ｘは０〜５の整数を表し、Ｒ12は、水素、Ｃ１
    〜８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
    とも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は無置換
    もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換さ
    れたベンジル基を表す（Ｒd、Ｒe及びＲfは、請求項１
    と同じ定義））、６）１〜４個のＲ10で置換されていて
    もよい式XI 【化１１】 （式中、ｙは０〜５の整数を表し、Ｒ13は、水素、Ｃ１
    〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｆの少なくと
    も一種の置換基で置換されたフェニル基、又は無置換も
    しくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換され
    たベンジル基を表す）、８）１〜４個のＲ10で置換され
    ていてもよい式XII 【化１２】 （式中、Ｒ14は、Ｒ12と同じ定義）で表され、上記にお
    いて、Ｒ9、Ｒ10、置換基群Ｄ及び置換基群Ｆは、それ
    ぞれ請求項１と同じ定義である、請求項４記載の接着分
    子インテグリンα４阻害剤。
  6. 【請求項６】 前記式Ｉ中、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である請
    求項１ないし５のいずれか１項に記載の接着分子インテ
    グリンα４阻害剤。
  7. 【請求項７】 前記式Ｉ中、Ａが結合であり、Ｒ4が、
    式III（式中、Ｒ8は請求項１と同じ定義）である請求項
    １ないし３のいずれか１項に記載の接着分子インテグリ
    ンα４阻害剤。
  8. 【請求項８】 前記式Ｉ中、Ｂがイミノ基である請求項
    １ないし７のいずれか１項に記載の接着分子インテグリ
    ンα４阻害剤。
  9. 【請求項９】 前記式Ｉ中、Ｒ1が水素、Ｃ１〜８アル
    キル基もしくはベンジル基である請求項１ないし８のい
    ずれか１項に記載の接着分子インテグリンα４阻害剤。
  10. 【請求項１０】 式Ｉ’で表されるアミノ酸誘導体又は
    その薬学的に許容される塩。 【化１３】 ［式中、ｌ及びｍは、それぞれ独立に０〜２の整数を表
    し、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｂは、メチレ
    ン基又はイミノ基を表し、Ｒ1は、水素又はエステル残
    基を表し、Ｒ2は、水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基を
    表し、Ｒ3は、１）無置換もしくは置換基群Ｃの少なく
    とも一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基（置
    換基群Ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルコキシ基、トリフ
    ルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、水酸基、シ
    アノ基、ニトロ基、０〜２個のハロゲンで置換されたフ
    ェノキシ基、又は０〜２個のハロゲンで置換されたベン
    ジルオキシ基を表す）、２）Ｃｙ1、３）Ｃｙ2−Ｃ１〜
    ８アルキル基、４）−（ＣＨ2）jＮＲ5Ｒ6、又は５）−
    （ＣＨ2）kＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7を表し（ｊ及びｋは、それ
    ぞれ、０〜４の整数を表す）、Ｒ4は１）無置換もしく
    は置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換されたＣ
    １〜８アルキル基、２）無置換もしくは置換基群Ｃの少
    なくとも一種の置換基で置換されたＣ２〜８アルケニル
    基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の
    置換基で置換されたＣ２〜８アルキニル基、４）Ｃ
    ｙ6、５）Ｃｙ4−Ｃ１〜８アルキル基、６）Ｃｙ4−Ｃ
    ２〜８アルケニル基、７）Ｃｙ4−Ｃ２〜８アルキニル
    基、８）アダマンチル基、９）ジフェニルメチル基、１
    ０）式II、 【化１４】 又は１１）式III 【化１５】 を表し、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立して、１）水素、２）
    無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で
    置換されているＣ１〜８アルキル基、３）Ｃｙ5又は
    ４）Ｃｙ5−Ｃ１〜８アルキル基を表し、Ｒ7は、１）Ｃ
    １〜８アルキル基、２）無置換もしくは置換基群Ｄの少
    なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、３）無
    置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも一種の置換基で置
    換されたナフチル基、４）無置換もしくは置換基群Ｄの
    少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、５）
    無置換もしくは置換基群Ｄの少なくとも一種の置換基で
    置換されたナフチルメチル基を表し（置換基群Ｄは、ハ
    ロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、
    トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、水酸
    基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基を表す）、Ｒ
    8は、１）水素、２）Ｃ１〜８アルコキシ基又は３）−
    ＮＲaＲb（Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して、水素あるい
    はＣ１〜８アルキルを表す）を表し、Ｃｙ1は、１）１
    〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３−８シクロア
    ルキル基、２）１〜５個のＲ9で置換されていてもよ
    く、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む３〜８員の単環性もしくは二環性ヘ
    テロ環基、３）１〜５個のＲ9で置換されていてもよい
    フェニル基、４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよ
    いナフチル基、５）１〜５個のＲ9で置換されていても
    よく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子も
    しくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性
    ヘテロアリール基、６）式IV 【化１６】 （式中、Ｘ1及びＹ1は、独立して、水素又は置換基群Ｄ
    を表す）、７）式Ｖ 【化１７】 （式中、ｎ及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表
    し、Ｅは、メチン基もしくは窒素原子を表し、Ｘ2及び
    Ｙ2は、それぞれＸ1，Ｙ1の定義と同じ）を表し、Ｃｙ2
    は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３−
    ８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ9（ただし、＝
    Ｏを除く）で置換されていてもよく、独立に選ばれた１
    〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３
    〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ環基、３）１〜５
    個のＲ9で置換されていてもよいフェニル基、４）１〜
    ５個のＲ9で置換されていてもよいナフチル基、５）１
    〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立に選ばれた
    １〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む
    ５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロアリール基を表
    し、Ｃｙ4、Ｃｙ5は、それぞれ独立して、１）１〜５個
    のＲ9で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル
    基、２）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独立
    に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄
    原子を含む３〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ環
    基、３）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいフェニ
    ル基、４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいナフ
    チル基、５）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、
    独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは
    硫黄原子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロ
    アリール基、６）式Ｖ（式中、ｎ及びｐは、それぞれ独
    立に０〜２の整数を表し、Ｅは、メチン基を表し、Ｘ2
    及びＹ2は、それぞれＸ1，Ｙ1の定義と同じ）を表し、
    Ｃｙ6は、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ
    ３〜８シクロアルキル基、２）１〜５個のＲ10で置換さ
    れていてもよく、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄
    原子と、１〜４個の窒素原子を含む３〜８員の単環性も
    しくは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａ
    とは結合しない）、３）式IV（式中、Ｘ1及びＹ1は、独
    立して、水素又は置換基群Ｄを表す）４）式Ｖ（式中、
    ｎ及びｐは、それぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｅ
    は、メチン基を表し、Ｘ2及びＹ2は、それぞれＸ1，Ｙ1
    の定義と同じ）を表し、Ｒ9は、１）ハロゲン、２）ト
    リフルオロメチル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの
    少なくとも一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル
    基、４）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の
    置換基で置換されたＣ２〜８アルケニル基、５）無置換
    もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換さ
    れたＣ２〜８アルキニル基、６）−ＯＲc、７）−Ｓ
    Ｒc、８）シアノ基、９）ニトロ基、１０）＝Ｏ、１
    １）−ＳＯ2Ｒd、１２）−ＳＯ2ＮＲeＲf、１３）−Ｃ
    （Ｏ）Ｒd、１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、１５）−Ｃ（Ｏ）
    ＮＲeＲf、１６）−ＮＲeＲf、１７）−ＮＲeＣ（Ｏ）
    Ｒd、１８）−ＮＲeＳＯ2Ｒd、１９）無置換もしくは置
    換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニ
    ル基、２０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一
    種の置換基で置換されたナフチル基、２１）無置換もし
    くは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換された
    ベンジル基、２２）無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
    とも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基、２
    ３）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基、２
    ４）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む５〜６員環ヘテロアリール基、又は
    ２５）式VI 【化１８】 を表し（置換基群Ｆは、置換基群Ｄ、Ｃ１〜８アルキル
    チオ基、Ｃ１〜８アルキルアミノ基、Ｃ１〜８アルキル
    アシル基、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基及びテトラ
    ゾリル基を表す）、Ｒ10は、１）ハロゲン、２）トリフ
    ルオロメチル基、３）無置換もしくは置換基群Ｃの少な
    くとも一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基、
    ４）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換
    基で置換されたＣ２〜８アルケニル基、５）無置換もし
    くは置換基群Ｃの少なくとも一種の置換基で置換された
    Ｃ２〜８アルキニル基、６）−ＯＲc、７）−ＳＲc、
    ８）シアノ基、９）ニトロ基、１０）＝Ｏ、１１）−Ｃ
    （Ｏ）Ｒd、１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、１３）−Ｃ（Ｏ）
    ＮＲeＲf、１４）−ＮＲeＲf、１５）−ＮＲeＣ（Ｏ）
    Ｒd、１６）−ＮＲeＳＯ2Ｒ d、１７）無置換もしくは置
    換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニ
    ル基、１８）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一
    種の置換基で置換されたナフチル基、１９）無置換もし
    くは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換された
    ベンジル基、２０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
    とも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基、２
    １）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基、２
    ２）独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を含む５〜６員環ヘテロアリール基、２
    ３）式VIを表し、Ｒcは、１）水素、２）Ｃ１〜８アル
    キル基、３）トリフルオロメチル基、４）フェニル基、
    ５）ベンジル基を表し、Ｒd、Ｒe及びＲfは、それぞれ
    独立して、１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）Ｃ
    ３〜８シクロアルキル基、４）Ｃ３〜８シクロアルキル
    −Ｃ１〜８アルキル基、５）無置換もしくは置換基群Ｆ
    の少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、
    ６）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換
    基で置換されたナフチル基、７）無置換もしくは置換基
    群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル
    基、８）無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の
    置換基で置換されたフェネチル基、９）無置換もしくは
    置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたスチ
    リル基、又は１０）無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
    とも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表
    し、Ｒgは、１）水素、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）
    無置換もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で
    置換されたフェニル基、又は４）無置換もしくは置換基
    群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基
    を表す。］
  11. 【請求項１１】 式Ｉ’中、Ｒ3が、１）１〜５個のＲ9
    で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、
    ２）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいフェニル
    基、３）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいナフチ
    ル基、４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独
    立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫
    黄原子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロア
    リール基、５）式IV（式中、Ｘ1及びＹ1は、請求項１０
    と同じ定義）、６）式Ｖ（式中、ｎ、ｐ、Ｅ、Ｘ2及び
    Ｙ2は、請求項１０と同じ定義）、７）Ｃｙ2−Ｃ１〜８
    アルキル基、８）−ＮＲ5Ｒ6、９）−（ＣＨ2）kＮＨＣ
    （Ｏ）Ｒ7、１０）１〜５個のＲ9で置換されていてもよ
    い式VII 【化１９】 （式中、ｑ及びｒは、それぞれ独立に０〜２の整数を表
    し、Ｇは、メチン基又は窒素原子を表し、Ｊは、メチレ
    ン基、イミノ基もしくは酸素原子を表し、Ｇがメチン基
    のとき、Ｊはメチレン基ではない）で表され、上記にお
    いて、ｋ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9及びＣｙ2は、それぞれ
    請求項１０と同じ定義である請求項１０記載のアミノ酸
    誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】 式Ｉ’中、Ｒ3が、１）１〜５個のＲ9
    で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、
    ２）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいフェニル
    基、３）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいナフチ
    ル基、４）１〜５個のＲ9で置換されていてもよく、独
    立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫
    黄原子を含む５〜８員の単環性もしくは二環性ヘテロア
    リール基、５）式IV（式中、Ｘ1及びＹ1は、請求項２と
    同じ定義）、６）式Ｖ（式中、ｎ及びｐは、それぞれ独
    立に０〜２の整数を表し、Ｅは、窒素原子を表し、Ｘ2
    及びＹ2は、それぞれＸ1、Ｙ1と同じ定義）、７）−Ｎ
    Ｒ5Ｒ6、８）−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、９）式VIII 【化２０】 （式中、ｓ及びｔはそれぞれ独立に０〜２の整数を表
    し、Ｒ11は、水素、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）
    Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｒd
    もしくは−ＳＯ2ＮＲeＲfを表す（Ｒd、Ｒe及びＲfは請
    求項１０と同じ定義））、９）１〜５個のＲ9で置換さ
    れていてもよい式IX 【化２１】 （式中、ｕ及びｖはそれぞれ独立に０〜２の整数を表
    す）で表され、上記において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ
    9は、それぞれ請求項１０と同じ定義である請求項１１
    記載のアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】 式Ｉ’中、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−であ
    り、Ｒ4が、１）無置換もしくは置換基群Ｃの少なくと
    も一種の置換基で置換されたＣ１〜８アルキル基、２）
    １〜５個のＲ9で置換されていてもよいＣ３〜８シクロ
    アルキル基、３）１〜５個のＲ10で置換されていてもよ
    く、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子と、１〜
    ４個の窒素原子を含む３〜８員の単環性もしくは二環性
    ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａとは結合しな
    い）、４）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル
    基、５）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいベンジ
    ル基、６）１〜５個のＲ9で置換されていてもよいフェ
    ネチル基、７）アダマンチル基、８）式IIで表され、上
    記において、置換基群Ｃ、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ請
    求項１０と同じ定義である、請求項１０ないし１２のい
    ずれか１項に記載のアミノ酸誘導体又はその薬学的に許
    容される塩。
  14. 【請求項１４】 式Ｉ’中、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−であ
    り、Ｒ4が、１）１〜５個のＲ9で置換されていてもよい
    Ｃ３〜８シクロアルキル基、２）Ｃ３〜８シクロアルキ
    ル−Ｃ１〜８アルキル基、３）１〜４個のＲ10（ただ
    し、＝Ｏを除く）で置換されていてもよい式Ｘ 【化２２】 （式中、ｘは０〜５の整数を表し、Ｒ12は、水素、Ｃ１
    〜８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、無置換もしくは置換基群Ｆの少なく
    とも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は無置換
    もしくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換さ
    れたベンジル基を表す（Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲfは、それ
    ぞれ請求項１０と同じ定義）、４）１〜４個のＲ10で置
    換されていてもよい式XI 【化２３】 （式中、ｙは０〜５の整数を表し、Ｒ13は、水素、Ｃ１
    〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｆの少なくと
    も一種の置換基で置換されたフェニル基、又は無置換も
    しくは置換基群Ｆの少なくとも一種の置換基で置換され
    たベンジル基を表す）、５）１〜４個のＲ10で置換され
    ていてもよい式XII 【化２４】 （式中、Ｒ14は、Ｒ12と同じ定義）で表され、上記にお
    いて、Ｒ9、Ｒ10及び置換基群Ｆは、それぞれ請求項１
    ０と同じ定義である、請求項１３記載のアミノ酸誘導体
    又はその薬学的に許容される塩。
  15. 【請求項１５】 式Ｉ’中、Ａが結合であり、Ｒ4が、
    式III（式中、Ｒ8は請求項１０と同じ定義）である、請
    求項１０ないし１２のいずれか１項に記載のアミノ酸誘
    導体又はその薬学的に許容される塩。
  16. 【請求項１６】 式Ｉ’中、Ｂがイミノ基である請求項
    １０ないし１５のいずれか１項に記載のアミノ酸誘導体
    又はその薬学的に許容される塩。
  17. 【請求項１７】 式Ｉ’中、Ｒ1が水素、Ｃ１〜８アル
    キル基もしくはベンジル基である、請求項１０ないし１
    ６のいずれか１項に記載のアミノ酸誘導体又はその薬学
    的に許容される塩。
  18. 【請求項１８】 請求項１０ないし１７のいずれか１項
    に記載のアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩
    を有効成分として含有する医薬。
  19. 【請求項１９】 請求項１０ないし１７のいずれか１項
    に記載のアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩
    を有効成分とする接着分子インテグリンα４阻害剤。
  20. 【請求項２０】 請求項１０ないし１７のいずれか１項
    に記載のアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩
    を有効成分として含有する炎症性疾患治療薬。
  21. 【請求項２１】 炎症性疾患がアレルギー性疾患又は自
    己免疫疾患である請求項２０記載の炎症性疾患治療薬。
  22. 【請求項２２】 前記アレルギー性疾患が喘息、鼻炎又
    は皮膚炎である請求項２１記載の炎症性疾患治療薬。
  23. 【請求項２３】 前記自己免疫疾患が多発性硬化症、潰
    瘍性大腸炎、関節炎又は腎炎である請求項２１記載の炎
    症性疾患治療薬。
JP2002081956A 2002-03-22 2002-03-22 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体 Pending JP2003277340A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002081956A JP2003277340A (ja) 2002-03-22 2002-03-22 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002081956A JP2003277340A (ja) 2002-03-22 2002-03-22 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003277340A true JP2003277340A (ja) 2003-10-02

Family

ID=29230380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002081956A Pending JP2003277340A (ja) 2002-03-22 2002-03-22 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2003277340A (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP4862655B2 (ja) * 2004-12-24 2012-01-25 東レ株式会社 グリシン誘導体及びその用途
US9302989B2 (en) 2010-11-15 2016-04-05 Abbvie Inc. NAMPT and rock inhibitors
EP2640721B1 (en) * 2010-11-16 2018-06-06 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
JP2019524702A (ja) * 2016-07-05 2019-09-05 ザ ロックフェラー ユニバーシティー テトラヒドロナフチルリジンペンタンアミドインテグリンアンタゴニスト
CN112105350A (zh) * 2018-03-13 2020-12-18 加利福尼亚大学董事会 整联蛋白α2β1的抑制剂和使用方法
US11116760B2 (en) 2018-10-30 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
US11643388B2 (en) 2020-05-01 2023-05-09 The Regents Of The University Of California Inhibitors of alpha 2 beta 1 integrin and methods of use thereof

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7468440B2 (en) 2003-05-01 2008-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP4862655B2 (ja) * 2004-12-24 2012-01-25 東レ株式会社 グリシン誘導体及びその用途
US9302989B2 (en) 2010-11-15 2016-04-05 Abbvie Inc. NAMPT and rock inhibitors
US10093624B2 (en) 2010-11-15 2018-10-09 Abbvie Inc. NAMPT and ROCK inhibitors
EP2640721B1 (en) * 2010-11-16 2018-06-06 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
US10035784B2 (en) 2010-11-16 2018-07-31 Texas Heart Institute Agonists that enhanced binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
US10071980B2 (en) 2010-11-16 2018-09-11 Texas Heart Institute Agonists that enhanced binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
AU2017201804B2 (en) * 2010-11-16 2019-01-24 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
US10287264B2 (en) 2010-11-16 2019-05-14 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
JP2019524702A (ja) * 2016-07-05 2019-09-05 ザ ロックフェラー ユニバーシティー テトラヒドロナフチルリジンペンタンアミドインテグリンアンタゴニスト
CN112105350A (zh) * 2018-03-13 2020-12-18 加利福尼亚大学董事会 整联蛋白α2β1的抑制剂和使用方法
EP3765005A4 (en) * 2018-03-13 2022-02-23 The Regents of the University of California INHIBITORS OF INTEGRIN ALPHA 2 BETA 1 AND METHOD OF USE
US11597727B2 (en) 2018-03-13 2023-03-07 The Regents Of The University Of California Inhibitors of integrin alpha 2 beta 1 and methods of use
US11116760B2 (en) 2018-10-30 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
US11643388B2 (en) 2020-05-01 2023-05-09 The Regents Of The University Of California Inhibitors of alpha 2 beta 1 integrin and methods of use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0008746B1 (en) Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances
US8003642B2 (en) Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US4258192A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
AU779610B2 (en) Cyclic amine CCR3 antagonists
JP2003155285A (ja) 環状含窒素誘導体
SA96160637B1 (ar) مشتقات aroy1- piperidine
JP4885722B2 (ja) 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
JP2003528097A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼおよびＴＮＦ−α阻害剤としてのβ−アミノ酸誘導体
JP2008524154A (ja) Ｃｃケモカイン受容体ｃｃｒ１のアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体類及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
CZ20012209A3 (cs) Sloučeniny s protizánětlivým účinkem
JP2003277340A (ja) 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体
JP2008540357A (ja) レニン・インヒビターとしての３−モノ−および３，５−ジ置換ピペリジン誘導体
AU2006268909A1 (en) Piperidine derivatives useful in the diagnostic and therapeutic treatment of diseases depending on renin activity
JPH0597806A (ja) ピペリジン誘導体
JP2008501732A (ja) Ｃｃｒ５拮抗剤としての化合物
US20040039040A1 (en) Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
CA2985769A1 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2013509376A (ja) ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な２−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU714523B2 (en) Chromone derivatives
KR20020059800A (ko) 고리형 아민 ｃｃｒ５ 리셉터 길항제
JP4250423B2 (ja) アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物
US8193218B2 (en) Aroyl-piperidine derivatives and method of treating disorders induced by substance P
JPWO2003080611A1 (ja) スピロ誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤
JP5872105B2 (ja) ピロリジン−３−イル酢酸誘導体の塩およびその結晶
WO1999052894A1 (fr) Composes heterocycliques a base d'azote anti-agregation plaquettaire et leur utilisation medicale