CN112105350A - 整联蛋白α2β1的抑制剂和使用方法 - Google Patents

整联蛋白α2β1的抑制剂和使用方法 Download PDF

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Abstract

本文尤其公开了整联蛋白α2β1的抑制剂和使用所述抑制剂的方法。

Description

整联蛋白α2β1的抑制剂和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年3月13日提交的美国临时申请第62/642,553号的权益，所述美国临时申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
关于在联邦政府资助的研究和开发下所进行发明的权利的声明
本发明是在美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的授予号AI077439、HL119893和HL124049下利用政府支持进行的。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
在全球诊断为哮喘的3亿人中，重度哮喘占大约10％。尽管接受了最大程度的药物疗法，包含抗炎药(吸入性和口服皮质类固醇、白三烯抑制剂和IgE的抗体)和针对肌肉的疗法(β-肾上腺素能激动剂)，但这些患者仍存在气道过度缩窄的持续症状。尽管最初有望实现靶向T2高和T2低哮喘的特异性细胞因子介导物的生物疗法，但早期临床试验仅在一小部分严重哮喘患者中显示出不一致的益处。同时，在半个多世纪里，直接针对气道平滑肌的疗法尚无重大进展。显然，需要专门针对平滑肌的新颖方法。目前可用的针对肌肉的疗法集中于促进力产生的经典肌动蛋白-肌球蛋白机制。最近认识到一种涉及从细胞向细胞外基质进行张力传输的平行途径，并且发现破坏特定整联蛋白与基质蛋白的相互作用可能有效削弱气道平滑肌中的张力传输，所述张力传输是哮喘中气道缩窄的关键步骤。
哮喘是一种威胁生命的疾病，影响全球大约3亿人并且每年导致25万例死亡(1)。尽管过敏性哮喘的表型是异质性的(2)，但共同特征包含支气管炎症、可逆性阻塞和气道高反应性(3)。尽管在过去二十年里对针对性生物疗法的关注增加，但是对过敏性哮喘的现有疗法仍是有限的(4，5)。尽管有前景，但是这些生物疗法在临床试验中取得的成功很大程度上很有限。例如，针对T2高的细胞因子(如IL-13)的生物制剂未能显示出在哮喘加重速率方面的统计学显著降低。在T2低的哮喘中，针对TNF-α、IL-17、GM-CSF和CXCR2的各种临床试验均未显示出一致的临床反应或统计学显著的益处。由于生物疗法提供对哮喘中的特定细胞因子介导的通路的抑制，因此其功效的频谱比标准疗法窄得多。此外，其不一定解决哮喘管理的所有临床目标，因此需要预测性生物标记以供实施。在此背景下，明显缺乏直接针对导致支气管收缩的超收缩气道平滑肌的治疗进展。此肌肉特异性疗法将是对具有持续症状的严重哮喘患者以及由于超收缩平滑肌而引起的具有急性加重的严重哮喘患者的特别有吸引力的治疗添加。这些目标人群在全球数以百万计，并且可以单独通过症状被明确识别出，而无需随附的生物标记。
夸张的气道缩窄是哮喘(6)的中心特征，但尚未完全理解对收缩进行调节的机制。众所周知，平滑肌收缩是由到肌动蛋白-肌球蛋白收缩设备的钙介导的信号传导驱动的，而力的产生是由如乙酰甲胆碱或氯化钾等刺激物触发的，由诸如IL-13(7)或IL-17A(8，9)等细胞因子增强的，并通过如肌球蛋白轻链激酶和RhoA等介导物传输。针对平滑肌收缩工作的通过抑制此核心途径的目前可用的疗法包含在细胞内钙释放上游进行抑制的β-肾上腺素能激动剂和毒蕈碱拮抗剂。用于抑制此途径的其它方法，如Rho激酶抑制剂，通常具有不可接受的血管毒性。本文尤其描述了所属领域中的这些和其它问题的解决方案。
发明内容
本文尤其提供了用于使用α2β1抑制剂和α2β1抑制剂的组合物治疗哮喘的方法。
在一方面提供了一种化合物或其药学上可接受的，所述化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000021
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。L1为键或–C(O)-。R2为氢或取代的或未取代的烷基。R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。R4为氢或取代的或未取代的烷基。W1为O、S或NR8。W2为O、S或NR5。R5为氢或取代的或未取代的烷基。L2为键或–C(R6)2-。R6为氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基。W1和R6可以任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。R7为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。R8为氢或取代的或未取代的烷基。R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I。n3和n7独立地为0到4的整数。m3、m7、v3和v7独立地为1或2。
在一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和本文所描述的化合物。
在一方面，提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的整联蛋白α2β1抑制剂。
在一方面，提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1：用C15阻断整联蛋白α2β1抑制胶原介导的粘附(A，上)，并且防止小鼠气管环中IL-13增强的收缩(B，下)。
图2：将整联蛋白α2β1的抑制剂(C15)腹膜内递送到卵白蛋白致敏的和攻击的小鼠防止体内气道高反应性(A，上)。整联蛋白α2β1(C15)抑制剂的细胞粘附测定。(B，下)。
图3.(顶部)已知整联蛋白抑制剂的结构。示出了常见的酰胺基羧酸。(底部)C15与建模的整联蛋白α2β1的配体相互作用图。关键相互作用包含镁与化合物之间的金属羧酸盐相互作用以及Leu225与化合物之间的主链氢键合。
图4.A2-4(新颖化合物)的结构以及细胞粘附测定数据。
图5.选择化合物。
图6.使用气道平滑肌细胞的关于具有示出的化合物的胶原蛋白的细胞粘附测定数据。
具体实施方式
整联蛋白存在于几乎所有多细胞生物体中，并且在介导到固定的细胞外配体的细胞粘附和组织完整性的维持方面起着保守的作用。在无脊椎动物中，数量少得惊人的整联蛋白异源二聚体会介导这些不同的功能。通过使用具有单个亚基的全局或条件性失活突变的小鼠，以及通过使用异源二聚体特异性阻断单克隆抗体，已经了解到很多关于整联蛋白家族的大多数成员的关键体内功能。本文所描述的化合物对α2β1整联蛋白的药理学调节可以用于治疗哮喘。本文描述了针对α2β1整联蛋白抑制剂的化合物以及使用方法。
I.定义
本文所使用的缩写具有化学领域和生物学领域内的常规含义。本文所述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
当通过从左到右书写的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指直链(即，无支链的)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱的和或多不饱和的，并且可以包含单价、二价和多价基团。烷基可以包含指定数量的碳(例如，C1-C10意指一个碳到十个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包含但不限于如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同源物和异构体。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包含但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同源物和异构体。烷氧基是通过氧连接子(-O-)与分子的其余部分连接的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包含多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。炔基可以包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。
除非另外说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，如(但不限于)通过-CH2CH2CH2CH2-所例示的。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价基团。
除非另外说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮原子和硫原子可以任选地进行氧化，并且氮杂原子可以任选地进行季铵化的稳定直链或支链或其组合。一个或多个杂原子(例如，N、S、Si或P)可以放置在杂烷基的任何内部位置处或位于烷基与分子的其余部分连接的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包含但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含多达8个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另外说明，否则术语“杂烯基”本身或与另一术语的组合意指包含至少一个双键的杂烷基。杂烯基可以任选地包含多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。除非另外说明，否则术语“杂炔基”本身或与另一术语的组合意指包含至少一个三键的杂烷基。杂炔基可以任选地包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。
类似地，除非另外说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如(但不限于)通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的。对于亚杂烷基，杂原子还可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。举例来说，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两者。如上文所描述的，如本文所使用的杂烷基包含通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。应理解，当在叙述如-NR'R”等特定杂烷基之后叙述“杂烷基”时，术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基以增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除如-NR'R”等特定杂烷基。
除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语的组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子连接的其余部分的位置。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包含但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。杂环烷基部分可以包含一个环杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可以包含两个任选地不同的环杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可以包含三个任选地不同的环杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可以包含四个任选地不同的环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可以包含五个任选地不同的环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可以包含多达8个任选地不同的环杂原子(例如O、N、S、Si或P)。
在实施例中，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在实施例中，单环系统是含有3个到8个碳原子的环烃基，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。在实施例中，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥接的单环或稠合的双环。在实施例中，桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个与三个之间的另外的碳原子的亚烷基桥连接(即，形式为(CH2)w的桥联基团，其中w为1、2或3)。双环系统的代表性实例包含但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在实施例中，稠合的双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烷基环。在实施例中，桥接的或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施例中，环烷基任选地用独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施例中，稠合的双环环烷基是与苯环稠合的5元或6元单环环烷基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环杂烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基，其中稠合的双环环烷基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施例中，多环环烷基环系为与以下中的任一种稠合的单环环烷基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其它环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在实施例中，多环环烷基通过基础环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施例中，多环环烷基环系为与以下中的任一种稠合的单环环烷基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其它环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。多环环烷基的实例包含但不限于十四氢菲基(tetradecahydrophenanthrenyl)、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩恶嗪-1-基。
在实施例中，环烷基为环烯基。术语“环烯基”根据其普通一般含义使用。在实施例中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系。在实施例中，单环环烯基环系是含有3个到8个碳原子的环烃基，其中此类基团是不饱和的(即，含有至少一个环形碳碳双键)，但不是芳香族的。单环环烯基环系的实例包含环戊烯基和环己烯基。在实施例中，双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。在实施例中，桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个与三个之间的另外的碳原子的亚烷基桥连接(即，形式为(CH2)w的桥联基团，其中w为1、2或3)。双环环烯基的代表性实例包含但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛2烯基。在实施例中，稠合的双环环烯基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烯基环。在实施例中，桥接的或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施例中，环烯基任选地用独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施例中，多环环烯基环系含有与以下中的任一种稠合的单环环烯基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团基团的两个环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在实施例中，多环环烯基通过基础环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施例中，多环环烯基环系含有与以下中的任一种稠合的单环环烯基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。
在实施例中，杂环烷基是杂环基。如本文所使用的术语“杂环基”意指单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有独立地选自由O、N和S组成的基团的至少一个杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环，其中环是饱的和或不饱和的，但不是芳香族的。3元或4元环含有选自由O、N和S组成的基团的1个杂原子。5元环可以含有零个或一个双键以及选自由O、N和S组成的基团的一个、两个或三个杂原子。6元或7元环含有零个、一个或两个双键以及选自由O、N和S组成的基团的一个、两个或三个杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮源自连接到母体分子部分。杂环基单环杂环的代表性实例包含但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基、1,3-二氧杂戊烷基、1,3-二硫代戊基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑基、异恶唑烷基、吗啉基、恶二唑啉基、恶二唑烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃甲基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啉烷基、噻唑啉基、四氢噻唑基、硫代吗啉基、1,1-氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基中的任一种稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包含但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在实施例中，杂环基任选地用独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在某些实施例中，双环杂环基是与苯环稠合的5元或6元单环杂环、5元或6元单环烷基、5元或6元单环杂烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基，其中双环杂环基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。多环杂环基环系为与以下中的任一种稠合的单环杂环基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其它环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。多环杂环基通过基础环内含有的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。在实施例中，多环杂环基环系为与以下中的任一种稠合的单环杂环基环(基础环)：(i)选自由以下组成的基团的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的基团的两个其它环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。多环杂环基的实例包含但不限于10H-吩噻嗪-10-基、9,10-二氢吖啶-9-基、9,10-二氢吖啶-10-基、10H-吩恶嗪-10-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-g]异喹啉-2-基、12H-苯并[b]吩恶嗪-12-基和十二氢-1H-咔唑-9-基。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤代烷基”等术语意指包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”包含但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多元不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1个到3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地进行氧化，并且一个或多个氮原子任选地进行季铵化。因此，术语“杂芳基”包含稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环为杂芳基环的两个环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是为杂芳基环的两个环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环的两个环。杂芳基可以通过碳原子或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包含苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受取代基的基团。“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一取代基的一部分，意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮键合的-O-。芳基或杂芳基的非限制性实例包含吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并恶二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二环氧乙烷基、硫代十氢化萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并噻吩基、苯基、萘基、联苯、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可以是取代的或未取代的，并且以上每个杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。杂芳基部分可以包含一个环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可以包含两个任选地不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可以包含三个任选地不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可以包含四个任选地不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可以包含五个任选地不同的环杂原子(例如，O、N或S)。芳基部分可以具有单个环。芳基部分可以具有两个任选地不同的环。芳基部分可以具有三个任选地不同的环。芳基部分可以具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有一个环。杂芳基部分可以具有两个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有三个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有五个任选地不同的环。
稠环杂环烷基-芳基为与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基为与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基为与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地未取代或用本文所描述的取代基中的一个或多个取代。
螺环是其中相邻环通过单个原子连接的两个或更多个环。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环中的单个环可以是取代的或未取代的，并且可具有与螺环组中的其它单个环不同的取代基。螺环内的单个环的可能取代基是当不是螺环的一部分时的同一环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的单个环可以是紧接着的前一列表中的任何环，包含具有一种类型的所有环(例如，取代亚杂环烷基的所有环，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环系时，取代的螺环意指至少一个环是取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
如本文所使用的，术语“氧代”意指与碳原子双键合的氧。
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也被称为亚烷基连接子)共价键合的亚芳基部分。在实施例中，烷基亚芳基具有式：
Figure BDA0002723555330000071
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基连接子(例如在碳2、3、4或6)上用以下取代(例如用取代基取代)：卤素、氧代、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的C1-C5烷基或取代的或未取代的2元到5元杂烷基)。在实施例中，烷基亚芳基是未取代的。
如本文所使用的术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'是如以上所定义的取代的或未取代的烷基。R'可以具有指定数量的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
以上术语中的每一个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包含所指示的基团的取代和未取代的形式。针对每种类型的基团的优选取代基在以下提供。
烷基和杂烷基的取代基(包含通常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或多种：数的范围在零到(2m'+1)的-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2，其中m'为此类基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选地独立地指代氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。例如，当本发明的化合物包含多于一个R基团时，R基团中的每个基团在当这些基团中的多于一个基团存在时被独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。当R'和R”与同一氮原子连接时，其可以与所述氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R”包含但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据对取代基的以上讨论，本领域的技术人员将理解，术语“烷基”意指包含包括与除氢基之外的基团键合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于所描述的针对烷基的取代基，芳基和杂芳基的取代基是变化的并且选自例如：-数的范围为零到芳香族环系上的开放价的总数的OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基；并且其中R'、R”、R”'和R””优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包含多于一个R基团时，R基团中的每个基团在当这些基团中的多于一个基团存在时被独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以被描绘为环上的而非环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在此情况下，取代基可以与环原子中的任何环原子(遵循化学价规则)连接，并且在稠环或螺环的情况下，描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合(单环上的浮动取代基)的取代基可以是稠环或螺环中的任一个上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而非特定原子连接(浮动取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选地不同。在环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中的任一个的同时遵循化学价规则的任何原子。在环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且所述环、稠环或螺环被示出为具有又一个浮动取代基(包含但不限于与分子的其余部分的连接点)的情况下，浮动取代基可以与杂原子键合。在环杂原子被示出为与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢键合(例如，具有与环原子的两个键并且与氢的第三键的环氮)的情况下，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将被理解为在遵循化学价规则的同时置换氢。
两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。发现此类所谓的环形成取代基通常但不一定与环状基础结构连接。在一个实施例中，环形成取代基与基础结构的邻近成员连接。例如，与环状基础结构的邻近成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一实施例中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又另一实施例中，环形成取代基与基础结构的非邻近成员连接。
芳基环或杂芳基环的邻近原子上的取代基中的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0到3的整数。可替代地，芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个取代基可以任选地由式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r是1到4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地用双键置换。可替代地，芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个取代基可以任选地用式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基置换，其中s和d独立地为0到3的整数，并且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R'、R”、R”'和R””优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
如本文所使用的，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包含氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所使用的“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)，以及
(B)用选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(i)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)，以及
(ii)用选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(a)氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)，以及
(b)用选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
如本文所使用的“大小限制的取代基(size-limited substituent)”或“大小限制的取代基(size-limited substituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2元到20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C8环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3元到8元杂环烷基，每个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5元到10元杂芳基。
如本文所使用的“低级取代基(lower substituent)”或“低级取代基(lowersubstituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2元到8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C7环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3元到7元杂环烷基，每个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5元到9元杂芳基。
在一些实施例中，所描述的本文的化合物中每种取代的基团用至少一个取代基取代。更具体地，在一些实施例中，所描述的本文的化合物中的每种取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基用至少一个取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部用至少一个大小限制的取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部用至少一个低级取代基取代。
在本文的化合物中的其它实施例中，每个取代的或未取代的烷基可以是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2元到20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C8环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3元到8元杂环烷基，每个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5元到10元杂芳基。在本文的化合物的一些实施例中，每种取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的C1-C20亚烷基，每种取代的或未取代的亚杂烷基是取代的或未取代的2元到20元亚杂烷基，每种取代的或未取代的亚环烷基是取代的或未取代的C3-C8亚环烷基，每种取代或未取代的亚杂环烷基是取代的或未取代的3元到8元亚杂环烷基，每种取代的或未取代的亚芳基是取代的或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每种取代的或未取代的亚杂芳基是取代的或未取代的5元到10元亚杂芳基。
在一些实施例中，每个取代的或未取代的烷基可以是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2元到8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C7环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的3元到7元杂环烷基，每个取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的C6-C10芳基，和/或每个取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的5元到9元杂芳基。在一些实施例中，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代的或未取代的亚杂烷基是取代的或未取代的2元到8元亚杂烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基是取代的或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代的或未取代的亚杂环烷基是取代的或未取代的3元到7元亚杂环烷基，每个取代的或未取代的亚芳基是取代的或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基是取代的或未取代的5元到9元亚杂芳基。在一些实施例中，化合物是以下实例章节、附图或表格中所述的化学物种。
在实施例中，取代的或未取代的部分(例如，取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基和/或取代的或未取代的亚杂芳基)是未取代的(例如，分别为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的亚烷基、未取代的亚杂烷基、未取代的亚环烷基、未取代的亚杂环烷基、未取代的亚芳基和/或未取代的亚杂芳基)。在实施例中，取代的或未取代的部分(例如，取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基和/或取代的或未取代的亚杂芳基)是取代的(例如，分别为取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)。
在实施例中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)用至少一个取代基取代，其中如果取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，如果取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基不同。
在实施例中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)用至少一个大小限制的取代基取代，其中如果取代的部分用多个大小限制的取代基取代，则每个大小限制的取代基可以任选地不同。在实施例中，如果取代的部分用多个大小限制的取代基取代，则每个大小限制的取代基不同。
在实施例中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)用至少一个低级取代基取代，其中如果取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。
在实施例中，取代的部分(例如取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)用至少一个取代基、大小限制的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的部分用选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果取代的部分用选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和低级取代基不同。
术语“药学上可接受的盐”旨在包含用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的碱纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的盐的实例包含钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自以下无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自以下相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包含如精氨酸盐等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,66:1-19(1977))。本公开的某些特定化合物含有允许这些化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。本领域的技术人员已知的其它药学上可接受的盐适用于本公开。与相应的游离碱形式相比，盐往往更可溶于水性或其它质子溶剂中。在其它情况下，制剂可以是在4.5到5.5的pH范围内的含1mM到50mM组氨酸、0.1％到2％蔗糖、2％到7％甘露醇的冻干粉末，所述冻干粉末在使用前与缓冲剂组合。
因此，本公开的化合物可以以如具有药学上可接受的酸的盐的形式存在。本公开包含此类盐。此类盐的实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包含外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和具有如谷氨酸等氨基酸的盐。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性上不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解度。
本文提供了可以呈前药形式的药剂(例如化合物、药物、治疗剂)。本文所描述的化合物的前药为易于在所选生理条件下经历化学变化以提供最终药剂(例如化合物、药物、治疗剂)的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成药剂(例如化合物、药物、治疗剂)。本文所描述的前药包含易于在所选生理条件下经历化学变化向(例如受试者中、癌症细胞中、靠近细胞的体外空间中的)生物系统提供药剂(例如化合物、药物、治疗剂)的化合物。
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。一般来讲，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般来讲，所有物理形式对于由本公开所设想的用途是等效的并且旨在处于本公开的范围内。
如本文所使用的，术语“盐”是指本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例为矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心或手性中心)或双键；就绝对立体化学而言可以被定义为呈氨基酸、和单独异构体的(R)-或(S)-或呈(D)-或(L)-形式的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包含本领域中已知的太不稳定而不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意指包含呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所描述的化合物含有烯键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则意图是，化合物包含E和Z几何异构体两者。
如本文所使用的，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同分子量但在原子的结构布置或配置方面不同的化合物。
如本文所使用的术语“互变异构体”是指平衡存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。
对于本领域的技术人员将显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均处于本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文描绘的结构也意在包含所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R配置和S配置。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体混合物和非对映异构体混合物都处于本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文所描述的结构也意在包含仅在一个或多个同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，具有除了由氘或氚置换氢或由13C-或14C-富集的碳置换碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。
本公开的化合物在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处还可以含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素放射性标记。本发明的化合物的所有同位素变化不论是放射性的还是不是放射性的，均涵盖在本发明的范围内。
应注意，在整个申请中，替代方案书写在Markush基团中，例如含有多于一个可能氨基酸的每个氨基酸位置中。特别设想了，Markush基团的每个成员应单独考虑，从而包括另一实施例，并且Markush基团不应被理解为单一单位。
如本文所使用的，术语“生物缀合物反应性部分”和“生物缀合物反应性基团”是指由于生物缀合物反应性基团的原子或分子之间的缔合而能够形成生物缀合物(例如，共价连接子)的部分或基团。缔合可以是直接的或间接的。例如，本文提供的第一生物缀合物反应性基团(例如，-NH2、-COOH、-N-羟基琥珀酰亚胺或-马来酰亚胺)与第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含有氨基酸的胺侧链或羧酸盐)之间的缀合可以例如由共价键或连接子(例如第二连接子的第一连接子)直接进行的，或例如由非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例如，偶极-偶极、偶极诱导的偶极、伦敦分散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)间接进行的。在实施例中，生物缀合物或生物缀合物连接子是使用生物缀合物化学(即两个生物缀合物反应性基团的缔合)形成的，包含但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)，亲电取代(例如，烯胺反应)以及碳-碳和碳-杂原子多重键的加成(例如，迈克尔反应、狄尔斯-阿尔德加成)。这些和其它有用的反应在以下中进行了讨论：例如March,《高级有机化学(ADVANCED ORGANICCHEMISTRY)》,第3版,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约(New York),1985；Hermanson,《生物缀合物技术(BIOCONJUGATE TECHNIQUES)》,学术出版社(AcademicPress),圣地亚哥(San Diego),1996；和Feeney等人,《蛋白质的修饰(MODIFICATION OFPROTEINS)》；化学进展系列,第一卷,198,美国化学学会(American Chemical Society)，华盛顿特区(Washington,D.C.)，1982。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如巯基)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，卤代乙酰基部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如巯基)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，吡啶基部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如巯基)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如胺)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如巯基)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，-磺基-N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如胺)。
用于本文的生物缀合物化学的有用的生物缀合物反应性部分包含，例如：
(a)羧基以及其各种衍生物，包含但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯、酸性卤化物、酰基咪唑、硫代酯、对硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；
(b)羟基，所述羟基可以转化为酯、醚、醛等；
(c)卤代烷基，其中卤化物可以之后用如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳负离子或烷氧离子等亲核基团置换，从而导致新的基团共价连接在卤素原子的位点处；
(d)亲二烯基，所述亲二烯基能够参与狄尔斯-阿尔德反应，例如马来酰亚胺基或马来酰亚胺基团；
(e)醛基或酮基，所述醛基或酮基使得可以通过羰基衍生物(例如亚胺、腙、半卡巴腙或肟)的形成或通过如格氏(Grignard)加成或烷基锂加成等机制进行随后的衍生化；
(f)磺酰卤基，所述磺酰卤基用于随后与胺反应，例如以形成磺酰胺；
(g)硫醇基，所述硫醇基可以转化为二硫化物，与酰基卤反应，或与如金等金属键合，或与马来酰亚胺反应；
(h)胺或巯基(例如，存在于半胱氨酸中)，所述胺基或巯基可以被例如酰化、烷基化或氧化；
(i)烯烃，所述烯烃可以经历例如环加成、酰化、迈克尔加成等；
(j)环氧化物，所述环氧化物可以与例如胺和羟基化合物反应；
(k)亚磷酰胺和可用于核酸合成的其它标准官能团；
(l)金属氧化硅键合；以及
(m)与反应性磷基(例如膦)以形成例如磷酸二酯键的金属键合。
(n)使用铜催化的环加成点击化学将叠氮化物连接到炔烃。
(o)生物素缀合物可以与抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素(strepavidin)反应，以形成抗生物素蛋白-生物素复合物或抗生蛋白链菌素-生物素复合物。
生物缀合物反应性基团可以选择，使得其不参与或干扰本文所描述的缀合物的化学稳定性。可替代地，可以通过保护基团的存在来保护反应性官能团不参与交联反应。在实施例中，生物缀合物包括衍生自如马来酰亚胺等不饱和键与巯基的反应的分子实体。
符号
Figure BDA0002723555330000141
表示化学部分与分子或化学式的其余部分连接的点。
“类似物(Analog)”或“类似物(analogue)”是根据其在化学和生物学内的普通一般含义使用的，并且是指例如在一个原子被不同元素的原子置换中，或在特定官能团存在的情况下，或一个官能团被另一个官能团置换中，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学中，与另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)在结构上类似但在组成上不同的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当，但在结构或来源上不类似或不相当的化合物。
如本文所使用的术语“一个(a)”或“一种(an)”意指一个或多个。另外，如本文所使用的短语“用[n]...取代”意指指定基团可以用所指名的取代基中的任何或全部取代基中的一个或多个取代。例如，当如烷基或杂芳基等基团“用未取代的C1-C20烷基或未取代的2元到20元杂烷基取代”时，所述基团可以含有一个或多个未取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未被取代的2元到20元杂烷基。此外，在部分用R取代基取代的情况下，所述基团可以被称为“R取代的”。在部分是R取代的情况下，所述部分用至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地不同。
对本发明的化合物的描述受本领域的技术人员已知的化学键合原理限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代时，选择此类取代以便符合化学键合原理并且给出并非固有地不稳定的和/或将是本领域的一般技术人员已知的如可能在环境条件下(如水性、中性和几种已知生理条件下)不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基，按照本领域的技术人员已知的化学键合原理，通过环杂原子与分子的其余部分连接，从而避免固有地不稳定的化合物。
术语“制剂”旨在包含活性化合物与提供胶囊的载剂形式的包封材料的调配物，其中具有或不具有其它载剂的活性组分是由载剂围绕的，所述载剂由此与其缔合。类似地，包含了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂、以及锭剂可以用作适用于口服施用的固体给药形式。
如本文所使用的“α2β1抑制剂(α2β1-inhibitor)”或“α2β1抑制剂(α2β1inhibitor)”是指当与对照化合物(例如，已知α2β1整联蛋白活性未降低)相比时或在α2β1抑制剂化合物不存在的情况下能够降低α2β1整联蛋白的活性的物质、试剂或组合物(例如化合物、核酸、多核苷酸、肽、蛋白质或抗体)。“α2β1抑制剂化合物(α2β1-inhibitorcompound)”或“α2β1抑制剂化合物(α2β1inhibitor compound)”是指当与对照相比，如化合物或已知无活性的化合物不存在时，降低了α2β1整联蛋白的活性的化合物(例如本文所描述的化合物)。“α2β1抑制剂-抗体(α2β1-inhibitor-antibody)”或“α2β1抑制剂-抗体(α2β1inhibitor-antibody)”是指当与对照相比(例如，抗体不存在)时降低了α2β1整联蛋白的活性的抗体。“α2β1抑制剂-RGD肽(α2β1-inhibitor-RGD peptide)”或“α2β1抑制剂-RGD肽(α2β1inhibitor-RGD peptide)”是指当与对照相比(例如，肽不存在)时降低了α2β1整联蛋白的活性的RGD-肽。
组合物(例如化合物、核酸、多核苷酸、肽、蛋白质或抗体)的“特异性(Specific)”、“特异性地”、“特异性(specificity)”等是指组合物区别特定分子靶标的程度显著大于细胞中的其它蛋白质(例如，对α2β1整联蛋白具有特异性的化合物与α2β1整联蛋白结合，而同一化合物显示出与如αvβ1、α8β1、α5β1、αvβ3、αvβ5或αvβ6等其它整联蛋白几乎不结合)的能力。“α2β1特异性化合物(α2β1-specific compound)”或“α2β1特异性化合物(α2β1specificcompound)”是指对α2β1整联蛋白具有特异性的化合物(例如本文所描述的化合物)。“α2β1特异性抗体(α2β1-specific antibody)”或“α2β1特异性抗体(α2β1specific antibody)”是指对α2β1整联蛋白具有特异性的抗体。“α2β1特异性RGD肽(α2β1-specific RGDpeptide)”或“α2β1特异性RGD肽(α2β1specific RGD peptide)”是指对α2β1整联蛋白具有特异性的RGD肽。
化合物的术语“选择性(selective)”或“选择性(selectivity)”等是指组合物(例如化合物、核酸、多核苷酸、肽、蛋白质或抗体)引起特定分子靶标中的特定动作的能力(例如，对α2β1整联蛋白具有选择性的化合物将抑制仅α2β1)。“α2β1选择性化合物(α2β1-selective compound)”或“α2β1选择性化合物(α2β1selective compound)”是指对α2β1整联蛋白具有选择性的化合物(例如本文所描述的化合物)。“α2β1选择性抗体(α2β1-selective antibody)”或“α2β1选择性抗体(α2β1selective antibody)”是指对α2β1整联蛋白具有选择性的抗体。“α2β1选择性RGD肽(α2β1-selective RGD peptide)”或“α2β1选择性RGD肽(α2β1selective RGD peptide)”是指对α2β1整联蛋白具有选择性的RGD肽。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换地使用以指代氨基酸残基的聚合物，其中所述聚合物可以任选地与不由氨基酸组成的部分缀合。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是对应天然存在的氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
多肽或细胞在其为人造或经过工程化的或衍生自人造或经过工程化的蛋白质或核酸或含有人造或经过工程化的蛋白质或核酸(例如，非天然的或非野生型的)时是“重组的”。例如，插入到载体或任何其它异源位置中，例如重组生物体的基因组中，使得其不与通常侧接如其在自然界中发现的多核苷酸的核苷酸序列缔合的多核苷酸是重组多核苷酸。在体外或体内由重组多核苷酸表达的蛋白质是重组多肽的实例。同样，自然界中未出现的多核苷酸序列，例如天然存在的基因的变体，是重组的。
如本文所使用的“RGD肽”是指包括Arg、Gly和Asp的三肽。RGD肽通常充当整联蛋白的识别序列，并且在一些实施例中，通过整联蛋白结合促进细胞粘附。如本文所使用的RGD肽是指天然存在的RGD序列、RGD模拟物(例如用非蛋白原性氨基酸取代R、G或D)、与靶向部分(例如用于将肽靶向到细胞或生物体中的特定整联蛋白或特定位置的分子)共价结合的RGD肽，以及本文所描述的实施例的环化RGD肽。示例性RGD肽包含Arg-Gly-Asp、Asp-Gly-Arg、cyclo-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro，并且KGD肽包含Cys-Asn-Thr-Leu-Lys-Gly-Asp-Cys和Asn-Thr-Leu-Lys-Gly-Asp，以及在以下中发现的那些：《细胞和发育生物学年度综述(Ann.Rev.Cell&Dev.Biol.》,1996年11月,第12期:697-715和《蛋白质(Proteins)》,1992年12月；14(4):509-15。
“抗体”是指包括来自免疫球蛋白基因或其片段的框架区的特异性结合抗原并识别抗原的多肽。识别的免疫球蛋白基因包含κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。轻链被分类为κ或λ。重链被分类为γ、μ、α、δ或ε，这进而分别限定免疫球蛋白类别IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。通常，抗体的抗原结合区在结合的特异性和亲和力方面将是最关键的。
示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包括四聚体。每个四聚体由两个相同的多肽链对组成，每个对具有一条“轻”链(约25kD)和一条“重”链(约50-70kD)。每条链的N末端限定了约100个到110个或更多个氨基酸的主要负责抗原识别的可变区。术语可变轻链(VL)和可变重链(VH)分别指代这些轻链和重链。
抗体以完整的免疫球蛋白形式存在，或以通过各种肽酶的消化所产生的许多良好表征的片段形式存在。因此，例如，胃蛋白酶消化铰链区中二硫键下方的抗体以产生F(ab)'2，Fab的其本身是通过二硫键与VH-CH1连接的轻链的一种二聚体。F(ab)'2可以在温和条件下还原以破坏铰链区中的二硫键，从而将F(ab)'2二聚体转化为Fab'单体。Fab'单体基本上为具有铰链区的一部分的Fab(参见《基础免疫学(Fundamental Immunology)》(Paul编辑,第3版,1993)。尽管就完整抗体的消化定义了各种抗体片段，但是本领域的技术人员将理解，可以化学或通过使用重组DNA方法从头合成此类片段。因此，如本文所使用的术语抗体还包含通过修饰完整抗体产生的抗体片段，或使用重组DNA方法从头合成的抗体片段(例如，单链Fv)或使用噬菌体展示文库标识的抗体片段(参见，例如，McCafferty等人,《自然(Nature)》348:552-554(1990))。
为了制备本发明的合适的抗体并且为了根据本发明使用，例如重组、单克隆或多克隆抗体，可以使用本领域已知的许多技术(参见，例如，Kohler&Milstein，《自然》256:495-497(1975)；Kozbor等人,《今日免疫学(Immunology Today)》4:72(1983)；Cole等人,第77-96页,《单克隆抗体与癌症疗法(Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy)》,AlanR.Liss公司(Alan R.Liss,Inc.)(1985)；Coligan,当代免疫学实验手册(CurrentProtocols in Immunology)》(1991)；Harlow&Lane,《抗体，实验室手册(Antibodies,ALaboratory Manual)》,(1988)；以及Goding,《单克隆抗体：原理和实践(MonoclonalAntibodies:Principles and Practice)》(第2版,1986))。编码所关注的抗体的重链和轻链的基因可以从细胞中克隆，例如，编码单克隆抗体的基因可以从杂交瘤中克隆，并且用于产生重组单克隆抗体。编码单克隆抗体的重链和轻链的基因文库也可以从杂交瘤或浆细胞中制备。重链和轻链基因产物的随机组合产生具有不同抗原特异性的大抗体池(参见，例如，Kuby,《免疫学(Immunology)》(第3版,1997))。用于产生单链抗体或重组抗体的技术(美国专利4,946,778、美国专利4,816,567)可以适于产生针对本发明的多肽的抗体。同样，转基因小鼠或如其它哺乳动物等其它生物体可以用于表达人源化抗体或人抗体(参见，例如，美国专利第5,545,807号；第5,545,806号；第5,569,825号；第5,625,126号；第5,633,425号；第5,661,016号，Marks等人,《生物技术(Bio/Technology)》10:779-783(1992)；Lonberg等人,《自然》368:856-859(1994)；Morrison,《自然》368:812-13(1994)；Fishwild等人,《自然生物技术(Nature Biotechnology)》14:845-51(1996)；Neuberger,《自然生物技术》,14:826(1996)；以及Lonberg&Huszar,《国际免疫学评论(Intern.Rev.Immunol.)》13:65-93(1995))。可替代地，噬菌体展示技术可以用于标识特异性结合所选的抗原的抗体和异源Fab片段(参见，例如，McCafferty等人,《自然》348:552-554(1990)；Marks等人,《生物技术(Biotechnology)》10:779-783(1992))。还可以将抗体制备成双特异性的，即，能够识别两种不同的抗原(参见，例如，WO 93/08829,Traunecker等人,《欧洲分子生物学学会杂志(EMBO J.)》10:3655-3659(1991)；以及Suresh等人,《酶学方法(Methods in Enzymology)》121:210(1986))。抗体也可以是异源缀合物，例如，两种共价连接的抗体或免疫毒素(参见，例如，美国专利第4,676,980号、WO 91/00360；WO 92/200373；以及EP 03089)。
用于使非人抗体人源化或灵长化的方法是本领域众所周知的。通常，人源化抗体具有从非人的来源引入到其的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基通常被称为“输入(import)”残基，所述输入残基通常取自“输入”可变结构域。人源化可以基本上在Winter和其同事的方法(参见，例如，Jones等人,《自然》321:522-525(1986)；Riechmann等人,《自然》332:323-327,(1988)；Verhoeyen等人,《科学(Science)》239:1534-1536(1988)和Presta,《结构生物学的当代观点(Curr.Op.Struct.Biol.)》2:593-596(1992))之后，通过用啮齿动物CDR或CDR序列置换人抗体的对应序列来执行。因此，此类人源化抗体是嵌合抗体(美国专利第4,816,567号)，其中已由来自非人物种的对应序列取代基本上少于完整的人可变结构域。在实践中，人源化抗体通常是其中一些CDR残基和可能的一些FR残基被来自啮齿动物抗体中的类似位点的残基取代的人抗体。
“嵌合抗体”是以下抗体分子：其中(a)恒定区或其一部分被改变、置换或交换，使得抗原结合位点(可变区)与不同或改变类别、效应子功能和/或物种或赋予嵌合抗体新特性的完全不同的分子，例如，酶、毒素、激素、生长因子、药物连接；(b)可变区或其一部分被具有不同或改变的抗原特异性的可变区改变、置换或交换。本发明的并且用于根据本发明使用的优选抗体包含人源化和/或嵌合单克隆抗体。
“接触”根据其普通一般含义使用，并且是指使至少两个不同的物种(例如，包含生物分子或细胞的化学化合物)变得足够接近以进行反应、相互作用或物理触摸的过程。然而，应理解，所产生的反应产物可以由所添加的试剂之间的反应或由来自所添加的试剂中的一种或多种的可以在反应混合物中产生的中间物来直接产生。
术语“接触”可以包含允许两种物种反应、相互作用或物理触摸，其中所述两种物种可以是如本文所描述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施例中，接触包含允许本文所描述的化合物与信号传导路径中涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义的，关于蛋白质的术语“活化(activation/activate/activating等)”是指将蛋白质从初始未活化或去活化状态转化为生物活化衍生物。术语参考在疾病中降低的蛋白质的活化(activation)或使活化(activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或量。
如本文所定义的，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting等)”意指，相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施例中，抑制意指相对于在不存在抑制剂下蛋白质的浓度或水平，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或水平。在实施例中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在实施例中，抑制是指特定蛋白质目标的活性降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟活化，或对信号转导或酶促活性或一定量的蛋白质进行失活、降敏或下调。在实施例中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与目标蛋白结合)造成的目标蛋白的活性降低。在实施例中，抑制是指由间接相互作用引起的目标蛋白的活性降低(例如，抑制剂与活化目标蛋白的蛋白质结合，从而防止目标蛋白活化)。
“患者”或“有需要的受试者”或“受试者”是指遭受或易于遭受可以通过施用化合物或药物组合物或通过如本文提供的方法治疗的疾病或病状的活生物体。非-限制性实例包含人、其它哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非-哺乳动物。在一些实施例中，患者是人。在一些实施例中，受试者是人。
“疾病”或“病状”是指能够用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者存在的状况或健康状态。在一些实施例中，疾病是哮喘。疾病可以是气道高反应性。疾病可以是哮喘中的气道高反应性。疾病可以是血管生成。疾病可以是自身免疫疾病(例如，硬皮病、狼疮、糖尿病或类风湿性关节炎)。疾病可以是炎性疾病(例如，自身免疫性疾病、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作的糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利(Guillain-Barre)综合征、桥本氏(Hashimoto's)脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、修格连氏(Sjogren's)综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏(Behcet's)病、克罗恩(Crohn's)病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯(Graves)眼病、炎性肠病、爱迪生氏(Addison's)病、白癜风、哮喘、变应性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻病、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病或特应性皮炎)。
如本文所使用的术语“炎性疾病”是指表征为异常炎症的疾病或病状(例如，与对照相比，如没有患病的健康人，炎症水平增加)。炎性疾病的实例包含自身免疫性疾病、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作的糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、修格连氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、爱迪生氏病、白癜风、哮喘、变应性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻病、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病和特应性皮炎)。
如本文所使用的术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶促活性时，异常是指大于或小于正常对照或正常非患病对照样本的平均的活性。异常活性可以指代引起疾病的活性的量，其中使异常活性返回到正常或非疾病相关联的量(例如，通过施用化合物或使用如本文所描述的方法)引起疾病或一种或多种疾病症状减少。
“有效量”是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所陈述目的的量(例如实现其所施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导路径或降低疾病或病状的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，所述量也可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的“减少”意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时，将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防效果不一定通过施用一次剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以以一次或多次施用形式施用。如本文所使用的“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所使用的“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。精确量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如,Lieberman,《医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》(第1-3卷,1992)；Lloyd,《医药学混配的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)》(1999)；Pickar,《剂量计算(Dosage Calculations)》(1999)；以及《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第20版,2003,Gennaro编辑,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins))。
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初根据细胞培养测定确定。目标浓度将是能够实现本文所描述的方法的，如使用本文所描述或本领域已知的方法测量的一种或多种活性化合物的浓度。
如本领域众所周知的，用于人类的治疗有效量还可以根据动物模型确定。例如，可以调配针对人类的剂量以实现已发现对动物有效的浓度。人体内的剂量可以通过监测化合物有效性以及如上文所描述的上调或下调剂量来调整。基于以上所描述的方法和其它方法调整剂量以实现在人类中的最大功效完全处于普通技术人员的能力内。
剂量可以根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，向患者施用的剂量应足以随时间推移而在患者体内产生有益治疗反应。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度决定。针对特定情形的适当剂量的确定在执业医师的技术之内。通常，治疗开始于比化合物的最优剂量小的较小剂量。其后，剂量以小增量增加直到达到在这些情况下的最优效果。给药的量和间隔可以单独调整以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
如本文所使用的，术语“施用”意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置(例如，微型渗透泵)。施用是通过可与制剂相容的任何途径，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭部、齿龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如，静脉内、肌肉内、微动脉内、皮内、皮下、腹膜内、脑室内和颅内。其它递送模式包含但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、经皮贴片等。
“共施用物”，其意指，在施用一种或多种另外的疗法的同时、恰好之前或恰好之后，施用本文所描述的组合物。本发明的化合物可以单独施用或可以共施用于患者。共给药旨在包含化合物(多于一种化合物)单独或以组合形式同时或依序给药。因此，制剂还可以在需要时与其它活性物质组合(例如以减少代谢性降解)。本发明的组合物可以经皮、通过局部途径递送，或被调配成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、果胶、涂剂、粉剂和气雾剂。
如本文所使用的“细胞”是指执行足以保持或复制其基因组DNA的代谢功能或其它功能的细胞。细胞可以通过本领域众所周知的方法来标识，包含例如完整膜的存在、特定染料染色、产生子代的能力或在配子的情况下与第二配子组合以产生活的后代的能力。细胞可以包含原核细胞和真核细胞。原核细胞包含但不限于细菌。真核细胞包含但不限于酵母细胞和衍生自植物和动物的细胞，例如哺乳动物细胞、昆虫(例如，夜蛾)细胞和人细胞。细胞在其为天然地非粘附性的或已经例如通过胰蛋白酶消化进行处理以不粘附于表面时，可以是适用的。
“对照”或“对照实验”根据其普通一般含义使用，并且是指其中如在平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在一些实例中，对照在评价实验效果中被用作比较的标准。在一些实施例中，对照是在不存在如本文(包含实施例和实例)所描述的化合物下，蛋白质的活性的度量。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且可以包含在本发明的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非-限制性实例包含水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer's)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如果需要，可以与不与本发明的化合物有害地反应的助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等。本领域的技术人员将认识到，其它药物赋形剂在本发明中是有用的。
本发明所提供的药物组合物包含其中含有治疗有效量，即，以实现其预期目的的量，的活性成分(例如本文所描述的化合物，包含实施例或实例)的组合物。对于特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的病状。当施用于用于治疗疾病的方法中时，此类组合物将含有对于实现所期望的结果，例如，减少、消除或减缓疾病症状(例如，哮喘的症状)的进展有效的活性成分的量。确定本发明的化合物的治疗有效量完全处于本领域的技术人员的能力内，尤其是根据本文的详细公开。
如本文所使用的“哮喘”是指表征为循环系统内的炎症的，通常伴有喘息、气道受限、呼吸短促、胸部紧迫感和咳嗽的任何疾病或病状。在实施例中，哮喘表征为气道高反应性。在实施例中，哮喘为气道高反应性。哮喘可以指代支气管和细支气管炎症。哮喘可以指代变应性哮喘。哮喘可以指代非变应性哮喘。
本文所描述的化合物(例如，其中R3不是氢的化合物)可以是前药。当提及本文所描述的前药时，术语“前药”(例如与前药部分键合的α2β1抑制剂化合物)是指包含α2β1抑制剂化合物部分和前药部分的化合物。“前药部分”是前药的可以从前药切割，从而导致前药的非前药部分部分的活性增加的部分，例如，α2β1抑制剂化合物相对于α2β1抑制剂化合物的前药增加了α2β1抑制剂活性。在实施例中，本文描述的化合物为前药，其中所述前药部分为化合物的并非α2β1抑制剂化合物部分的组分，并且在前药降解时从α2β1抑制剂化合物释放。
在实施例中，前药的降解包含–OR3的切割，其中R3不是氢。在实施例中，前药的降解包含–R3的切割，其中R3不是氢。在实施例中，α2β1抑制剂化合物为本文描述的其中R3为氢并且α2β1抑制剂化合物的前药为除了R3不是氢之外的相同化合物的化合物。本领域中的普通技术人员将理解，α2β1抑制剂化合物部分包含仅可与本文提供的化学相容的用于将α2β1抑制剂化合物部分连接到前药部分并且用于将α2β1抑制剂化合物从化合物(前药)(例如，体内)释放的那些化合物。在实施例中，前药的降解释放了活性剂(例如，α2β1抑制剂化合物)。在此类化合物中，所产生的活性剂包含与完整前药的活性水平相比较高的活性水性。在实施例中，前药的降解包含由酯酶或酰胺酶切割–OR3并且用-OH或对应的阴离子部分置换–OR3，其中R3不是氢。
整联蛋白是介导相邻细胞和/或细胞外基质(ECM)上的粘附分子之间的相互作用的跨膜蛋白。整联蛋白在几种生物学过程中具有多种作用，包含例如发育和伤口愈合期间的细胞迁移、细胞分化和凋亡。整联蛋白通常以由α亚基(大小约120-170kDa)和β亚基(大小约90-100kDa)组成的异源二聚体形式存在。
术语“α2β1”和“α2β1整联蛋白”是指由α2亚基和β1亚基组成的并且根据其通常的一般含义使用的整联蛋白。“α2β1”是指具有相同或类似名称、同源物、同种型以及其功能片段的蛋白质，只要此类片段保留α2β1整联蛋白活性即可。所述术语包含维持α2β1活性(例如，与野生型α2β1相比至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的任何重组形式或天然存在形式的α2β1、α2β1前蛋白或其变体。在实施例中，α2具有对应于RefSeq NP_002194.2的蛋白质序列。在实施例中，α2具有对应于(经过蛋白水解加工的成熟版本的RefSeq NP_002194.2)的蛋白质序列。在实施例中，α2具有对应于参考号为NM_002203.3的核酸序列的氨基酸序列。在实施例中，β1具有对应于RefSeqNP_002202.2的蛋白质序列。在实施例中，β1具有对应于参考号GI:19743813的氨基酸序列。
术语"氨基酸"是指天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸以及之后被修饰的那些氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物，即，与氢、羧基、氨基和R基结合的α碳，如，高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。此类类似物具有经过修饰的R基(例如，正亮氨酸)或经过修饰的肽骨架，但保留了与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指结构不同于氨基酸的一般化学结构但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化合物。术语“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指自然界中未发现的氨基酸类似物、合成氨基酸和氨基酸模拟物。
氨基酸在本文通过其通常已知的三字母符号或通过IUPAC-IUB生物化学命名委员会(IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)推荐的单字母符号来表示。同样，核苷酸可以通过其普遍接受的单字母代码来表示。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换地使用以指代氨基酸残基的聚合物，其中所述聚合物在实施例中可以与不由氨基酸组成的部分缀合。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是对应天然存在的氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。“融合蛋白”是指编码重组地表达为单个部分的两个或更多个单独蛋白质序列的嵌合蛋白质。
如本文可以使用的，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸低聚物”、“寡核苷酸”、“核酸序列”、“核酸片段”和“多核苷酸”可互换地使用，并且旨包含但不限于共价地连接在一起的可以具有各种长度的核苷酸的聚合形式，所述核苷酸为脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物、衍生物或修饰。不同的多核苷酸可以具有不同的三维结构，并且可以执行各种已知或未知的功能。多核苷酸的非限制性实例包含基因、基因片段、外显子、内含子、基因间DNA(包括但不限于异色DNA)、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核酶、cDNA、重组多核苷酸、支链多核苷酸、质粒、载体、序列的分离的DNA、序列的分离的RNA、核酸探针和引物。可用于本公开的方法中的多核苷酸可以包括天然核酸序列和其变体、人工核酸序列或此类序列的组合。
多核苷酸通常由四种核苷酸碱基的特定序列构成：腺嘌呤(A)；胞嘧啶(C)；鸟嘌呤(G)；和胸腺嘧啶(T)(当多核苷酸为RNA时胸腺嘧啶(T)的尿嘧啶(U))。因此，术语“多核苷酸序列”是多核苷酸分子的字母表示；可替代地，所述术语可以应用于多核苷酸分子本身。此字母表示可以输入到具有中央处理单元的计算机中的数据库中，并且用于生物信息学应用，如功能基因组学和同源性搜索。多核苷酸可以任选地包含一种或多种非标准核苷酸、一种或多种核苷酸类似物和/或经过修饰的核苷酸。
“经过保守修饰的变体”适用于氨基酸序列和核酸序列两者。关于特定核酸序列，“经过保守修饰的变体”是指编码相同或基本上相同的氨基酸序列的那些核酸。因为遗传密码的简并，所以多个核酸序列将编码任何给定的蛋白质。例如，密码子GCA、GCC、GCG和GCU均编码氨基酸丙氨酸。因此，在由密码子指定丙氨酸的每个位置处，所述密码子可以在不改变所编码的多肽的情况下被改变成所描述的任何对应密码子。此类核酸变化为“沉默变化”，所述沉默变化为经过保守修饰的变化的一个物种。本文中编码多肽的每个核酸序列还描述核酸的每种可能的沉默变化。技术人员将认识到，核酸中的每个密码子(除通常为甲硫氨酸的唯一密码子的AUG和通常为色氨酸的唯一密码子TGG外)可以进行修饰以得到功能上相同的分子。因此，编码多肽的核酸的每种沉默变化隐含在每个所描述的序列中。
关于氨基酸序列，技术人员将认识到改变、添加或缺失所编码的序列中的单个氨基酸或小百分比的氨基酸的核酸、肽、多肽或蛋白质序列的单独取代、缺失或添加是其中改变会引起氨基酸被化学上类似的氨基酸取代的“经过保守修饰的变体”。提供功能上类似的氨基酸的保守取代表在本领域中是众所周知的。此类经过保守修饰的变体除了本公开的多晶型变体、种间同源物和等位基因并且不排除所述多晶型变体、种间同源物和等位基因。
以下八个基团各自含有作为彼此的保守取代的氨基酸：
1)丙氨酸(A)、甘氨酸(G)；
2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；
3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；
4)精氨酸(R)、赖氨酸(K)；
5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、缬氨酸(V)；
6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)；
7)丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；以及
8)半胱氨酸(C)、甲硫氨酸(M)
(参见，例如，Creighton,《蛋白质(Proteins)》(1984))。
“序列同一性百分比”是通过在比较窗口之上比较两个最佳比对的序列确定的，其中比较窗口中的多核苷酸序列或多肽序列的部分可以包括如相比于用于两个序列的最佳比对的参考序列(其不包括添加或缺失)的添加或缺失(即，间隙)。百分比通过以下计算：确定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以得到匹配的位置数，将匹配的位置数除以比较窗口中的总位置数并且将结果乘以100以得到序列同一性百分比。
在两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中，术语“相同”或“同一性”百分比是指如使用利用以下描述的默认参数的BLAST或BLAST 2.0序列比较算法或通过手动比对和视觉检查测量的相同的或具有指定百分比的氨基酸残基的两个或更多个序列或相同的核苷酸(即，当在比较窗口或指定区域之上针对最大对应性进行比较和比对时，在指定区域之上的约60％同一性，优选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性)(参见，例如，NCBI网站http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/等)。此类序列然后被称为“基本上相同”。此定义还涉及或可以应用于测试序列的互补物。所述定义还包含具有缺失和/或添加的序列，以及具有取代的序列。如下所述，优选的算法可以解释空位等。优选地，在长度为至少约25个氨基酸或核苷酸的区域之上，或更优选地在长度为50-100个氨基酸或核苷酸的区域之上存在同一性。
氨基酸或核苷酸碱基的“位置”由编号表示，所述编号基于其相对于N末端(或5'端)的位置顺序地标识参考序列中的每个氨基酸(或核苷酸碱基)。由于在确定最佳比对时必须考虑的缺失、插入、截短、融合等，因此，通常测试序列中的通过仅从N末端进行计数而确定的氨基酸残基的编号不一定与其在参考序列中的对应位置的编号相同。例如，在变体相对于比对的参考序列具有缺失的情况下，变体中将不存在与参考序列中的缺失位点处的位置相对应的氨基酸。在比对的参考序列中存在插入的情况下，所述插入将不对应于参考序列中的经过编号的氨基酸位置。在截短或融合的情况下，参考序列或比对的序列中可能存在不对应于对应序列中的任何氨基酸的氨基酸段。
当在对给定氨基酸或多核苷酸序列进行编号的上下文中使用时，术语“相对于...进行编号”或“对应于...进行编号”是指在将给定氨基酸或多核苷酸序列与参考序列进行比较时，对指定参考序列的残基进行编号。
术语“氨基酸侧链”是指氨基酸上含有的功能性取代基。例如，氨基酸侧链可以是天然存在的氨基酸的侧链。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸)、以及之后被修饰的氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及O-磷酸丝氨酸。在实施例中，氨基酸侧链可以是非天然氨基酸侧链。在实施例中，氨基酸侧链是H、
Figure BDA0002723555330000221
Figure BDA0002723555330000222
术语“非天然氨基酸侧链”是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物的功能性取代基，即，与氢、羧基、氨基和R基结合的α碳，例如，高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍、烯丙基丙氨酸、2-氨基丁酸。非天然氨基酸为天然存在的或化学合成的非蛋白原性氨基酸。此类类似物具有经过修饰的R基(例如，正亮氨酸)或经过修饰的肽骨架，但保留了与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。非限制性实例包含外-顺式-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸盐酸、顺式-2-氨基环庚烷羧酸盐酸盐、顺式-6-氨基-3-环己烯-1-羧酸盐酸盐、顺式-2-氨基-2-甲基环己烷羧酸盐酸盐、顺式-2-氨基-2-甲基环戊烷羧酸盐酸盐、2-(Boc-氨基甲基)苯甲酸、2-(Boc-氨基)辛二酸、Boc-4,5-脱氢-Leu-OH(二环己基铵盐)、Boc-4-(Fmoc-氨基)-L-苯丙氨酸、Boc-β-Homopyr-OH、Boc-(2-茚满基)-Gly-OH、4-Boc-3-吗啉乙酸、4-Boc-3-吗啉乙酸、Boc-五氟-D-苯丙氨酸、Boc-五氟-L-苯丙氨酸、Boc-Phe(2-Br)-OH、Boc-Phe(4-Br)-OH、Boc-D-Phe(4-Br)-OH、Boc-D-Phe(3-Cl)-OH、Boc-Phe(4-NH2)-OH、Boc-Phe(3-NO2)-OH、Boc-Phe(3,5-F2)-OH、2-(4-Boc-哌嗪)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸purum、2-(4-Boc-哌嗪)-2-(2-氟苯基)乙酸purum、2-(4-Boc-哌嗪)-2-(3-氟苯基)乙酸purum、2-(4-Boc-哌嗪)-2-(4-氟苯基)乙酸purum、2-(4-Boc-哌嗪)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸purum、2-(4-Boc-哌嗪)-2-苯乙酸purum、2-(4-Boc-哌嗪)-2-(3-吡啶基)乙酸purum、2-(4-Boc-哌嗪)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸purum、Boc-β-(2-喹啉基)-Ala-OH、N-Boc-1,2,3,6-四氢-2-吡啶甲酸、Boc-β-(4-噻唑基)-Ala-OH、Boc-β-(2-噻吩基)-D-Ala-OH、Fmoc-N-(4-Boc-氨基丁基)-Gly-OH、Fmoc-N-(2-Boc-氨基乙基)-Gly-OH、Fmoc-N-(2,4-二甲氧基苄基)-Gly-OH、Fmoc-(2-茚满基)-Gly-OH、Fmoc-五氟-L-苯丙氨酸、Fmoc-Pen(Trt)-OH、Fmoc-Phe(2-Br)-OH、Fmoc-Phe(4-Br)-OH、Fmoc-Phe(3,5-F2)-OH、Fmoc-β-(4-噻唑基)-Ala-OH、Fmoc-β-(2-噻吩基)-Ala-OH、4-(羟甲基)-D-苯丙氨酸。
“核酸”是指核苷酸(例如，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)和其呈单链、双链或多链形式的聚合物或其互补物。术语“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“寡核”等在通常和习惯意义上是指核苷酸的直链序列。术语“核苷酸”在通常和习惯意义上是指多核苷酸的单个单元，即，单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其经过修饰的版本。本文所设想的多核苷酸的实例包含单链和双链DNA、单链和双链RNA以及具有单链和双链DNA和RNA的混合物的杂交分子。本文所设想的核酸的实例，例如多核苷酸包含任何类型的RNA(例如mRNA、siRNA、miRNA和指导RNA)以及任何类型的DNA、基因组DNA、质粒DNA和微环DNA以及其任何片段。在多核苷酸的上下文中，术语“双链体”在通常和习惯意义上是指双链型。核酸可以是直链的或支链的。例如，核酸可以是核苷酸的直链或核酸可以是支链的，例如，使得核酸包括核苷酸的一个或多个臂或分支。任选地，支链核酸重复分支以形成更高级的结构，如树枝状物等。
核酸，包含例如具有硫代磷酸酯主链的核酸可以包含一个或多个反应性部分。如本文所使用的，术语反应性部分包含能够通过共价、非共价或其它相互作用与另一分子(例如，核酸或多肽)反应的任何基团。举例来说，核酸可以包含通过共价、非共价或其它相互作用与蛋白质或多肽上的氨基酸反应的氨基酸反应性部分。
所述术语还涵盖含有已知核苷酸类似物或经过修饰的主链残基或键的核酸，所述核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，其具有与参考核酸类似的结合特性，并且以与参考核苷酸类似的方式代谢。此类类似物的实例包含但不限于磷酸二酯衍生物，所述磷酸二酯衍生物包含例如氨基磷酸酯、二氨基磷酸酯、硫代磷酸酯(也被称为硫代磷酸，其具有双键硫置换的含氧的磷酸盐)、二硫代磷酸酯、膦酰羧酸、膦酰羧酸酯、膦酰基乙酸、膦酰甲酸、甲基膦酸酯、硼膦酸酯或O-甲基亚磷酰胺键(参见Eckstein,《寡核苷酸以及类似物：实用方法(OLIGONUCLEOTIDES AND ANALOGUES:A PRACTICAL APPROACH)》,牛津大学出版社(Oxford University Press))，以及如在5-甲基胞苷或假尿苷中对核苷酸碱基的修饰；以及肽核酸骨架和键。其它类似核酸包括具有正离子骨架的核酸；非离子骨架、经过修饰的糖和非核糖骨架(例如本领域已知的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸或锁核酸(LNA))，包含美国专利第5,235,033号和第5,034,506号以及第6章和第7章,《ASC研讨会系列580(ASCSymposium Series 580)》,《反义研究中的碳水化合物修饰(CARBOHYDRATE MODIFICATIONSIN ANTISENSE RESEARCH)》,Sanghui&Cook编辑中描述的那些。含有一个或多个碳环糖的核酸也包含在核酸的一个定义内。出于多种原因,可以进行核糖-磷酸骨架的修饰，例如，增加此类分子在生理环境中，或作为生物芯片上的探针的稳定性和半衰期。可以制备天然存在的核酸和类似物的混合物；可替代地，可以制备不同核酸类似物的混合物，以及天然存在的核酸和类似物的混合物。在实施例中，DNA中的核苷酸间键是磷酸二酯、磷酸二酯衍生物或两者的组合。
核酸可以包含非特异性序列。如本文中所使用的，术语“非特异性序列”是指含有未被设计成与任何其它核酸序列互补或与任何其它核酸序列仅部分互补的一系列残基的核酸序列。举例来说，非特异性核酸序列是在与细胞或生物体接触时不起抑制性核酸的作用的核酸残基的序列。
如本文所涉及的“反义核酸”是与特异性靶核酸(例如，α2或β1或两者)的至少一部分互补并且能够减少靶核酸(例如来自DNA的mRNA)的转录、减少靶核酸(例如mRNA)的翻译、改变转录物剪接(例如单链吗啉代寡核苷酸)或干扰靶核酸的内源活性的核酸(例如，DNA或RNA分子)。参见，例如，Weintraub,《科学美国人(Scientific American)》,262:40(1990)。通常，合成反义核酸(例如寡核苷酸)的长度通常介于15个碱基到25个碱基之间。因此，反义核酸能够与靶核酸(例如，α2或β1或两者)杂交(例如，选择性杂交)。在实施例中，反义核酸与靶核酸(例如α2或β1或两者)在体内杂交。在实施例中，反义核酸与靶核酸(例如α2或β1或两者)在细胞中杂交。在实施例中，反义核酸与靶核酸(例如α2或β1或两者)在生物体中杂交。在实施例中，反义核酸与靶核酸(例如α2或β1或两者)在胜利条件下杂交。反义核酸可以包括天然存在的核苷酸或经过修饰的核苷酸，例如硫代磷酸酯、甲基膦酸酯和-异头糖磷酸酯、经过骨架修饰的核苷酸。
在细胞中，反义核酸与对应RNA(例如，α2RNA或β1RNA或两者)杂交，形成双链分子。反义核酸干扰RNA(例如，α2RNA或β1RNA或两者)的内源性行为，并且相对于不存在反义核酸抑制其功能。此外，双链分子可以通过RNAi途径降解。使用反义方法来抑制基因的体外翻译是本领域众所周知的(Marcus-Sakura,《分析生物化学(Anal.Biochem.)》172:289,(1988))。进一步地，可以使用与DNA直接结合的反义分子。反义核酸可以是单链或双链核酸。反义核酸的非限制性实例包含siRNA(包含其衍生物或前体，如核苷酸类似物)、短发夹RNA(shRNA)、微RNA(miRNA)、saRNA(小活化RNA)和小核仁RNA(snoRNA)或其某些衍生物或前体。
如本文所使用的术语“互补物”是指能够与互补核苷酸或核苷酸序列进行碱基配对的核苷酸(例如，RNA或DNA)或核苷酸序列。如本文所描述的和本领域公知的，腺苷的互补(匹配)核苷酸是胸苷，并且鸟嘌呤的互补(匹配)核苷酸是胞嘧啶。因此，互补物可以包含与第二核酸序列的对应互补核苷酸碱基配对的核苷酸序列。互补物的核苷酸可以部分或完全匹配第二核酸序列的核苷酸。当互补物的核苷酸与第二核酸序列中的每个核苷酸完全匹配时，互补物与第二核酸序列中的每个核苷酸形成碱基对。当互补物的核苷酸与第二核酸序列的核苷酸部分匹配时，仅互补物中的一些核苷酸与第二核酸序列的核苷酸形成碱基对。互补序列的实例包含编码和非编码序列，其中非编码序列含有编码序列的互补核苷酸，并且因此形成编码序列的互补物。互补序列的另外的实例是正义序列和反义序列，其中正义序列含有反义序列的互补核苷酸，并且因此形成反义序列的互补物。
如本文所描述的，序列的互补性可以是部分的，其中核酸中的仅一些根据碱基配对匹配，或是完全的，其中所有核酸根据碱基配对匹配。因此，彼此互补的两个序列可以具有指定百分比的相同的核苷酸(即，在指定区域内约60％同一性，优选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性)。
II.化合物
在一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的，所述化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000241
R1是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
L1为键或–C(O)-。
R2为氢或取代的或未取代的烷基。
R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。
R4为氢或取代的或未取代的烷基。
W1为O、S或NR8。
W2为O、S或NR5。
R5为氢或取代的或未取代的烷基。
L2为键或–C(R6)2-。
R6为氢、＝NH、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基。将理解当R6为＝NH时，则L2为–C(＝NH)-以满足对所有原子的适当价要求，并且也可以被描述为两个R6基团组合以形成单个＝NH。出于任选地连接W1和R6的目的，将理解当R6为＝NH时，W1和R6可以连接以形成5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基，其包含＝N-替代R6，产生5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，当R6为＝NH时，L2为–C(＝R6)-。
W1和R6可以任选地连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
R7为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。
R8为氢或取代的或未取代的烷基。
R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。
与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。
每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I。
n3和n7独立地为0到4的整数。
m3、m7、v3和v7独立地为1或2。
在实施例中，化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000251
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
R21独立地为卤素、-CX21 3、-CHX21 2、-CH2X21、-OCX21 3、-OCH2X21、-OCHX21 2、-CN、-SOn21R21D、-SOv21NR21AR21B、-NHC(O)NR21AR21B、-N(O)m21、-NR21AR21B、-C(O)R21C、-C(O)-OR21C、-C(O)NR21AR21B、-OR21D、-NR21ASO2R21D、-NR21AC(O)R21C、-NR21AC(O)OR21C、-NR21AOR21C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。两个相邻的R21取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
z21为0到5的整数。
R21A、R21B、R21C和R21D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
与同一氮原子键合的R21A和R21B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
每个X21独立地为–F、–Cl、–Br或–I。
n21独立地为0到4的整数。
m21和v21独立地为1或2。
在实施例中，R1为未取代的C1-C6烷基。
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000261
或取代的或未取代的C4-C8烷基。
R10独立地为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。
两个相邻的R10取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I。
n10独立地为0到4的整数。
m10和v10独立地为1或2。
z10为0到5的整数。
在实施例中，R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000262
Figure BDA0002723555330000271
或取代的或未取代的C4-C8烷基。
R9独立地为卤素、-CX9 3、-CHX9 2、-CH2X9、-OCX9 3、-OCH2X9、-OCHX9 2、-CN、-SOn9R9D、-SOv9NR9AR9B、-NHC(O)NR9AR9B、-N(O)m9、-NR9AR9B、-C(O)R9C、-C(O)-OR9C、-C(O)NR9AR9B、-OR9D、-NR9ASO2R9D、-NR9AC(O)R9C、-NR9AC(O)OR9C、-NR9AOR9C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或可检测部分；两个相邻的R9取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
每个R9A、R9B、R9C、R9D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
与同一氮原子键合的R9A和R9B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。
每个X9独立地为–F、–Cl、–Br或–I。
n9独立地为0到4的整数。
m9和v9独立地为1或2。
z9为0到5的整数。
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000272
Figure BDA0002723555330000273
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000274
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000275
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000276
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000277
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000278
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000279
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002710
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002711
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002712
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002713
或取代的或未取代的C4-C8烷基。在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000281
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000282
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000283
在实施例中，R1为取代的或未取代的C4-C8烷基。在实施例中，R1为未取代的C4-C8烷基。在实施例中，R1为未取代的C5烷基。
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000284
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000285
其中R10独立地为取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基、
Figure BDA0002723555330000286
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000287
Figure BDA0002723555330000288
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000289
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002810
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002811
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002812
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002813
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002814
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002815
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002816
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002817
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000291
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000292
Figure BDA0002723555330000293
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000294
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000295
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000296
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000297
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000298
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000299
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002910
Figure BDA00027235553300002911
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002912
在实施例中，R1为取代的或未取代的环烷基。在实施例中，R1为取代的环烷基。在实施例中，R1为未取代的环烷基。在实施例中，R1为取代的或未取代的环己基。在实施例中，R1为取代的环己基。在实施例中，R1为甲基取代的环己基。在实施例中，R1为未取代的环己基。在实施例中，R1为取代的或未取代的金刚烷基。在实施例中，R1为取代的金刚烷基。在实施例中，R1为未取代的金刚烷基。
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002913
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002914
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002915
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002916
在实施例中，R1为
Figure BDA00027235553300002917
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000301
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000302
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000303
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000304
在实施例中，R1为
Figure BDA0002723555330000305
R10.1、R10.2、R10.3、R10.4和R10.5独立地为氢或如本文所描述的包含在实施例中的R10的值。
在实施例中，R3为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。在实施例中，R3为取代的或未取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3为氢。在实施例中，R3为氢或取代的或未取代的烷基。在实施例中，R3是当与本文描述的化合物的连接的–OC(O)-组合时形成前药部分(例如，部分–C(O)OR3为可以由酶催化以形成–C(O)OH的酯酶或酰胺酶(例如，生物体中)的底物)的部分。
在实施例中，L2为–C(R6)2-。
在实施例中，L2为键或–CHR6-。在实施例中，L2为–CHR6-。在实施例中，L2为键。在实施例中，L2为–C(CH3)2-。在实施例中，L2为–C(＝NH)-。
在实施例中，R6为未取代的烷基。在实施例中，R6为氢。在实施例中，R6为氧代取代的烷基。在实施例中，R6为＝NH。
在实施例中，R7为未取代的C1-C6烷基。在实施例中，R7为未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在实施例中，W2为NH。在实施例中，W2为S。在实施例中，W2为O。在实施例中，W2为NR5。在实施例中，R5为氢。
在实施例中，W1为O。在实施例中，W1为S。在实施例中，W1为NH。在实施例中，W1为NR8。在实施例中，R8为氢。
在实施例中，W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
在实施例中，W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000306
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000307
Figure BDA0002723555330000308
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000309
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA00027235553300003010
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA00027235553300003011
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA00027235553300003012
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA00027235553300003013
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000311
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000312
Figure BDA0002723555330000313
Figure BDA0002723555330000314
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000315
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000316
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000317
在实施例中，W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330000318
在实施例中，
Figure BDA0002723555330000319
为A)
Figure BDA00027235553300003110
Figure BDA00027235553300003111
Figure BDA00027235553300003112
其中z21为0到5的整数；B)
Figure BDA00027235553300003113
Figure BDA00027235553300003114
其中z21为0到4的整数；C)
Figure BDA00027235553300003115
Figure BDA00027235553300003116
其中R7为取代的或未取代的环烷基；E)
Figure BDA00027235553300003117
Figure BDA00027235553300003118
其中z21为0到3的整数；F)
Figure BDA0002723555330000321
其中z21为0到2的整数；或G)
Figure BDA0002723555330000322
其中z21为1到5的整数。
在实施例中，
Figure BDA0002723555330000323
为
Figure BDA0002723555330000324
Figure BDA0002723555330000325
Figure BDA0002723555330000326
其中z21为0到5的整数。在实施例中，
Figure BDA0002723555330000327
为
Figure BDA0002723555330000328
其中z21为0到4的整数。在实施例中，
Figure BDA0002723555330000329
为
Figure BDA00027235553300003210
在实施例中，
Figure BDA00027235553300003211
为
Figure BDA00027235553300003212
其中R7为取代的或未取代的环烷基。在实施例中，
Figure BDA00027235553300003213
为
Figure BDA00027235553300003214
Figure BDA00027235553300003215
其中z21为0到3的整数。在实施例中，
Figure BDA00027235553300003216
为
Figure BDA00027235553300003217
其中z21为0到2的整数。在实施例中，
Figure BDA00027235553300003218
为
Figure BDA00027235553300003219
Figure BDA0002723555330000331
其中z21为1到5的整数。
在实施例中，
Figure BDA0002723555330000332
为A)
Figure BDA0002723555330000333
Figure BDA0002723555330000334
Figure BDA0002723555330000335
其中z21为0到5的整数；B)
Figure BDA0002723555330000336
Figure BDA0002723555330000337
其中z21为0到4的整数；C)
Figure BDA0002723555330000338
其中R7为取代的或未取代的环烷基；E)
Figure BDA0002723555330000339
Figure BDA00027235553300003310
Figure BDA00027235553300003311
其中z21为0到3的整数；或F)
Figure BDA00027235553300003312
其中z21为0到2的整数。
在实施例中，
Figure BDA00027235553300003313
为
Figure BDA00027235553300003314
Figure BDA0002723555330000341
Figure BDA0002723555330000342
其中z21为0到5的整数。在实施例中，
Figure BDA0002723555330000343
为
Figure BDA0002723555330000344
Figure BDA0002723555330000345
其中z21为0到4的整数。在实施例中，
Figure BDA0002723555330000346
为
Figure BDA0002723555330000347
Figure BDA0002723555330000348
在实施例中，
Figure BDA0002723555330000349
为
Figure BDA00027235553300003410
其中R7为取代的或未取代的环烷基。在实施例中，
Figure BDA00027235553300003411
为
Figure BDA00027235553300003412
Figure BDA00027235553300003413
Figure BDA00027235553300003414
其中z21为0到3的整数。在实施例中，
Figure BDA00027235553300003415
为
Figure BDA00027235553300003416
其中z21为0到2的整数。
在实施例中，
Figure BDA00027235553300003417
为
Figure BDA00027235553300003418
Figure BDA0002723555330000351
Figure BDA0002723555330000361
在实施例中，
Figure BDA0002723555330000362
为
Figure BDA0002723555330000363
Figure BDA0002723555330000371
在实施例中，R2、R3、R4和R5为氢。在实施例中，R2、R4、R5和R8为氢。
在实施例中，L1为键。在实施例中，L1为–C(O)-。
在实施例中，环A为苯基。
在实施例中，z21为1到5的整数。在实施例中，z21为0。
在实施例中，化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000372
在实施例中，化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000381
在实施例中，化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000382
在实施例中，化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000383
R1为
Figure BDA0002723555330000384
Figure BDA0002723555330000385
Figure BDA0002723555330000386
并且
Figure BDA0002723555330000387
为A)
Figure BDA0002723555330000388
Figure BDA0002723555330000389
Figure BDA00027235553300003810
其中z21为0到5的整数；B)
Figure BDA00027235553300003811
Figure BDA0002723555330000391
其中z21为0到4的整数；C)
Figure BDA0002723555330000392
Figure BDA0002723555330000393
其中R7为取代的或未取代的环烷基；E)
Figure BDA0002723555330000394
Figure BDA0002723555330000395
其中z21为0到3的整数；F)
Figure BDA0002723555330000396
其中z21为0到2的整数；G)
Figure BDA0002723555330000397
其中z21为1到5的整数；或H)
Figure BDA0002723555330000398
Figure BDA0002723555330000401
Figure BDA0002723555330000411
其中z21为1到5的整数。
在实施例中，化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000412
R1为
Figure BDA0002723555330000413
Figure BDA0002723555330000414
Figure BDA0002723555330000415
并且
Figure BDA0002723555330000416
为A)
Figure BDA0002723555330000417
Figure BDA0002723555330000418
Figure BDA0002723555330000419
其中z21为0到5的整数；B)
Figure BDA00027235553300004110
其中z21为0到4的整数；C)
Figure BDA00027235553300004111
其中R7为取代的或未取代的环烷基；E)
Figure BDA00027235553300004112
Figure BDA00027235553300004113
Figure BDA0002723555330000421
其中z21为0到3的整数；F)
Figure BDA0002723555330000422
Figure BDA0002723555330000423
其中z21为0到2的整数；或G)
Figure BDA0002723555330000424
Figure BDA0002723555330000425
其中z21为1到5的整数。
在实施例中，化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000426
R1为
Figure BDA0002723555330000427
Figure BDA0002723555330000428
并且
Figure BDA0002723555330000429
为A)
Figure BDA00027235553300004210
Figure BDA00027235553300004211
Figure BDA00027235553300004212
其中z21为0到5的整数；B)
Figure BDA00027235553300004213
Figure BDA00027235553300004214
其中z21为0到4的整数；C)
Figure BDA0002723555330000431
D)
Figure BDA0002723555330000432
其中R7为取代的或未取代的环烷基；E)
Figure BDA0002723555330000433
Figure BDA0002723555330000434
Figure BDA0002723555330000435
其中z21为0到3的整数；或F)
Figure BDA0002723555330000436
其中z21为0到2的整数；或G)
Figure BDA0002723555330000437
Figure BDA0002723555330000438
Figure BDA0002723555330000441
Figure BDA0002723555330000442
其中z21为1到5的整数。
在实施例中，化合物具有式：
Figure BDA0002723555330000451
R1为
Figure BDA0002723555330000452
Figure BDA0002723555330000453
并且
Figure BDA0002723555330000454
为A)
Figure BDA0002723555330000455
Figure BDA0002723555330000456
其中z21为0到5的整数；B)
Figure BDA0002723555330000457
Figure BDA0002723555330000458
其中z21为0到4的整数；C)
Figure BDA0002723555330000459
Figure BDA00027235553300004510
D)其中R7为取代的或未取代的环烷基；E)
Figure BDA00027235553300004512
Figure BDA00027235553300004513
Figure BDA0002723555330000461
其中z21为0到3的整数；或F)
Figure BDA0002723555330000462
Figure BDA0002723555330000463
其中z21为0到2的整数。
在实施例中，R1独立地为取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的2元到8元杂烷基、取代的或未取代的C3-C8环烷基、取代的或未取代的3元到8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，R1独立地为取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的2元到8元杂烷基、取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，R1独立地为取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
在实施例中，R1为R11取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C4-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R11取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R11取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R11取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R11取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)或R11取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R1为R11取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C4-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R11取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R11取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R11取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R11取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)或R11取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R1为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R1为R11取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C4-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1为R11取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R1为R11取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R1为R11取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R1为R11取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)。在实施例中，R1为R11取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R1为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1为未取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R1为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R1为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R1为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)。在实施例中，R1为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R1为R11取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R1为取代的或未取代的吡啶基。在实施例中，R1为R11取代的吡啶基。在实施例中，R1为未取代的吡啶基。在实施例中，R1为取代的或未取代的嘧啶基。在实施例中，R1为R11取代的嘧啶基。在实施例中，R1为未取代的嘧啶基。在实施例中，R1为取代的或未取代的苯基。在实施例中，R1为R11取代的苯基。在实施例中，R1为未取代的苯基。
R11独立地为卤素、-CX11 3、-CHX11 2、-CH2X11、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX11 3、-OCHX11 2、-OCH2X11、R12取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R12取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R12取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R12取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R12取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)或R12取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X11为–F、-Cl、-Br或–I。在实施例中，R11独立地为-F。在实施例中，R11独立地为–Cl。在实施例中，R11独立地为-Br。在实施例中，R11独立地为-I。
R12独立地为卤素、-CX12 3、-CHX12 2、-CH2X12、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX12 3、-OCHX12 2、-OCH2X12、R13取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R13取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R13取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R13取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R13取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)或R13取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X12为–F、-Cl、-Br或–I。
R13独立地为卤素、-CX13 3、-CHX13 2、-CH2X13、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX13 3、-OCHX13 2、-OCH2X13、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X13为–F、-Cl、-Br或–I。
在实施例中，R2为取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2为取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R2为R14取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2为R14取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2为氢。在实施例中，R2为未取代的甲基。在实施例中，R2为未取代的乙基。在实施例中，R2为未取代的丙基。
R14独立地为卤素、-CX14 3、-CHX14 2、-CH2X14、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX14 3、-OCHX14 2、-OCH2X14、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X14为–F、-Cl、-Br或–I。
在实施例中，R3独立地为氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R3独立地为氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R15取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R15取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R15取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R15取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R15取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R15取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R3独立地为氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R3独立地为氢。
在实施例中，R3为R15取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3为R15取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R3为R15取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R3为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3为R15取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R3为R15取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R3为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3为R15取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R3为R15取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R3为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R3为R15取代的或未取代的C1-C8烷基。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的C3-C8烷基。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3为R15取代的C1烷基。在实施例中，R3为R15取代的C2烷基。在实施例中，R3为R15取代的C3烷基。在实施例中，R3为R15取代的C4烷基。在实施例中，R3为R15取代的C5烷基。在实施例中，R3为R15取代的C6烷基。在实施例中，R3为R15取代的C7烷基。在实施例中，R3为R15取代的C8烷基。在实施例中，R3为未取代的C1烷基。在实施例中，R3为未取代的C2烷基。在实施例中，R3为未取代的C3烷基。在实施例中，R3为未取代的C4烷基。在实施例中，R3为未取代的C5烷基。在实施例中，R3为未取代的C6烷基。在实施例中，R3为未取代的C7烷基。在实施例中，R3为未取代的C8烷基。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的直链C1-C8烷基。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的直链C3-C8烷基。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的直链C1-C6烷基。在实施例中，R3为R15取代的直链C1烷基。在实施例中，R3为R15取代的直链C2烷基。在实施例中，R3为R15取代的直链C3烷基。在实施例中，R3为R15取代的直链C4烷基。在实施例中，R3为R15取代的直链C5烷基。在实施例中，R3为R15取代的直链C6烷基。在实施例中，R3为R15取代的直链C7烷基。在实施例中，R3为R15取代的直链C8烷基。在实施例中，R3为取代的直链C1-C8烷基。在实施例中，R3为取代的直链C3-C8烷基。在实施例中，R3为取代的直链C1-C6烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C1-C8烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C3-C8烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C1-C6烷基。在实施例中，R3为取代的直链C1烷基。在实施例中，R3为取代的直链C2烷基。在实施例中，R3为取代的直链C3烷基。在实施例中，R3为取代的直链C4烷基。在实施例中，R3为取代的直链C5烷基。在实施例中，R3为取代的直链C6烷基。在实施例中，R3为取代的直链C7烷基。在实施例中，R3为取代的直链C8烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C1烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C2烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C3烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C4烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C5烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C6烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C7烷基。在实施例中，R3为未取代的直链C8烷基。在实施例中，R3为R15取代的或未取代的支链C3-C8烷基。在实施例中，R3为R15取代的支链C3烷基。在实施例中，R3为R15取代的支链C4烷基。在实施例中，R3为R15取代的支链C5烷基。在实施例中，R3为R15取代的支链C6烷基。在实施例中，R3为R15取代的支链C7烷基。在实施例中，R3为R15取代的支链C8烷基。在实施例中，R3为取代的支链C3-C8烷基。在实施例中，R3为未取代的支链C3-C8烷基。在实施例中，R3为取代的支链C3烷基。在实施例中，R3为取代的支链C4烷基。在实施例中，R3为取代的支链C5烷基。在实施例中，R3为取代的支链C6烷基。在实施例中，R3为取代的支链C7烷基。在实施例中，R3为取代的支链C8烷基。在实施例中，R3为未取代的支链C3烷基。在实施例中，R3为未取代的支链C4烷基。在实施例中，R3为未取代的支链C5烷基。在实施例中，R3为未取代的支链C6烷基。在实施例中，R3为未取代的支链C7烷基。在实施例中，R3为未取代的支链C8烷基。
在实施例中，R3为R15取代的或未取代的C4-C7环烷基。在实施例中，R3为R15取代的C4环烷基。在实施例中，R3为R15取代的C5环烷基。在实施例中，R3为R15取代的C6环烷基。在实施例中，R3为R15取代的C7环烷基。在实施例中，R3为未取代的C4环烷基。在实施例中，R3为未取代的C5环烷基。在实施例中，R3为未取代的C6环烷基。在实施例中，R3为未取代的C7环烷基。
在实施例中，R3为未取代的甲基。在实施例中，R3为未取代的乙基。在实施例中，R3为未取代的丙基。在实施例中，R3为未取代的丁基。在实施例中，R3为未取代的叔丁基。在实施例中，R3为未取代的环丙基。在实施例中，R3为未取代的环丁基。在实施例中，R3为未取代的环戊基。在实施例中，R3为未取代的环己基。
在实施例中，R3为(酰氧基)烷基或[(烷氧基羰基)氧基]甲基。在实施例中，R3为(酰氧基)烷基。在实施例中，R3为[(烷氧基羰基)氧基]甲基。在实施例中，R3为[(C1-C4烷氧基羰基)氧基]甲基。在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为(酰氧基)烷基。在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为[(烷氧基羰基)氧基]甲基。在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为[(C1-C4烷氧基羰基)氧基]甲基。
在实施例中，R3为(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基。在实施例中，R3为
Figure BDA0002723555330000501
在实施例中，R3为
Figure BDA0002723555330000502
在实施例中，R3为
Figure BDA0002723555330000503
在实施例中，R3为
Figure BDA0002723555330000504
在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为氧代间二氧杂环戊烯基。在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为
Figure BDA0002723555330000505
在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为
Figure BDA0002723555330000506
在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为
Figure BDA0002723555330000507
在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为
Figure BDA0002723555330000508
在实施例中，-R3为
Figure BDA0002723555330000509
在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为取代的吗啉基。在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为R16取代的吗啉基。在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为未取代的吗啉基。在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为
Figure BDA00027235553300005010
在实施例中，R3为R15取代的C1-C4烷基并且R15为
Figure BDA00027235553300005011
在实施例中，R3为R15取代的C6-C12芳基。在实施例中，R3为R15取代的苯基。在实施例中，R3为R15取代的萘基。在实施例中，R3为取代的C6-C12芳基。在实施例中，R3为取代的苯基。在实施例中，R3为取代的萘基。在实施例中，R3为未取代的C6-C12芳基。在实施例中，R3为未取代的苯基。在实施例中，R3为未取代的萘基。
在实施例中，R3为R15取代的或未取代的4元到8元杂环烷基。在实施例中，R3为R15取代的4元杂环烷基。在实施例中，R3为R15取代的5元杂环烷基。在实施例中，R3为R15取代的6元杂环烷基。在实施例中，R3为R15取代的7元杂环烷基。在实施例中，R3为R15取代的8元杂环烷基。在实施例中，R3为未取代的4元杂环烷基。在实施例中，R3为未取代的5元杂环烷基。在实施例中，R3为未取代的6元杂环烷基。在实施例中，R3为未取代的7元杂环烷基。在实施例中，R3为未取代的8元杂环烷基。
R15独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R16取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R16取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R16取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R16取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R16取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R16取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R15独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R15独立地为氧代。在实施例中，R15独立地为卤素。在实施例中，R15独立地为-CCl3。在实施例中，R15独立地为-CBr3。在实施例中，R15独立地为-CF3。在实施例中，R15独立地为-CI3。在实施例中，R15独立地为CHCl2。在实施例中，R15独立地为-CHBr2。在实施例中，R15独立地为-CHF2。在实施例中，R15独立地为-CHI2。在实施例中，R15独立地为-CH2Cl。在实施例中，R15独立地为-CH2Br。在实施例中，R15独立地为-CH2F。在实施例中，R15独立地为-CH2I。在实施例中，R15独立地为-CN。在实施例中，R15独立地为-OH。在实施例中，R15独立地为-NH2。在实施例中，R15独立地为-COOH。在实施例中，R15独立地为-CONH2。在实施例中，R15独立地为-NO2。在实施例中，R15独立地为-SH。在实施例中，R15独立地为-SO3H。在实施例中，R15独立地为-SO4H。在实施例中，R15独立地为-SO2NH2。在实施例中，R15独立地为-NHNH2。在实施例中，R15独立地为-ONH2。在实施例中，R15独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R15独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R15独立地为-NHSO2H。在实施例中，R15独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R15独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R15独立地为-NHOH。在实施例中，R15独立地为-OCCl3。在实施例中，R15独立地为-OCF3。在实施例中，R15独立地为-OCBr3。在实施例中，R15独立地为-OCI3。在实施例中，R15独立地为-OCHCl2。在实施例中，R15独立地为-OCHBr2。在实施例中，R15独立地为-OCHI2。在实施例中，R15独立地为-OCHF2。在实施例中，R15独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R15独立地为-OCH2Br。在实施例中，R15独立地为-OCH2I。在实施例中，R15独立地为-OCH2F。在实施例中，R15独立地为-N3。
在实施例中，R15为R16取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R15为R16取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R15为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R15为R16取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R15为R16取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R15为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。
在实施例中，R15为R16取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R15为R16取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R15为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R15为R16取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R15为R16取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R15为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R15为吗啉基。
在实施例中，-R3为
Figure BDA0002723555330000521
在实施例中，R15为R16取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R15为R16取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R15为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R15为R16取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R15为R16取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R15为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
R16独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R17取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R17取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R17取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R17取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R16独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R16独立地为-OH。在实施例中，R16独立地为–OCH3。在实施例中，R16独立地为–OCH2CH3。在实施例中，R16独立地为–F。在实施例中，R16独立地为–NHC(O)CH3。在实施例中，R16独立地为–COOH。在实施例中，R16独立地为–SO2NH2。
在实施例中，R17独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R3A、R3B、R3C和R3D独立地为氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R15取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R15取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R15取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R15取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R15取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R15取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基连接，以形成R15取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或R15取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基连接，以形成R15取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基连接，以形成R15取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R3C为未取代的甲基。在实施例中，R3C为未取代的乙基。在实施例中，R3C为未取代的丙基。在实施例中，R3C为未取代的丁基。在实施例中，R3C为未取代的叔丁基。在实施例中，R3C为未取代的环丙基。在实施例中，R3C为未取代的环丁基。在实施例中，R3C为未取代的环戊基。在实施例中，R3C为未取代的环己基。
在实施例中，R4为取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4为取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R4为R18取代的或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4为R18取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4为氢。在实施例中，R4为未取代的甲基。在实施例中，R4为未取代的乙基。在实施例中，R4为未取代的丙基。
R18独立地为卤素、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H,-SO4H,-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX18 3、-OCHX18 2、-OCH2X18、未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X18为–F、-Cl、-Br或–I。
在实施例中，R5为取代的或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5为取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R5为R19取代的或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5为R19-取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5为氢。在实施例中，R5为未取代的甲基。在实施例中，R5为未取代的乙基。在实施例中，R5为未取代的丙基。
R19独立地为卤素、-CX19 3、-CHX19 2、-CH2X19、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX19 3、-OCHX19 2、-OCH2X19、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X19为–F、-Cl、-Br或–I。
在实施例中，R6为取代的或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6为取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6为取代的或未取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R6为取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R6为未取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。
在实施例中，R6为R20取代的或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6为R20取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6为R20取代的或未取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R6为R20取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R6为未取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R6为氢。在实施例中，R6为未取代的甲基。在实施例中，R6为未取代的乙基。在实施例中，R6为未取代的丙基。
在实施例中，W1和R6连接以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的或未取代的杂环烷基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的杂环烷基。在实施例中，W1和R6连接以形成未取代的杂环烷基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的或未取代的杂芳基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的杂芳基。在实施例中，W1和R6连接以形成未取代的杂芳基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的5元到6元杂环烷基。在实施例中，W1和R6连接以形成未取代的5元到6元杂环烷基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，W1和R6连接以形成取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，W1和R6连接以形成未取代的5元到6元杂芳基。
在实施例中，W1和R6连接以形成R20取代的或未取代的杂环烷基(例如3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或R20取代的或未取代的杂芳基(例如5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，W1和R6连接以形成R20取代的杂环烷基(例如3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或R20取代的杂芳基(例如5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，W1和R6连接以形成未取代的杂环烷基(例如3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或未取代的杂芳基(例如5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，W1和R6连接以形成R20取代的杂环烷基(例如3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，W1和R6连接以形成R20取代的杂芳基(例如5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，W1和R6连接以形成未取代的杂环烷基(例如3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，W1和R6连接以形成未取代的杂芳基(例如5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
R20独立地为氧代、卤素、-CX20 3、-CHX20 2、-CH2X20、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX20 3、-OCHX20 2、-OCH2X20、未取代的烷基(例如C1-C8烷基,C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X20为–F、-Cl、-Br或–I。
在实施例中，R7独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CBr3、CCl3-、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R7独立地为–F。在实施例中，R7独立地为–Cl。在实施例中，R7独立地为-Br。在实施例中，R7独立地为-I。
在实施例中，R7独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R21取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R21取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R21取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R21取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R21取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R21取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R7独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7为R21取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R7为R21取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R7为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R7为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R7为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R7为R21取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R7为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R7为R21取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R7为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R7为取代的或未取代的环己基、取代的或未取代的金刚烷基、取代的或未取代的1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、取代的或未取代的2,3-二氢-1H-茚基、取代的或未取代的(2r,3as,5r,6as)-八氢-2,5-甲基戊基、取代的或未取代的双环[3.1.1]庚烷基、取代的或未取代的双环[2.2.2]辛基、取代的或未取代的螺[2.5]辛烷、取代的或未取代的螺[3.3]庚烷基、取代的或未取代的螺[5.5]十一醇、取代的或未取代的(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,1'-环己烯基]、取代的或未取代的(1R,3r,8S)-三环[4.3.1.13,8]十一醇或取代的或未取代的双环[2.2.1]庚烷-2-基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的环己基、R21取代的或未取代的金刚烷基、R21取代的或未取代的1,2,3,4-四氢萘基、R21取代的或未取代的2,3-二氢-1H-茚基、R21取代的或未取代的(2r,3as,5r,6as)-八氢-2,5-甲基戊基、R21取代的或未取代的双环[3.1.1]庚烷基、R21取代的或未取代的双环[2.2.2]辛基、R21取代的或未取代的螺[2.5]辛烷、R21取代的或未取代的螺[3.3]庚烷基、R21取代的或未取代的螺[5.5]十一醇、R21取代的或未取代的(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,1'-环己烯基]、R21取代的或未取代的(1R,3r,8S)-三环[4.3.1.13,8]十一醇或R21取代的或未取代的双环[2.2.1]庚烷-2-基。
在实施例中，R7为取代的环己基、取代的金刚烷基、取代的1,2,3,4-四氢萘基、取代的2,3-二氢-1H-茚基、取代的(2r,3as,5r,6as)-八氢-2,5-甲基戊基、取代的双环[3.1.1]庚烷基、取代的双环[2.2.2]辛基、取代的螺[2.5]辛烷、取代的螺[3.3]庚烷基、取代的螺[5.5]十一醇、取代的(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,1'-环己烯基]、取代的(1R,3r,8S)-三环[4.3.1.13,8]十一醇或取代的双环[2.2.1]庚烷-2-基。在实施例中，R7为取代的环己基。在实施例中，R7为取代的金刚烷基。在实施例中，R7为取代的1,2,3,4-四氢萘基。在实施例中，R7为取代的2,3-二氢-1H-茚基、取代的(2r,3as,5r,6as)-八氢-2,5-甲基戊基。在实施例中，R7为取代的双环[3.1.1]庚烷基。在实施例中，R7为取代的双环[2.2.2]辛基。在实施例中，R7为取代的螺[2.5]辛烷。在实施例中，R7为取代的螺[3.3]庚烷基。在实施例中，R7为取代的螺[5.5]十一醇。在实施例中，R7为取代的(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,1'-环己烯基]。在实施例中，R7为取代的(1R,3r,8S)-三环[4.3.1.13,8]十一醇。在实施例中，R7为取代的双环[2.2.1]庚烷-2-基。
在实施例中，R7为R21取代的环己基、取代的金刚烷基、R21取代的1,2,3,4-四氢萘基、取代的2,3-二氢-1H-茚基、R21取代的(2r,3as,5r,6as)-八氢-2,5-甲基戊基、R21取代的双环[3.1.1]庚烷基、R21取代的双环[2.2.2]辛基、R21取代的螺[2.5]辛烷、R21取代的螺[3.3]庚烷基、R21取代的螺[5.5]十一醇、R21取代的(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,1'-环己烯基]、R21取代的(1R,3r,8S)-三环[4.3.1.13,8]十一醇或R21取代的双环[2.2.1]庚烷-2-基。在实施例中，R7为R21取代的环己基。在实施例中，R7为R21取代的金刚烷基。在实施例中，R7为R21取代的1,2,3,4-四氢萘基。在实施例中，R7为R21取代的2,3-二氢-1H-茚基、R21取代的(2r,3as,5r,6as)-八氢-2,5-甲基戊基。在实施例中，R7为R21取代的双环[3.1.1]庚烷基。在实施例中，R7为R21取代的双环[2.2.2]辛基。在实施例中，R7为R21取代的螺[2.5]辛烷。在实施例中，R7为R21取代的螺[3.3]庚烷基。在实施例中，R7为R21取代的螺[5.5]十一醇。在实施例中，R7为R21取代的(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,1'-环己烯基]。在实施例中，R7为R21取代的(1R,3r,8S)-三环[4.3.1.13,8]十一醇。在实施例中，R7为R21取代的双环[2.2.1]庚烷-2-基。
在实施例中，R7为未取代的环己基、未取代的金刚烷基、未取代的1,2,3,4-四氢萘基、未取代的2,3-二氢-1H-茚基、未取代的(2r,3as,5r,6as)-八氢-2,5-甲基戊基、未取代的双环[3.1.1]庚烷基、未取代的双环[2.2.2]辛基、未取代的螺[2.5]辛烷、未取代的螺[3.3]庚烷基、未取代的螺[5.5]十一醇、未取代的(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,1'-环己烯基]、未取代的(1R,3r,8S)-三环[4.3.1.13,8]十一醇或未取代的双环[2.2.1]庚烷-2-基。在实施例中，R7为未取代的环己基。在实施例中，R7为未取代的金刚烷基。在实施例中，R7为未取代的1,2,3,4-四氢萘基。在实施例中，R7为未取代的2,3-二氢-1H-茚基。在实施例中，R7为未取代的(2r,3as,5r,6as)-八氢-2,5-甲基戊基。在实施例中，R7为未取代的双环[3.1.1]庚烷基。在实施例中，R7为未取代的双环[2.2.2]辛基。在实施例中，R7为未取代的螺[2.5]辛烷。在实施例中，R7为未取代的螺[3.3]庚烷基。在实施例中，R7为未取代的螺[5.5]十一醇。在实施例中，R7为未取代的(1r,3r,5r,7r)-螺[金刚烷-2,1'-环己烯基]。在实施例中，R7为未取代的(1R,3r,8S)-三环[4.3.1.13,8]十一醇。在实施例中，R7为未取代的双环[2.2.1]庚烷-2-基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基。在实施例中，R7为未取代的苯并咪唑基。在实施例中，R7为未取代的吲哚基。在实施例中，R7为未取代的苯并呋喃基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基。在实施例中，R7为未取代的苯并咪唑基。在实施例中，R7为未取代的吲哚基。在实施例中，R7为未取代的苯并呋喃基。
在实施例中，R7为
Figure BDA0002723555330000571
在实施例中，R7为取代的或未取代的萘基。在实施例中，R7为未取代的萘基。
在实施例中，R7为
Figure BDA0002723555330000581
在实施例中，R7为
Figure BDA0002723555330000582
在实施例中，R7为
Figure BDA0002723555330000583
Figure BDA0002723555330000584
在实施例中，R7为
Figure BDA0002723555330000585
在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
Figure BDA00027235553300005813
在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
Figure BDA00027235553300006122
在实施例中，R7为
Figure BDA00027235553300006123
在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
Figure BDA00027235553300006125
在实施例中，R7为
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在实施例中，R7为
Figure BDA00027235553300006127
在实施例中，R7为
Figure BDA0002723555330000621
在实施例中，R7为
Figure BDA0002723555330000622
在实施例中，R7为
Figure BDA0002723555330000623
在实施例中，R7为环烷基。在实施例中，R7为单环环烷基。在实施例中，R7为双环环烷基。在实施例中，R7为三环环烷基。在实施例中，R7为桥接的单环环烷基。在实施例中，R7为桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为稠合的三环环烷基。
在实施例中，R7为环烷基(例如，C5-C6环烷基)。在实施例中，R7为单环环烷基(例如，C5-C6环烷基)。在实施例中，R7为双环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为三环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为桥接的双环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为桥接的三环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为稠合的双环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为稠合的三环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。
在实施例中，R7为取代的或未取代的稠合的双环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C12稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C9稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C9稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C12稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C9稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C8稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C9稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C12稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C9稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C9稠合的双环环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的稠合的双环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C12稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C9稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C8稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C9稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C12稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C9稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C8稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C11稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C10稠合的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C9稠合的双环环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的桥接的双环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C12桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C9桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C9桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C12桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C9桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C8桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C9桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C12桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C9桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C9桥接的双环环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的桥接的双环环烷基(例如，C9-C11环烷基或C7-C12环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C12桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C9桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C8桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C9桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C12桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C9桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C8桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C11桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C10桥接的双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C9桥接的双环环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的螺环双环环烷基(例如，C9-C11环烷基、C7-C12环烷基或C7-C15环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C15螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C12螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C9螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C9螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C15螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C12螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C9螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C8螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C9螺环双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C15螺环双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C12螺环双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C9螺环双环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8螺环双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C9螺环双环环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的螺环双环环烷基(例如，C9-C11环烷基、C7-C12环烷基或C7-C15环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C15螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C12螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C9螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C8螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C9螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C15螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C12螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C9螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C8螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C11螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C10螺环双环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C9螺环双环环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的稠合的三环环烷基(例如，C9-C11环烷基、C7-C12环烷基或C7-C15环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C15稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C12稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C9稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C9稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C15稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C12稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C9稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C8稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C9稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C15稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C12稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C9稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C9稠合的三环环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的稠合的三环环烷基(例如，C9-C11环烷基、C7-C12环烷基或C7-C15环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C15稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C12稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C9稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C8稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C9稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C15稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C12稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C9稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C8稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C11稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C10稠合的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C9稠合的三环环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的桥接的三环环烷基(例如，C9-C11环烷基,C7-C12环烷基或C7-C15环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C15桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C12桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C9桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C9桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C15桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C12桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C9桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C8桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C9桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C15桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C12桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C9桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C9桥接的三环环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的桥接的三环环烷基(例如，C9-C11环烷基、C7-C12环烷基或C7-C15环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C15桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C12桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C9桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C8桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C9桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C15桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C12桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C9桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C8桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C11桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C10桥接的三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C9桥接的三环环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的螺环三环环烷基(例如，C9-C11环烷基、C9-C15环烷基或C12-C18环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的C12-C18螺环三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C9-C15螺环三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C9-C12螺环三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C9-C11螺环三环环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C12-C18螺环三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C9-C15螺环三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C9-C12螺环三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C9-C11螺环三环环烷基。在实施例中，R7为取代的C9-C10螺环三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C12-C18螺环三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C9-C15螺环三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C9-C12螺环三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C9-C11螺环三环环烷基。在实施例中，R7为未取代的C9-C10螺环三环环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的螺环三环环烷基(例如，C9-C11环烷基、C9-C15环烷基或C12-C18环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C12-C18螺环三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C9-C15螺环三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C9-C12螺环三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C9-C11螺环三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C12-C18螺环三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C9-C15螺环三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C9-C12螺环三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C9-C11螺环三环环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C9-C10螺环三环环烷基。
在实施例中，R7为C9-C14稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C9稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C10稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C11稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C12稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C13稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C14稠合的双环芳基。在实施例中，R7为其中环烷基环与苯基稠合的稠合的双环芳基。在实施例中，R7为其中环烷基环与芳基稠合的稠合的双环芳基。在实施例中，R7为8元到12元稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为8元到10元稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基环与杂芳基稠合的稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基环与6元杂芳基稠合的稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基环与5元杂芳基稠合的稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基与具有三个杂原子的杂芳基环稠合的8元稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基与具有两个杂原子的杂芳基环稠合的9元稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基与具有一个杂原子的杂芳基环稠合的10元稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基与具有三个杂原子的杂芳基环稠合的8元稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基与具有两个杂原子的杂芳基环稠合的9元稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中环烷基与具有一个杂原子的杂芳基环稠合的10元稠合的双环杂芳基。
在实施例中，R7为杂环烷基。在实施例中，R7为单环杂环烷基。在实施例中，R7为双环杂环烷基。在实施例中，R7为三环杂环烷基。在实施例中，R7为桥接的单环杂环烷基。在实施例中，R7为桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为稠合的三环杂环烷基。
在实施例中，R7为杂环烷基(例如，C5-C6杂环烷基)。在实施例中，R7为单环杂环烷基(例如，C5-C6杂环烷基)。在实施例中，R7为双环杂环烷基(例如，C9-C11杂环烷基或C7-C12杂环烷基)。在实施例中，R7为三环杂环烷基(例如，C9-C11杂环烷基或C7-C12杂环烷基)。在实施例中，R7为桥接的双环杂环烷基(例如，C9-C11杂环烷基或C7-C12杂环烷基)。在实施例中，R7为桥接的三环杂环烷基(例如，C9-C11杂环烷基或C7-C12杂环烷基)。在实施例中，R7为稠合的双环杂环烷基(例如，C9-C11杂环烷基或C7-C12杂环烷基)。在实施例中，R7为稠合的三环杂环烷基(例如，C9-C11杂环烷基或C7-C12杂环烷基)。
在实施例中，R7为C9-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为C10稠合的双环杂环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的稠合的双环杂环烷基(例如，C9-C11杂环烷基或C7-C12杂环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C12稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C8-C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C12稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的C7-C8稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的C8-C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C12稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的C7-C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的C7-C8稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的C8-C9稠合的双环杂环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的稠合的双环杂环烷基(例如，C9-C11杂环烷基或C7-C12杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C12稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C7-C8稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的C8-C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C12稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C9稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C7-C8稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C11稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C10稠合的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的C8-C9稠合的双环杂环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的桥接的双环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基或7元到12元杂环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到12元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到9元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到8元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到9元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到12元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到9元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到8元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到9元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到12元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到9元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到8元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到9元桥接的双环杂环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的桥接的双环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基或7元到12元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到12元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到9元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到8元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到9元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到12元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到9元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到8元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到11元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到10元桥接的双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到9元桥接的双环杂环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的螺环双环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基,7元到12元杂环烷基或7元到15元杂环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到15元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到12元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到9元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到8元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到9元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到15元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到12元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到9元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到8元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到9元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到15元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到12元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到9元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到8元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到9元螺环双环杂环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的螺环双环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基、7元到12元杂环烷基或7元到15元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到15元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到12元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到9元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到8元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到9元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到15元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到12元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到9元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到8元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到11元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到10元螺环双环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到9元螺环双环杂环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的稠合的三环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基、7元到12元杂环烷基或7元到15元杂环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到15元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到12元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到9元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到8元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到9元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到15元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到12元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到9元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到8元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到9元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到15元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到12元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到9元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到8元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到9元稠合的三环杂环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的稠合的三环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基,7元到12元杂环烷基或7元到15元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到15元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到12元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到9元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到8元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到9元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到15元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到12元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到9元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到8元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到11元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到10元稠合的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到9元稠合的三环杂环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的桥接的三环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基,7元到12元杂环烷基或7元到15元杂环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到15元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到12元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到9元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到8元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的8元到9元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到15元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到12元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到9元f桥接的使用的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的7元到8元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的8元到9元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到15元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到12元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的7元到9元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的7元到8元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的8元到9元桥接的三环杂环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的桥接的三环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基、7元到12元杂环烷基或7元到15元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到15元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到12元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到9元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的7元到8元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的8元到9元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到15元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到12元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到9元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的7元到8元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到11元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到10元桥接的三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的8元到9元桥接的三环杂环烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的螺环三环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基、9元到15元杂环烷基或12元到18元杂环烷基)。在实施例中，R7为取代的或未取代的12元到18元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的9元到15元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的9元到12元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的9元到11元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的12元到18元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的9元到15元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的9元到12元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的9元到11元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为取代的9元到10元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的12元到18元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的9元到15元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的9元到12元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的9元到11元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为未取代的9元到10元螺环三环杂环烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的螺环三环杂环烷基(例如，9元到11元杂环烷基、9元到15元杂环烷基或12元到18元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的12元到18元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的9元到15元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的9元到12元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的9元到11元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的12元到18元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的9元到15元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的9元到12元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的9元到11元螺环三环杂环烷基。在实施例中，R7为R21取代的9元到10元螺环三环杂环烷基。
在实施例中，R7为C9-C10稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C9稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C10稠合的双环芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基环与苯基稠合的稠合的双环芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基环与芳基稠合的稠合的双环芳基。在实施例中，R7为C6-C8稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为C7-C9稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基环与杂芳基稠合的稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基环与6元杂芳基稠合的稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基环与5元杂芳基稠合的稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基与具有三个杂原子的杂芳基环稠合的C6稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基与具有两个杂原子的杂芳基环稠合的C7稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基与具有一个杂原子的杂芳基稠合的C8稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基与具有三个杂原子的杂芳基环稠合的C7稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基与具有两个杂原子的杂芳基环稠合的C8稠合的双环杂芳基。在实施例中，R7为其中杂环烷基与具有一个杂原子的杂芳基环稠合的C9稠合的双环杂芳基。
在实施例中，R7为环烷基并且L2为键。在实施例中，R7为单环环烷基并且L2为键。在实施例中，R7为双环环烷基并且L2为键。在实施例中，R7为三环环烷基并且L2为键。在实施例中，R7为桥接的单环环烷基并且L2为键。在实施例中，R7为桥接的双环环烷基并且L2为键。在实施例中，R7为桥接的三环环烷基并且L2为键。在实施例中，R7为稠合的双环环烷基并且L2为键。在实施例中，R7为稠合的三环环烷基并且L2为键。
在实施例中，R7为环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为单环环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为双环环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为三环环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为桥接的单环环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为桥接的双环环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为桥接的三环环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为稠合的双环环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为稠合的三环环烷基并且L2为C1-C3亚烷基。
在实施例中，R7为取代的或未取代的金刚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的或未取代的金刚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的四氢萘基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的或未取代的四氢萘基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的或未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的二氢茚基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的或未取代的二氢茚基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的或未取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的或未取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为C1-C3亚烷基。
在实施例中，R7为取代的金刚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的金刚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的四氢萘基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的四氢萘基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的二氢茚基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的二氢茚基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为未取代的金刚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为未取代的金刚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为未取代的四氢萘基并且L2为键。在实施例中，R7为未取代的四氢萘基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为键。在实施例中，R7为未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的二氢茚基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的或未取代的二氢茚基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为取代的或未取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为取代的或未取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为未取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为键。在实施例中，R7为未取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为C1-C3亚烷基。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的金刚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的金刚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的四氢萘基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的四氢萘基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的二氢茚基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的二氢茚基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为C1-C3亚烷基。
在实施例中，R7为R21取代的金刚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的金刚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的四氢萘基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的四氢萘基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的二氢茚基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的二氢茚基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为未取代的金刚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为未取代的金刚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为未取代的四氢萘基并且L2为键。在实施例中，R7为未取代的四氢萘基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为键。在实施例中，R7为未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的二氢茚基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的二氢茚基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为键。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的双环[3.3.1]庚烷基并且L2为C1-C3亚烷基。在实施例中，R7为未取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为键。在实施例中，R7为未取代的2,3-二氢-1H-茚基并且L2为C1-C3亚烷基。
在实施例中，R21独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R22取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R22取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、or苯基)或R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R21独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R21独立地为氧代。在实施例中，R21独立地为卤素。在实施例中，R21独立地为-F。在实施例中，R21独立地为-Cl。在实施例中，R21独立地为-Br。在实施例中，R21独立地为-I。在实施例中，R21独立地为-CCl3。在实施例中，R21独立地为-CBr3。在实施例中，R21独立地为-CF3。在实施例中，R21独立地为-CI3。在实施例中，R21独立地为CHCl2。在实施例中，R21独立地为-CHBr2。在实施例中，R21独立地为-CHF2。在实施例中，R21独立地为-CHI2。在实施例中，R21独立地为-CH2Cl。在实施例中，R21独立地为-CH2Br。在实施例中，R21独立地为-CH2F。在实施例中，R21独立地为-CH2I。在实施例中，R21独立地为-CN。在实施例中，R21独立地为-OH。在实施例中，R21独立地为-NH2。在实施例中，R21独立地为-COOH。在实施例中，R21独立地为-CONH2。在实施例中，R21独立地为-NO2。在实施例中，R21独立地为-SH。在实施例中，R21独立地为-SO3H。在实施例中，R21独立地为-SO4 H。在实施例中，R21独立地为-SO2NH2。在实施例中，R21独立地为-NHNH2。在实施例中，R21独立地为-ONH2。在实施例中，R21独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R21独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R21独立地为-NHSO2H。在实施例中，R21独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R21独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R21独立地为-NHOH。在实施例中，R21独立地为-OCCl3。在实施例中，R21独立地为-OCF3。在实施例中，R21独立地为-OCBr3。在实施例中，R21独立地为-OCI3。在实施例中，R21独立地为-OCHCl2。在实施例中，R21独立地为-OCHBr2。在实施例中，R21独立地为-OCHI2。在实施例中，R21独立地为-OCHF2。在实施例中，R21独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R21独立地为-OCH2Br。在实施例中，R21独立地为-OCH2I。在实施例中，R21独立地为-OCH2F。在实施例中，R21独立地为-N3。
在实施例中，R21为R22取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R21为R22取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R21为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R21为R22取代的甲基。在实施例中，R21为R22取代的乙基。在实施例中，R21为R22取代的丙基。在实施例中，R21为R22取代的丁基。在实施例中，R21为R22取代的叔丁基。在实施例中，R21为R22取代的戊基。在实施例中，R21为未取代的甲基。在实施例中，R21为未取代的乙基。在实施例中，R21为未取代的丙基。在实施例中，R21为未取代的丁基。在实施例中，R21为未取代的叔丁基。在实施例中，R21为未取代的戊基。
在实施例中，R21为R22取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R21为R22取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R21为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。
在实施例中，R21为R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R21为R22取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R21为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R21为R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R21为R22取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R21为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。
在实施例中，R21为R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R21为R22取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R21为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R21为R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R21为R22取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R21为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施例中，两个相邻的R21取代基连接，以形成R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R21A、R21B、R21C和R21D独立地为氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R22取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R22取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R21A和R21B取代基连接，以形成R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R21A和R21B取代基连接，以形成R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R21A和R21B取代基连接，以形成R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
R22独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R23取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R23取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R23取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R23取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R23取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R23取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R22独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R22独立地为-OH。在实施例中，R22独立地为–OCH3。在实施例中，R22独立地为–OCH2CH3。在实施例中，R22独立地为–F。在实施例中，R22独立地为–NHC(O)CH3。在实施例中，R22独立地为–COOH。在实施例中，R22独立地为–SO2NH2。
在实施例中，R23独立地为氧代。在实施例中，R23独立地为卤素。在实施例中，R23独立地为-F。在实施例中，R23独立地为-Cl。在实施例中，R23独立地为-Br。在实施例中，R23独立地为-I。在实施例中，R23独立地为-CCl3。在实施例中，R23独立地为-CBr3。在实施例中，R23独立地为-CF3。在实施例中，R23独立地为-CI3。在实施例中，R23独立地为CHCl2。在实施例中，R23独立地为-CHBr2。在实施例中，R23独立地为-CHF2。在实施例中，R23独立地为-CHI2。在实施例中，R23独立地为-CH2Cl。在实施例中，R23独立地为-CH2Br。在实施例中，R23独立地为-CH2F。在实施例中，R23独立地为-CH2I。在实施例中，R23独立地为-CN。在实施例中，R23独立地为-OH。在实施例中，R23独立地为-NH2。在实施例中，R23独立地为-COOH。在实施例中，R23独立地为-CONH2。在实施例中，R23独立地为-NO2。在实施例中，R23独立地为-SH。在实施例中，R23独立地为-SO3H。在实施例中，R23独立地为-SO4 H。在实施例中，R23独立地为-SO2NH2。在实施例中，R23独立地为-NHNH2。在实施例中，R23独立地为-ONH2。在实施例中，R23独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R23独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R23独立地为-NHSO2H。在实施例中，R23独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R23独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R23独立地为-NHOH。在实施例中，R23独立地为-OCCl3。在实施例中，R23独立地为-OCF3。在实施例中，R23独立地为-OCBr3。在实施例中，R23独立地为-OCI3。在实施例中，R23独立地为-OCHCl2。在实施例中，R23独立地为-OCHBr2。在实施例中，R23独立地为-OCHI2。在实施例中，R23独立地为-OCHF2。在实施例中，R23独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R23独立地为-OCH2Br。在实施例中，R23独立地为-OCH2I。在实施例中，R23独立地为-OCH2F。在实施例中，R23独立地为-N3。
在实施例中，R23独立地为卤素。在实施例中，R23独立地为-CX23 3。在实施例中，R23独立地为-CHX23 2。在实施例中，R23独立地为-CH2X23。在实施例中，R23独立地为-OCX23 3。在实施例中，R23独立地为-OCH2X23。在实施例中，R23独立地为-OCHX23 2。在实施例中，R23独立地为-CN。在实施例中，R23独立地为-SOn23H。在实施例中，R23独立地为-SH。在实施例中，R23独立地为–SO2H。在实施例中，R23独立地为-SOv23NH2。在实施例中，R23独立地为–SO2NH2。在实施例中，R23独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R23独立地为-N(O)m23。在实施例中，R23独立地为–NH2。在实施例中，R23独立地为-C(O)H。在实施例中，R23独立地为-C(O)-OH。在实施例中，R23独立地为-C(O)NH2。在实施例中，R23独立地为–OH。在实施例中，R23独立地为-NHSO2H。在实施例中，R23独立地为–NHC(O)H。在实施例中，R23独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R23独立地为-NHOH。在实施例中，R23独立地为甲氧基。在实施例中，R23独立地为乙氧基。在实施例中，R23独立地为丙氧基。在实施例中，R23独立地为丁氧基。在实施例中，R23独立地为戊氧基。X23为–F、-Cl、-Br或–I。
在实施例中，R23独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R22独立地为氧代。在实施例中，R22独立地为卤素。在实施例中，R22独立地为-F。在实施例中，R22独立地为-Cl。在实施例中，R22独立地为-Br。在实施例中，R22独立地为-I。在实施例中，R22独立地为-CCl3。在实施例中，R22独立地为-CBr3。在实施例中，R22独立地为-CF3。在实施例中，R22独立地为-CI3。在实施例中，R22独立地为CHCl2。在实施例中，R22独立地为-CHBr2。在实施例中，R22独立地为-CHF2。在实施例中，R22独立地为-CHI2。在实施例中，R22独立地为-CH2Cl。在实施例中，R22独立地为-CH2Br。在实施例中，R22独立地为-CH2F。在实施例中，R22独立地为-CH2I。在实施例中，R22独立地为-CN。在实施例中，R22独立地为-OH。在实施例中，R22独立地为-NH2。在实施例中，R22独立地为-COOH。在实施例中，R22独立地为-CONH2。在实施例中，R22独立地为-NO2。在实施例中，R22独立地为-SH。在实施例中，R22独立地为-SO3H。在实施例中，R22独立地为-SO4 H。在实施例中，R22独立地为-SO2NH2。在实施例中，R22独立地为-NHNH2。在实施例中，R22独立地为-ONH2。在实施例中，R22独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R22独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R22独立地为-NHSO2H。在实施例中，R22独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R22独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R22独立地为-NHOH。在实施例中，R22独立地为-OCCl3。在实施例中，R22独立地为-OCF3。在实施例中，R22独立地为-OCBr3。在实施例中，R22独立地为-OCI3。在实施例中，R22独立地为-OCHCl2。在实施例中，R22独立地为-OCHBr2。在实施例中，R22独立地为-OCHI2。在实施例中，R22独立地为-OCHF2。在实施例中，R22独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R22独立地为-OCH2Br。在实施例中，R22独立地为-OCH2I。在实施例中，R22独立地为-OCH2F。在实施例中，R22独立地为-N3。
在实施例中，R22独立地为卤素。在实施例中，R22独立地为-CX22 3。在实施例中，R22独立地为-CHX22 2。在实施例中，R22独立地为-CH2X22。在实施例中，R22独立地为-OCX22 3。在实施例中，R22独立地为-OCH2X22。在实施例中，R22独立地为-OCHX22 2。在实施例中，R22独立地为-CN。在实施例中，R22独立地为-SO2H。在实施例中，R22独立地为-SH。在实施例中，R22独立地为–SO2H。在实施例中，R22独立地为-SO2NH2R22B。在实施例中，R22独立地为–SO2NH2。在实施例中，R22独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R22独立地为-N(O)2。在实施例中，R22独立地为-NH2。在实施例中，R22独立地为-C(O)R22C。在实施例中，R22独立地为-C(O)-OH。在实施例中，R22独立地为-C(O)NH2。在实施例中，R22独立地为-OH。在实施例中，R22独立地为-NHSO2H。在实施例中，R22独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R22独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R22独立地为-NHOH。在实施例中，R22独立地为甲氧基。在实施例中，R22独立地为乙氧基。在实施例中，R22独立地为丙氧基。在实施例中，R22独立地为丁氧基。在实施例中，R22独立地为戊氧基。X22为–F、-Cl、-Br或–I。
在实施例中，R7为R21取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7为R21取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R7为R21取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R7为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R7为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R7为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R7为R21取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R7为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R7为R21取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R7为R21取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R7为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R7为氢。
在实施例中，R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R21取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R21取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R21取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R21取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R21取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R21取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基连接，以形成R21取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或R21取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基连接，以形成R21取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基连接，以形成R21取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R21独立地为卤素、-CX21 3、-CHX21 2、-CH2X21、-OCX21 3、-OCH2X21、-OCHX21 2、-CN、-SOn21R21D、-SOv21NR21AR21B、-NHC(O)NR21AR21B、-N(O)m21、-NR21AR21B、-C(O)R21C、-C(O)-OR21C、-C(O)NR21AR21B、-OR21D、-NR21ASO2R21D、-NR21AC(O)R21C、-NR21AC(O)OR21C、-NR21AOR21C、R22取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R22取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R21为卤素、-CX21 3、-CHX21 2、-CH2X21、-OCX21 3、-OCH2X21、-OCHX21 2、-CN、-SOn21R21D、-SOv21NR21AR21B、-NHC(O)NR21AR21B、-N(O)m21、-NR21AR21B、-C(O)R21C、-C(O)-OR21C、-C(O)NR21AR21B、-OR21D、-NR21ASO2R21D、-NR21AC(O)R21C、-NR21AC(O)OR21C、-NR21AOR21C、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X21独立地为卤素。在实施例中，X21独立地为–F。在实施例中，X21独立地为–Cl。在实施例中，X21独立地为–Br。在实施例中，X21独立地为–I。
在实施例中，R21独立地为卤素。在实施例中，R21独立地为-CX21 3。在实施例中，R21独立地为-CHX21 2。在实施例中，R21独立地为-CH2X21。在实施例中，R21独立地为-OCX21 3。在实施例中，R21独立地为-OCH2X21。在实施例中，R21独立地为-OCHX21 2。在实施例中，R21独立地为-CN。在实施例中，R21独立地为-SOn21R21D。在实施例中，R21独立地为-SR21D。在实施例中，R21独立地为–SO2R21D。在实施例中，R21独立地为-SOv21NR21AR21B。在实施例中，R21独立地为–SO2NR21AR21B。在实施例中，R21独立地为-NHC(O)NR21AR21B。在实施例中，R21独立地为-N(O)m21。在实施例中，R21独立地为-NR21AR21B。在实施例中，R21独立地为-C(O)R21C。在实施例中，R21独立地为-C(O)-OR21C。在实施例中，R21独立地为-C(O)NR21AR21B。在实施例中，R21独立地为-OR21D。在实施例中，R21独立地为-NR21ASO2R21D。在实施例中，R21独立地为-NR21AC(O)R21C。在实施例中，R21独立地为-NR21AC(O)OR21C。在实施例中，R21独立地为-NR21AOR21C。在实施例中，R21独立地为甲氧基。在实施例中，R21独立地为乙氧基。在实施例中，R21独立地为丙氧基。在实施例中，R21独立地为丁氧基。在实施例中，R21独立地为戊氧基。
在实施例中，R21A独立地为氢。在实施例中，R21A独立地为-CF3。在实施例中，R21A独立地为-CBr3。在实施例中，R21A独立地为-CCl3。在实施例中，R21A独立地为-CI3。在实施例中，R21A独立地为-CHF2。在实施例中，R21A独立地为-CHBr2。在实施例中，R21A独立地为-CHCl2。在实施例中，R21A独立地为-CHI2。在实施例中，R21A独立地为-CH2F。在实施例中，R21A独立地为-CH2Br。在实施例中，R21A独立地为-CH2Cl。在实施例中，R21A独立地为-CH2I。在实施例中，R21A独立地为-OH。在实施例中，R21A独立地为-COOH。在实施例中，R21A独立地为-CONH2。在实施例中，R21A独立地为R22取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R21A独立地为R22取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R21A独立地为R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R21A独立地为R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R21A独立地为R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R21A独立地为R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R21A独立地为未取代的甲基。在实施例中，R21A独立地为未取代的乙基。在实施例中，R21A独立地为未取代的丙基。在实施例中，R21A独立地为未取代的丁基。在实施例中，R21A独立地为未取代的戊基。在实施例中，R21A独立地为未取代的己基。
在实施例中，R21B独立地为氢。在实施例中，R21B独立地为-CF3。在实施例中，R21B独立地为-CBr3。在实施例中，R21B独立地为-CCl3。在实施例中，R21B独立地为-CI3。在实施例中，R21B独立地为-CHF2。在实施例中，R21B独立地为-CHBr2。在实施例中，R21B独立地为-CHCl2。在实施例中，R21B独立地为-CHI2。在实施例中，R21B独立地为-CH2F。在实施例中，R21B独立地为-CH2Br。在实施例中，R21B独立地为-CH2Cl。在实施例中，R21B独立地为-CH2I。在实施例中，R21B独立地为-OH。在实施例中，R21B独立地为-COOH。在实施例中，R21B独立地为-CONH2。在实施例中，R21B独立地为R22取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R21B独立地为R22取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R21B独立地为R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R21B独立地为R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R21B独立地为R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R21B独立地为R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R21B独立地为未取代的甲基。在实施例中，R21B独立地为未取代的乙基。在实施例中，R21B独立地为未取代的丙基。在实施例中，R21B独立地为未取代的丁基。在实施例中，R21B独立地为未取代的戊基。在实施例中，R21B独立地为未取代的己基。
在实施例中，R21C独立地为氢。在实施例中，R21C独立地为-CF3。在实施例中，R21C独立地为-CBr3。在实施例中，R21C独立地为-CCl3。在实施例中，R21C独立地为-CI3。在实施例中，R21C独立地为-CHF2。在实施例中，R21C独立地为-CHBr2。在实施例中，R21C独立地为-CHCl2。在实施例中，R21C独立地为-CHI2。在实施例中，R21C独立地为-CH2F。在实施例中，R21C独立地为-CH2Br。在实施例中，R21C独立地为-CH2Cl。在实施例中，R21C独立地为-CH2I。在实施例中，R21C独立地为-OH。在实施例中，R21C独立地为-COOH。在实施例中，R21C独立地为-CONH2。在实施例中，R21C独立地为R22取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R21C独立地为R22取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R21C独立地为R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R21C独立地为R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R21C独立地为R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R21C独立地为R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R21C独立地为未取代的甲基。在实施例中，R21C独立地为未取代的乙基。在实施例中，R21C独立地为未取代的丙基。在实施例中，R21C独立地为未取代的丁基。在实施例中，R21C独立地为未取代的戊基。在实施例中，R21C独立地为未取代的己基。
在实施例中，R21D独立地为氢。在实施例中，R21D独立地为-CF3。在实施例中，R21D独立地为-CBr3。在实施例中，R21D独立地为-CCl3。在实施例中，R21D独立地为-CI3。在实施例中，R21D独立地为-CHF2。在实施例中，R21D独立地为-CHBr2。在实施例中，R21D独立地为-CHCl2。在实施例中，R21D独立地为-CHI2。在实施例中，R21D独立地为-CH2F。在实施例中，R21D独立地为-CH2Br。在实施例中，R21D独立地为-CH2Cl。在实施例中，R21D独立地为-CH2I。在实施例中，R21D独立地为-OH。在实施例中，R21D独立地为-COOH。在实施例中，R21D独立地为-CONH2。在实施例中，R21D独立地为R22取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R21D独立地为R22取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R21D独立地为R22取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R21D独立地为R22取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R21D独立地为R22取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R21D独立地为R22取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R21D独立地为未取代的甲基。在实施例中，R21D独立地为未取代的乙基。在实施例中，R21D独立地为未取代的丙基。在实施例中，R21D独立地为未取代的丁基。在实施例中，R21D独立地为未取代的戊基。在实施例中，R21D独立地为未取代的己基。
在实施例中，R8为取代的或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R8为取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R8为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R8为R24取代的或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R8为R24取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R8为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R8为氢。在实施例中，R8为未取代的甲基。在实施例中，R8为未取代的乙基。在实施例中，R8为未取代的丙基。
R24独立地为卤素、-CX24 3、-CHX24 2、-CH2X24、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX24 3、-OCHX24 2、-OCH2X24、未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如2元到10元杂烷基、2元到8元杂烷基、4元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如3元到8元杂环烷基、4元到8元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X24为–F、-Cl、-Br或–I。
在实施例中，R9独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R9独立地为–F。在实施例中，R9独立地为–Cl。在实施例中，R9独立地为-Br。在实施例中，R9独立地为-I。
在实施例中，R9独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R25取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R25取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R25取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R25取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R25取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R25取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R9独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R9独立地为氧代。在实施例中，R9独立地为卤素。在实施例中，R9独立地为-CCl3。在实施例中，R9独立地为-CBr3。在实施例中，R9独立地为-CF3。在实施例中，R9独立地为-CI3。在实施例中，R9独立地为CHCl2。在实施例中，R9独立地为-CHBr2。在实施例中，R9独立地为-CHF2。在实施例中，R9独立地为-CHI2。在实施例中，R9独立地为-CH2Cl。在实施例中，R9独立地为-CH2Br。在实施例中，R9独立地为-CH2F。在实施例中，R9独立地为-CH2I。在实施例中，R9独立地为-CN。在实施例中，R9独立地为-OH。在实施例中，R9独立地为-NH2。在实施例中，R9独立地为-COOH。在实施例中，R9独立地为-CONH2。在实施例中，R9独立地为-NO2。在实施例中，R9独立地为-SH。在实施例中，R9独立地为-SO3H。在实施例中，R9独立地为-SO4H。在实施例中，R9独立地为-SO2NH2。在实施例中，R9独立地为-NHNH2。在实施例中，R9独立地为-ONH2。在实施例中，R9独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R9独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R9独立地为-NHSO2H。在实施例中，R9独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R9独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R9独立地为-NHOH。在实施例中，R9独立地为-OCCl3。在实施例中，R9独立地为-OCF3。在实施例中，R9独立地为-OCBr3。在实施例中，R9独立地为-OCI3。在实施例中，R9独立地为-OCHCl2。在实施例中，R9独立地为-OCHBr2。在实施例中，R9独立地为-OCHI2。在实施例中，R9独立地为-OCHF2。在实施例中，R9独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R9独立地为-OCH2Br。在实施例中，R9独立地为-OCH2I。在实施例中，R9独立地为-OCH2F。在实施例中，R9独立地为-N3。
在实施例中，R9为R25取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R9为R25取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R9为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R9为R25取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R9为R25取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R9为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R9为R25取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R9为R25取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R9为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R9为R25取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R9为R25取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R9为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R9为R25取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R9为R25取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R9为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R9为R25取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R9为R25取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R9为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，两个相邻的R9取代基连接，以形成R25取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R25取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R25取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或R25取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，两个相邻的R9取代基连接，以形成R25取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，两个相邻的R9取代基连接，以形成R25取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，两个相邻的R9取代基连接，以形成R25取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，两个相邻的R9取代基连接，以形成R25取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
R25独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R26取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R26取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R26取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R26取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R26取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R26取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R25独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R25独立地为氧代。在实施例中，R25独立地为卤素。在实施例中，R25独立地为-CCl3。在实施例中，R25独立地为-CBr3。在实施例中，R25独立地为-CF3。在实施例中，R25独立地为-CI3。在实施例中，R25独立地为CHCl2。在实施例中，R25独立地为-CHBr2。在实施例中，R25独立地为-CHF2。在实施例中，R25独立地为-CHI2。在实施例中，R25独立地为-CH2Cl。在实施例中，R25独立地为-CH2Br。在实施例中，R25独立地为-CH2F。在实施例中，R25独立地为-CH2I。在实施例中，R25独立地为-CN。在实施例中，R25独立地为-OH。在实施例中，R25独立地为-NH2。在实施例中，R25独立地为-COOH。在实施例中，R25独立地为-CONH2。在实施例中，R25独立地为-NO2。在实施例中，R25独立地为-SH。在实施例中，R25独立地为-SO3H。在实施例中，R25独立地为-SO4H。在实施例中，R25独立地为-SO2NH2。在实施例中，R25独立地为-NHNH2。在实施例中，R25独立地为-ONH2。在实施例中，R25独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R25独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R25独立地为-NHSO2H。在实施例中，R25独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R25独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R25独立地为-NHOH。在实施例中，R25独立地为-OCCl3。在实施例中，R25独立地为-OCF3。在实施例中，R25独立地为-OCBr3。在实施例中，R25独立地为-OCI3。在实施例中，R25独立地为-OCHCl2。在实施例中，R25独立地为-OCHBr2。在实施例中，R25独立地为-OCHI2。在实施例中，R25独立地为-OCHF2。在实施例中，R25独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R25独立地为-OCH2Br。在实施例中，R25独立地为-OCH2I。在实施例中，R25独立地为-OCH2F。在实施例中，R25独立地为-N3。
在实施例中，R25为R26取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R25为R26取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R25为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R25为R26取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R25为R26取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R25为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。
在实施例中，R25为R26取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R25为R26取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R25为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R25为R26取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R25为R26取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R25为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。
在实施例中，R25为R26取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R25为R26取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R25为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R25为R26取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R25为R26取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R25为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
R26独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R27取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R27取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R27取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R27取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R27取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R27取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R26独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R26独立地为-OH。在实施例中，R26独立地为–OCH3。在实施例中，R26独立地为–OCH2CH3。在实施例中，R26独立地为–F。在实施例中，R26独立地为–NHC(O)CH3。在实施例中，R26独立地为–COOH。在实施例中，R26独立地为–SO2NH2。
在实施例中，R27独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R9A、R9B、R9C和R9D独立地为氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R25取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R25取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R25取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R25取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R25取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R25取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R9A和R9B取代基连接，以形成R25取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或R25取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R9A和R9B取代基连接，以形成R25取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R9A和R9B取代基连接，以形成R25取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10独立地为–F。在实施例中，R10独立地为–Cl。在实施例中，R10独立地为-Br。在实施例中，R10独立地为-I。
在实施例中，R10独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10为R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R10为R28取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R10为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R10为R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R10为R28取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R10为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R10为R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R10为R28取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R10为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R10为R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R10为R28取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R10为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R10为R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R10为R28取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R10为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R10为R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10为R28取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，两个相邻的R10取代基连接，以形成R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，两个相邻的R10取代基连接，以形成R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，两个相邻的R10取代基连接，以形成R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，两个相邻的R10取代基连接，以形成R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，两个相邻的R10取代基连接，以形成R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10独立地为氧代。在实施例中，R10独立地为卤素。在实施例中，R10独立地为-CCl3。在实施例中，R10独立地为-CBr3。在实施例中，R10独立地为-CF3。在实施例中，R10独立地为-CI3。在实施例中，R10独立地为CHCl2。在实施例中，R10独立地为-CHBr2。在实施例中，R10独立地为-CHF2。在实施例中，R10独立地为-CHI2。在实施例中，R10独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10独立地为-CH2Br。在实施例中，R10独立地为-CH2F。在实施例中，R10独立地为-CH2I。在实施例中，R10独立地为-CN。在实施例中，R10独立地为-OH。在实施例中，R10独立地为-NH2。在实施例中，R10独立地为-COOH。在实施例中，R10独立地为-CONH2。在实施例中，R10独立地为-NO2。在实施例中，R10独立地为-SH。在实施例中，R10独立地为-SO3H。在实施例中，R10独立地为-SO4H。在实施例中，R10独立地为-SO2NH2。在实施例中，R10独立地为-NHNH2。在实施例中，R10独立地为-ONH2。在实施例中，R10独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R10独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R10独立地为-NHSO2H。在实施例中，R10独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R10独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R10独立地为-NHOH。在实施例中，R10独立地为-OCCl3。在实施例中，R10独立地为-OCF3。在实施例中，R10独立地为-OCBr3。在实施例中，R10独立地为-OCI3。在实施例中，R10独立地为-OCHCl2。在实施例中，R10独立地为-OCHBr2。在实施例中，R10独立地为-OCHI2。在实施例中，R10独立地为-OCHF2。在实施例中，R10独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R10独立地为-OCH2Br。在实施例中，R10独立地为-OCH2I。在实施例中，R10独立地为-OCH2F。在实施例中，R10独立地为-N3。
R28独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R29取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R29取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R29取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R29取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R29取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R29取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R28独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R28独立地为氧代。在实施例中，R28独立地为卤素。在实施例中，R28独立地为-CCl3。在实施例中，R28独立地为-CBr3。在实施例中，R28独立地为-CF3。在实施例中，R28独立地为-CI3。在实施例中，R28独立地为CHCl2。在实施例中，R28独立地为-CHBr2。在实施例中，R28独立地为-CHF2。在实施例中，R28独立地为-CHI2。在实施例中，R28独立地为-CH2Cl。在实施例中，R28独立地为-CH2Br。在实施例中，R28独立地为-CH2F。在实施例中，R28独立地为-CH2I。在实施例中，R28独立地为-CN。在实施例中，R28独立地为-OH。在实施例中，R28独立地为-NH2。在实施例中，R28独立地为-COOH。在实施例中，R28独立地为-CONH2。在实施例中，R28独立地为-NO2。在实施例中，R28独立地为-SH。在实施例中，R28独立地为-SO3H。在实施例中，R28独立地为-SO4H。在实施例中，R28独立地为-SO2NH2。在实施例中，R28独立地为-NHNH2。在实施例中，R28独立地为-ONH2。在实施例中，R28独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R28独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R28独立地为-NHSO2H。在实施例中，R28独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R28独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R28独立地为-NHOH。在实施例中，R28独立地为-OCCl3。在实施例中，R28独立地为-OCF3。在实施例中，R28独立地为-OCBr3。在实施例中，R28独立地为-OCI3。在实施例中，R28独立地为-OCHCl2。在实施例中，R28独立地为-OCHBr2。在实施例中，R28独立地为-OCHI2。在实施例中，R28独立地为-OCHF2。在实施例中，R28独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R28独立地为-OCH2Br。在实施例中，R28独立地为-OCH2I。在实施例中，R28独立地为-OCH2F。在实施例中，R28独立地为-N3。
在实施例中，R28为R29取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R28为R29取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R28为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R28为R29取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R28为R29取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R28为未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。
在实施例中，R28为R29取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R28为R29取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R28为未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R28为R29取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R28为R29取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R28为未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。
在实施例中，R28为R29取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R28为R29取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R28为未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R28为R29取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R28为R29取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R28为未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
R29独立地为氧代、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R30取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R30取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R30取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R30取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R30取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R30取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R29独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R29独立地为-OH。在实施例中，R29独立地为–OCH3。在实施例中，R29独立地为–OCH2CH3。在实施例中，R29独立地为–F。在实施例中，R29独立地为–NHC(O)CH3。在实施例中，R29独立地为–COOH。在实施例中，R29独立地为–SO2NH2。
在实施例中，R30独立地为氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基连接，以形成R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基连接，以形成R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基连接，以形成R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10独立地为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X10独立地为卤素。在实施例中，X10独立地为–F。在实施例中，X10独立地为–Cl。在实施例中，X10独立地为–Br。在实施例中，X10独立地为–I。
在实施例中，R10独立地为卤素。在实施例中，R10独立地为-CX10 3。在实施例中，R10独立地为-CHX10 2。在实施例中，R10独立地为-CH2X10。在实施例中，R10独立地为-OCX10 3。在实施例中，R10独立地为-OCH2X10。在实施例中，R10独立地为-OCHX10 2。在实施例中，R10独立地为-CN。在实施例中，R10独立地为-SOn10R10D。在实施例中，R10独立地为-SR10D。在实施例中，R10独立地为–SO2R10D。在实施例中，R10独立地为-SOv10NR10AR10B。在实施例中，R10独立地为–SO2NR10AR10B。在实施例中，R10独立地为-NHC(O)NR10AR10B。在实施例中，R10独立地为-N(O)m10。在实施例中，R10独立地为-NR10AR10B。在实施例中，R10独立地为-C(O)R10C。在实施例中，R10独立地为-C(O)-OR10C。在实施例中，R10独立地为-C(O)NR10AR10B。在实施例中，R10独立地为-OR10D。在实施例中，R10独立地为-NR10ASO2R10D。在实施例中，R10独立地为-NR10AC(O)R10C。在实施例中，R10独立地为-NR10AC(O)OR10C。在实施例中，R10独立地为-NR10AOR10C。在实施例中，R10独立地为甲氧基。在实施例中，R10独立地为乙氧基。在实施例中，R10独立地为丙氧基。在实施例中，R10独立地为丁氧基。在实施例中，R10独立地为戊氧基。
在实施例中，R10A独立地为氢。在实施例中，R10A独立地为-CF3。在实施例中，R10A独立地为-CBr3。在实施例中，R10A独立地为-CCl3。在实施例中，R10A独立地为-CI3。在实施例中，R10A独立地为-CHF2。在实施例中，R10A独立地为-CHBr2。在实施例中，R10A独立地为-CHCl2。在实施例中，R10A独立地为-CHI2。在实施例中，R10A独立地为-CH2F。在实施例中，R10A独立地为-CH2Br。在实施例中，R10A独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10A独立地为-CH2I。在实施例中，R10A独立地为-OH。在实施例中，R10A独立地为-COOH。在实施例中，R10A独立地为-CONH2。在实施例中，R10A独立地为R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R10A独立地为R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R10A独立地为R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R10A独立地为R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R10A独立地为R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R10A独立地为R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10A独立地为未取代的甲基。在实施例中，R10A独立地为未取代的乙基。在实施例中，R10A独立地为未取代的丙基。在实施例中，R10A独立地为未取代的丁基。在实施例中，R10A独立地为未取代的戊基。在实施例中，R10A独立地为未取代的己基。
在实施例中，R10B独立地为氢。在实施例中，R10B独立地为-CF3。在实施例中，R10B独立地为-CBr3。在实施例中，R10B独立地为-CCl3。在实施例中，R10B独立地为-CI3。在实施例中，R10B独立地为-CHF2。在实施例中，R10B独立地为-CHBr2。在实施例中，R10B独立地为-CHCl2。在实施例中，R10B独立地为-CHI2。在实施例中，R10B独立地为-CH2F。在实施例中，R10B独立地为-CH2Br。在实施例中，R10B独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10B独立地为-CH2I。在实施例中，R10B独立地为-OH。在实施例中，R10B独立地为-COOH。在实施例中，R10B独立地为-CONH2。在实施例中，R10B独立地为R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R10B独立地为R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R10B独立地为R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R10B独立地为R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R10B独立地为R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R10B独立地为R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10B独立地为未取代的甲基。在实施例中，R10B独立地为未取代的乙基。在实施例中，R10B独立地为未取代的丙基。在实施例中，R10B独立地为未取代的丁基。在实施例中，R10B独立地为未取代的戊基。在实施例中，R10B独立地为未取代的己基。
在实施例中，R10C独立地为氢。在实施例中，R10C独立地为-CF3。在实施例中，R10C独立地为-CBr3。在实施例中，R10C独立地为-CCl3。在实施例中，R10C独立地为-CI3。在实施例中，R10C独立地为-CHF2。在实施例中，R10C独立地为-CHBr2。在实施例中，R10C独立地为-CHCl2。在实施例中，R10C独立地为-CHI2。在实施例中，R10C独立地为-CH2F。在实施例中，R10C独立地为-CH2Br。在实施例中，R10C独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10C独立地为-CH2I。在实施例中，R10C独立地为-OH。在实施例中，R10C独立地为-COOH。在实施例中，R10C独立地为-CONH2。在实施例中，R10C独立地为R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R10C独立地为R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R10C独立地为R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R10C独立地为R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R10C独立地为R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R10C独立地为R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10C独立地为未取代的甲基。在实施例中，R10C独立地为未取代的乙基。在实施例中，R10C独立地为未取代的丙基。在实施例中，R10C独立地为未取代的丁基。在实施例中，R10C独立地为未取代的戊基。在实施例中，R10C独立地为未取代的己基。
在实施例中，R10D独立地为氢。在实施例中，R10D独立地为-CF3。在实施例中，R10D独立地为-CBr3。在实施例中，R10D独立地为-CCl3。在实施例中，R10D独立地为-CI3。在实施例中，R10D独立地为-CHF2。在实施例中，R10D独立地为-CHBr2。在实施例中，R10D独立地为-CHCl2。在实施例中，R10D独立地为-CHI2。在实施例中，R10D独立地为-CH2F。在实施例中，R10D独立地为-CH2Br。在实施例中，R10D独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10D独立地为-CH2I。在实施例中，R10D独立地为-OH。在实施例中，R10D独立地为-COOH。在实施例中，R10D独立地为-CONH2。在实施例中，R10D独立地为R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R10D独立地为R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)。在实施例中，R10D独立地为R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R10D独立地为R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)。在实施例中，R10D独立地为R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R10D独立地为R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10D独立地为未取代的甲基。在实施例中，R10D独立地为未取代的乙基。在实施例中，R10D独立地为未取代的丙基。在实施例中，R10D独立地为未取代的丁基。在实施例中，R10D独立地为未取代的戊基。在实施例中，R10D独立地为未取代的己基。
在实施例中，R10.1独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10.1独立地为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-OCX10.1 3、-OCH2X10.1、-OCHX10.1 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10.1为卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-OCX10.1 3、-OCH2X10.1、-OCHX10.1 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X10.1独立地为卤素。在实施例中，X10.1独立地为–F。在实施例中，X10.1独立地为–Cl。在实施例中，X10.1独立地为–Br。在实施例中，X10.1独立地为–I。
在实施例中，R10.1独立地为卤素。在实施例中，R10.1独立地为-CX10.1 3。在实施例中，R10.1独立地为-CHX10.1 2。在实施例中，R10.1独立地为-CH2X10.1。在实施例中，R10.1独立地为-OCX10.1 3。在实施例中，R10.1独立地为-OCH2X10.1。在实施例中，R10.1独立地为-OCHX10.1 2。在实施例中，R10.1独立地为-CN。在实施例中，R10.1独立地为-SOn10R10D。在实施例中，R10.1独立地为-SR10D。在实施例中，R10.1独立地为–SO2R10D。在实施例中，R10.1独立地为-SOv10NR10AR10B。在实施例中，R10.1独立地为–SO2NR10AR10B。在实施例中，R10.1独立地为-NHC(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.1独立地为-N(O)m10。在实施例中，R10.1独立地为-NR10AR10B。在实施例中，R10.1独立地为-C(O)R10C。在实施例中，R10.1独立地为-C(O)-OR10C。在实施例中，R10.1独立地为-C(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.1独立地为-OR10D。在实施例中，R10.1独立地为-NR10ASO2R10D。在实施例中，R10.1独立地为-NR10AC(O)R10C。在实施例中，R10.1独立地为-NR10AC(O)OR10C。在实施例中，R10.1独立地为-NR10AOR10C。在实施例中，R10.1独立地为甲氧基。在实施例中，R10.1独立地为乙氧基。在实施例中，R10.1独立地为丙氧基。在实施例中，R10.1独立地为丁氧基。在实施例中，R10.1独立地为戊氧基。在实施例中，R10.1独立地为–F。在实施例中，R10.1独立地为–Cl。在实施例中，R10.1独立地为-Br。在实施例中，R10.1独立地为-I。在实施例中，R10.1独立地为氧代。在实施例中，R10.1独立地为卤素。在实施例中，R10.1独立地为-CCl3。在实施例中，R10.1独立地为-CBr3。在实施例中，R10.1独立地为-CF3。在实施例中，R10.1独立地为-CI3。在实施例中，R10.1独立地为CHCl2。在实施例中，R10.1独立地为-CHBr2。在实施例中，R10.1独立地为-CHF2。在实施例中，R10.1独立地为-CHI2。在实施例中，R10.1独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10.1独立地为-CH2Br。在实施例中，R10.1独立地为-CH2F。在实施例中，R10.1独立地为-CH2I。在实施例中，R10.1独立地为-CN。在实施例中，R10.1独立地为-OH。在实施例中，R10.1独立地为-NH2。在实施例中，R10.1独立地为-COOH。在实施例中，R10.1独立地为-CONH2。在实施例中，R10.1独立地为-NO2。在实施例中，R10.1独立地为-SH。在实施例中，R10.1独立地为-SO3H。在实施例中，R10.1独立地为-SO4H。在实施例中，R10.1独立地为-SO2NH2。在实施例中，R10.1独立地为-NHNH2。在实施例中，R10.1独立地为-ONH2。在实施例中，R10.1独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R10.1独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R10.1独立地为-NHSO2H。在实施例中，R10.1独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R10.1独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R10.1独立地为-NHOH。在实施例中，R10.1独立地为-OCCl3。在实施例中，R10.1独立地为-OCF3。在实施例中，R10.1独立地为-OCBr3。在实施例中，R10.1独立地为-OCI3。在实施例中，R10.1独立地为-OCHCl2。在实施例中，R10.1独立地为-OCHBr2。在实施例中，R10.1独立地为-OCHI2。在实施例中，R10.1独立地为-OCHF2。在实施例中，R10.1独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R10.1独立地为-OCH2Br。在实施例中，R10.1独立地为-OCH2I。在实施例中，R10.1独立地为-OCH2F。在实施例中，R10.1独立地为-N3。在实施例中，R10.1独立地为–CH3。在实施例中，R10.1独立地为–OCH(CH3)2。在实施例中，R10.1独立地为–OCH3。在实施例中，R10.1独立地为氢。在实施例中，R10.1独立地为未取代的C1-C8烷氧基。在实施例中，R10.1独立地为未取代的C1-C6烷氧基。在实施例中，R10.1独立地为未取代的C1-C4烷氧基。
在实施例中，R10.2独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10.2独立地为氢、卤素、-CX10.2 3、-CHX10.2 2、-CH2X10.2、-OCX10.2 3、-OCH2X10.2、-OCHX10.2 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10.2为卤素、-CX10.2 3、-CHX10.2 2、-CH2X10.2、-OCX10.2 3、-OCH2X10.2、-OCHX10.2 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X10.2独立地为卤素。在实施例中，X10.2独立地为–F。在实施例中，X10.2独立地为–Cl。在实施例中，X10.2独立地为–Br。在实施例中，X10.2独立地为–I。
在实施例中，R10.2独立地为卤素。在实施例中，R10.2独立地为-CX10.2 3。在实施例中，R10.2独立地为-CHX10.2 2。在实施例中，R10.2独立地为-CH2X10.2。在实施例中，R10.2独立地为-OCX10.2 3。在实施例中，R10.2独立地为-OCH2X10.2。在实施例中，R10.2独立地为-OCHX10.2 2。在实施例中，R10.2独立地为-CN。在实施例中，R10.2独立地为-SOn10R10D。在实施例中，R10.2独立地为-SR10D。在实施例中，R10.2独立地为–SO2R10D。在实施例中，R10.2独立地为-SOv10NR10AR10B。在实施例中，R10.2独立地为–SO2NR10AR10B。在实施例中，R10.2独立地为-NHC(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.2独立地为-N(O)m10。在实施例中，R10.2独立地为-NR10AR10B。在实施例中，R10.2独立地为-C(O)R10C。在实施例中，R10.2独立地为-C(O)-OR10C。在实施例中，R10.2独立地为-C(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.2独立地为-OR10D。在实施例中，R10.2独立地为-NR10ASO2R10D。在实施例中，R10.2独立地为-NR10AC(O)R10C。在实施例中，R10.2独立地为-NR10AC(O)OR10C。在实施例中，R10.2独立地为-NR10AOR10C。在实施例中，R10.2独立地为甲氧基。在实施例中，R10.2独立地为乙氧基。在实施例中，R10.2独立地为丙氧基。在实施例中，R10.2独立地为丁氧基。在实施例中，R10.2独立地为戊氧基。在实施例中，R10.2独立地为–F。在实施例中，R10.2独立地为–Cl。在实施例中，R10.2独立地为-Br。在实施例中，R10.2独立地为-I。在实施例中，R10.2独立地为氧代。在实施例中，R10.2独立地为卤素。在实施例中，R10.2独立地为-CCl3。在实施例中，R10.2独立地为-CBr3。在实施例中，R10.2独立地为-CF3。在实施例中，R10.2独立地为-CI3。在实施例中，R10.2独立地为CHCl2。在实施例中，R10.2独立地为-CHBr2。在实施例中，R10.2独立地为-CHF2。在实施例中，R10.2独立地为-CHI2。在实施例中，R10.2独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10.2独立地为-CH2Br。在实施例中，R10.2独立地为-CH2F。在实施例中，R10.2独立地为-CH2I。在实施例中，R10.2独立地为-CN。在实施例中，R10.2独立地为-OH。在实施例中，R10.2独立地为-NH2。在实施例中，R10.2独立地为-COOH。在实施例中，R10.2独立地为-CONH2。在实施例中，R10.2独立地为-NO2。在实施例中，R10.2独立地为-SH。在实施例中，R10.2独立地为-SO3H。在实施例中，R10.2独立地为-SO4H。在实施例中，R10.2独立地为-SO2NH2。在实施例中，R10.2独立地为-NHNH2。在实施例中，R10.2独立地为-ONH2。在实施例中，R10.2独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R10.2独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R10.2独立地为-NHSO2H。在实施例中，R10.2独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R10.2独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R10.2独立地为-NHOH。在实施例中，R10.2独立地为-OCCl3。在实施例中，R10.2独立地为-OCF3。在实施例中，R10.2独立地为-OCBr3。在实施例中，R10.2独立地为-OCI3。在实施例中，R10.2独立地为-OCHCl2。在实施例中，R10.2独立地为-OCHBr2。在实施例中，R10.2独立地为-OCHI2。在实施例中，R10.2独立地为-OCHF2。在实施例中，R10.2独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R10.2独立地为-OCH2Br。在实施例中，R10.2独立地为-OCH2I。在实施例中，R10.2独立地为-OCH2F。在实施例中，R10.2独立地为-N3。在实施例中，R10.2独立地为–CH3。在实施例中，R10.2独立地为–OCH(CH3)2。在实施例中，R10.2独立地为–OCH3。在实施例中，R10.2独立地为氢。在实施例中，R10.2独立地为未取代的C1-C8烷氧基。在实施例中，R10.2独立地为未取代的C1-C6烷氧基。在实施例中，R10.2独立地为未取代的C1-C4烷氧基。
在实施例中，R10.3独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10.3独立地为氢、卤素、-CX10.3 3、-CHX10.3 2、-CH2X10.3、-OCX10.3 3、-OCH2X10.3、-OCHX10.3 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10.3为卤素、-CX10.3 3、-CHX10.3 2、-CH2X10.3、-OCX10.3 3、-OCH2X10.3、-OCHX10.3 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X10.3独立地为卤素。在实施例中，X10.3独立地为–F。在实施例中，X10.3独立地为–Cl。在实施例中，X10.3独立地为–Br。在实施例中，X10.3独立地为–I。
在实施例中，R10.3独立地为卤素。在实施例中，R10.3独立地为-CX10.3 3。在实施例中，R10.3独立地为-CHX10.3 2。在实施例中，R10.3独立地为-CH2X10.3。在实施例中，R10.3独立地为-OCX10.3 3。在实施例中，R10.3独立地为-OCH2X10.3。在实施例中，R10.3独立地为-OCHX10.3 2。在实施例中，R10.3独立地为-CN。在实施例中，R10.3独立地为-SOn10R10D。在实施例中，R10.3独立地为-SR10D。在实施例中，R10.3独立地为–SO2R10D。在实施例中，R10.3独立地为-SOv10NR10AR10B。在实施例中，R10.3独立地为–SO2NR10AR10B。在实施例中，R10.3独立地为-NHC(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.3独立地为-N(O)m10。在实施例中，R10.3独立地为-NR10AR10B。在实施例中，R10.3独立地为-C(O)R10C。在实施例中，R10.3独立地为-C(O)-OR10C。在实施例中，R10.3独立地为-C(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.3独立地为-OR10D。在实施例中，R10.3独立地为-NR10ASO2R10D。在实施例中，R10.3独立地为-NR10AC(O)R10C。在实施例中，R10.3独立地为-NR10AC(O)OR10C。在实施例中，R10.3独立地为-NR10AOR10C。在实施例中，R10.3独立地为甲氧基。在实施例中，R10.3独立地为乙氧基。在实施例中，R10.3独立地为丙氧基。在实施例中，R10.3独立地为丁氧基。在实施例中，R10.3独立地为戊氧基。在实施例中，R10.3独立地为–F。在实施例中，R10.3独立地为–Cl。在实施例中，R10.3独立地为-Br。在实施例中，R10.3独立地为-I。在实施例中，R10.3独立地为氧代。在实施例中，R10.3独立地为卤素。在实施例中，R10.3独立地为-CCl3。在实施例中，R10.3独立地为-CBr3。在实施例中，R10.3独立地为-CF3。在实施例中，R10.3独立地为-CI3。在实施例中，R10.3独立地为CHCl2。在实施例中，R10.3独立地为-CHBr2。在实施例中，R10.3独立地为-CHF2。在实施例中，R10.3独立地为-CHI2。在实施例中，R10.3独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10.3独立地为-CH2Br。在实施例中，R10.3独立地为-CH2F。在实施例中，R10.3独立地为-CH2I。在实施例中，R10.3独立地为-CN。在实施例中，R10.3独立地为-OH。在实施例中，R10.3独立地为-NH2。在实施例中，R10.3独立地为-COOH。在实施例中，R10.3独立地为-CONH2。在实施例中，R10.3独立地为-NO2。在实施例中，R10.3独立地为-SH。在实施例中，R10.3独立地为-SO3H。在实施例中，R10.3独立地为-SO4H。在实施例中，R10.3独立地为-SO2NH2。在实施例中，R10.3独立地为-NHNH2。在实施例中，R10.3独立地为-ONH2。在实施例中，R10.3独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R10.3独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R10.3独立地为-NHSO2H。在实施例中，R10.3独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R10.3独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R10.3独立地为-NHOH。在实施例中，R10.3独立地为-OCCl3。在实施例中，R10.3独立地为-OCF3。在实施例中，R10.3独立地为-OCBr3。在实施例中，R10.3独立地为-OCI3。在实施例中，R10.3独立地为-OCHCl2。在实施例中，R10.3独立地为-OCHBr2。在实施例中，R10.3独立地为-OCHI2。在实施例中，R10.3独立地为-OCHF2。在实施例中，R10.3独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R10.3独立地为-OCH2Br。在实施例中，R10.3独立地为-OCH2I。在实施例中，R10.3独立地为-OCH2F。在实施例中，R10.3独立地为-N3。在实施例中，R10.3独立地为–CH3。在实施例中，R10.3独立地为–OCH(CH3)2。在实施例中，R10.3独立地为–OCH3。在实施例中，R10.3独立地为氢。在实施例中，R10.3独立地为未取代的C1-C8烷氧基。在实施例中，R10.3独立地为未取代的C1-C6烷氧基。在实施例中，R10.3独立地为未取代的C1-C4烷氧基。
在实施例中，R10.4独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10.4独立地为氢、卤素、-CX10.4 3、-CHX10.4 2、-CH2X10.4、-OCX10.4 3、-OCH2X10.4、-OCHX10.4 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10.4为卤素、-CX10.4 3、-CHX10.4 2、-CH2X10.4、-OCX10.4 3、-OCH2X10.4、-OCHX10.4 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X10.4独立地为卤素。在实施例中，X10.4独立地为–F。在实施例中，X10.4独立地为–Cl。在实施例中，X10.4独立地为–Br。在实施例中，X10.4独立地为–I。
在实施例中，R10.4独立地为卤素。在实施例中，R10.4独立地为-CX10.4 3。在实施例中，R10.4独立地为-CHX10.4 2。在实施例中，R10.4独立地为-CH2X10.4。在实施例中，R10.4独立地为-OCX10.4 3。在实施例中，R10.4独立地为-OCH2X10.4。在实施例中，R10.4独立地为-OCHX10.4 2。在实施例中，R10.4独立地为-CN。在实施例中，R10.4独立地为-SOn10R10D。在实施例中，R10.4独立地为-SR10D。在实施例中，R10.4独立地为–SO2R10D。在实施例中，R10.4独立地为-SOv10NR10AR10B。在实施例中，R10.4独立地为–SO2NR10AR10B。在实施例中，R10.4独立地为-NHC(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.4独立地为-N(O)m10。在实施例中，R10.4独立地为-NR10AR10B。在实施例中，R10.4独立地为-C(O)R10C。在实施例中，R10.4独立地为-C(O)-OR10C。在实施例中，R10.4独立地为-C(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.4独立地为-OR10D。在实施例中，R10.4独立地为-NR10ASO2R10D。在实施例中，R10.4独立地为-NR10AC(O)R10C。在实施例中，R10.4独立地为-NR10AC(O)OR10C。在实施例中，R10.4独立地为-NR10AOR10C。在实施例中，R10.4独立地为甲氧基。在实施例中，R10.4独立地为乙氧基。在实施例中，R10.4独立地为丙氧基。在实施例中，R10.4独立地为丁氧基。在实施例中，R10.4独立地为戊氧基。在实施例中，R10.4独立地为–F。在实施例中，R10.4独立地为–Cl。在实施例中，R10.4独立地为-Br。在实施例中，R10.4独立地为-I。在实施例中，R10.4独立地为氧代。在实施例中，R10.4独立地为卤素。在实施例中，R10.4独立地为-CCl3。在实施例中，R10.4独立地为-CBr3。在实施例中，R10.4独立地为-CF3。在实施例中，R10.4独立地为-CI3。在实施例中，R10.4独立地为CHCl2。在实施例中，R10.4独立地为-CHBr2。在实施例中，R10.4独立地为-CHF2。在实施例中，R10.4独立地为-CHI2。在实施例中，R10.4独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10.4独立地为-CH2Br。在实施例中，R10.4独立地为-CH2F。在实施例中，R10.4独立地为-CH2I。在实施例中，R10.4独立地为-CN。在实施例中，R10.4独立地为-OH。在实施例中，R10.4独立地为-NH2。在实施例中，R10.4独立地为-COOH。在实施例中，R10.4独立地为-CONH2。在实施例中，R10.4独立地为-NO2。在实施例中，R10.4独立地为-SH。在实施例中，R10.4独立地为-SO3H。在实施例中，R10.4独立地为-SO4H。在实施例中，R10.4独立地为-SO2NH2。在实施例中，R10.4独立地为-NHNH2。在实施例中，R10.4独立地为-ONH2。在实施例中，R10.4独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R10.4独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R10.4独立地为-NHSO2H。在实施例中，R10.4独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R10.4独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R10.4独立地为-NHOH。在实施例中，R10.4独立地为-OCCl3。在实施例中，R10.4独立地为-OCF3。在实施例中，R10.4独立地为-OCBr3。在实施例中，R10.4独立地为-OCI3。在实施例中，R10.4独立地为-OCHCl2。在实施例中，R10.4独立地为-OCHBr2。在实施例中，R10.4独立地为-OCHI2。在实施例中，R10.4独立地为-OCHF2。在实施例中，R10.4独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R10.4独立地为-OCH2Br。在实施例中，R10.4独立地为-OCH2I。在实施例中，R10.4独立地为-OCH2F。在实施例中，R10.4独立地为-N3。在实施例中，R10.4独立地为–CH3。在实施例中，R10.4独立地为–OCH(CH3)2。在实施例中，R10.4独立地为–OCH3。在实施例中，R10.4独立地为氢。在实施例中，R10.4独立地为未取代的C1-C8烷氧基。在实施例中，R10.4独立地为未取代的C1-C6烷氧基。在实施例中，R10.4独立地为未取代的C1-C4烷氧基。
在实施例中，R10.5独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
在实施例中，R10.5独立地为氢、卤素、-CX10.5 3、-CHX10.5 2、-CH2X10.5、-OCX10.5 3、-OCH2X10.5、-OCHX10.5 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、R28取代的或未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28取代的或未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、R28取代的或未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28取代的或未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、R28取代的或未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或R28取代的或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。在实施例中，R10.5为卤素、-CX10.5 3、-CHX10.5 2、-CH2X10.5、-OCX10.5 3、-OCH2X10.5、-OCHX10.5 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。X10.5独立地为卤素。在实施例中，X10.5独立地为–F。在实施例中，X10.5独立地为–Cl。在实施例中，X10.5独立地为–Br。在实施例中，X10.5独立地为–I。
在实施例中，R10.5独立地为卤素。在实施例中，R10.5独立地为-CX10.5 3。在实施例中，R10.5独立地为-CHX10.5 2。在实施例中，R10.5独立地为-CH2X10.5。在实施例中，R10.5独立地为-OCX10.5 3。在实施例中，R10.5独立地为-OCH2X10.5。在实施例中，R10.5独立地为-OCHX10.5 2。在实施例中，R10.5独立地为-CN。在实施例中，R10.5独立地为-SOn10R10D。在实施例中，R10.5独立地为-SR10D。在实施例中，R10.5独立地为–SO2R10D。在实施例中，R10.5独立地为-SOv10NR10AR10B。在实施例中，R10.5独立地为–SO2NR10AR10B。在实施例中，R10.5独立地为-NHC(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.5独立地为-N(O)m10。在实施例中，R10.5独立地为-NR10AR10B。在实施例中，R10.5独立地为-C(O)R10C。在实施例中，R10.5独立地为-C(O)-OR10C。在实施例中，R10.5独立地为-C(O)NR10AR10B。在实施例中，R10.5独立地为-OR10D。在实施例中，R10.5独立地为-NR10ASO2R10D。在实施例中，R10.5独立地为-NR10AC(O)R10C。在实施例中，R10.5独立地为-NR10AC(O)OR10C。在实施例中，R10.5独立地为-NR10AOR10C。在实施例中，R10.5独立地为甲氧基。在实施例中，R10.5独立地为乙氧基。在实施例中，R10.5独立地为丙氧基。在实施例中，R10.5独立地为丁氧基。在实施例中，R10.5独立地为戊氧基。在实施例中，R10.5独立地为–F。在实施例中，R10.5独立地为–Cl。在实施例中，R10.5独立地为-Br。在实施例中，R10.5独立地为-I。在实施例中，R10.5独立地为氧代。在实施例中，R10.5独立地为卤素。在实施例中，R10.5独立地为-CCl3。在实施例中，R10.5独立地为-CBr3。在实施例中，R10.5独立地为-CF3。在实施例中，R10.5独立地为-CI3。在实施例中，R10.5独立地为CHCl2。在实施例中，R10.5独立地为-CHBr2。在实施例中，R10.5独立地为-CHF2。在实施例中，R10.5独立地为-CHI2。在实施例中，R10.5独立地为-CH2Cl。在实施例中，R10.5独立地为-CH2Br。在实施例中，R10.5独立地为-CH2F。在实施例中，R10.5独立地为-CH2I。在实施例中，R10.5独立地为-CN。在实施例中，R10.5独立地为-OH。在实施例中，R10.5独立地为-NH2。在实施例中，R10.5独立地为-COOH。在实施例中，R10.5独立地为-CONH2。在实施例中，R10.5独立地为-NO2。在实施例中，R10.5独立地为-SH。在实施例中，R10.5独立地为-SO3H。在实施例中，R10.5独立地为-SO4H。在实施例中，R10.5独立地为-SO2NH2。在实施例中，R10.5独立地为-NHNH2。在实施例中，R10.5独立地为-ONH2。在实施例中，R10.5独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R10.5独立地为-NHC(O)NH2。在实施例中，R10.5独立地为-NHSO2H。在实施例中，R10.5独立地为-NHC(O)H。在实施例中，R10.5独立地为-NHC(O)OH。在实施例中，R10.5独立地为-NHOH。在实施例中，R10.5独立地为-OCCl3。在实施例中，R10.5独立地为-OCF3。在实施例中，R10.5独立地为-OCBr3。在实施例中，R10.5独立地为-OCI3。在实施例中，R10.5独立地为-OCHCl2。在实施例中，R10.5独立地为-OCHBr2。在实施例中，R10.5独立地为-OCHI2。在实施例中，R10.5独立地为-OCHF2。在实施例中，R10.5独立地为-OCH2Cl。在实施例中，R10.5独立地为-OCH2Br。在实施例中，R10.5独立地为-OCH2I。在实施例中，R10.5独立地为-OCH2F。在实施例中，R10.5独立地为-N3。在实施例中，R10.5独立地为–CH3。在实施例中，R10.5独立地为–OCH(CH3)2。在实施例中，R10.5独立地为–OCH3。在实施例中，R10.5独立地为氢。在实施例中，R10.5独立地为未取代的C1-C8烷氧基。在实施例中，R10.5独立地为未取代的C1-C6烷氧基。在实施例中，R10.5独立地为未取代的C1-C4烷氧基。
在实施例中，X、X3、X7、X9和X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I。在实施例中，X为–F。在实施例中，X为–Cl。在实施例中，X为–Br。在实施例中，X为–I。
在实施例中，X1为–F。在实施例中，X1为–Cl。在实施例中，X1为–Br。在实施例中，X1为–I。在实施例中，X2为–F。在实施例中，X2为–Cl。在实施例中，X2为–Br。在实施例中，X2为–I。在实施例中，X3为–F。在实施例中，X3为–Cl。在实施例中，X3为–Br。在实施例中，X3为–I。在实施例中，X4为–F。在实施例中，X4为–Cl。在实施例中，X4为–Br。在实施例中，X4为–I。在实施例中，X5为–F。在实施例中，X5为–Cl。在实施例中，X5为–Br。在实施例中，X5为–I。在实施例中，X6为–F。在实施例中，X6为–Cl。在实施例中，X6为–Br。在实施例中，X6为–I。在实施例中，X7为–F。在实施例中，X7为–Cl。在实施例中，X7为–Br。在实施例中，X7为–I。在实施例中，X8为–F。在实施例中，X8为–Cl。在实施例中，X8为–Br。在实施例中，X8为–I。在实施例中，X9为–F。在实施例中，X9为–Cl。在实施例中，X9为–Br。在实施例中，X9为–I。在实施例中，X10为–F。在实施例中，X10为–Cl。在实施例中，X10为–Br。在实施例中，X10为–I。在实施例中，X21为–F。在实施例中，X21为–Cl。在实施例中，X21为–Br。在实施例中，X21为–I。
在实施例中，z7为0。在实施例中，z7为1。在实施例中，z7为2。在实施例中，z7为3。在实施例中，z7为4。在实施例中，z7为5。在实施例中，z9为0。在实施例中，z9为1。在实施例中，z9为2。在实施例中，z9为3。在实施例中，z9为4。在实施例中，z9为5。在实施例中，z10为0。在实施例中，z10为1。在实施例中，z10为2。在实施例中，z10为3。在实施例中，z10为4。在实施例中，z10为5。在实施例中，z21为0。在实施例中，z21为1。在实施例中，z21为2。在实施例中，z21为3。在实施例中，z21为4。在实施例中，z21为5。
在实施例中，n3为0。在实施例中，n3为1。在实施例中，n3为2。在实施例中，n3为3。在实施例中，n3为4。在实施例中，n7为0。在实施例中，n7为1。在实施例中，n7为2。在实施例中，n7为3。在实施例中，n7为4。在实施例中，n9为0。在实施例中，n9为1。在实施例中，n9为2。在实施例中，n9为3。在实施例中，n9为4。在实施例中，n10为0。在实施例中，n10为1。在实施例中，n10为2。在实施例中，n10为3。在实施例中，n10为4。在实施例中，n21为0。在实施例中，n21为1。在实施例中，n21为2。在实施例中，n21为3。在实施例中，n21为4。
在实施例中，m3为1。在实施例中，m3为2。在实施例中，v3为1。在实施例中，v3为2。在实施例中，m7为1。在实施例中，m7为2。在实施例中，v7为1。在实施例中，v7为2。在实施例中，m9为1。在实施例中，m9为2。在实施例中，v9为1。在实施例中，v9为2。在实施例中，m10为1。在实施例中，m10为2。在实施例中，v10为1。在实施例中，v10为2。在实施例中，m21为1。在实施例中，m21为2。在实施例中，v21为1。在实施例中，v21为2。
环A可以为环烷基。环A可以为C3-C8环烷基。
环A可以为3元到8元杂环烷基。环A可以为4元到6元杂环烷基。环A可以为5元到6元杂环烷基。环A可以为5元杂环烷基。环A可以为6元杂环烷基。
在实施例中，环A为C6-C12芳基。在实施例中，环A为C6-C10芳基。在实施例中，环A为苯基。在实施例中，环A为萘基。在实施例中，环A为二苯基。
在实施例中，环A为5元到10元杂芳基。在实施例中，环A为5元到6元杂芳基。在实施例中，环A为5元杂芳基。在实施例中，环A为6元杂芳基。
在实施例中，环A为吡咯基。在实施例中，环A为吡唑基。在实施例中，环A为咪唑基。在实施例中，环A为噻吩基。在实施例中，环A为苯硫基。在实施例中，环A为噻吩基。在实施例中，环A为恶唑基。在实施例中，环A为异恶唑基.在实施例中，环A为异噻唑基。在实施例中，环A为噻唑基。在实施例中，环A为恶二唑基。在实施例中，环A为吡啶基。在实施例中，环A为哒嗪基。在实施例中，环A为嘧啶基。在实施例中，环A为吡嗪基。在实施例中，环A为三嗪基。在实施例中，环A为吲哚基。在实施例中，环A为苯并呋喃基。在实施例中，环A为萘基。在实施例中，环A为四氢萘基。在实施例中，环A为二氢苯并哌喃基。在实施例中，环A为2,3-二氢-1H-茚基。
在实施例中，化合物为
Figure BDA0002723555330000981
Figure BDA0002723555330000982
Figure BDA0002723555330000991
Figure BDA0002723555330001001
Figure BDA0002723555330001011
Figure BDA0002723555330001012
在实施例中，化合物为本文(例如，在方面、实施例、实例、附图、表格或权利要求中)描述的化合物。
在实施例中，化合物为A2-26、A2-27、A2-28、A2-60、A2-29、A2-35、A2-36、A2-61、A2-38、A2-37、A2-63、A2-64、KZ-1-18、KZ-1-39、KZ-1-14、KZ-1-16、KZ-1-15、KZ-1-26、KZ-1-20、KZ-1-30、KZ-1-23、A2-72、A2-39、KZ-1-34、KZ-1-38、KZ-1-17、KZ-1-36、KZ-1-3、A2-123、A2-124、A2-125、A2-126、A2-127、A2-128、A2-129、A2-130、A2-131、A2-132、A2-133、A2-134、A2-143、KZ-1-9、KZ-1-37、KZ-1-32、KZ-1-33、KZ-1-12、KZ-1-13、KZ-1-11、KZ-1-25、A2-73、KZ-1-19、KZ-1-40、A2-70、A2-71、KZ-1-27、KZ-1-22、A2-83、A2-87、A2-84、A2-85、A2-86、KZ-1-21、A2-154、A2-155、A2-156、A2-157、A2-170、A2-171、A2-172、A2-173、A2-174、A2-175、A2-176、A2-177、A2-178、A2-179、A2-180、A2-181、A2-144、A2-145、A2-152、A2-153、A2-189、A2-190、A2-191、A2-192、A2-193、A2-194、A2-202、A2-203、A2-204、A2-207、A2-208、KZ-1-80或KZ-1-81。
在实施例中，化合物为A2-29、A2-123、A2-124、A2-125、A2-126、A2-130、A2-85、A2-171或A2-172。
在实施例中，化合物为
Figure BDA0002723555330001013
Figure BDA0002723555330001014
Figure BDA0002723555330001021
在一些实施例中，如本文所描述的化合物可以包含R7、R10和/或其它变体的多个实例。在此类实施例中，每个变体可以任选地不同并且可以被适当地标记，从而为了更清晰的目的对每个基团进行区分。例如，在每个R21、R7、R9和/或R10不同的情况下，其可以分别被称为例如R21.1、R21.2、R21.3、R21.4、R21.5、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R10.7、R10.8、R10.9，其中R21的定义被假设为R21.1、R21.2、R21.3、R21.4、R21.5；R7的定义被假设为R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5；R9的定义被假设为R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5；R10为的定义被假设为R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R10.7、R10.8、R10.9。在R21、R7、R9、R10的定义内使用的变体和/或多个实例中出现并且不同的其它变体可以类似地被适当地标记，从而为了更清晰的目的对每个基团进行区分。在一些实施例中，化合物为本文(例如，在方面、实施例、实例、权利要求或表格中)描述的化合物。
在实施例中，化合物不是Jpn.Kokai Tokkyo Koho(2003)、JP 2003277340A20031002、JP2003277340或laid open JP application JP 2003277340中描述的化合物，所述申请中的每个出于所有目的以其整体并入。
III.药物组合物
在一方面，提供了一种包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在药物组合物的实施例中，化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量被包含在内。
在药物组合物的实施例中，药物组合物包含第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施例中，药物组合物包含治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施例中，第二药剂为用于治疗哮喘的药剂。在实施例中，第二药剂为抗炎药剂。在实施例中，第二药剂为抗自身免疫性疾病药剂。
IV.使用方法
在一方面，提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的整联蛋白α2β1抑制剂。在实施例中，α2β1抑制剂为核酸(例如，DNA、RNA、siRNA或反义寡核苷酸)、蛋白质(例如，抗体或其抗原结合片段)或化合物(例如，本文所描述的化合物)。
在一方面，提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，化合物为
Figure BDA0002723555330001031
Figure BDA0002723555330001032
在实施例中，化合物为
Figure BDA0002723555330001033
在实施例中，化合物为
Figure BDA0002723555330001034
在实施例中，化合物为PCT/US06/22225中描述的化合物(例如，化合物的属或例示的化合物)，所述申请出于所有目的通过引用以其整体并入。在实施例中，化合物为US 2009/0197861中描述的化合物(例如，化合物的属或例示的化合物)，所述申请出于所有目的通过引用以其整体并入。在实施例中，化合物为美国专利8,258,159中描述的化合物(例如，化合物的属或例示的化合物)，所述申请出于所有目的通过引用以其整体并入。在实施例中，化合物为Halland,N.、H.Blum等人(2014)“作为高活性整联蛋白α2β1拮抗剂的小大环化合物(Small Macrocycles As HighlyActive Integrin alpha 2beta 1Antagonists)”《美国化学学会药物化学快报(AcsMedicinal Chemistry Letters)》5(2):193-198中描述的化合物(例如，化合物的属或例示的化合物)，所述申请出于所有目的通过引用以其整体并入。在实施例中，化合物为Miller,M.W.、S.Basra等人(2009)“整联蛋白α2β1的通过变构机制防止病理性血栓形成的小分子抑制剂(Small-molecule inhibitors of integrin alpha2beta1 that preventpathological thrombus formation via an allosteric mechanism)”《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)》106(3):719-724中描述的化合物(例如，化合物的属或例示的化合物)，所述申请出于所有目的通过引用以其整体并入。在实施例中，化合物为Choi,S.、G.Vilaire等人(2007)“整联蛋白α2β1的小分子抑制剂(Small moleculeinhibitors of integrin alpha2beta1)”《药物化学杂志(J Med Chem)》50(22):5457-5462中描述的化合物(例如，化合物的属或例示的化合物)，所述申请出于所有目的通过引用以其整体并入。
本文提供了用于治疗哮喘的方法。在实施例中，哮喘为重度哮喘。在实施例中，哮喘为急性重度哮喘。在实施例中，哮喘为中度哮喘。在一方面，是一种用于通过向有需要的受试者施用α2β1抑制剂(例如，其中α2β1抑制剂是具有本文所描述的式的，包含其实施例的化合物)来治疗哮喘的方法。在一个实施例中，是一种用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的α2β1抑制剂来治疗哮喘的方法，其中α2β1抑制剂是具有本文所描述的式的，包含其实施例的α2β1抑制剂化合物)。α2β1抑制剂化合物可以为具有本文所描述的式的，包含其实施例的化合物。α2β1抑制剂化合物可以为如本文所描述的药物组合物，包含其实施例。
在一个实施例中，是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的α2β1抑制剂来治疗哮喘的方法，其中所述施用是通过吸入。
在一方面，提供了一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物。
在实施例中，炎性疾病为关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作的糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、修格连氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、爱迪生氏病、白癜风、哮喘、变应性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻病、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、肠缺血再灌注损伤结节病、中风、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病或特应性皮炎。
在一方面，提供了一种治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物。
在实施例中，自身免疫性疾病为关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作的糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、修格连氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、爱迪生氏病、白癜风、哮喘、变应性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻病、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病或特应性皮炎。
在实施例中，方法包含施用第二药剂(例如治疗剂)。在实施例中，方法包含施用治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在实施例中，第二药剂为抗炎药剂。
应理解，本文所描述的实例和实施例仅是出于说明性目的，并且根据其进行的各种修改或改变将启发本领域的技术人员并且将被包含在本申请的精神与权限范围内和所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的以其整体通过并入。
V.实施例
实施例P1.具有下式的化合物：
Figure BDA0002723555330001041
其中
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
L1为键或–C(O)-；
R2为氢或取代的或未取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R4为氢或取代的或未取代的烷基；
W1为O、S、NR8；
W2为O、S、NR5；
R5为氢或取代的或未取代的烷基；
L2为键或–CHR6-；
R6为氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基；
W1和R6可以任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基；
R7为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R8为氢或取代的或未取代的烷基；
R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n3和n7独立地为0到3的整数；并且
m3、m7、v3和v7独立地为1或2。
实施例P2.实施例P1的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001051
其中
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R21独立地为卤素、-CX21 3、-CHX21 2、-CH2X21、-OCX21 3、-OCH2X21、-OCHX21 2、-CN、-SOn21R21D、-SOv21NR21AR21B、-NHC(O)NR21AR21B、-N(O)m21、-NR21AR21B、-C(O)R21C、-C(O)-OR21C、-C(O)NR21AR21B、-OR21D、-NR21ASO2R21D、-NR21AC(O)R21C、-NR21AC(O)OR21C、-NR21AOR21C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
z21为0到5的整数；
R21A、R21B、R21C和R21D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R21A和R21B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X和X21独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n21独立地为0到3的整数；并且
m21和v21独立地为1或2。
实施例P3.实施例P1到P2之一的化合物，其中R1为未取代的C1-C6烷基。
实施例P4.实施例P1到P2之一的化合物，其中R1为
Figure BDA0002723555330001061
或取代的或未取代的C4-C8烷基；
其中
R10独立地为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R10取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
X和X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n10独立地为0到4的整数；
m10和v10独立地为1或2；并且
z10为0到5的整数。
实施例P5.实施例P1到P4之一的化合物，其中L2为–CHR6-；
实施例P6.实施例P1到P4之一的化合物，其中L2为键。
实施例P7.实施例P1到P5之一的化合物，其中R6为未取代的烷基。
实施例P8.实施例P1到P5之一的化合物，其中R6为氢。
实施例P9.实施例P1到P8之一的化合物，其中W1为NH。
实施例P10.实施例P1到P8之一的化合物，其中W1为S。
实施例P11.实施例P1到P8之一的化合物，其中W1为O。
实施例P12.实施例P1到P11之一的化合物，其中W2为NH。
实施例P13.实施例P1到P11之一的化合物，其中W2为S。
实施例P14.实施例P1到P11之一的化合物，其中W2为O。
实施例P15.实施例P1到P14之一的化合物，其中W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
实施例P16.实施例P1到P14之一的化合物，其中W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
实施例P17.实施例P1到P14之一的化合物，其中W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330001062
Figure BDA0002723555330001063
实施例P18.实施例P1到P17之一的化合物，其中R2、R4、R5和R8为氢。
实施例P19.实施例P1到P18之一的化合物，其中R3为取代的或未取代的C1-C6烷基。
实施例P20.实施例P1到P18之一的化合物，其中R3为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。
实施例P21.实施例P1到P18之一的化合物，其中R3为氢。
实施例P22.实施例P1到P21之一的化合物，其中L1为键。
实施例P23.实施例P1到P21之一的化合物，其中L1为–C(O)-。
实施例P24.实施例P1和P3到P23之一的化合物，其中R7为未取代的C1-C6烷基。
实施例P25.实施例P1和P3到P23之一的化合物，其中R7为未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
实施例P26.实施例P2到P23之一的化合物，其中环A为5元到6元杂芳基。
实施例P27.实施例P2到P23之一的化合物，其中环A为苯基。
实施例P28.实施例P2到P27之一的化合物，其中z21为1到5的整数。
实施例P29.实施例P2到P27之一的化合物，其中z21为0。
实施例P30.实施例P1到P29之一的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001071
实施例P31.实施例P1到P29之一的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001072
实施例P32.实施例P1到P29之一的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001073
其中R1为
Figure BDA0002723555330001074
Figure BDA0002723555330001075
实施例P33.实施例P32的化合物，其中
Figure BDA0002723555330001076
为
Figure BDA0002723555330001081
Figure BDA0002723555330001082
其中z21为0到5的整数；
Figure BDA0002723555330001083
其中z21为0到4的整数；
Figure BDA0002723555330001084
Figure BDA0002723555330001085
其中R7为取代的或未取代的环烷基；
Figure BDA0002723555330001086
Figure BDA0002723555330001087
其中z21为0到3的整数；
Figure BDA0002723555330001088
其中z21为0到2的整数；或
Figure BDA0002723555330001089
其中z21为1到5的整数。实施例P34.实施例P1到P29之一的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001091
其中R1为
Figure BDA0002723555330001092
实施例P35.实施例P34的化合物，其中
Figure BDA0002723555330001093
为
Figure BDA0002723555330001094
Figure BDA0002723555330001095
其中z21为0到5的整数；
Figure BDA0002723555330001096
Figure BDA0002723555330001097
其中z21为0到4的整数；
Figure BDA0002723555330001098
Figure BDA0002723555330001099
其中R7为取代的或未取代的环烷基；
Figure BDA0002723555330001101
Figure BDA0002723555330001102
其中z21为0到3的整数；或
Figure BDA0002723555330001103
其中z21为0到2的整数。
实施例P36.实施例P1的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001104
实施例P37.一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和实施例P1到P36之一的化合物。
实施例P38.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的整联蛋白α2β1抑制剂。
实施例P39.实施例P38的方法，其中α2β1抑制剂为核酸、蛋白质或化合物。
实施例P40.实施例P38的方法，其中α2β1抑制剂为实施例P1到P36之一的化合物。
实施例P41.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的实施例P1到P36之一的化合物。
实施例P42.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物或一种药学上的，所述化合物具有式：
Figure BDA0002723555330001105
其中
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
L1为键或–C(O)-；
R2为氢或取代的或未取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R4为氢或取代的或未取代的烷基；
W1为O、S、NR8；
W2为O、S、NR5；
R5为氢或取代的或未取代的烷基；
L2为键或–CHR6-；
R6为氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基；
W1和R6可以任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基；
R7为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R8为氢或取代的或未取代的烷基；
R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n3和n7独立地为0到3的整数；并且
m3、m7、v3和v7独立地为1或2。
实施例P43.实施例P42的方法，其中R1为
Figure BDA0002723555330001111
Figure BDA0002723555330001112
或取代的或未取代的C4-C8烷基；
其中
R9独立地为卤素、-CX9 3、-CHX9 2、-CH2X9、-OCX9 3、-OCH2X9、-OCHX9 2、-CN、-SOn9R9D、-SOv9NR9AR9B、-NHC(O)NR9AR9B、-N(O)m9、-NR9AR9B、-C(O)R9C、-C(O)-OR9C、-C(O)NR9AR9B、-OR9D、-NR9ASO2R9D、-NR9AC(O)R9C、-NR9AC(O)OR9C、-NR9AOR9C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R9取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R10独立地为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R10取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R9A和R9B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
X、X9和X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n9和n10独立地为0到4的整数；
m9、m10、v9和v10独立地为1或2；
z9为0到5的整数；并且
z10为0到5的整数。
实施例P44.实施例P42到P43之一的方法，其中R1为
Figure BDA0002723555330001121
实施例P45.实施例P42的方法，其中化合物为
Figure BDA0002723555330001122
Figure BDA0002723555330001123
实施例P46.实施例P42的方法，其中化合物为
Figure BDA0002723555330001124
VI.另外的实施例
实施例1.一种化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001125
其中
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
L1为键或–C(O)-；
R2为氢或取代的或未取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；或–OR3为前药部分；
R4为氢或取代的或未取代的烷基；
W1为O、S、NR8；
W2为O、S、NR5；
R5为氢或取代的或未取代的烷基；
L2为键或–C(R6)2-；
R6为氢、＝NH、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基；
W1和R6可以任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基；
R7为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R8为氢或取代的或未取代的烷基；
R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n3和n7独立地为0到3的整数；并且
m3、m7、v3和v7独立地为1或2。
实施例2.实施例1化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001131
其中
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R21独立地为卤素、-CX21 3、-CHX21 2、-CH2X21、-OCX21 3、-OCH2X21、-OCHX21 2、-CN、-SOn21R21D、-SOv21NR21AR21B、-NHC(O)NR21AR21B、-N(O)m21、-NR21AR21B、-C(O)R21C、-C(O)-OR21C、-C(O)NR21AR21B、-OR21D、-NR21ASO2R21D、-NR21AC(O)R21C、-NR21AC(O)OR21C、-NR21AOR21C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
z21为0到5的整数；
R21A、R21B、R21C和R21D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R21A和R21B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X和X21独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n21独立地为0到3的整数；并且
m21和v21独立地为1或2。
实施例3.实施例1到2之一的化合物，其中R1为未取代的C1-C6烷基。
实施例4.实施例1到2之一的化合物，其中R1为
Figure BDA0002723555330001141
或取代的或未取代的C4-C8烷基；
其中
R10独立地为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R10取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
X和X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n10独立地为0到4的整数；
m10和v10独立地为1或2；并且
z10为0到5的整数。
实施例5.实施例1到4之一的化合物，其中L2为–C(R6)2-。
实施例6.实施例1到4之一的化合物，其中L2为–CHR6-。
实施例7.实施例1到4之一的化合物，其中L2为键。
实施例8.实施例1到6之一的化合物，其中R6为未取代的烷基。
实施例9.实施例1到6之一的化合物，其中R6为氢。
实施例10.实施例1到9之一的化合物，其中W1为NH。
实施例11.实施例1到9之一的化合物，其中W1为S。
实施例12.实施例1到9之一的化合物，其中W1为O。
实施例13.实施例1到12之一的化合物，其中W2为NH。
实施例14.实施例1到12之一的化合物，其中W2为S。
实施例15.实施例1到12之一的化合物，其中W2为O。
实施例16.实施例1到15之一的化合物，其中W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
实施例17.实施例1到15之一的化合物，其中W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
实施例18.实施例1到15之一的化合物，其中W1和R6连接以形成
Figure BDA0002723555330001151
Figure BDA0002723555330001152
Figure BDA0002723555330001153
实施例19.实施例1到18之一的化合物，其中R2、R4、R5和R8为氢。
实施例20.实施例1到19之一的化合物，其中R3为取代的或未取代的C1-C6烷基。
实施例21.实施例1到19之一的化合物，其中R3为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。
实施例22.实施例1到19之一的化合物，其中-OR3为前药部分。
实施例23.实施例1到19之一的化合物，其中-OR3为能够被酯酶或酰胺酶从化合物的其余部分切割的前药部分。
实施例24.实施例1到19之一的化合物，其中R3为取代的或未取代的C1-C8烷基、
Figure BDA0002723555330001154
取代的或未取代的芳基、(酰氧基)烷基、[(烷氧基羰基)氧基]甲基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基。
实施例25.实施例1到19之一的化合物，其中R3为氢。
实施例26.实施例1到25之一的化合物，其中L1为键。
实施例27.实施例1到25之一的化合物，其中L1为–C(O)-。
实施例28.实施例1和3到27之一的化合物，其中R7为未取代的C1-C6烷基。
实施例29.实施例1和3到27之一的化合物，其中R7为未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
实施例30.实施例1和3到27之一的化合物，其中R7为取代的或未取代的环己基。
实施例31.实施例1和3到27之一的化合物，其中R7为取代的或未取代的环己基、金刚烷基、四氢萘基、二氢茚基或双环[3.3.1]庚烷基、2,3-二氢-1H-茚基。
实施例32.实施例1和3到27之一的化合物，其中R7为取代的或未取代的C7-C12稠合的环烷基。
实施例33.实施例1和3到27之一的化合物，其中R7为取代的或未取代的C7-C12桥接的环烷基。
实施例34.实施例1和3到27之一的化合物，其中R7为取代的或未取代的C7-C15螺环环烷基。
实施例35.实施例1和3到27之一的化合物，其中其中
Figure BDA0002723555330001155
为
Figure BDA0002723555330001161
Figure BDA0002723555330001171
Figure BDA0002723555330001172
其中z21为0到5的整数。
实施例36.实施例1和3到27之一的化合物，其中
Figure BDA0002723555330001173
为
Figure BDA0002723555330001174
Figure BDA0002723555330001181
实施例37.实施例2到27之一的化合物，其中环A为5元到6元杂芳基。
实施例38.实施例2到27之一的化合物，其中环A为苯基。
实施例39.实施例2到27之一的化合物，其中环A为双环C9-C10芳基或双环8元到10元杂芳基。
实施例40.实施例2到39之一的化合物，其中z21为1到5的整数。
实施例41.实施例2到39之一的化合物，其中z21为0。
实施例42.实施例1到39之一的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001191
实施例43.实施例1到39之一的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001192
实施例44.实施例1到39之一的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001193
其中R1为
Figure BDA0002723555330001194
Figure BDA0002723555330001195
实施例45.实施例44之一的化合物，其中
Figure BDA0002723555330001196
为
Figure BDA0002723555330001197
Figure BDA0002723555330001198
其中z21为0到5的整数；
Figure BDA0002723555330001201
其中z21为0到4的整数；
Figure BDA0002723555330001202
Figure BDA0002723555330001203
其中R7为取代的或未取代的环烷基；
Figure BDA0002723555330001204
Figure BDA0002723555330001205
其中z21为0到3的整数；
Figure BDA0002723555330001206
其中z21为0到2的整数；或
Figure BDA0002723555330001207
其中z21为1到5的整数。实施46.实施例1到39之一的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001208
其中R1为
Figure BDA0002723555330001209
Figure BDA00027235553300012010
实施例47.实施例46的化合物，其中
Figure BDA00027235553300012011
为
Figure BDA0002723555330001211
Figure BDA0002723555330001212
其中z21为0到5的整数；
Figure BDA0002723555330001213
Figure BDA0002723555330001214
其中z21为0到4的整数；
Figure BDA0002723555330001215
Figure BDA0002723555330001216
其中R7为取代的或未取代的环烷基；
Figure BDA0002723555330001217
Figure BDA0002723555330001218
其中z21为0到3的整数；或
Figure BDA0002723555330001219
其中z21为0到2的整数。
实施例48.实施例1的化合物，其具有式：
Figure BDA0002723555330001221
实施例49.一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和实施例1到48之一的化合物。
实施例50.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的整联蛋白α2β1抑制剂。
实施51.实施例50的方法，其中α2β1抑制剂为核酸、蛋白质或化合物。
实施例52.实施例50的方法，其中α2β1抑制剂为实施例1到48之一的化合物。
实施53.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的实施例1到48之一的化合物。
实施例54.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物或一种药学上的，所述化合物具有式：
Figure BDA0002723555330001222
其中
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
L1为键或–C(O)-；
R2为氢或取代的或未取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R4为氢或取代的或未取代的烷基；
W1为O、S、NR8；
W2为O、S、NR5；
R5为氢或取代的或未取代的烷基；
L2为键或–CHR6-；
R6为氢、＝NH、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基；
W1和R6可以任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基；
R7为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R8为氢或取代的或未取代的烷基；
R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n3和n7独立地为0到3的整数；并且
m3、m7、v3和v7独立地为1或2。
实施例55.实施例54的方法，其中R1为
Figure BDA0002723555330001231
Figure BDA0002723555330001232
或取代的或未取代的C4-C8烷基；
其中
R9独立地为卤素、-CX9 3、-CHX9 2、-CH2X9、-OCX9 3、-OCH2X9、-OCHX9 2、-CN、-SOn9R9D、-SOv9NR9AR9B、-NHC(O)NR9AR9B、-N(O)m9、-NR9AR9B、-C(O)R9C、-C(O)-OR9C、-C(O)NR9AR9B、-OR9D、-NR9ASO2R9D、-NR9AC(O)R9C、-NR9AC(O)OR9C、-NR9AOR9C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R9取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R10独立地为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R10取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R9A和R9B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
X、X9和X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n9和n10独立地为0到4的整数；
m9、m10、v9和v10独立地为1或2；
z9为0到5的整数；并且
z10为0到5的整数。
实施56.实施例54到55之一的方法，其中R1为
Figure BDA0002723555330001241
实施例57.实施例54到56之一的方法，其中化合物为
Figure BDA0002723555330001242
Figure BDA0002723555330001243
实施例58.实施例54的方法，其中化合物为
Figure BDA0002723555330001251
Figure BDA0002723555330001252
实施例59.实施例54到56之一的方法，其中R7为取代的或未取代的环烷基。
实施例60.实施例54到56之一的方法，其中R7为取代的或未取代的环己基、金刚烷基、四氢萘基、二氢茚基或双环[3.3.1]庚烷基、2,3-二氢-1H-茚基。
实施例61.实施例54和56之一的方法，其中
Figure BDA0002723555330001253
为
Figure BDA0002723555330001261
Figure BDA0002723555330001271
Figure BDA0002723555330001272
其中z21为0到5的整数。
实施例62.实施例54和56之一的方法，其中
Figure BDA0002723555330001273
为
Figure BDA0002723555330001274
Figure BDA0002723555330001281
实施例63.实施例54到56之一的方法，其中环A为双环C9-C10芳基或双环8元到10元杂芳基。
实例
整联蛋白α2β1的用于减轻哮喘中的平滑肌收缩的抑制剂。整联蛋白α2β1在介导气道平滑肌细胞与胶原蛋白的在患有哮喘的患者的气道壁中增加的粘附中发挥了重要作用。还发现，此整联蛋白的阻滞抑制了小鼠气管环中细胞因子增强的力的产生。目前可用的整联蛋白α2β1抑制剂受到差的细胞渗透性和短的体内半衰期的限制。本文描述的是α2β1抑制剂的开发。努力还将集中于针对口服递送或气雾剂递送而优化的抑制剂。此类药物可以单独使用或与其它目前可用的疗法结合使用，以增强患有严重持续性哮喘的患者体内的平滑肌松弛。此方法具有使多于四百万患有严重哮喘并且尽管已进行医疗疗法但仍具有持续症状的患者受益的潜力，并且对于对针对哮喘的急性加重中的平滑肌靶向疗法的另外有限的选择而言，将是重要的补充。
本文所描述的是集中于在治疗上利用平滑肌细胞所使用的独立调节的替代途径，以通过跨膜整联蛋白(10)将单个细胞所产生的张力传递到周围组织的研究，所述跨膜整联蛋白在细胞内结合到粘着斑复合物并且在细胞外粘合到基质到蛋白(11、12)。实验室先前的工作显示，缺乏αvβ6整联蛋白的小鼠被保护免受气道高反应性的影响，并且此作用部分地由TGF-β对小鼠肥大细胞蛋白酶-4(mMCP-4)的抑制的作用介导(13)。人肥大细胞糜酶是mMCP-4的最接近直系同源物，并且表明对人类中的哮喘严重程度具有预防作用(14)。实验室已经显示，糜酶防止IL-13增强的收缩，并且无需调节经典的肌动蛋白-肌球蛋白收缩设备。相反，糜酶会切割细胞外基质蛋白纤连蛋白，从而破坏张力传输。整联蛋白α5β1是纤连蛋白介导的粘附的主要贡献者，并且α5β1的阻断不仅重现糜酶的保护作用，还与现有的支气管扩张剂协同作用来增强预收缩的气道(15)的松弛。
除纤连蛋白外，胶原蛋白是一种公认的在哮喘气道中上调的细胞外基质蛋白。关于规范胶原蛋白结合整联蛋白(α1β1、α2β1、α10β1和α11β1)，发现，α2β1是由人气道平滑肌细胞高度表达的。在形成此建议的基础的初步研究中，发现整联蛋白α2β1的阻断抑制与胶原蛋白的粘附，并且保护不受体外和体内气道高反应性的开发的影响。另外，其增强了异丙肾上腺素诱导的松弛，确立了其作为重要的辅助剂帮助平滑肌松弛的功效。值得注意的是，整联蛋白α2β1缺陷型小鼠没有止血缺陷，并且人的整联蛋白α2β1缺陷引起仅轻度出血素质。也已经描述了α2β1在体外的抑制引起仅在I型胶原蛋白上出现减少的血栓形成，这表明此整联蛋白仅为微血管血栓的二次介体。预期此整联蛋白的阻断不会引起显著的血管副作用。通过整联蛋白α2β1的阻断对细胞基质相互作用进行靶向以损害张力传输是针对支气管收缩的新颖治疗策略。目前可用的整联蛋白α2β1的抑制剂受到差的细胞渗透性和短的体内半衰期的限制，并且对于可以单独或作为佐剂用于口服或吸入疗法的新颖抑制剂的开发存在一定的空间，目的是减少对承载更多显著副作用的其它哮喘药物(例如皮质类固醇)的需求。
整联蛋白介导的基质缔合对哮喘中的平滑肌力产生的贡献是新颖的想法。利用阻断整联蛋白α5β1与纤连蛋白的缔合对此治疗策略进行了验证，其在离体和体内疾病模型两者中均具有可测量的气道收缩的减少。基于整联蛋白α2β1的阻断保护不受体内和离体疾病模型两者中的气道收缩的影响的初步数据以及目前可用的抑制剂的药理局限性，本文描述了设计和合成整联蛋白α2β1的具有改进的药代动力学和药效动力学性质的新颖小分子抑制剂并且验证其在哮喘的小鼠模型中的治疗功效的努力。
本文描述了候选化合物的合成，然后是基于细胞的筛选、离体收缩测定、PK评估以及对变应原致敏和激发的体内反应的组合，以标识出作为整联蛋白α2β1的有效且特定抑制剂的先导化合物。此化合物将被设计成，目的是通过口服或吸入途径，单独或以与其它目前可用的支气管扩张剂疗法组合使用，以减少通过气道平滑肌的力的传输，以缓解病理性气道缩窄。
通过选择性整联蛋白的阻断将细胞系栓到基质上的破坏对平滑肌上的力产生具有功能性影响。示出了对作为气道平滑肌上的主要纤连蛋白受体的整联蛋白α5β1的抑制不仅抑制了通过小鼠气管和人支气管环的IL-13介导的增强的力产生，还抑制了哮喘小鼠模型中的气道高反应性(图1A)。此外，靶向整联蛋白介导的细胞系栓(以及因此力传输)引起对目前可用的支气管扩张剂疗法的加性松弛反应(图1B)(15)。
胶原蛋白是在哮喘气道中上调的基质蛋白，因此推定参与胶原蛋白介导的粘附的整联蛋白也可能在张力传输中起作用。执行了qRT-PCR筛选，以标识出存在于人气道平滑肌中的整联蛋白。关于规范胶原蛋白结合整联蛋白(α1β1、α2β1、α10β1和α11β1)，整联蛋白α2β1是在气道平滑肌中高度表达的。整联蛋白α2β1的阻断抑制与胶原蛋白在体外的粘附(图2A)，并且还可以保护不受IL-13增强的离体收缩的影响(图2B)。因此，研究了在体内抑制整联蛋白α2β1的作用，并且发现使用抑制剂C15，小鼠收到保护免受哮喘小鼠模型中的气道高反应性的发展的影响(图3A)，所述抑制剂的体外IC50为约2μM(图3B)。目前可用的整联蛋白α2β1的抑制剂受到差的细胞渗透性、仅适度效力和短的半衰期的限制，从而为下面的实现奠定了基础。
整联蛋白α2β1的包含化合物9(C9)(16)(图3)C9的第一小分子抑制剂显示出在血小板粘附测定中的纳摩尔效力(IC50＝15nM)和对整联蛋白α4β1和α5β1的良好选择性。随后，其它报道了作为另一种整联蛋白α2β1抑制剂的环肽化合物38(17)，其还含有酰胺基羧酸与C9。不幸的是，化合物38遭受低的细胞渗透性。还发现，对C9和C15(18)中的N-苯磺酰基噻唑烷部分的修饰极大改进了肾纤维化的小鼠模型中的体内功效(19)。然而，C15是通过腹膜内(IP)注射施用的。
正在开发具有改进的类药性质的第二代整联蛋白α2β1抑制剂。正在对C15进行修饰，以增加多个部位处的口服可用性(图5)。苯磺酰基-噻唑烷衍生物增加了肽特性并且增加了抑制剂的极性和MW(在c15中此部分的重原子计数为19)两者。通过其它整联蛋白β1抑制剂(20、21、22)的广泛SAR，发现此基团可以由2,6-双取代的苯基酰胺、某些烷基酰胺或取代的嘧啶取代。实际上，最近合成了具有小得多的R1基团(c15中R1的重原子计数的一半)的模拟物A2-4，所述基团在细胞粘附测定中效力仅低2倍。
因此，在优化R1取代基中进行的集中努力将是成功的。这些部分可以容易地安装在共用中间体上以促进化合物合成。将通过用各种杂环置换脲(R2)，并且在末端芳基环上添加取代基来追求改进的效力和亲脂性。将使用虚拟对接来解译SAR并且优先考虑分子以进行合成，并且正在探索酸的前药。
i.化合物的合成和表征数据
LC-MS条件A：AB Sciex 3200LC/MS/MS，具有Shimadzu HPLC系统，柱：ACEUltraCore 2.5SuperC18(2.1×50mm)缓冲液A：含0.1％TFA的H2O，缓冲液B：含0.1％TFA的乙腈-H2O(99:1)。流速：0.4mL/min，在3分钟内梯度为5％到100％B。
LC-MS条件B：AB Sciex 3200LC/MS/MS，具有Shimadzu HPLC系统，柱：ACEUltraCore 2.5SuperC18(2.1×50mm)缓冲液A：含0.1％TFA的H2O，缓冲液B：含0.1％TFA的2-丙醇-乙腈-H2O(60:30:10)。流速：0.6mL/min，在2分钟内梯度为5％到100％B
LC-MS条件C：AB Sciex 3200LC/MS/MS，具有Shimadzu HPLC系统，柱：Agilentporoshell 120，EC-C8(2.1×50mm)缓冲液A：含0.1％TFA的H2O，缓冲液B：含0.1％TFA的乙腈。流速：0.4mL/min，在3分钟内梯度为0％到100％B。
LC-MS条件D：AB Sciex 3200LC/MS/MS，具有Shimadzu HPLC系统，柱：ACEUltraCore 2.5SuperC18(2.1×50mm)缓冲液A：含0.1％TFA的H2O，缓冲液B：含0.1％TFA的2-丙醇-乙腈-H2O(60:30:10)。流速：0.4mL/min，在2分钟内梯度为5％到100％B
分析性HPLC条件A：柱Jupiter，5μm，C4，
Figure BDA0002723555330001301
4.6mm i.d.×250mm，缓冲液A：含0.1％TFA的H2O，缓冲液B：含0.1％TFA的乙腈-H2O(99:1)。流速：1mL/min，在40分钟内梯度为5％-100％B
Figure BDA0002723555330001311
在室温下，向Boc-DAP-OMe(1mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(4eq.)，之后添加2,6-二氯苯甲酸(1.3eq.)和HCTU(0.95eq)。将混合物搅拌2小时，并且用乙酸乙酯进行稀释。相继用1M盐酸、饱和NaHCO3和盐水对有机层进行洗涤，并且在真空下浓缩。通过快速柱色谱法对粗残余物进行纯化(DCM:MeOH＝100:0到95:5)，以得到产物(240mg)。MS(ESI，正离子)＝413.4(MNa+)。在室温下用含4M HCl的二噁烷(3mL)对产物进行处理持续2小时，并且对其进行浓缩。用二乙醚研磨粗残余物，以得到胺(130mg)。将胺(0.2mmol)溶解于DCM(3mL)中并且在室温下添加DIPEA(5eq.)。向混合物中添加苄基异氰酸酯(5eq.)。将混合物搅拌过夜并且对其进行浓缩。通过快速柱色谱法对粗混合物进行纯化(DCM:MeOH＝100:0到90:10)。将酯溶解于THF:H2O(4:1，5mL)中并且用1M LiOH(0.5mL)进行处理持续2小时。将混合物酸化到pH＝2，并且浓缩和RP-HPLC纯化。MS(ESI，正离子)＝410.5(MH+)。
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-4)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.36-7.27(m,8H),4.7(br s,1H),4.32-4.3(m,2H),3.7(br s,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝410.5(MH+)，保留时间＝4.93分钟。
Figure BDA0002723555330001312
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(萘-1-基)脲基)丙酸(A2-189)，根据A2-4的程序由1-萘异氰酸酯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.54-7.25(m,6H),4.74(br s,1H),3.90-3.70(m,2H)。LC-MS(条件B)m/z＝446.4(MH+)，保留时间＝2.00分钟。
Figure BDA0002723555330001313
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(萘-2-基)脲基)丙酸(A2-190)，根据A2-4的程序由2-萘异氰酸酯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.90(br s,1H),7.75-7.68(m,3H),7.44-7.20(m,6H),4.81-4.77(m,1H),3.89-3.71(m,2H)。LC-MS(条件B)m/z＝446.4(MH+)，保留时间＝2.00分钟。
A2-26的合成
Figure BDA0002723555330001321
在室温下，向Boc-DAP-OMe(2mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加DIPEA(2.3eq.)，之后添加2,6-二氯苯甲酸(1eq.)和HATU(0.95eq)。将混合物搅拌2小时，并且用乙酸乙酯进行稀释。相继用1M盐酸、饱和NaHCO3和盐水对有机层进行洗涤，并且在真空下浓缩。在室温下用含4M HCl的二噁烷(8mL)对粗产物进行处理持续3小时，并且对其进行浓缩。用二乙醚研磨粗残余物并且在真空中进行分离和干燥。将粗胺HCl盐(100mg，0.3mmol)溶解于DCM(3mL)中并且在室温下添加Et3N(5eq)。向混合物中添加苄基异氰酸酯(2eq)。将混合物搅拌过夜并且将有机层用0.5M HCl进行洗涤，之后用饱和NaHCO3溶液进行洗涤。在Na2SO4之上对混合物进行干燥并且在真空下进行浓缩。将粗混合物溶解于THF:H2O(4:1，5mL)中并且用1MLiOH(0.3mL)进行处理，持续2小时。将混合物酸化到pH＝2并且由RP-HPLC进行纯化，以提供A2-26。
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(2,4,6-三甲基苯甲酰胺基)丙酸(A2-26)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.28-7.18(m,5H),6.78(s,2H),4.63-4.59(m,1H),4.24(s,2H),3.64-3.6(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝384.7(MH+)，保留时间＝5.27分钟
Figure BDA0002723555330001322
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(2,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺基)丙酸(A2-27)：根据A2-26的程序由2,6-三氟甲基苯甲酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.94-7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.26(m,5H),4.59(t,J＝4.2Hz,1H),4.24(s,2H),3.76-3.55(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝478.5(MH+)，保留时间＝5.25分钟
Figure BDA0002723555330001323
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(2,6-二甲氧基苯甲酰胺基)丙酸(A2-28)：根据A2-26的程序由2,6-二甲氧基苯甲酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.32-7.22(m,6H),6.56(d,J＝8.4Hz,2H),4.67(t,J＝4.5Hz,1H),4.32(s,2H),3.77(s,6H),3.76-3.6(m,1H),3.58-3.52(m,1H)。LC-MS(条件A)m/z＝402.5(MH+)，保留时间＝4.69分钟
Figure BDA0002723555330001331
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(3,5-二氯异烟酸胺基)丙酸(A2-29)，根据A2-26的程序由3,5-二氯吡啶-4-羧酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 8.52(s,2H),7.30-7.22(m,5H),4.71(t,J＝6Hz,1H),4.36-4.22(m,2H),3.72-3.66(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝411.6(MH+)，保留时间＝4.60分钟
Figure BDA0002723555330001332
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺基)丙酸(A2-35)，根据A2-26的程序由2-氯-6-甲基苯甲酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.32-7.15(m,7H),7.09-7.06(m,1H),4.64(m,1H),4.27(s,2H),3.74-3.58(m,2H),2.31(s,3H)。LC-MS(条件A)m/z＝390.5(MH+)，保留时间＝5.00分钟
Figure BDA0002723555330001333
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(2-溴-6-氟苯甲酰胺基)丙酸(A2-36)：根据A2-26的程序由2-溴-6-氟苯甲酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.18(m,6H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),4.66(t,J＝5.1Hz,1H),4.30(s,2H),3.72-3.6(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝438.4(MH+)，保留时间＝4.92分钟
Figure BDA0002723555330001334
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(3-甲基丁酰胺基)丙酸(A2-37)：根据A2-26的程序由3-甲基丁酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.2(m,5H),4.46-4.43(m,1H),4.32(s,2H),3.57(d,J＝5.7Hz,2H),2.11-2.07(m,3H),0.94-0.92(s,6H)。LC-MS(条件A)m/z＝322.7(MH+)，保留时间＝4.65分钟
Figure BDA0002723555330001341
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(2-乙基丁酰胺基)丙酸(A2-38)：根据A2-26的程序由2-乙基丁酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.3-7.18(m,5H),4.45-4.40(m,1H),4.38-4.25(m,2H),3.57-3.52(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.60-1.43(m,4H),11-2.07(m,3H),0.91-0.80(m,6H)。LC-MS(条件A)m/z＝336.5(MH+)，保留时间＝4.87分钟
Figure BDA0002723555330001342
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯甲酰胺基)丙酸(A2-60)：根据A2-26的程序由4-甲氧基-2,4-二甲基苯甲酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.30-7.18(m,5H),6.51(s,2H),4.62-4.59(m,1H),4.25(s,2H),3.76(s,3H),3.64-3.61(m,2H),2.25(s,6H)。LC-MS(条件A)m/z＝400.6(MH+)，保留时间＝5.00分钟
Figure BDA0002723555330001343
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(4-异丙氧基-2,6-二甲基苯甲酰胺基)丙酸(A2-61)：根据A2-26的程序由4-异丙氧基-2,4-二甲基苯甲酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.30-7.18(m,5H),6.52(s,2H),4.64-4.59(m,1H),4.5-4.45(m,1H),4.27(s,2H),3.64-3.62(m,2H),2.25(s,6H),1.30(d,J＝5.7Hz,6H)。LC-MS(条件A)m/z＝428.6(MH+)，保留时间＝5.53分钟。
Figure BDA0002723555330001344
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(环己烷甲酰胺基)丙酸(A2-63)：根据A2-26的程序由环己烷羧酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.22(m,5H),4.38-4.37(m,1H),4.32(s,2H),3.63-3.47(m,2H),2.14(m,1H),1.4-1.2(m,5H)。LC-MS(条件A)m/z＝348.5(MH+)，保留时间＝4.97分钟。
Figure BDA0002723555330001351
(S)-3-(3-苄基脲基)-2-(2-环己基乙酰胺基)丙酸(A2-64):根据A2-26的程序由环己基乙酸制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.22(m,5H),4.5-4.37(m,3H),3.62-3.49(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.72-1.65(m,6H),1.3-0.8(m,5H)。LC-MS(条件A)m/z＝379.6(MH+)，保留时间＝5.62分钟。
A2-39的合成
Figure BDA0002723555330001352
在室温下，向Boc-DAP-OMe(0.39mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA溶液(4eq.)、2,6-二氯苯甲酸(1.0eq.)和HCTU(0.95eq)。将混合物搅拌2小时，并且用乙酸乙酯进行稀释。相继用水和盐水对有机层进行洗涤并且在Na2SO4之上干燥。在真空下对混合物进行浓缩并且使其溶解于THF-H2O(3:1，4mL)中。添加LiOH溶液(1M，900uL)并且搅拌2小时。通过HCl溶液将所述溶液中性化到pH＝7并且冻干。通过RP-HPLC对最终产物进行纯化，以得到产物。
Figure BDA0002723555330001353
(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-39)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.36-7.25(m,5H),4.76(br s,1H),3.72-3.60(m,2H),1.42(s,9H)。LC-MS(条件A)m/z＝377.4(MH+)，保留时间＝5.19分钟。
A2-70的合成
Figure BDA0002723555330001354
在室温下向INT-1(0.34mmol)和DIPEA(3eq)于DCM(4mL)中的溶液中添加二甲氨基甲酰(1.5eq)并且搅拌2小时。然后添加另外的DIPEA(200uL)和二甲氨基甲酰(1.5eq)并且搅拌过夜。相继用1M HCl溶液和饱和NaHCO3溶液对所述溶液进行洗涤并且在减压下进行浓缩。将粗混合物溶解于THF:H2O(4:1，5mL)中并且用1M LiOH(0.6mL)进行处理，持续2小时。将混合物酸化到pH＝2并且由RP-HPLC进行纯化，以提供A2-70。
Figure BDA0002723555330001361
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3,3-二甲基脲基)丙酸(A2-70)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.36-7.25(m,3H),4.73-4.69(m,1H),3.81-3.61(m,2H),2.89(s,6H)。LC-MS(条件A)m/z＝348.3(MH+)，保留时间＝4.15分钟
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3,3-二乙基脲基)丙酸(A2-71)：根据A2-70的程序由二乙氨基甲酰氯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.36-7.25(m,3H),4.68-4.64(m,1H),3.84-3.61(m,2H),3.29-3.22(m,4H),1.14(t,J＝6.9Hz,6H)LC-MS(条件A)m/z＝376.3(MH+)，保留时间＝4.69分钟。
A2-72的合成
Figure BDA0002723555330001362
在室温下向INT-1(0.34mmol)和DIPEA(3eq)于DCM(4mL)中的溶液中添加二甲氨基甲酰(1.5eq)并且搅拌2小时。相继用1M HCl溶液和饱和NaHCO3溶液对所述溶液进行洗涤并且在减压下进行浓缩。将粗混合物溶解于THF:H2O(4:1，5mL)中并且用1M LiOH(0.6mL)进行处理，持续2小时。将混合物酸化到pH＝2并且由RP-HPLC进行纯化，以提供A2-72。
Figure BDA0002723555330001363
(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-72)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.36-7.25(m,8H),5.12-5.02(m,2H),4.83-4.81(m,1H),3.75-3.73(m,2H),3.29-3.22(m,4H),1.14(t,J＝6.9Hz,6H)。LC-MS(条件A)m/z＝411.4(MH+)，保留时间＝5.37分钟。
A2-73的合成
Figure BDA0002723555330001364
在室温下向INT-1(0.34mmol)和DIPEA(3eq)于DMF(4mL)中的溶液中添加2-氯-4-苯基嘧啶(1.5eq)并且在85℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，添加DIPEA(3eq)和2-氯-4-苯基嘧啶(1.5eq)的另一部分并且在85℃下搅拌3小时。在冷却到室温之后，用乙酸乙酯稀释混合物，并且相继用1M HCl溶液和饱和NaHCO3溶液进行洗涤，并且在减压下进行浓缩。将粗混合物溶解于THF:H2O(4:1，5mL)中并且用1M LiOH(0.6mL)进行处理，持续2小时。将混合物酸化到pH＝2并且由RP-HPLC进行纯化，以提供A2-73。
Figure BDA0002723555330001371
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)丙酸(A2-73)：1HNMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 8.22-8.15(m,3H),7.64-7.52(m,3H),7.3-7.2(m,4H),5.2-5.1(m,1H),4.4-4.3(m,1H),4.1-4.05(m,1H)。LC-MS(条件A)m/z＝431.3(MH+)，保留时间＝5.28分钟。
合成A2-87
Figure BDA0002723555330001372
向INT-1(0.34mmol)和DIPEA(3eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加金刚烷胺苄基异氰酸酯(1eq)并且在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，并且相继用0.5M HCl溶液和饱和NaHCO3溶液进行洗涤，并且在减压下进行浓缩。通过柱色谱法(含0％到10％MeOH的DCM)(ESI-MS:468.6(MH+))对粗混合物进行纯化。将酯溶解于THF:H2O(4:1，4mL)中并且用1MLiOH(0.5mL)进行处理，持续2小时。将混合物酸化到pH＝2并且由RP-HPLC进行纯化，以提供A2-87。
Figure BDA0002723555330001373
(S)-3-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-87)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 8.22-8.15(m,3H),7.64-7.52(m,3H),7.3-7.2(m,4H),5.2-5.1(m,1H),4.4-4.3(m,1H),4.1-4.05(m,1H)。LC-MS(条件A)m/z＝431.3(MH+)，保留时间＝5.28分钟。
A2-83的合成
Figure BDA0002723555330001381
在0℃下向经过搅拌的氨基甲基金刚烷(1mmol)和吡啶(1.5eq)于无水DCM(4mL)中的溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(1eq)。将混合物加热到室温并且搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩，并且通过二氧化硅短垫过滤(用含0％到100％乙酸乙酯的己烷洗涤)以分离氨基甲酸对硝基苯酯产物，将所述氨基甲酸对硝基苯酯产物溶于无水DMF(3mL)中。在室温下向此混合物中添加INT-1(0.3mmol)和Et3N(1mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜，并且用乙酸乙酯进行稀释。相继用0.5M HCl溶液(5mL)、饱和NaHCO3(6mL)和盐水对有机层进行洗涤。在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法对粗酯进行纯化(洗脱液：含0％到15％MeOH的DCM)。(ESI-MS:482.5(MH+))。将酯溶解于THF:H2O(4:1，3mL)中并且用1M LiOH(0.22mL)进行处理，持续2小时。将混合物酸化到pH＝2并且由RP-HPLC进行纯化，以提供A2-83。
Figure BDA0002723555330001382
(2S)-3-(3-(((1s,3R)-金刚烷-1-基)甲基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-83)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.34-7.26(m,3H),4.62-4.59(m,1H),3.67-3.51(m,2H),2.04(s,3H),1.90(s,6H),1.64(s,6H)。LC-MS(条件B)m/z＝454.4(MH+)，保留时间＝2.59分钟。
Figure BDA0002723555330001383
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)脲基)丙酸(A2-124)：根据A2-83的程序由1,2,3,4-四氢化萘-1-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.35-7.26(m,4H),7.16-7.02(m,2H),4.87(s,1H),4.65(s,1H),3.80-3.60(m,2H),2.69(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.79(m,3H)。LC-MS(条件B)m/z＝450.3(MH+)，保留时间＝2.43分钟。
Figure BDA0002723555330001391
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-((S)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)脲基)丙酸(A2-125)：根据A2-83的程序由(S)-1,2,3,4-四氢化萘-1-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.26(m,4H),7.16-7.02(m,2H),4.87(s,1H),4.69-4.66(m,1H),3.80-3.60(m,2H),2.8-2.62(m,2H),2.00-1.96(m,1H),1.79(m,3H)。LC-MS(条件B)m/z＝450.4(MH+)，保留时间＝2.44分钟
使用1,2,3,4-四氢化萘-2-胺而非氨基甲基金刚烷以类似方式制备A2-126。
Figure BDA0002723555330001392
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(1,2,3,4-四氢化萘-2-基)脲基)丙酸(A2-126)：根据A2-83的程序由(S)-1,2,3,4-四氢化萘-1-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.25(m,4H),7.16-7.2(m,2H),4.68-4.65(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.68(brs,2H),3.1-3,0(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.74-1.71(m,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝450.3(MH+)，保留时间＝2.45分钟。
Figure BDA0002723555330001393
(S)-3-(3-二苯甲基脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-127)：根据A2-83的程序由二苯甲基甲胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.61-7.35(m,13H),5.94(brs,1H),4.66-4.63(m,1H),3.69-3.68(m,2H),3.1-3.0(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.74-1.71(m,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝486.1(MH+)，保留时间＝2.50分钟。
Figure BDA0002723555330001394
(S)-3-(3-((金刚烷-1-基)甲基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-133)：根据A2-83的程序由(金刚烷-1-基)甲胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.27(m,3H),4.66-4.63(m,1H),3.70-3.64(m,2H),3.26-3.22(m,2H),1.89-1.70(m,13H),1.53-1.49(m,2H)。LC-MS(条件B)m/z＝468.4(MH+)，保留时间＝2.67分钟。
Figure BDA0002723555330001401
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3-羟基金刚烷-1-基)脲基)丙酸(A2-144)：根据A2-83的程序由3-氨基金刚烷-1-醇制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.25(m,3H),4.65-4.60(m,1H),3.65-3.55(m,2H),2.23(br s,2H),1.88-1.75(m,4H),1.65(br s,3H),1.52(br s,2H),1.25-1.18(m,3H)。LC-MS(条件B)m/z＝470.2(MH+)，保留时间＝1.94分钟。
A2-84的合成
Figure BDA0002723555330001402
在0℃下向经过搅拌的2,3-二氢-1H-茚基-2-胺HCl盐(1mmol)和Et3N(1eq)以及吡啶(1.5eq)于无水DCM(4mL)中的溶液中添加氯甲酸对硝基苯酯(1eq)。将混合物加热到室温并且搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩，并且通过二氧化硅短垫过滤(用含0％到100％乙酸乙酯的己烷洗涤)以分离氨基甲酸对硝基苯酯产物，将所述氨基甲酸对硝基苯酯产物溶于无水DMF(3mL)中。在室温下向此混合物中添加INT-1(0.25mmol)和Et3N(0.75mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜，并且用乙酸乙酯进行稀释。相继用0.5M HCl溶液(5mL)、饱和NaHCO3(6mL)和盐水对有机层进行洗涤。在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法对粗酯进行纯化(洗脱液：含0％到15％MeOH的DCM)。(ESI-MS:450.4(MH+))。将酯溶解于THF:H2O(4:1，3mL)中并且用1M LiOH(0.22mL)进行处理，持续2小时。将混合物酸化到pH＝2并且由RP-HPLC进行纯化，以提供A2-84。
Figure BDA0002723555330001403
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(2,3-二氢-1H-茚基-2-基)脲基)丙酸(A2-84)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.26(m,3H),7.22-7.13(m,4H),4.67-4.64(m,1H),4.47-4.43(m,1H),3.67-3.65(m,2H),3.33-3.18(m,2H),2.79-2.72(m,2H)。LC-MS(条件B)m/z＝436.4(MH+)，保留时间＝2.38分钟。
Figure BDA0002723555330001411
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-((R)-2,3-二氢-1H-茚基-1-基)脲基)丙酸(A2-85)：根据A2-84的程序由(R)-2,3-二氢-1H-茚基-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.15(m,7H),5.21-5.16(m,1H),4.72-4.68(m,1H),3.72(d,J＝5.2Hz,2H),2.97-2.75(m,2H),67-4.64(m,1H),4.47-4.43(m,1H),3.67-3.65(m,2H),3.33-3.18(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.54-2.48(m,1H),1.8-1.7(m,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝436.4(MH+)，保留时间＝2.00分钟。
Figure BDA0002723555330001412
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-((S)-2,3-二氢-1H-茚基-1-基)脲基)丙酸(A2-86)：根据A2-84的程序由(S)-2,3-二氢-1H-茚基-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.15(m,7H),5.17(t,J＝7.35,1H),4.70-4.67(m,1H),3.71(d,J＝5.2Hz,2H),2.96-2.74(m,2H),2.53-2.48(m,1H),1.78-1.74(m,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝436.4(MH+)，保留时间＝2.26分钟。
Figure BDA0002723555330001413
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-((2,3-二氢-1H-茚基-1-基)甲基)脲基)丙酸)(A2-123)：根据A2-84的程序由(2,3-二氢-1H-茚基-1-基)甲胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.3-7.15(m,7H),4.65-4.64(m,1H),3.78-3.6(m,2H),3.59-3.17(m,3H),2.94-2.74(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.83-1.77(m,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝450.4(MH+)，保留时间＝2.45分钟。
Figure BDA0002723555330001414
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)丙酸(A2-128)：根据A2-84的程序由3,5-二甲基金刚烷-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.26(m,3H),4.61-4.57(m,1H),3.61-3.58(m,2H),2.14-2.05(m,1H),1.73(br s,1H),1.58-1.54(m,4H),1.36-1.24(m,4H),1.12(br s,2H),0.82(s,6H)。LC-MS(条件B)m/z＝482.4(MH+)，保留时间＝2.75分钟。
Figure BDA0002723555330001421
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3-乙基金刚烷-1-基)脲基)丙酸(A2-129)：根据A2-84的程序由3-乙基金刚烷-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.35-7.26(m,3H),4.61-4.57(m,1H),3.69-3.50(m,2H),2.09(br s,2H),1.83(br s,4H),1.60-1.50(m,4H),1.37(br s,4H),1.17-1.12(m,2H),0.80-0.75(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(条件B)m/z＝482.3(MH+)，保留时间＝2.75分钟。
Figure BDA0002723555330001422
(S)-3-(3-(金刚烷-2-基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-130)：根据A2-84的程序由金刚烷-2-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.26(m,3H),4.69-4.65(m,1H),3.73-3.66(m,3H),1.81-1.55(m,14H)。LC-MS(条件B)m/z＝454.3(MH+)，保留时间＝2.59分钟。
Figure BDA0002723555330001423
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3-(三氟甲基)金刚烷-1-基)脲基)丙酸(A2-131)：根据A2-84的程序由3-(三氟甲基)金刚烷-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.26(m,3H),4.61-4.57(m,1H),3.67-3.52(m,2H),1.98-1.85(m,4H),1.81-1.56(m,8H)。LC-MS(条件B)m/z＝522.3(MH+)，保留时间＝2.65分钟。
Figure BDA0002723555330001424
(2S)-3-(3-(1-(金刚烷-1-基)乙基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-132)：根据A2-84的程序由1-(金刚烷-1-基)乙烷-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.36-7.26(m,3H),4.63-4.60(m,1H),3.78-3.52(m,2H),3.41-3.35(m,1H),1.97(br s,3H),1.72-1.4(m,12H),1.01-0.98(m,3H)。LC-MS(条件B)m/z＝482.4(MH+)，保留时间＝2.70分钟。
Figure BDA0002723555330001431
(S)-3-(3-(2-((金刚烷-1-基)乙基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-134)：根据A2-84的程序由2-((金刚烷-1-基)乙烷-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.36-7.26(m,3H),4.67-4.63(m,1H),3.67-3.66(m,2H),3.12-3.08(m,2H),1.90-1.48(m,17H)。LC-MS(条件B)m/z＝482.4(MH+)，保留时间＝2.73分钟。
Figure BDA0002723555330001432
3-(3-((S)-2-羧基-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)乙基)脲基)金刚烷-1-羧酸(A2-143)：根据A2-84的程序由甲基3-氨基金刚烷-1-羧酸盐HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.34-7.25(m,3H),4.61-4.59(m,1H),3.65-3.53(m,2H),2.16(br s,2H),2.03(br s,2H),1.89(br s,4H),1.8(br s,4H),1.62(br s,2H)。LC-MS(条件B)m/z＝498.5(MH+)，保留时间＝1.87分钟。
Figure BDA0002723555330001433
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(六氢-2,5-甲基戊搭烯-3a(1H)-基)脲基)丙酸(A2-145)：根据A2-84的程序由六氢-2,5-甲基戊搭烯-3a(1H)-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.24(m,3H),4.65-4.63(m,1H),3.65-3.53(m,2H),2.31-2.18(m,3H),1.94(br s,4H),1.84-1.81(m,2H),1.61-1.45(m,4H)。LC-MS(条件B)m/z＝440.4(MH+)，保留时间＝2.52分钟。
A2-152的合成
Figure BDA0002723555330001434
向3-(1-氨基乙基)金刚烷-1-醇(0.25mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加无水Et3N(5eq)并且搅拌10分钟。然后向所述混合物中添加1,1-羰基二咪唑，并且在室温下搅拌1小时。向所述混合物中添加INT-1，并且在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释所述混合物并且相继用0.5M HCl溶液和饱和NaHCO3对有机层进行洗涤。在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱法对粗酯进行纯化(洗脱液：含0％到15％MeOH的DCM)。(ESI-MS:512.4(MH+))。将酯溶解于THF:H2O(4:1，4mL)中并且用1M LiOH(0.20mL)进行处理，持续2小时。将混合物酸化到pH＝2并且由RP-HPLC进行纯化，以提供A2-152。
Figure BDA0002723555330001441
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(1-(3-羟基金刚烷-1-基)乙基)脲基)丙酸(A2-152)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.24(m,3H),4.72-4.65(m,1H),3.74-3.4(m,3H),2.20(br s,2H)1.68-1.20(m,12H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H)。LC-MS(条件B)m/z＝498.5(MH+)，保留时间＝2.15分钟。
Figure BDA0002723555330001442
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-((3-羟基金刚烷-1-基)甲基)脲基)丙酸(A2-153)：根据A2-152的程序由3-(氨基甲基)金刚烷-1-醇HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.24(m,3H),4.70-4.64(m,1H),3.66(d,J＝4.8Hz,2H),2.95-2.79(m,4H),2.16(br s,2H),1.67-1.45(m,6H),1.40-1.25(m,6H)。LC-MS(条件B)m/z＝484.4(MH+)，保留时间＝2.04分钟。
Figure BDA0002723555330001443
(S)-3-(3-(2-(金刚烷-1-基)乙基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-154)：根据A2-152的程序由2-(金刚烷-1-基)乙烷-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.24(m,3H),4.71-4.61(m,1H),3.67(br s,2H),3.12(br s,2H),1.94(br s,3H),1.74-1.42(m,12H),1.24(br s,2H)。LC-MS(条件B)m/z＝482.5(MH+)，保留时间＝2.72分钟。
Figure BDA0002723555330001451
(2S)-3-(3-(1-(金刚烷-1-基)丙烷-2-基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-155)：根据A2-152的程序由1-(金刚烷-1-基)丙烷-2-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.25(m,3H),4.63-4.58(m,1H),3.85-3.5(m,3H),1.91(br s,3H),1.75-1.40(m,12H),1.2-1.06(m,5H)。LC-MS(条件B)m/z＝496.6(MH+)，保留时间＝2.76分钟。
Figure BDA0002723555330001452
(S)-3-(3-((3-氯金刚烷-1-基)甲基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-156)：根据A2-152的程序由(3-氯金刚烷-1-基)甲胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.25(m,3H),4.66(br s,1H),3.66(d,J＝4.05Hz,2H),2.93-2.81(m,2H),2.16-1.9(m,6。LC-MS(条件B)m/z＝502.4(MH+)，保留时间＝2.58分钟。
Figure BDA0002723555330001453
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3-甲基金刚烷-1-基)脲基)丙酸(A2-157)：根据A2-152的程序由3-甲基金刚烷-1-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.33-7.24(m,3H),4.59(br s,1H),3.62-3.51(m,2H),2.07(br s,2。LC-MS(条件B)m/z＝468.4(MH+)，保留时间＝2.67分钟。
Figure BDA0002723555330001454
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基)脲基)丙酸(A2-170)，根据A2-152的程序由(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-3-胺(也被称为(-)-异松莰烯胺)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.24(m,3H),4.66(br s,1H),3.7-3.65(m,3H),2.53-2.45(m,1H),2.39-2.23(m,1H),1.89(br s,1H),1.75-1.65(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.19(s,3H),1.05(d,J＝7.05Hz,3H),0.99(s,3H),0.80(d,J＝9.7Hz,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝456.4(MH+)，保留时间＝2.62分钟。
Figure BDA0002723555330001461
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基)脲基)丙酸(A2-171)：根据A2-152的程序由内-(1R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为R-(+)-降冰片胺)。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.34-7.24(m,3H),4.65(brs,1H),3.67-3.60(m,2H),2.31-2.23(m,1H),1.68-1.45(m,3H),1.4-1.05(m,3H),0.90(s,3H),0.84(s,3H),0.83-0.80(m,1H),0.77(s,3H)。LC-MS(条件B)m/z＝456.4(MH+)，保留时间＝2.61分钟。
Figure BDA0002723555330001462
(2S)-3-(3-(双环[2.2.1]庚烷-2-基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-172)：根据A2-152的程序由双环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为外-2--氨基降冰片烷)。1HNMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.34-7.24(m,3H),4.66(br s,1H),3.66-3.65(m,2H),3.39(br s,1H),2.21-2.1(m,2H),1.73-1.66(m,1H),1.5-1.0(m,7H)。LC-MS(条件B)m/z＝414.5(MH+)，保留时间＝2.30分钟。
Figure BDA0002723555330001463
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(((1R,2S,5R)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)脲基)丙酸(A2-173)：根据A2-152的程序由((1R,2S,5R)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-2-基)甲胺(也被称为(-)-顺式-桃金娘烷基胺)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.24(m,3H),4.65(br s,1H),3.66-3.65(m,2H),3.15-3.01(m,2H),2.31(br s,1H),2.12-2.07(m,1H),1.9-1.7(m,5H),1.42-1.37(m,1H),1.15(s,3H),0.97(s,3H),0.85(d,J＝9.4Hz,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝456.4(MH+)，保留时间＝2.64分钟。
Figure BDA0002723555330001464
(2S)-3-(3-(双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-174)：根据A2-152的程序由双环[2.2.1]庚烷-2-基甲胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.24(m,3H),4.65(br s,1H),3.66-3.65(m,2H),3.11-2.95(m,2H),1.8-1.2(m,10H),0.98-0.92(m,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝442.4(MH+)，保留时间＝2.55分钟。
Figure BDA0002723555330001471
(2S)-3-(3-((双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-175)：根据A2-152的程序由双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.24(m,3H),4.67(br s,1H),3.68-3.65(m,2H),3.19-3.12(m,1H),3.1-2.85(m,1H),2.14(br s,2H),2.00-1.85(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.6-0.9(m,8H),0.6-0.57(m,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝428.5(MH+)，保留时间＝2.48分钟。
Figure BDA0002723555330001472
(2S)-3-(3-(1-((1S,4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-176)：根据A2-152的程序由1-双环[2.2.1]庚-2-基乙基)胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.33-7.24(m,3H),4.63(br s,1H),3.66-3.57(m,2H),3.38-3.2(m,1H),2.18-2.06(m,2H),1.5-0.9(m,12H)。LC-MS(条件B)m/z＝442.6(MH+)，保留时间＝2.58分钟。
Figure BDA0002723555330001473
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(螺[2.5]辛烷-1-基甲基)脲基)丙酸(A2-177)：根据A2-152的程序由螺[2.5]辛烷-1-基甲胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.3-7.18(m,3H),4.64(br s,1H),3.66-3.58(m,2H),3.08-2.98(m,2H),1.5-1.2(m,10H),1.1-1.0(m,1H),0.7-0.55(m,1H),0.47-0.3(m,1H)。LC-MS(条件B)m/z＝442.4(MH+)，保留时间＝2.57分钟。
Figure BDA0002723555330001474
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(螺[3.3]庚烷-2-基甲基)脲基)丙酸(A2-178)：根据A2-152的程序由螺[3.3]庚烷-2-基甲胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.2(m,3H),4.65(br s,1H),3.66-3.62(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.1-1.9(m,4H),1.9-1.7(m,4H),1.63-1.5(m,2H)。LC-MS(条件B)m/z＝428.4(MH+)，保留时间＝2.53分钟。
Figure BDA0002723555330001481
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(螺[5.5]十一烷-3-基)脲基)丙酸(A2-179)：根据A2-152的程序由螺[5.5]十一烷-3-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.32-7.25(m,3H),4.63(br s,1H),3.65-3.55(m,2H),3.38(br s,1H),1.7-1.5(m,4H),1.5-1.05(m,16H)。LC-MS(条件B)m/z＝470.5(MH+)，保留时间＝2.69分钟
Figure BDA0002723555330001482
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(螺[金刚烷-2,1'-环己烷]-4'-基)脲基)丙酸(A2-180)：根据A2-152的程序由螺[金刚烷-2,1'-环己烷]-4'-胺HCl盐制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.33-7.25(m,3H),4.66(br s,1H),3.67-3.63(m,2H),3.47-3.33(br s,1H),2.17-1.9(m,5H),1.81(br s,3H),1.66(br s,4H),1.58-1.43(m,4H),1.3-1.0(m,6H)。LC-MS(条件B)m/z＝522.4(MH+)，保留时间＝2.80分钟。
Figure BDA0002723555330001483
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(三环[4.3.1.13,8]十一烷-3-基)脲基)丙酸(A2-181)：根据A2-152的程序由三环[4.3.1.13,8]十一烷-3-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.33-7.25(m,3H),4.60(br s,1H),3.62-3.54(m,2H),2.1-1.6(m,13H),1.6-1.4(m,4H)。LC-MS(条件B)m/z＝468.4(MH+)，保留时间＝2.66分钟。
Figure BDA0002723555330001484
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(2-苯基丙烷-2-基)脲基)丙酸(A2-191)根据A2-152的程序由2-苯基丙烷-2-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.4-7.1(m,8H),4.6-4.55(m,1H),3.60-3.57(m,1H),1.62(s,3H),1.59(s,3H)。LC-MS(条件B)m/z＝438.4(MH+)，保留时间＝2.09分钟
Figure BDA0002723555330001491
(2S)-3-(3-(色满-4-基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-192)根据A2-152的程序由色满-4-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.1(m,5H),6.88(t,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),4.70(t,J＝5.8Hz,1H),4.25-4.11(m,2H),3.73-3.6(m,2H),2.2-1.9(m,2H)。LC-MS(条件B)m/z＝452.3(MH+)，保留时间＝2.09分钟。
Figure BDA0002723555330001492
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3,5-二甲基苄基)脲基)丙酸(A2-193)根据A2-152的程序由(3,5-二甲基苯基)甲胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.35-7.2(m,3H),6.87(s,3H),4.69(t,J＝5.2Hz,1H),4.29-4.17(m,2H),3.69(d,J＝4.9Hz,1H),2.27(s,6H)。LC-MS(条件D)m/z＝438.5(MH+)，保留时间＝2.96分钟。
Figure BDA0002723555330001493
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)脲基)丙酸(A2-194)根据A2-152的程序由4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢化萘-1-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.35-7.2(m,3H),7.2-6.97(m,4H,4.57(br s,1H),3.7-3.4(m,2H),2.9-2.7(m,2H),2.48-2.46(m,1H),1.83-1.76(m,3H),1.56(d,J＝4.5Hz,3H)。LC-MS(条件D)m/z＝438.5(MH+)，保留时间＝2.96分钟。
Figure BDA0002723555330001494
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(萘-2-基甲基)脲基)丙酸(A2-202)根据A2-152的程序由萘-2-基甲胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.82-7.77(m,3H),7.71(br s,1H),7.47-7.27(m,6H),4.71(t,J＝5.6Hz,1H),4.52-4.4(m,2H),3.74-3.71(m,2H)。LC-MS(条件D)m/z＝460.3(MH+)，保留时间＝2.90分钟。
Figure BDA0002723555330001495
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(萘-1-基甲基)脲基)丙酸(A2-203)根据A2-152的程序由萘-1-基甲胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 8.01(d,7.7Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.2(m,7H),4.84-4.68(m,3H),3.73-3.71(m,2H)。LC-MS(条件D)m/z＝460.5(MH+)，保留时间＝2.89分钟。
Figure BDA0002723555330001501
(S)-3-(3-(苯并呋喃-3-基甲基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(A2-204)根据A2-152的程序由苯并呋喃-3-基甲胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm 7.62-7.55(m,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.2(m,4H),4.70(t,J＝5.2Hz,1H),4.5-4.3(m,2H),3.72-3.68(m,2H)hZ4-4.68(m,3H),3.73-3,71(m,2H)。LC-MS(条件D)m/z＝450.3(MH+)，保留时间＝2.80分钟。
Figure BDA0002723555330001502
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)脲基)丙酸(A2-207)根据A2-152的程序由6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.3-7.05(m,7H),4.88(br s,1H),4.7-4.65(m,1H),3.69-3.67(m,2H),2.85-2.83(m,2H),2.0-1.5(m,6H)。LC-MS(条件D)m/z＝464.3(MH+)，保留时间＝2.97分钟。
Figure BDA0002723555330001503
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-甲基-3-(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)脲基)丙酸(A2-208)根据A2-152的程序由N-甲基-1,2,3,4-四氢化萘-1-胺制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δppm7.35-7.2(m,3H),7.15-7.0(m,4H),5.48(br s,1H),4.79-4.76(m,1H),3.89-3.69(m,2H),2.8-2.6(m,2H),2.59(d,J＝3Hz,3H),2.1-19.5(m,2H),1.8-1.65(m,2H)。LC-MS(条件D)m/z＝464.5(MH+)，保留时间＝2.96分钟。
INT-2(聚合物支撑物上)的合成
Figure BDA0002723555330001504
a.
Figure BDA0002723555330001505
树脂上的Fmoc-Dap(Alloc)：在圆底烧瓶中，将树脂悬浮在9:1(V/V DCM/DMF)中(15mL/g的树脂)。在单独的烧瓶中，将2当量的羧酸溶解于已添加相同当量的HOBt的最少量的DMF中，并且搅拌混合物直到HOBt溶解。然后将溶液添加到树脂中。在另一个单独的烧瓶中，将0.1当量的DMAP溶解于最少量的DMF中。向树脂混合物中添加1.0当量的DIC，并且然后添加DMAP溶液。在室温下用机械振荡器搅动混合物，持续2-3小时。向反应瓶添加2当量的乙酸酐和吡啶，并且在室温下混合另外的30分钟，以消耗掉树脂上的未反应的羟基。过滤树脂，用DCM(×3)对其进行洗涤，然后在真空下进行干燥。
b.去除Fmoc基团：用含20％4-甲基哌啶的DMF(200mL)将Fmoc氨基树脂(假设3.83mmol/g)处理5分钟并且重复一次。用DMF(×3)、DCM(×3)和MeOH(×3)洗涤树脂并且在真空下对其进行干燥。
c.酰胺的合成：向DCM溶胀的氨基树脂(假设3.83mmol/g)添加含2,6-二氯苯甲酸(3.64g，19.15mmol，5equiv)、DIPEA(6.7mL，38.3mmol，10equiv)和HATU(7.2g，18.96mmol，4.95equiv)的DCM并且摇动过夜。对树脂进行过滤和并相继用DCM和DMF洗涤，得到树脂。
d.去除Alloc基团：向DCM溶胀的氨基树脂(假设3.83mmol/g)添加含Pd(PPh3)4(89mg，0.077mmol，0.02equiv)和Me2NH·BH3(2.26g，38.3mmol，10equiv)的DCM并且摇动15分钟。对树脂进行过滤并用DCM洗涤，再重复两次并且在真空下对其进行干燥。
KZ-1-3的合成
Figure BDA0002723555330001511
a.类似物的合成：向DMF溶胀的树脂负载INT-2(0.5g，假设3.83mmol/g)中添加含3-苯基丙酸(225mg，1.5mmol，5equiv)、HCTU(638mg、4.95equiv)和DIPEA(0.52mL、10equiv)的DMF并且摇动过夜。对树脂进行过滤并用DMF、DCM洗涤并且在真空下对其进行干燥。
b.切割：用TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5)的混合物(10mL)对树脂处理3小时并且进行过滤。在N2流下对滤液进行浓缩。通过RP-HPLC对粗产物进行纯化，并且通过LC-MS确认纯度。
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-苯乙基脲基)丙酸(KZ-1-3)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.36-7.33(m,3H),7.26-7.23(m,2H),7.19-7.16(m,3H),4.74(t,J＝5.7Hz,1H),3.72(d,J＝5.7Hz,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝409.5(MH+)，保留时间＝5.18分钟。
KZ-1-9的合成
Figure BDA0002723555330001512
a.类似物的合成：向DMF溶胀的树脂负载INT-2(0.5g，假设3.83mmol/g)中添加含1-(异氰酸基甲基)-4-甲基苯(10equiv)和DIPEA(6equiv)的DMF并且摇动过夜。对树脂进行过滤并用DMF、DCM洗涤并且在真空下对其进行干燥。
b.切割：用TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5)的混合物(10mL)对树脂处理3小时并且进行过滤。在N2流下对滤液进行浓缩。通过RP-HPLC对粗产物进行纯化，并且通过LC-MS确认纯度。
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(4-甲基苄基)脲基)丙酸(KZ-1-9)：1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.33-7.29(m,3H),7.13-7.11(m,4H),4.65-4.63(m,1H)，4.29(s,2H),3.71-3.70(m,2H),2.32(s,3H)。LC-MS(条件A)m/z＝424.7(MH+)，保留时间＝5.22分钟。
Figure BDA0002723555330001521
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-苯乙基脲基)丙酸(KZ-1-11)。根据KZ-1-9的程序由(2-异氰酸基乙基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.34-7.25(m,5H),7.21-7.15(m,3H),4.58-4.56(m,1H),3.73-3.56(m,2H),3.49-3.38(m,2H),2.80-2.75(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝424.4(MH+)，保留时间＝5.15分钟。
Figure BDA0002723555330001522
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-((R)-1-苯基乙基)脲基)丙酸(KZ-1-12)。根据KZ-1-9的程序由(R)-(1-异氰酸基乙基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.31-7.29(m,4H),7.27-7.23(m,4H),4.71(s,1H),4.60-4.56(m,1H),3.73-3.62(m,2H),1.40(d,J＝9.0Hz,3H)。LC-MS(条件A)m/z＝424.6(MH+)，保留时间＝5.15分钟。
Figure BDA0002723555330001523
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-((S)-1-苯基乙基)脲基)丙酸(KZ-1-13)。根据KZ-1-9的程序由(S)-(1-异氰酸基乙基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.28-7.26(m,8H),4.76(s,1H),4.62-4.56(m,1H),3.55-3.39(m,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS(条件A)m/z＝424.5(MH+)，保留时间＝5.14分钟。
Figure BDA0002723555330001524
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(2-甲氧基苄基)脲基)丙酸(KZ-1-14)。根据KZ-1-9的程序由1-(异氰酸基甲基)-2-甲氧基苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.32-7.20(m,5H),6.91-6.83(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.32(s,2H),3.83(s,3H),3.64-3.61(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝440.5(MH+)，保留时间＝5.06分钟。
Figure BDA0002723555330001525
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3-甲氧基苄基)脲基)丙酸(KZ-1-15)。根据KZ-1-9的程序由1-(异氰酸基甲基)-3-甲氧基苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.29-7.23(m,3H),7.19-7.14(m,1H),6.80-6.72(m,3H),4.64-4.62(m,1H),4.25(s,2H),3.75(s,3H),3.64-3.61(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝440.5(MH+)，保留时间＝4.98分钟。
Figure BDA0002723555330001531
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3-甲基苄基)脲基)丙酸(KZ-1-16)。根据KZ-1-9的程序由1-(异氰酸基甲基)-3-甲基苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.33-7.28(m,3H),7.20-7.15(m,1H),7.05-7.03(m,3H),4.68-4.66(m,1H),4.29(s,2H),3.81-3.69(m,2H),2.31(s,3H)。LC-MS(条件A)m/z＝424.4(MH+)，保留时间＝5.22分钟。
Figure BDA0002723555330001532
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)丙酸(KZ-1-17)。根据KZ-1-9的程序由2-(异氰酸基甲基)呋喃制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.38-7.31(m,4H),6.31(s,1H),6.22(s,1H),4.64-4.55(m,1H),4.35(s,2H),3.92-3.76(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝400.5(MH+)，保留时间＝4.65分钟。
Figure BDA0002723555330001533
(S)-3-(3-(2-氯苄基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(KZ-1-18)。根据KZ-1-9的程序由1-氯-2-(异氰酸基甲基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.29-7.21(m,5H),7.15-7.12(m,2H),4.67-4.65(m,1H),4.31(s,2H),3.78-3.67(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝444.4(MH+)，保留时间＝5.29分钟。
Figure BDA0002723555330001534
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(4-甲基苄基)脲基)丙酸(KZ-1-19)。根据KZ-1-9的程序由2-异氰酸基-2-甲基丙烷制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.36-7.33(m,1H),7.32-7.28(m,2H),4.58-4.57(m,1H),3.78-3.71(m,2H),1.31(s,9H)。LC-MS(条件A)m/z＝376.5(MH+)，保留时间＝4.87分钟。
Figure BDA0002723555330001541
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)丙酸(KZ-1-20)。根据KZ-1-9的程序由1-(异氰酸基甲基)-4-甲氧基苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.34-7.30(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.19-7.16(m,2H),6.85-6.81(m,2H),4.62-4.56(m,1H),4.27(s,2H),3.79(s,3H),3.63-3.61(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝440.4(MH+)，保留时间＝4.94分钟。
Figure BDA0002723555330001542
(S)-3-(3-苄基硫脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(KZ-1-21)。根据KZ-1-9的程序由(异硫氰酸甲酯乙基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.29-7.28(m,5H),7.20-7.17(m,3H),4.78-4.76(m,1H),4.62(s,2H),3.64-3.44(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝426.1(MH+)，保留时间＝5.43分钟。
Figure BDA0002723555330001543
(S)-3-(3-(环己基甲基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(KZ-1-22)。根据KZ-1-9的程序由(异氰酸基甲基)环己烷。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.33-7.28(m,3H),4.65-4.64(m,1H),3.83-3.68(m,2H),2.97-2.95(m,2H),1.68-1.66(m,5H),1.44-1.35(m,1H),1.21-1.09(m,3H),0.91-0.83(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝416.2(MH+)，保留时间＝5.46分钟。
Figure BDA0002723555330001544
(S)-3-(3-(4-溴苄基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(KZ-1-23)。根据KZ-1-9的程序由1-溴-4-(异氰酸基甲基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.44-7.42(m,2H),7.36-7.30(m,3H),7.17-7.14(m,2H),4.73-4.69(m,1H),4.27-4.25(m,2H),3.72-3.66(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝488.0(MH+)，保留时间＝5.42分钟。
Figure BDA0002723555330001545
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-苯基脲基)丙酸(KZ-1-25)。根据KZ-1-9的程序由异氰酸基苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.35-7.23(m,7H),7.02-6.98(m,1H),4.80-4.76(m,1H),3.80-3.72(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝396.2(MH+)，保留时间＝4.97分钟。
Figure BDA0002723555330001551
(S)-3-(3-(4-氯苄基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(KZ-1-26)。根据KZ-1-9的程序由1-氯-4-(异氰酸基甲基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.29-7.28(m,4H),7.25-7.13(m,3H),4.62-4.59(m,1H),4.27(s,2H),3.80-3.76(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝444.1(MH+)，保留时间＝5.33分钟。
Figure BDA0002723555330001552
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-丙基脲基)丙酸(KZ-1-27)。根据KZ-1-9的程序由1-异氰酸基丙烷制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.37-7.29(m,3H),4.64-4.62(m,1H),4.27(s,2H),3.80-3.76(m,2H),3.14-3.10(m,2H),1.55-1.46(m,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(条件A)m/z＝362.0(MH+)，保留时间＝4.46分钟。
Figure BDA0002723555330001553
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)脲基)丙酸(KZ-1-30)。根据KZ-1-9的程序由1-(异氰酸基甲基)-4-(三氟甲基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.63-7.54(m,2H),7.42-7.33(m,5H),4.69-4.64(m,1H),4.37(s,2H),3.44-3.35(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝477.9(MH+)，保留时间＝5.52分钟。
Figure BDA0002723555330001554
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3,5-二氟苄基)脲基)丙酸(KZ-1-32)。根据KZ-1-9的程序由1,3-二氟-5-异氰酸基苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.30-7.21(m,3H),6.77-6.75(m,2H),6.66-6.60(m,1H),4.68-4.64(m,1H),4.26-4.25(m,2H),3.67-3.65(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝446.1(MH+)，保留时间＝5.17分钟。
Figure BDA0002723555330001561
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(2,6-二氟苄基)脲基)丙酸(KZ-1-33)。根据KZ-1-9的程序由1,3-二氟-2-(异氰酸基甲基)苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.29-7.18(m,4H),6.87-6.82(m,2H),4.64-4.55(m,1H),4.39(s,2H),3.64-3.62(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝446.1(MH+)，保留时间＝5.00分钟。
Figure BDA0002723555330001562
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(噻吩-2-基甲基)脲基)丙酸(KZ-1-34)。根据KZ-1-9的程序由2-(异氰酸基甲基)噻吩制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.30-7.16(m,4H),6.91(s,2H),4.65-4.55(m,1H),4.47(s,2H),3.45-3.41(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝416.6(MH+)，保留时间＝4.84分钟。
Figure BDA0002723555330001563
(S)-3-(3-(4-氨基苄基)脲基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(KZ-1-37)。根据KZ-1-9的程序由(4-(异氰酸基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.28-7.07(m,7H),4.71-4.53(m,1H),4.23(s,2H),3.55-3.46(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝425.6(MH+)，保留时间＝3.41分钟。
Figure BDA0002723555330001564
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(噻吩-3-基甲基)脲基)丙酸(KZ-1-38)。根据KZ-1-9的程序由3-(异氰酸基甲基)噻吩制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.33-7.25(m,4H),7.11(s,1H),7.00-6.98(m,1H),4.61-4.60(m,1H),4.33(s,2H),3.82-3.77(m,2H)。LC-MS(条件A)m/z＝416.5(MH+)，保留时间＝4.84分钟。
Figure BDA0002723555330001565
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(2-甲基苄基)脲基)丙酸(KZ-1-39)。根据KZ-1-9的程序由1-(异氰酸基甲基)-2-甲基苯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.29-7.23(m,3H),7.21-7.10(m,4H),4.62-4.60(m,1H),4.25(s,2H),3.75-3.624(m,2H),2.24(s,3H)。LC-MS(条件A)m/z＝424.5(MH+)，保留时间＝5.18分钟。
Figure BDA0002723555330001571
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-新戊基脲基)丙酸(KZ-1-40)。根据KZ-1-9的程序由1-异氰酸基-2,2-二甲基丙烷制备。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.34-7.24(m,3H),4.64-4.58(m,1H),3.79-3.75(m,2H),2.98-2.88(m,2H),0.86(s,9H)。LC-MS(条件A)m/z＝390.5(MH+)，保留时间＝5.02分钟。
KZ-1-80的合成
Figure BDA0002723555330001572
在室温下，用含氯甲酸4-硝基苯酯(1.5equiv)和K2CO3(2equiv)的DCM对Boc-Dap-OMe(2g，9.1mmol)进行处理。将反应混合物搅拌2小时，在真空中进行干燥并且通过快速柱色谱法(含30％乙酸乙酯的己烷)进行纯化。向氨基甲酸硝基苯酯添加含(R)-1-氨基茚满盐酸盐(1.1equiv)和DIPEA(2equiv)的DMF，并且使其反应直到初始材料被消耗(通过TLC监测)。在真空中去除挥发物，并且通过快速柱色谱法对残余物进行纯化(含50％乙酸乙酯的己烷)。向此胺(250mg)添加含4M HCl的二噁烷并且搅拌30分钟。在真空中去除挥发物，并且使残余物溶解于DMF。在室温下向混合物中添加含2,4,6-三氯苯甲酸(1.1equiv)、HCTU(1.1equiv)和DIPEA(5equiv)的DMF，并且搅拌过夜。将反应混合物在真空中干燥并且将粗产物溶解于THF(3mL)中，并且在室温下添加1M NaOH(2mL)并搅拌3小时，并且然后用1M HCl中和。通过RP-HPLC对粗产物进行纯化。
Figure BDA0002723555330001581
(S)-3-(3-((S)-2,3-二氢-1H-茚基-1-基)脲基)-2-(2,4,6-三氯苯甲酰胺基)丙酸(KZ-1-80)。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.84(s,1H),7.35(s,1H),7.29-7.26(m,5H),5.89(s,1H),5.22(s,1H),4.57(s,1H),3.92-3.90(m,1H),3.56-3.52(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.59(s,1H),1.77(s,1H),0.90-0.88(m,1H)。MS(ESI)m/z＝470.3(MH+)。保留时间(HPLC条件A)26.7分钟。
Figure BDA0002723555330001582
(S)-2-(2,6-二氯-4-甲基苯甲酰胺基)-3-(3-((S)-2,3-二氢-1H-茚基-1-基)脲基)丙酸(KZ-1-81)。
根据KZ-1-80的程序由4-甲基-2,6-二氯苯甲酸制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δ)7.62(s,1H),7.29-7.10(m,6H),6.31(s,1H),5.61(s,1H),5.20(s,1H),4.59-4.58(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.61-3.57(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.34(s,3H),1.80-1.68(m,1H)。MS(ESI)m/z＝450.5(MH+)。保留时间(HPLC条件A)26分钟。
ii.生物数据
细胞粘附测定：在37℃下，将九十六孔平底组织培养板涂上大鼠尾部胶原蛋白I，持续1小时。孵育之后，在37℃下用1％BSA阻断所述孔，持续1小时。向对照孔填充1％BSA。将HT1080(人纤维肉瘤)细胞(或人气道平滑肌细胞)脱离并且使其重新悬浮于无血清DMEM中。在铺板前，在4℃下，用抗整联蛋白α2抗体对照或每种化合物的10倍稀释液(起始浓度为10uM)对细胞进行孵育，持续15分钟。将板以10g离心5分钟，然后在37℃下在加湿的5％CO2中孵育1小时。通过以10g离心(上侧朝下)5分钟来去除非粘附细胞。用0.5％结晶紫对连接的细胞进行染色，并且用PBS洗涤孔。在40μl的2％Triton X-100中溶解后通过在微板读取器中测量595nm处的吸光度，评估每个孔中的相对细胞数。所有测定均一式三份执行。
表1：来自HT 1080细胞粘附测定数据的IC50：A：低于10μM，B：10μM-100μM，C：>100μM。
Figure BDA0002723555330001583
Figure BDA0002723555330001591
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Claims (63)

1.一种化合物，其具有式：
Figure FDA0002723555320000011
其中
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
L1为键或–C(O)-；
R2为氢或取代的或未取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；或–OR3为前药部分；
R4为氢或取代的或未取代的烷基；
W1为O、S、NR8；
W2为O、S、NR5；
R5为氢或取代的或未取代的烷基；
L2为键或–C(R6)2-；
R6为氢、＝NH、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基；
W1和R6可能任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基；
R7为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R8为氢或取代的或未取代的烷基；
R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n3和n7独立地为0到3的整数；并且
m3、m7、v3和v7独立地为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
Figure FDA0002723555320000021
其中
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R21独立地为卤素、-CX21 3、-CHX21 2、-CH2X21、-OCX21 3、-OCH2X21、-OCHX21 2、-CN、-SOn21R21D、-SOv21NR21AR21B、-NHC(O)NR21AR21B、-N(O)m21、-NR21AR21B、-C(O)R21C、-C(O)-OR21C、-C(O)NR21AR21B、-OR21D、-NR21ASO2R21D、-NR21AC(O)R21C、-NR21AC(O)OR21C、-NR21AOR21C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
z21为0到5的整数；
R21A、R21B、R21C和R21D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R21A和R21B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X和X21独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n21独立地为0到3的整数；并且
m21和v21独立地为1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的C1-C6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
Figure FDA0002723555320000022
或取代的或未取代的C4-C8烷基；
其中
R10独立地为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R10取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
X和X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n10独立地为0到4的整数；
m10和v10独立地为1或2；并且
z10为0到5的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中L2为–C(R6)2-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中L2为–CHR6-。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中L2为键。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为未取代的烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为氢。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为NH。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为S。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为O。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为NH。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为S。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为O。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中W1和R6连接以形成
Figure FDA0002723555320000031
Figure FDA0002723555320000032
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R4、R5和R8为氢。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为取代的或未取代的C1-C6烷基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中-OR3为前药部分。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中-OR3为能够被酯酶或酰胺酶从所述化合物的其余部分切割的前药部分。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为取代的或未取代的C1-C8烷基、
Figure FDA0002723555320000033
取代的或未取代的芳基、(酰氧基)烷基、[(烷氧基羰基)氧基]甲基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中L1为键。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中L1为–C(O)-。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为未取代的C1-C6烷基。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的或未取代的环烷基。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的或未取代的环己基、金刚烷基、四氢萘基、二氢茚基或双环[3.3.1]庚烷基、2,3-二氢-1H-茚基。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的或未取代的C7-C12稠合的环烷基。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的或未取代的C7-C12桥接的环烷基。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的或未取代的C7-C15螺环环烷基。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0002723555320000041
为
Figure FDA0002723555320000042
Figure FDA0002723555320000051
Figure FDA0002723555320000052
其中z21为0到5的整数。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0002723555320000053
为
Figure FDA0002723555320000054
Figure FDA0002723555320000061
Figure FDA0002723555320000071
37.根据权利要求2所述的化合物，其中环A为5元到6元杂芳基。
38.根据权利要求2所述的化合物，其中环A为苯基。
39.根据权利要求2所述的化合物，其中环A为双环C9-C10芳基或双环8元到10元杂芳基。
40.根据权利要求2所述的化合物，其中z21为1到5的整数。
41.根据权利要求2所述的化合物，其中z21为0。
42.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
Figure FDA0002723555320000072
43.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
Figure FDA0002723555320000073
44.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
Figure FDA0002723555320000074
其中R1为
Figure FDA0002723555320000075
Figure FDA0002723555320000076
45.根据权利要求44所述的化合物，其中
Figure FDA0002723555320000077
为
A)
Figure FDA0002723555320000078
Figure FDA0002723555320000081
Figure FDA0002723555320000082
其中z21为0到5的整数；
B)
Figure FDA0002723555320000083
其中z21为0到4的整数；
C)
Figure FDA0002723555320000084
D)
Figure FDA0002723555320000085
其中R7为取代的或未取代的环烷基；
E)
Figure FDA0002723555320000086
Figure FDA0002723555320000087
其中z21为0到3的整数；
F)
Figure FDA0002723555320000088
其中z21为0到2的整数；或
G)
Figure FDA0002723555320000089
其中z21为1到5的整数。
46.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
Figure FDA00027235553200000810
其中R1为
Figure FDA0002723555320000091
Figure FDA0002723555320000092
47.根据权利要求46所述的化合物，其中
Figure FDA0002723555320000093
为
A)
Figure FDA0002723555320000094
Figure FDA0002723555320000095
Figure FDA0002723555320000096
其中z21为0到5的整数；
B)
Figure FDA0002723555320000097
Figure FDA0002723555320000098
其中z21为0到4的整数；
C)
Figure FDA0002723555320000099
D)
Figure FDA00027235553200000910
其中R7为取代的或未取代的环烷基；
E)
Figure FDA00027235553200000911
Figure FDA0002723555320000101
Figure FDA0002723555320000102
其中z21为0到3的整数；或
F)
Figure FDA0002723555320000103
其中z21为0到2的整数。
48.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
Figure FDA0002723555320000104
49.一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1到48之一所述的化合物。
50.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的整联蛋白α2β1抑制剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述α2β1抑制剂为核酸、蛋白质或化合物。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述α2β1抑制剂为根据权利要求1到48之一所述的化合物。
53.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1到48之一所述的化合物。
54.一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物或药学上的，所述化合物具有式：
Figure FDA0002723555320000111
其中
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
L1为键或–C(O)-；
R2为氢或取代的或未取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCX3 3、-OCH2X3、-OCHX3 2、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R4为氢或取代的或未取代的烷基；
W1为O、S、NR8；
W2为O、S、NR5；
R5为氢或取代的或未取代的烷基；
L2为键或–CHR6-；
R6为氢、＝NH、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基；
W1和R6可能任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基；
R7为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCX7 3、-OCH2X7、-OCHX7 2、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R8为氢或取代的或未取代的烷基；
R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n3和n7独立地为0到3的整数；并且
m3、m7、v3和v7独立地为1或2。
55.根据权利要求54所述的方法，其中R1为
Figure FDA0002723555320000121
Figure FDA0002723555320000122
或取代的或未取代的C4-C8烷基；
其中
R9独立地为卤素、-CX9 3、-CHX9 2、-CH2X9、-OCX9 3、-OCH2X9、-OCHX9 2、-CN、-SOn9R9D、-SOv9NR9AR9B、-NHC(O)NR9AR9B、-N(O)m9、-NR9AR9B、-C(O)R9C、-C(O)-OR9C、-C(O)NR9AR9B、-OR9D、-NR9ASO2R9D、-NR9AC(O)R9C、-NR9AC(O)OR9C、-NR9AOR9C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R9取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R10独立地为卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCX10 3、-OCH2X10、-OCHX10 2、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R10取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R9A和R9B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
X、X9和X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n9和n10独立地为0到4的整数；
m9、m10、v9和v10独立地为1或2；
z9为0到5的整数；并且
z10为0到5的整数。
56.根据权利要求54所述的方法，其中R1为
Figure FDA0002723555320000123
57.根据权利要求54所述的方法，其中所述化合物为
Figure FDA0002723555320000131
Figure FDA0002723555320000132
58.根据权利要求54所述的方法，其中所述化合物为
Figure FDA0002723555320000133
Figure FDA0002723555320000134
Figure FDA0002723555320000141
59.根据权利要求54所述的方法，其中R7为取代的或未取代的环烷基。
60.根据权利要求54所述的方法，其中R7为取代的或未取代的环己基、金刚烷基、四氢萘基、二氢茚基或双环[3.3.1]庚烷基、2,3-二氢-1H-茚基。
61.根据权利要求54所述的方法，其中
Figure FDA0002723555320000142
为
Figure FDA0002723555320000143
Figure FDA0002723555320000151
Figure FDA0002723555320000152
其中z21为0到5的整数。
62.根据权利要求54所述的方法，其中
Figure FDA0002723555320000161
为
Figure FDA0002723555320000162
Figure FDA0002723555320000171
63.根据权利要求54所述的方法，其中环A为双环C9-C10芳基或双环8元到10元杂芳基。
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