DE60122555T2 - Spiroverbindungen und diese als wirkstoff enthaltende adhäsionsmolekülinhibitoren - Google Patents

Spiroverbindungen und diese als wirkstoff enthaltende adhäsionsmolekülinhibitoren Download PDF

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Masayuki Kamakura-shi KANEKO
Mie Fujisawa-shi KAINOH
Hiroyuki Kamakura-shi MEGURO
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Spiro-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, das als Adhäsionsmolekülinhibitor, insbesondere als VLA-4-Inhibitor, nützlich ist, einen Adhäsionsmolekülinhibitor, insbesondere einen VLA-4-Inhibitor, der dieses enthält, und ein therapeutisches Mittel gegen entzündliche Erkrankungen, das dieses enthält.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Adhäsionsmoleküle sind an der Adhäsion zwischen Zellen und zwischen Zellen und der Zellmatrix beteiligt. Adhäsionsmoleküle schließen eine Anzahl von Gruppen, wie die Integringruppe und die Immunglobulin-Supergruppe, ein. Adhäsionsmoleküle, die zur Integringruppe gehören, sind jene, die auf Leukocyten, wie Lymphocyten, Monocyten, Basophilen und Eosinophilen, ausgeprägt werden. Diese Adhäsionsmoleküle weisen eine Heterodimerstruktur auf, bei der eine α-Kette und eine β-Kette nicht-kovalent gebunden sind, und werden in Abhängigkeit von der Spezies der β-Kette in einige Untergruppen eingeteilt. VLA-4 (sehr spätes Antigen-4), auch als α4β1 oder CD49d/CD29 bezeichnet, ein Mitglied der Integringruppe, nimmt an den Wechselwirkungen zwischen Leukocyten und vaskulären Endothelzellen oder der extrazellulären Matrix teil und ist an der Infiltration von Leukocyten in den Entzündungsort beteiligt. VCAM-1 (Gefäßzelladhäsionsmolekül-1) und Fibronectin sind als Adhäsionsmoleküle bekannt, die mit VLA-4 in Wechselwirkung stehen.
  • Der Bindungsort am Fibronectin, der VLA-4 bindet, ist ein Fibronectinfragment, das als CS-1 bezeichnet wird. Es ist berichtet worden, daß die Mindesteinheit, die für die Bindung in diesem Fragment erforderlich ist, aus 3 Aminosäureresten, d.h. Leucin-Asparaginsäure-Valin, besteht.
  • Es ist von linearen oder cyclischen peptidischen VLA-4-Adhäsionsinhibitorverbindungen berichtet worden, die auf den 3 Aminosäureresten Leucin-Asparaginsäure-Valin basieren (WO/15973).
  • Andererseits ist bekannt, daß die Expressionsmenge von VCAM-1, das ein anderes Adhäsionsmolekül ist, das ebenfalls mit VLA-4 in Wechselwirkung tritt, durch die Stimulation durch ein Cytokin, wie IL-I, TNF-α oder IL-4, erhöht wird und daß VCAM-1 mit VLA-4 in Wechselwirkung tritt, das auf Zellen, wie Lymphocyten, NK-Zellen, Monocyten und Eosinophilen, vorliegt. VLA-4 und VCAM-1 sind an der Infiltration von Leukocyten durch Blutgefäße in Entzündungsorte beteiligt. Aus dieser Sicht ist die Wechselwirkung zwischen VLA-4 und VCAM-1 bei der entzündlichen Reaktion sehr wichtig.
  • Von den Adhäsionsmolekülen gehört VCAM-1 zur Immunglobulin-Supergruppe, und es sind eine dem 7-Ig ähnliche Domäne VCAM-1 und eine dem 6-Ig ähnliche Domäne VCAM-1 bekannt. Mutationsversuche des VCAM-1 haben gezeigt, daß sich die Bindungsorte am VCAM-1 für die Bindung an VLA-4 in der Domäne 1 und der Domäne 4 befinden und daß die Aminosäuresequenz von Glutamin-Isoleucin-Asparaginsäure-Serin-Prolin auf der CD-Schleife für die Bindung an VLA-4 wichtig ist (z.B. J. Cell Biol., 124, 601 (1994)). J. H. WANG et al. berichten von einem cyclischen Peptid Cys*GlnIleAspSerProCys* (Cys*Cys* steht für eine Disulfidbindung), das eine Inhibitorwirkung auf die Adhäsion von VLA-4 hat, dessen cyclisches Peptid auf Glutamin-Isoleucin-Asparaginsäure-Serin-Prolin basiert (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 5714 (1995)). Es ist auch von niedermolekularen Verbindungen mit einer VLA-4-Inhibitorwirkung berichtet worden (z.B. US 5770573 , US 5821231 und WO 99/6436).
  • Die Tatsache, daß VLA-4 bei der Entzündungsreaktion eine wichtige Rolle spielt, ist durch Versuche unter Verwendung eines VLA-4-Antikörpers bei Tiermodellen, wie Kontaktüberempfindlichkeit, Modelle der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (Maus und Ratte), experimentellen Autoimmun-Encephalomyelitis-Modellen (Maus und Ratte) nephrotische rNephritis (Ratte), Modell der passiven kutanen Anaphylaxe (Meerschwein), Modell der von einem Immunkomplex induzierten pulmonalen Verletzung (Ratte), Modell der spontanen Kolitis (Affe), Asthmamodell (Schaf) und Modell der adjuvanten Arthritis, nachgewiesen worden.
  • US 5,760,029 betrifft neue heterocyclische Verbindungen, die (S)-2-Phenylsulfonylamino-3-[[[8-(2-pyridinylaminomethyl)-]-1-oxyl-2-azaspiro-[4.5]-dec-2-en-3-yl]-carbonylamino]propionsäure einschließen, die als Antagonisten des αvβ3-Integrins und verwandter an der Zelloberfläche haftender Proteinrezeptoren nützlich sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, um die Zelladhäsion zu hemmen, die Behandlung von Gefäßbildungsstörungen, einer Entzündung, des Knochenabbaus, Krebsmetastasen, diabetischer Retinopathie, Thrombose, Restenose, Makuladegeneration und anderer Zustände, die durch eine Zelladhäsion und/oder Zellmigration und/oder Angiogenese vermittelt werden.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist nachgewiesen worden, daß die Ursache der Ausbildung von chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie allergische Entzündung und chronische rheumatische Arthritis, die wiederholte Ansammlung von Leukocyten am Entzündungsort ist. Als Arzneimittel für Therapien dieser Krankheiten wurden jedoch herkömmlich Arzneimittel mit den Wirkungen, die Wirkungen von chemischen Mediatoren zu hemmen, Arzneimittel mit den Wirkungen, die Produktion von chemischen Mediatoren zu hemmen, und Arzneimittel mit den Wirkungen, die Produktion von aktivem Sauerstoff zu hemmen, verwendet. Arzneimittel, die die Aktivierung von Leukocyten hemmen, wie Steroidmedikamente, werden ebenfalls verwendet. Da die Hauptwirkungen dieser Arzneimittel nicht in der Wirkung bestehen, die Ansammlung von Leukocyten am Entzündungsort zu hemmen, können sie die Ausbildung einer Entzündung nicht hemmen. Da die Adhäsionsmoleküle VLA-4 und VCAM-1 andererseits hauptsächlich am Prozeß der Ansammlung von Leukocyten am Entzündungsort beteiligt sind, wird angenommen, daß eine neue Verbindung mit der Wirkung, die Adhäsion von VLA-4 und VCAM-1 zu hemmen, die Ansammlung von Leukocyten am Entzündungsort hemmt. Folglich ist die Wahrscheinlichkeit hoch, daß eine solche Verbindung ein wirksames therapeutisches Medikament für die vorstehend genannten Erkrankungen darstellt.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Verbindung zu finden, die die Zellinfiltration durch Adhäsionsmoleküle, insbesondere das Adhäsionsmolekül VLA-4, hemmt, wodurch es möglich wird, entzündliche Erkrankungen zu verhindern und zu heilen, die durch die Infiltration von Leukocyten, wie Monocyten, Lymphocyten und Eosinophile, hervorgerufen werden.
  • Die hier genannten Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um festzustellen, daß bestimmte neue Spiro-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon die Aktivitäten aufweisen, die Zelladhäsion durch Adhäsionsmoleküle, insbesondere das Adhäsionsmolekül VLA-4, zu hemmen, womit sie zur vorliegenden Erfindung gelangten.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt folgendes bereit:
    ein Spiro-Derivat der Formel I:
    Figure 00050001
    [wobei 1 und m unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 2 sind; n gleich 1 ist; A für ein Sauerstoffatom, -CH-, Kohlenstoff mit einer Doppelbindung oder ein Stickstoffatom steht (mit der Maßgabe, daß R3 nicht vorliegt, wenn A ein Sauerstoffatom ist); B für eine CH2- oder NH-Gruppe steht, C' und D für Wasserstoff stehen oder C' und D zusammen für Oxo stehen; X1 und Y1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, ein Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino oder Tetrazolyl stehen; R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine lineare C1-C6-Alkylgruppe stehen; R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe oder Phenyl oder Benzyl stehen, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht; F für -CH2- oder -C(O)- steht;
    wenn A ein Stickstoffatom ist, können R3, A und R4 zusammen für folgendes stehen:
    • (i) die Formel II:
      Figure 00060001
      (worin p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; E für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom steht; R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, Pyrrolidincarbonyl, Piperidincarbonyl oder Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid stehen, wobei dieses Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, oder die Formel III
      Figure 00060002
      (worin R8 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht);
    • (ii) die Formel IV:
      Figure 00070001
      (worin R9 für eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, C5-C7-Cycloalkylcarbonyl, eine lineare C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alklysulfonylgruppe oder Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl steht, wobei dieses Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht);
    • (iii) die Formel V:
      Figure 00070002
      (worin R10 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht;
    wenn A -CH-, Kohlenstoff mit einer Doppelbindung ist, können R3, A und R4 zusammen ein Adamantyl oder die Formel VI:
    Figure 00080001
    (wobei die Definitionen für X2 und Y2 die gleichen wie für X1 bzw. Y1 sind)
    Figure 00080002
    (worin die Definition für R11 die gleiche wie für R9 ist);
    R5 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, Allyl, Homoallyl, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthylmethyl steht, wobei dieses Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthylmethyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht]
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch einen Adhäsionsmolekülinibitor bereit, der das erfindungsgemäße Spiro-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt. Die vorliegende Erfindung gibt ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Spiro-Derivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels an. Die vorliegende Erfindung gibt ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Spiro-Derivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Adhäsionsmolekülinhibitors an.
  • Durch die vorliegende Erfindung wurden neue Substanzen bereitgestellt, die die Wirkungen zeigen, die Zelladhäsion durch Adhäsionsmoleküle, insbesondere das Adhäsionsmolekül VLA-4, zu hemmen. Durch die vorliegende Erfindung können die Verhinderung und Therapie entzündlicher Erkrankungen erreicht werden, die durch die Infiltration von Leukocyten, wie Monocyten, Lymphocyten und Eosinophilen, verursacht werden.
  • Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
  • Wie vorstehend erwähnt, werden die erfindungsgemäßen Spiro-Derivate mit der vorstehend angegebenen Formel I wiedergegeben. In der Formel I steht 1 für eine ganze Zahl von 0 bis 2; m steht für eine ganze Zahl von 0 bis 2; n steht für 1; A steht für ein Sauerstoffatom, -CH-, Kohlenstoff mit einer Doppelbindung oder ein Stickstoffatom (mit der Maßgabe daß R3 nicht vorliegt, wenn A ein Sauerstoffatom ist); B steht für eine CH2- oder NH-Gruppe; C' und D' stehen für Wasserstoff oder C' und D' stehen zusammen für Oxo; X1 und Y1 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, ein Halogen, C1-C8-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, C1-C8-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino oder Tetrazolyl; R1 und R2 stehen für Wasserstoff oder eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, das heißt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl; R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, das heißt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, wie 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 3,5-Dimethylhexyl, 3,6-Dimethylhexyl oder 4,5-Dimethylhexyl, oder Phenyl oder Benzyl, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkyoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, wie Phenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Tetrazoylphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 2,6-Dimethylphenyl, Benzyl, 2-Cyanobenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Tetrazoylbenzyl, 2,6-Dihydroxybenzyl, 2-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2,6-Dinitrobenzyl oder 2,6-Dimethylbenzyl; F steht für -CH2- oder -C(O)-;
    wobei R3, A und R4 zusammen folgendes darstellen können, wenn A ein Stickstoffatom ist:
    • (i) die Formel II:
      Figure 00100001
      (worin p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; E für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom steht; R6 und R7 unabhängig voneinander für folgendes steht: Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, das heißt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, wie 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 3,5-Dimethylhexyl, 3,6-Dimethylhexyl oder 4,5-Dimethylhexyl, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, wie Acetyl, Ethyloxy oder n-Propyloxy, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, wie Isopropyloxy, Isobutyloxy, Isopentyloxy oder Isohexyloxy, Pyrrolidincarbonyl, Piperidincarbonyl oder Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid, wobei dieses Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid mit 0 bis 2 Substituenten substitu iert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, wie Phenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Tetrazoylphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 2,6-Dimethylphenyl, Benzoyl, 2-Cyanobenzoyl, 2-Hydroxybenzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 2-Aminobenzoyl, 2-Brombenzoyl, 2-Fluorbenzoyl, 2-Tetrazoylbenzoyl, 2,6-Dihydroxybenzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2,6-Dichlorbenzoyl, 2,6-Dinitrobenzoyl, 2,6-Dimethylbenzoyl, Benzyl, 2-Cyanobenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Tetrazoylbenzyl, 2,6-Dihydroxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2,6-Dinitrobenzyl, 2,6-Dimethylbenzyl, Phenylsufonyl, 2-Cyanophenylsulfonyl, 2-Hydroxyphenylsulfonyl, 2-Chlorphenylsulfonyl, 2-Nitrophenylsulfonyl, 2-Aminophenylsulfonyl, 2-Bromphenylsulfonyl, 2-Fluorphenylsulfonyl, 2-Tetrazoylphenylsulfonyl, 2,6-Dihydroxyphenylsulfonyl, 2,6-Dimethoxyphenylsulfonyl, 2,6-Dichlorphenylsulfonyl, 2,6-Dinitrophenylsulfonyl, 2,6-Dimethylphenylsulfonyl, N-Phenylcarboxamid, N-(2-Cyanophenyl)carboxamid, N-(2-Cyanophenyl)carboxamid, N-(2-Hydroxyphenyl)carboxamid, N-(2-Chlorphenyl)carboxamid, N-(2-Nitrophenyl)carboxamid, N-(2-Aminophenyl)carboxamid, N-(2-Bromphenyl)carboxamid, N-(2-Fluorphenyl)carboxamid, N-(2-Tetrazoylphenyl)carboxamid, N-(2,6-Dihydroxyphenyl)carboxamid, N-(2,6-Dimethoxyphenyl)carboxamid, N-(2,6-Dichlorphenyl)carboxamid, N(2,6-Dinitrophenyl)carboxamid oder N-(2,6-Dimethylphenyl)carboxamid, oder die Formel III:
      Figure 00120001
      (worin R8 für folgendes steht: Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, das heißt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, wie 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 3,5-Dimethylhexyl, 3,6-Dimethylhexyl oder 4,5-Dimethylhexyl, oder Phenyl oder Benzyl, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazol besteht, wie Phenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Tetrazoylphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 2,6-Dimethylphenyl, Benzyl, 2-Cyanobenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Tetrazoylbenzyl, 2,6-Dihydroxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2,6-Dinitrobenzyl oder 2,6-Dimethylbenzyl),
    • (ii) die Formel IV:
      Figure 00120002
      (worin R9 für folgendes steht: Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, das heißt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, wie 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 3,5-Dimethylhexyl, 3,6-Dimethylhexyl oder 4,5-Dimethylhexyl, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, das heißt Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pentanoyl oder Hexanoyl, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, wie Isopropionyl, Isubutyryl, Pivaloyl, Isopentanoyl, Isohexanoyl oder Isoheptanoyl, C5-C7-Cycloalkylcarbonyl, wie Cyclopentylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl, eine lineare C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, wie Mesyl, Ethansulfonyl, n-Propansulfonyl, n-Butansulfonyl, n-Pentansulfonyl oder n-Hexansulfonyl, eine verzweigte C3-C8-Alkylsulfonylgruppe, wie Isopropansulfonyl, Isobutansulfonyl, t-Butansulfonyl, Isopentansulfonyl, Isohexansulfonyl oder Isoheptansulfonyl; oder Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl, wobei dieses Benzoyl, Phenylsufonyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazol besteht, wie Benzoyl, 2-Cyanobenzoyl, 2-Hydroxybenzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 2-Aminobenzoyl, 2-Brombenzoyl, 2-Fluorbenzoyl, 2-Tetrazoylbenzoyl, 2,6-Dihydroxybenzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2,6-Dichlorbenzoyl, 2,6-Dinitrobenzoyl, 2,6-Dimethylbenzoyl, Phenylsulfonyl, 2-Cyanophenylsulfonyl, 2-Hydroxyphenylsulfonyl, 2-Chlorphenylsulfonyl, 2-Nitrophenylsulfonyl, 2-Aminophenylsulfonyl, 2-Bromphenylsulfonyl, 2-Fluorphenylsulfonyl, 2-Tetrazoylphenylsulfonyl, 2,6-Dihydroxyphenylsulfonyl, 2,6-Dimethoxyphenylsulfonyl, 2,6-Dichlorphenylsulfonyl, 2,6-Dinitrophenylsulfonyl, 2,6-Dimethylphenylsulfonyl, Benzyl, 2-Cyanobenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Tetrazoylbenzyl, 2,6-Dihydroxyben zyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2,6-Dinitrobenzyl oder 2,6-Dimethylbenzyl),
    • (iii) die Formel V:
      Figure 00140001
      (worin R10 für folgendes steht: Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, das heißt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, wie 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 3,5-Dimethylhexyl, 3,6-Dimethylhexyl oder 4,5-Dimethylhexyl, C6-C10-Alkylcycloalkyl, wie Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cycloheptylmethyl, oder Phenyl oder Benzyl, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazol besteht, wie Phenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Tetrazoylphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 2,6-Dimethylphenyl, Benzyl, 2-Cyanobenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Tetrazoylbenzyl, 2,6-Dihydroxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2,6-Dinitrobenzyl oder 2,6-Dimethylbenzyl).
  • Wenn A -CH-, ein Kohlenstoffatom mit einer Doppelbindung ist, können R3, A und R4 zusammen ein Adamantyl oder die Formel VI:
    Figure 00150001
    (wobei die Definitionen für X2 und Y2 die gleichen wie für X1 bzw. Y1 sind)
    oder die Formel VII bilden:
    Figure 00150002
    (worin die Definition für R11 die gleiche wie die für R9 ist);
    R5 für folgendes steht: Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, das heißt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, wie 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 3,5-Dimethylhexyl, 3,6-Methylhexyl oder 4,5-Dimethylhexyl, Alkyl, Homoallyl, C6-C10-Alkylcycloalkyl, wie Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cycloheptylmethyl, oder Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthyl, wobei dieses Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazol besteht, wie Phenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Tetrazoylphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 2,6-Dimethylphenyl, Ben zyl, 2-Cyanobenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Tetrazoylbenzyl, 2,6-Dihydroxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 2,6-Dinitrobenzyl, 2,6-Dimethylbenzyl, Phenethyl, 2-Cyanophenethyl, 2-Hydroxyphenethyl, 2-Chlorphenethyl, 2-Nitrophenethyl, 2-Aminophenethyl, 2-Bromphenethyl, 2-Fluorphenethyl, 2-Tetrazoylphenethyl, 2,6-Dihydroxyphenethyl, 2,6-Dimethoxyphenethyl, 2,6-Dichlorphenethyl, 2,6-Dinitrophenethyl, 2,6-Dimethylphenethyl, Styryl, 2-Cyanostyryl, 2-Hydroxystyryl, 2-Chlorstyryl, 2-Nitrostyryl, 2-Aminostyryl, 2-Bromstyryl, 2-Fluorstyryl, 2-Tetrazoylstyryl, 2,6-Dihydroxystyryl, 2,6-Dimethoxystyryl, 2,6-Dichlorstyryl, 2,6-Dinitrostyryl, 2,6-Dimethylstyryl, Naphthyl, 2-Cyanonaphthyl, 2-Hydroxynaphthyl, 2-Chlornaphthyl, 2-Nitronaphthyl, 2-Aminonaphthyl, 2-Bromnaphthyl, 2-Fluornaphthyl, 2-Tetrazoylnaphthyl, 2,8-Dihydroxynaphthyl, 2,8-Dimethoxynaphthyl, 2,8-Dichlornaphthyl, 2,8-Dinitronaphthyl oder 2,8-Dimethylnaphthyl.
  • Von den Verbindungen dieser Formel I sind auch jene bevorzugt, bei denen F für -C(O)- steht; A und B unabhängig voneinander für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bzw. eine CH2- oder NH-Gruppe stehen, C' und D' für Wasserstoff stehen oder C' und D' zusammen für Oxo stehen; X1 und Y1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, ein Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino oder Tetrazolyl stehen; R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine lineare C1-C6-Alkylgruppe stehen; R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe oder eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe oder Phenyl oder Benzyl stehen, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht,
    wenn A ein Stickstoffatom ist, können R3, A und R4 zusammen für folgendes stehen:
    • (i) die Formel II (worin p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; E für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom steht; R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, Pyrrolidincarbonyl, Piperidincarbonyl oder Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid stehen, wobei dieses Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, oder die Formel III (worin R8 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht),
    • (ii) die Formel IV (worin R9 für eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, C5-C7-Cycloalkylcarbonyl, eine lineare C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alklysulfonylgruppe oder Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl steht, wobei dieses Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht),
    • (iii) die Formel V: (worin R10 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht); wenn A -CH-, Kohlenstoff mit einer Doppelbindung ist, können R3, A und R4 zusammen ein Adamantyl oder die Formel VI darstellen (worin X2 und Y2 die gleichen Definitionen haben, wie sie vorstehend angegeben sind); R5 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, Allyl, Homoallyl, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthylmethyl steht, wobei dieses Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthylmethyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht.
  • Zu bestimmten Beispielen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören
    3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,6-dimethoxyphenyl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,6-dimethylphenyl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,6-difluorphenyl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2-brom-6-methylphenyl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2-methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(methylethyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(methylethyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(methylethyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(methylethyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(methylethyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(methylethyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-((2,6-dimethylphenyl)methyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-((2,6-dimethylphenyl)methyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-((2,6-dimethylphenyl)methyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2,3-Di((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2,3-Di((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2,3-Di((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2,3-Di((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2,3-Di((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2,3-Di((2,4,8-triaza-2-(2-methylethyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-2-(2-methylethyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(Acetylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(Acetylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(Acetylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(Acetylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(Acetylmnino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-Phenyl-4-(propanoylamino)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-Phenyl-4-(propanoylamino)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-Phenyl-4-(propanoylamino)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-Phenyl-4-(propanoylamino)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-Phenyl-4-(propanoylamino)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidawlyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzirnidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-2-ethyl.-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-(Adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-(Adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-(Adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-(Adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-(Adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-ethyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-(Adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure,
    2-((2,6-Dimethylphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure und
    2-((2,6-Dimethoxyphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure.
  • Nunmehr werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen beschrieben, die mit der Formel I angegeben werden (nachfolgend können z.B. "die Verbindungen der Formal I" auch einfach als "Formel I" bezeichnet werden). Das Verfahren zur Herstellung jeder dieser Verbindungen ist jedoch nicht auf das hier beschriebene begrenzt. Bei den verschiedenen Herstellungsverfahren können die Reaktionsbedingungen geeignet aus den nachstehend beschriebenen ausgewählt werden.
  • Von den Verbindungen der Formel I können jene, bei denen 1 = 0, m = 1, n = 1, A ein Kohlenstoffatom mit einer Doppelbindung, B -NH- sind, C' und D' zusammen Oxo bilden, F -C(O)- ist, R1 und R2 Wasserstoffatome sind und R3, A und R4 zusammen die Formel VI bilden, das heißt jene der Formel VIII, oder zusammen die Formel VII bilden, das heißt jene der Formel IX, oder A ein Sauerstoffatom ist, das heißt jene der Formel X:
    Figure 00260001
    (worin X1, X2, Y1, Y2, R4, R5 und R11 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben)
    hergestellt werden, indem die Formel XI, XII oder XIII:
    Figure 00260002
    (worin X1, X2, Y1, Y2, R4, R5 und R11 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben)
    mit einer Base, wie einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung oder einer wäßrigen Bariumhydroxidlösung, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden. Die Hydrolyse mit der Base, wie einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung oder einer wäßrigen Bariumhydroxidlösung, kann gewöhnlich für etwa 1 bis 24 Stunden bei etwa 0°C bis Raumtemperatur erfolgen, obwohl die Reaktionsbedingungen nicht darauf begrenzt sind. Die zuzusetzende Menge der Base ist nicht begrenzt und kann gewöhnlich etwa 1 bis 4 Äquivalente in bezug auf die Formel XI, XII oder XIII betragen.
  • Die Formeln XI, XII und XIII können aus dem Formeln XIV, XV und XVI:
    Figure 00270001
    (worin X2, Y2, R4 und R11 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben, Z1 für Chlor, Brom oder Hydroxyl steht)
    beziehungsweise der Formel XVII hergestellt werden:
    Figure 00270002
    (worin X1, Y1 und R5 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben).
  • Wenn eine Verbindung der Formel XIV, bei der Z1 Chlor oder Brom ist, oder eine der Formel XVI verwendet wird, kann das gewünschte Produkt durch die Umsetzung der Formel XIV oder Formel XVI mit der Formel XVII in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan oder 1,4-Dioxan, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylamin, hergestellt werden. Die Reaktion zwischen der Formel XIV oder XVI und XVII kann gewöhnlich für etwa 1 bis 24 Stunden bei etwa 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl diese Reaktionsbedingungen nicht darauf begrenzt sind. Das Mischungsverhältnis (Molverhältnis; wenn nicht anders angegeben, steht der Begriff "Mischungsverhältnis" in der nachfolgenden Beschreibung für das Molverhältnis) zwischen der Formel XIV oder XVI und der Formel XVII kann etwa 1:1 bis 2:1 betragen, obwohl es nicht darauf begrenzt ist, und die zuzusetzende Menge des tertiären Amins beträgt etwa 1 bis 4 Äquivalente in bezug auf die Formel XIV oder XVI, obwohl sie nicht darauf begrenzt ist.
  • Wenn eine Verbindung der Formel XIV, bei der Z1 Hydroxyl ist, oder der Formel XV verwendet wird, wird gewöhnlich ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), ein Benzotriazol-1-yloxytris(dicyclopentylamino)phosphoniumhexafluorphosphitsalz (PyBOP), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphitsalz (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder 1-Ethyl-3-[3-(diemthylamino))propyl]carbodiimid (WSC), in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform oder Dichlormethan, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Diisopropylamin oder N-Methylmorpholin, verwendet. Die zuzusetzende Menge eines solchen Kondensationsmittels ist nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 3 Äquivalente in bezug auf die Formel XIV oder XV. Die Zugabe eines Zusatzes, wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) kann in einigen Fällen für den Verlauf der Reaktion von Vorteil sein.
  • Die Formel XI, XII und XIII kann auch hergestellt werden, indem die Formel XVIII
    Figure 00290001
    (worin X1, Y1 und R5 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben)
    Figure 00290002
    mit gewöhnlich 0,5 bis 2 Äquivalenten Diphosgen, Triphosgen, 1,1-Carbonyldiimidazol oder dgl. in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylamin, behandelt wird, und das erhaltene Produkt mit der Formel XX, XXI bzw. XXII umgesetzt wird. Das Mischungsverhältnis zwischen der Formel XVIII und der Formel XX, XXI oder XXII kann gewöhnlich etwa 1:1 bis 2:1 betragen, obwohl es nicht darauf begrenzt ist, und die Reaktion kann gewöhnlich für etwa 1 bis 24 Stunden bei etwa 0°C bis Raumtemperatur erfolgen. Die Menge des tertiären Amins ist nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich 1 bis 4 Äquivalente in bezug auf Diphosgen, Triphosgen oder 1,1-Carbonyldiimidazol. Nach einer anderen Ausführungsform kann das gewünschte Produkt erhalten werden, indem die Formel XX, XXI oder XXII in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Te trahydrofuran oder Dimethoxyethan, etwa 1 bis 24 Stunden bei etwa 0°C bis Raumtemperatur mit der Formel XIX umgesetzt wird. Das Mischungsverhältnis zwischen der Formel XX, XXI oder XXII und XIX ist nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich etwa 1:1 bis 1:3. Nach einer anderen Ausführungsform kann das gewünschte Produkt erhalten werden, indem die Formel XX oder XXII in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan oder Dimethoxyethan, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder Tribenzylamin mit p-Nitrophenylchlorformiat umgesetzt wird (erster Schritt) und das erhaltene Produkt dann in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan oder Dimethoxyethan, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylamin, mit der Formel XVIII umgesetzt wird (zweiter Schritt). Bei diesem Verfahren ist die Menge der Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder Tribenzylamin, die bei dieser Reaktion verwendet wird, nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 4 Äquivalente in bezug auf p-Nitrophenylchlorformiat oder Phenylchlorformiat. Die zuzusetzende Menge des tertiären Amins ist nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 4 Äquivalente in bezug auf die Formel XVIII.
  • Im ersten Schritt ist die Reaktionstemperatur der Reaktion zwischen der Formel XX, XXI oder XXII und p-Nitrophenylchlorformiat oder Phenylchlorformiat nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich etwa 0°C bis Raumtemperatur. Die Reaktionstemperatur im zweiten Schritt kann gewöhnlich etwa 0°C bis 50°C betragen, wenn p-Nitrophenylchlorformiat verwendet wird, und kann gewöhnlich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur betragen, wenn Phenylchlorformiat verwendet wird.
  • Die Formel XVII kann durch die folgenden Schritte hergestellt werden:
    Figure 00310001
    (worin X1, Y1 und R5 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben).
  • Der Schritt 1 kann in der gleichen Weise wie bei der Reaktion zwischen der Formel XVIII oder XIX und XX, XXI oder XXII durchgeführt werden.
  • Der Schritt 2 ist der Schritt, bei dem die t-Butoxycarbonylgruppe (als "Boc" abgekürzt) am Stickstoffatom entfernt wird. Dieser Schritt kann gewöhnlich unter Verwendung von Trifluoressigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder dgl. in einem halogenhaltigen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, durchgeführt werden. Nach einer anderen Ausführungsform kann dieser Schritt durchgeführt werden, indem Trifluoressigsäure allein verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht begrenzt, und gewöhnlich wird eine Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur ausgewählt. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dgl. geeignet ausgewählt werden, und die Reaktionszeit kann gewöhnlich etwa 1 bis 24 Stunden betragen.
  • Die Formel XX kann durch folgenden Schritt erzeugt werden, wobei handelsübliches Asparagin XXV als Ausgangsmaterial verwendet wird:
    Figure 00320001
    (worin X2 und Y2 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben).
  • Der Schritt 1 kann in der gleichen Weise wie bei der Reaktion zwischen der Formel XIV und XVII durchgeführt werden, wobei die Formel XXV und XIV verwendet werden. Wenn Z1 in der Formel XIV Chlor oder Brom ist, kann als Base eine wäßrige Natriumhydroxidlösung, eine wäßrige Kaliumhydroxidlösung oder dgl. verwendet werden.
  • Der Schritt 2 kann durchgeführt werden, indem die Formel XXVI und Brom in einem basischen Lösungsmittel, wie einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung oder dgl., etwa 1 bis 8 Stunden umgesetzt werden, obwohl dies nicht darauf begrenzt ist. Die Reaktionstemperatur ist nicht begrenzt und liegt gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur bis 100°C. Brom wird gewöhnlich im Überschuß gegenüber der Formel XXVI verwendet. Dieser Schritt kann auch nach dem Verfahren durchgeführt werden, das in J. Org. Chem., 62, 6918 (1997) oder J. Org. Chem., 49, 4272 (1984) beschrieben ist.
  • Der Schritt 3 kann unter Verwendung von Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei etwa 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 8 Stunden. Das Mischungsverhältnis zwischen der Formel XXVII und Thionylchlorid ist nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich etwa 1:1 bis 1:10. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem das Produkt bei etwa 0°C bis Raumtemperatur mit einer Überschußmenge von Diazomethan oder Trimethylsilyldiazomethan in einem Lösungsmittel, wie Methanol, behandelt wird.
  • Der Schritt 4 kann unter Verwendung einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, wäßrigen Kaliumhydroxidlösung oder wäßrigen Kaliumcarbonatlösung in einer Überschußmenge in bezug auf die Formel XXVIII in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, bei etwa 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Formel XXIII kann durch die folgenden Schritte erzeugt werden, wobei die handelsübliche Formel XXIX verwendet wird.
  • Figure 00330001
  • Der Schritt 1 kann in der gleichen Weise wie der Schritt 2 beim Verfahren zur Herstellung der Formel XX durchgeführt werden.
  • Der Schritt 2 kann in der gleichen Weise wie der Schritt 3 beim Verfahren zur Herstellung der Formel XY durchgeführt werden.
  • Der Schritt 3 kann in der gleichen Weise wie der Schritt 4 beim Verfahren zur Herstellung der Formel XX durchgeführt werden.
  • Von den Verbindungen der Formel I können jene, bei denen 1 = 0, m = 1, n = 1, R1 und R2 beide Wasserstoffatome sind, A ein Stickstoffatom ist, B -NH- ist, C' und D zusammen Oxo bilden, F -C(O)- ist und R3, A und R4 zusammen die Formel II, IV oder V bilden, das heißt jene der Formel XXXII, XXXIII und XXXIV:
    Figure 00340001
    (worin X1, Y1, R5, R6, R7, R8 und R10 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben) hergestellt werden, indem die Formel XXXV, XXXVI bzw. XXXVII:
    Figure 00340002
    (worin X1, Y1, R5, R6, R7, R9 und R10 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben) in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, mit einer Base, wie einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung oder einer wäßrigen Bariumhydroxidlösung, hydrolysiert wird. Die Hydrolyse mit der Base, wie einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung oder einer wäßrigen Bariumhydroxidlösung, kann gewöhnlich bei etwa 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl dies nicht darauf begrenzt ist. Die zuzusetzende Menge der Base ist nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 4 Äquivalente in bezug auf die Formel XXXV, XXXVI oder XXXVII.
  • Die Formel XXXV, XXXVI und XXXII kann in der gleichen Weise wie beim Schritt 1 des Verfahrens zur Herstellung der Formel XVII hergestellt werden, wobei die Formel XVII und die Formel XXXVIII, XXXIX bzw. XXXX verwendet werden:
    Figure 00350001
    (worin R6, R7, R9 und R10 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben).
  • Nach einem anderen Ausführungsbeispiel kann die Formel XXXV, XXXI oder XXXVII auch hergestellt werden, indem die Formel XXXXI, XXXXII oder XXXXIII mit der Formel XVIII oder der Formel XIX umgesetzt wird. Dieses Herstellungsverfahren kann wie beim Schritt 1 im Herstellungsverfahren der Formel XVII durchgeführt werden.
    Figure 00350002
    (worin R6, R7, R9 und R10 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben).
  • Von den Verbindungen der Formel I können jene, bei denen 1 = 0, m = 1, n = 1, A ein Kohlenstoffatom mit einer Doppelbindung ist, B -NH- ist, C' und D' zusammen Oxo bilden, F -CH2- ist, R1 und R2 Wasserstoffatome sind, R3, A und R4 zusammen die Formel VI bilden, das heißt jene der Formel XXXXIV:
    Figure 00360001
    (worin X1, X2, Y1 und Y2 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben) hergestellt werden, indem die Formel XVII und die Formel XXXXV:
    Figure 00360002
    (worin X2 und Y2 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben und Z2 für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen, steht) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Acetonitril, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylamin, für etwa 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, obwohl dies nicht darauf begrenzt ist, umgesetzt werden und das Reaktionsprodukt dann bei den gleichen Bedingungen wie für die Herstellung der Formel VIII aus der Formel XI hydrolysiert wird. Das Mischungsverhältnis zwischen der Formel XVII und der Formel XXXXV beträgt etwa 1:1 bis 1:2. Die zuzusetzende Menge des tertiären Amins ist nicht begrenzt und beträgt gewöhnlich 1 bis 4 Äquivalente in bezug auf die Formel XXXXV.
  • Wenn die in der vorliegenden Erfindung verwendeten neuen Spiro-Derivate ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, existieren racemische Verbindungen, Diastereomere und optische Isomere. In der vorliegenden Erfindung kann irgendeines davon verwendet werden.
  • Die durch die vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte könne in Form der freien Verbindung, eines Salzes oder eines Solvats, wie eines Hydrats, abgetrennt und gereinigt werden. Das Salz kann durch eine übliche Behandlung zur Herstellung von Salzen erzeugt werden.
  • Die Abtrennung und Reinigung kann durch übliche chemische Verfahren, wie Extrahieren, Kondensieren, Verdampfen, Kristallisieren, Filtrieren, Umkristallisieren und verschiedene Säulenchromatographieverfahren, durchgeführt werden.
  • Durch herkömmliche Verfahren können verschiedene Isomere abgetrennt werden, wobei die Unterschiede der physikalisch-chemischen Eigenschaften zwischen den Isomeren ausgenutzt werden. Optische Isomere können durch ein allgemeines optisches Auflösungsverfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, abgetrennt werden. Optische Isomere können auch durch eine geeignete optisch aktive Verbindung als Ausgangsmaterial erzeugt werden.
  • Zu Beispielen der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I gehören anorganische Salze, wie Ammoniumsalz, Alkalimetallsalze (z.B. das Natriumsalz oder das Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calciumsalz und das Magnesiumsalz); organische Salze, wie das Dicyclohexylaminsalz, das N-Methyl-D-glucamin-Salz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Diisopropanolaminsalz und Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz; und Lysin- und Arginat-Additionssalze.
  • Außerdem sind im Umfang der vorliegenden Erfindung verschiedene Hydrate, Solvate und kristalline polymorphe Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) und deren Salze enthalten.
  • Die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Adhäsion von VLA-4 kann unter Anwendung eines Adhäsionsmeßsystems bestimmt werden, bei dem die Adhäsion zwischen VLA-4 ausprägenden Zellen, wie Ramoszellen oder Jurkatzellen, und Fibronectin oder einem Fibronectinfragment, wie ein Peptid, das die Sequenz CS-1 enthält (Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr) (hier nachfolgend als "CS-1-Peptid" bezeichnet), die auf einer Immunplatte immobilisiert sind, gemessen wird. Nach einer anderen Ausführungsform kann ein Bindungsmeßsystem verwendet werden, bei dem die Adhäsion zwischen dem VLA-4-Protein und Fibronectin oder einem Fibronectinfragment, wie dem CS-1-Peptid, ausgenutzt wird, auf einer Immunplatte immobilisiert sind. In der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, die Inhibitorwirkung einer Verbindung unter Verwendung eines Bindungsmeßsystems auszuwerten, bei dem die Adhäsion zwischen einem Chimärenprotein von VLA-4-Immunglobulin (VLA-4-IgG-Chimärenprotein) und dem CS-1-Peptid (Japanische Patentanmeldung Nr. H9-234544), das Verfahren ist jedoch nicht darauf begrenzt. Das "VLA-4-IgG-Chimärenprotein" steht hier für den Heterodimerkomplex des Chimärenproteins zwischen α4 von VLA-4 und Immunglobulin (hier nachfolgend als "VLAα4-IgG-Chimärenprotein" bezeichnet) und eines Chimärenproteins zwischen β1 von VLA-4 und Immunglobulin (hier nachfolgend als "VLAβ1-IgG-Chimärenprotein" bezeichnet). Als Immunglobulin wird in der vorliegenden Erfindung die schwere Kette von IgG1 verwendet, obwohl die schwere Kette oder die leichte Kette von IgG, IgM oder dgl. verwendet werden kann. Beim Testen der Inhibitorwirkung einer Verbindung ist es bevorzugt, das VLA-4-IgG-Chimärenprotein und die Testverbindung vorher zu vermischen.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitorwirkungen auf die Adhäsion von VLA-4 aufweisen und somit die Ansammlung von Leukocyten am Entzündungsort hemmen, können sie als therapeutische Wirkstoffe gegen chronische entzündliche Erkrankungen verwendet werden. Zu Beispielen der chronischen entzündlichen Erkrankungen gehören allergische entzündliche Erkrankungen, wie Bronchialasthma, atopische Dermatitis und allergische Rhinitis, Hepatitis, Nephritis, Autoimmunerkrankungen, wie chronische rheumatische Arthritis und multiple Sklerose, Transplantatabstoßungen nach der Organtransplantation, Diabetes vom Typ I, die Crohn-Krankheit und ulzerative Kolitis. Zusätzlich dazu können sie als therapeutische Wirkstoffe für die Verhinderung einer postoperativen Restenose, Arteriosklerose und dgl. verwendet werden.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als therapeutischer Wirkstoff für die vorstehend genannten Krankheiten verwendet wird, kann eine Verbindung der Formel I oder ein Basenadditionssalz davon so wie sie bzw. es ist in Form eines Pulvers oder als medizinische Zusammensetzung in Form einer geeigneten Formulierung Säugern oral oder parenteral verabreicht werden (z.B. perkutane Verabreichung, intravenöse Verabreichung, rektale Verabreichung und Inhalation).
  • Zu Beispielen der Formulierung für diese Verabreichung gehören Tabletten, Pulver, Kügelchen, Kapseln, Granulate, Sirups, Flüssigkeiten, Injektionslösungen, Emulsionen, Suspensionen und Suppositorien. Diese Formulierungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden und enthalten verschiedene Träger, die gewöhnlich auf dem Gebiet von Formulierungen verwendet werden. Zu Beispielen davon gehören Träger, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel für feste Formulierungen; und Lösungsmittel, löslichmachende Mittel, Suspensionsmittel und Beruhigungsmittel für flüssige Formulierungen. Es können Zusätze, wie Antiseptika, Antioxidantien, färbende Mittel, Süßstoffe, Absorptionsmittel und Benetzungsmittel, verwendet werden.
  • Zu Beispielen der Träger gehören Lactose, D-Manitol, Stärke, Saccharose, Maisstärke, kristalline Cellulose und schwache wasserfreie Kieselsäure. Zu Beispielen der Gleitmittel gehören Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talcum und kolloidales Siliciumdixoid. Zu Beispielen der Bindemittel gehören kristalline Cellulose, Saccharose, D-Manitol, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyproylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Saccharose, Gelatine, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose. Zu Beispielen der Sprengmittel gehören Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellose, Cross-Carmelose-Natrium, Natriumcarboxymethylstärke und L-Hydroxypropylcellulose. Zu Beispielen der Lösungsmittel gehören Wasser für die Injektion, Alkohol, Propylenglycol, Macrogol, Sesamöl und Maisöl. Zu Beispielen der löslichmachenden Mittel gehören Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Manitol, Benzylbenzoat, Ethanol, Cholesterol, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat. Zu Beispielen der Suspensionsmittel gehören Tenside, wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Glycerinmonostearat und hydrophile Makromoleküle, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellu lose und Hydroxypropylcellulose. Zu Beispielen der isotonischen Mittel gehören Glucose, Natriumchlorid, D-Sorbitol und D-Manitol. Zu Beispielen der Puffer gehören Pufferlösungen, die ein Phosphorsäuresalz, Essigsäuresalz, Kohlensäuresalz oder Citronensäuresalz enthalten. Ein Beispiel der Beruhigungsmittel ist Benzylalkohol. Zu Beispielen der Antiseptika gehören p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenetylalkohol, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure. Zu Beispielen der Antioxidantien gehören Salze von schwefliger Säure und Ascorbinsäure.
  • Die wirksame Dosis und die Anzahl der Verabreichungen der Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptabler Salze davon unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Verabreichungsform, dem Alter und Körpergewicht des Patienten, der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, und gewöhnlich können 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 300 mg der Verbindung einmal oder einige Male pro Tag pro Erwachsenem verabreicht werden.
  • Die vorstehend genannten Formulierungen können eine oder mehrere andere wirksame Komponenten für die Therapie einer (mehrerer) anderer Erkrankung(en) enthalten. Zu Beispielen davon gehören Steroidwirkstoffe, ein nichtsteroider entzündungshemmender Wirkstoff, Lipoxygenase-Inhibitoren, Leucotrien-Inhibitoren, Bronchodilatoren, Inhibitoren für die Thromboxansynthese, Thromboxan-Antagonisten, Histamin-Antagonisten, Inhibitoren für die Histaminfreisetzung, Inhibitoren für den Thrombocytenaktivierungsfaktor (PAF), ein Serotonin-Antagonist, Adenosinrezeptor-Antagonisten, Adrenalin-β-Rezeptor-Stimulatoren, Immunsuppressoren und Immunmodulatoren.
  • Die Wirkung der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen dafür konkret beschrieben. Es sollte betont werden, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt ist.
  • Beispiel 1 Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (1)
    Figure 00420001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 672 mg Methyl-3-amino-2-((t-butoxy)carbonylamino)propionat in 15 ml Acetonitril und 15 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 414 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 746 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugesetzt, wobei das Gemisch in Eis gekühlt wurde, darauf wurde das entstandene Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 1,385 g 2,4,8-Triaza-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]decan-1-on und 2,1 ml Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 0,1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 80:1), wodurch 1,275 g Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4- phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 73%).
    LR-MS (m/z): 565 (M+)
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,43 (9H, s), 1,62–1,75 (2H, m), 2,47–2,62 (2H, m), 3,53–3,80 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,81–3,98 (2H, m), 4,32–4,42 (1H, m), 4,55 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,42 (1H, brs), 5,93 (1H, brs), 6,63–6,71 (2H, m), 6,78–6,84 (1H, m), 7,20–7,40 (7H, m)
  • Beispiel 2 Methyl-2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (2)
    Figure 00430001
  • In 2 ml Dichlormethan wurden 45 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde dem Rückstand eine gewättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 41 mg Methyl-2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden.
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,72–1,85 (2H, m), 2,36–2,42 (2H, m), 3,40–4,20 (6H, m), 3,80 (3H, s), 4,15–4,21 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,96 (1H, brs), 6,64–6,70 (2H, m), 6,83–6,90 (1H, m), 7,15–7,60 (7H, m)
  • Beispiel 3 3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)propansäure (3)
    Figure 00440001
  • In 3,0 ml DMF wurde Methyl-3-amino-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)propionat (175 mg, 0,601 mMol) gelöst, und es wurden 2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]decan-8-carbonylchlorid (177 mg, 0,601 mMol) und Triethylamin (250 μl, 1,80 mMol) zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Reaktionslösung Wasser zugesetzt worden war, wurden die gefällten Feststoffe durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden in 3 ml Methanol gelöst, und es wurde 1 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und die gefällten Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen. Die erhaltenen Feststoffe wurden durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Methanol = 1/1), wodurch 122 mg 3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8- yl)carbonylamino)-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 38%).
    LR-MS (m/z): 533 (M+)
    IR (KBr): 3422, 2921, 1708, 1656, 1543, 1432, 1376, 1254 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,68–1,80 (m, 2H), 2,50–2,64 (m, 2H), 3,55–3,80 (m, 4H), 3,90–4,05 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,80–4,90 (m, 1H), 6,80–6,90 (m, 3H), 7,23–7,35 (m, 2H), 7,38–7,50 (m, 3H).
    HR-MS: C24H25Cl2N5O5 berechnet: 532,1154, gefunden: 532,1140
    [α]20 D: –10,5° (c = 0,30, MeOH)
  • Beispiel 4 2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (4)
    Figure 00450001
  • In 10 ml Dichlormethan wurden 199,2 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und danach wurden 187 mg BOP, 70 mg 2,6-Dimethoxybenzoesäure und 265 μl Diisopropylamin zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 n Salzsäure zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst, und danach wurde 1 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, dann wurde das entstandene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 0,1 n Salzsäure zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (DIOL, Ethylacetat/Methanol = 20:1), wodurch 44,6 mg 2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 20%).
    LR-MS (m/z): 524 (M+ – H)
    IR (KBr): 3408, 2927, 1656, 1602, 1542, 1468, 1432, 1381, 1262, 1196, 800, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,68–1,80 (2H, m), 2,41–2,61 (2H, m), 3,45–3,57 (1H, m), 3,62–3,74 (2H, m), 3,79 (6H, s), 3,82–3,97 (3H, m), 4,52–4,57 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,18 (1H, brs), 6,53–6,58 (2H, m), 6,71–6,78 (2H, m), 6,83–6,91 (1H, m), 7,11 (1H, brs), 7,21–7,32 (2H, m), 7,43–7,48 (1H, m)
    HR-MS: C26H30N5O7 berechnet: 524,2145, gefunden: 524,2173
    [α]20 D: –10,0° (c = 0,07, MeOH)
  • Beispiel 5 2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (5)
    Figure 00470001
  • In 5 ml Acetonitril wurden 120 mg Methyl-3-amino-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurden 55 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 83 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 139 mg 2,4,8-Triaza-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]decan-1-on und 143 μl Triethylamin zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst, und danach wurde 0,5 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, daraufhin wurde das entstandene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsge misch wurde 0,1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (DIOL, Ethylacetat/Cyclohexan = 2:1), wodurch 18 mg 2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 7%).
    LR-MS (m/z): 622 (M+ – H)
    IR (KBr): 3385, 2934, 2841, 1709, 1637, 1599, 1534, 1474, 1434, 1377, 1254, 1111, 753 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,64–1,73 (2H, m), 2,43–2,57 (2H, m), 3,60–3,77 (4H, m), 3,88–3,98 (2H, m), 3,82–3,97 (3H, m), 4,41 (2H, s), 4,79–4,83 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,75–6,82 (3H, m), 7,18–7,25 (2H, m), 7,24–7,44 (8H, m)
    HR-MS: C31H30Cl2N5O5 berechnet: 622,1624, gefunden: 622,1669
    [α]20 D: –11,6° (c = 0,11, MeOH)
  • Beispiel 6 Methyl-2-((2,6-dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (6)
    Figure 00480001
  • In 2 ml Dichlormethan wurden 49 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurden dem Rückstand 3 ml Dichlormethan, 44 mg BOP, 18 mg 2,6-Dimethoxybenzoesäure und 61 μl Diisopropylamin zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 n Salzsäure zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 30:1), wodurch 22 mg Methyl-2-((2,6-dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 40%).
    LR-MS (m/z): 629 (M+)
    IR (KBr): 2934, 1743, 1698, 1653, 1598, 1525, 1472, 1370, 1254, 1112, 750 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,63–1,77 (2H, m), 2,50–2,64 (2H, m), 3,62–4,06 (6H, m), 3,80 (6H, s), 3,81 (3H, s), 4,56 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,85–4,95 (1H, m), 5,68 (1H, brs), 6,52–6,58 (2H, m), 6,64–6,73 (2H, m), 6,79–6,84 (2H, m), 7,18–7,40 (7H, m)
    [α]D 20: –24,0° (c = 0,05, MeOH)
  • Beispiel 7 2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (7)
    Figure 00500001
  • In 1 ml Methanol wurden 19 mg Methyl-2-((2,6-dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,15 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 0,1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 16,5 mg 2-((2,6-Dimethoxyphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 89%).
    LR-MS (m/z): 614 (M+ – H)
    IR (KBr): 3397, 2931, 1700, 1653, 1599, 1525, 1510, 1473, 1255, 1112, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,67–1,80 (2H, m), 2,42–2,65 (2H, m), 3,40–3,50 (1H, m), 3,73–4,00 (5H, m), 3,78 (6H, s), 4,44–4,5 (1H, m), 4,57 (2H, s), 4,62 (2H, s), 5,99 (1H, brs), 6,53–6,58 (2H, m), 6,64–6,77 (2H, m), 6,82–6,88 (1H, m), 7,20–7,40 (7H, m), 7,52–7,59 (1H, m)
    HR-MS: C33H37N5O7 berechnet: 614,2615, gefunden: 614,2587
    [α]D 20: –5,3° (c = 0,04, MeOH)
  • Beispiel 8 Methyl-2-((2,6-difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (8)
    Figure 00510001
  • In 2 ml Dichlormethan wurden 78 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst und es wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurden dem Rückstand 2 ml Dichlormethan, 98 μl Triethylamin und 26 μl 2,6-Difluorbenzoylchlorid zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 12,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 0,1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 50:1), wodurch 24 mg Methyl-2-((2,6-difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 28%).
    LR-MS (m/z): 605 (M+)
    IR (KBr): 3064, 3032, 2907, 1748, 1697, 1625, 1601, 1540, 1468, 1371, 1260, 1208, 1161, 1122, 1010, 910, 795 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,64–1,80 (2H, m), 2,51–2,63 (2H, m), 3,68–3,98 (6H, m), 3,79 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,61 (2H, s), 4,79–4,84 (1H, m), 5,21 (1H, brs), 6,65–6,72 (2H, m), 6,78–6,84 (1H, m), 6,89–6,99 (2H, m), 7,20–7,40 (7H, m), 7,78 (H, m)
    [α]D 20: –18,2° (c = 0,11, MeOH)
  • Beispiel 9 2-((2,6-Difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (9)
    Figure 00520001
  • In 1 ml Methanol wurden 19 mg Methyl-2-((2,6-difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,2 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 0,1 n Salzsäure zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 15,1 mg 2-((2,6-Difluorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 82%).
    LR-MS (m/z): 590 (M+ – H)
    IR (KBr): 3395, 2927, 1674, 1626, 1601, 1539, 1468, 1379, 1262, 1009, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,71–1,82 (2H, m), 2,43–2,61 (2H, m), 3,43–3,54 (1H, m), 3,73–4,00 (SH, m), 4,45–4,53 (1H, m), 4,57 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,85 (1H, brs), 6,66–6,75 (2H, m), 6,81–6,89 (1H, m), 6,90–7,00 (2H, m), 7,20–7,42 (7H, m), 8,02 (1H, m)
    HR-MS: C31H31F2N5O5 berechnet: 590,2215, gefunden: 590,2209
    [α]D 20: –73,5° (c = 0,02, MeOH)
  • Beispiel 10 Methyl-2-((2-brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (10)
    Figure 00530001
  • In 2 ml Dichlormethan wurden 158 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst und es wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 5 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 50 mg BOP, 67 mg 2-Brom-6-methylbenzoesäure und 195 μl Diisopropylamin zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 60:1), wodurch 163 mg Methyl-2-((2-brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 88%).
    LR-MS (m/z): 661 (M+)
    IR (KBr): 2926, 1748, 1699, 1655, 1601, 1526, 1450, 1369, 1258, 1206, 1164, 845, 748 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,64–1,77 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,46–2,61 (2H, m), 3,65–3,94 (6H, m), 3,80 (3H, s), 4,57 (2H, s), 4,59 (2H, s), 4,80–4,90 (1H, m), 5,24 (1H, brs), 6,64–6,73 (2H, m), 6,80–6,87 (1H, m), 7,10–7,40 (10H, m)
    [α]D 20: –4,95° (c = 0,22, MeOH)
  • Beispiel 11 2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (11)
    Figure 00550001
  • In 4 ml Methanol wurden 150 mg Methyl-2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurden 1,2 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 121,8 mg 2-((2-Brom-6-methylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 82%).
    LR-MS (m/z): 646 (M+ – H)
    IR (KBr): 3395, 2926, 1700, 1654, 1601, 1526, 1452, 1378, 1261, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,62–1,80 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,43–2,62 (2H, m), 3,53–3,62 (1H, m), 3,72–4,00 (5H, m), 4,57 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,99 (1H, brs), 6,66–6,72 (2H, m), 6,81–6,90 (1H, m), 7,12–7,40 (9H, m), 7,62–7,70 (1H, m)
    HR-MS: C32H34BrN5O5 berechnet: 646,1665, gefunden: 646,1701
    [α]D 20: –30,5° (c = 0,04, MeOH)
  • Beispiel 12 Methyl-2-((2,6-dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (12)
    Figure 00560001
  • In 1 ml Dichlormethan wurden 50 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst und es wurde 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 1 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 50 mg BOP, 15 mg 2,6-Dimethylbenzoesäure und 70 μl Diisopropylamin zugesetzt, dann wurde das entstandene Gemisch bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/n-Hexan = 2:1), wodurch 45,8 mg Methyl-2-((2,6-dimethylphenyl)carbonylamino)-3- ((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 85%).
    LR-MS (m/z): 597 (M+)
    IR (KBr): 3394, 2925, 1747, 1700, 1635, 1527, 1469, 1378, 1260, 1207, 1161, 750 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,62–1,71 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,40–2,54 (2H, m), 3,60–3,90 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,76–4,84 (2H, m), 5,63 (1H, brs), 6,63–6,70 (2H, m), 6,80–6,84 (1H, m), 6,93–7,00 (2H, m), 7,06–7,17 (1H, m), 7,18–7,43 (7H, m), 7,40 (1H, brs)
    [α]D 20: –18,0° (c = 0,10, CHCl3)
  • Beispiel 13 2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (13)
    Figure 00570001
  • In 1 ml Methanol wurden 44 mg Methyl-2-((2,6-dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,4 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 23,1 mg 2-((2,6-Dimethylphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 54%).
    LR-MS (m/z): 682 (M+ – H)
    IR (KBr): 3384, 2925, 1698, 1637, 1601, 1534, 1468, 1381, 1262, 1203, 1163, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, 6 ppm): 1,72–1,80 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,43–2,62 (2H, m), 3,42–3,51 (2H, m), 3,75–4,02 (4H, m), 4,50–4,53 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,6 (2H, s), 5,83 (1H, brs), 6,68–6,71 (2H, m), 6,83–6,90 (1H, m), 7,01–7,05 (2H, m), 7,18–7,40 (8H, m), 7,88 (1H, brs)
    HR-MS: C33H36N5O5 berechnet: 582,2716, gefunden: 582,2698
    [α]20 D: –31,5° (c = 0,10, CHCl3)
  • Beispiel 14 Methyl-2-(adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (14)
    Figure 00580001
  • In 1 ml Dichlormethan wurden 45 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst und es wurde 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 2 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 45 μl Triethylamin und 25 mg Adamantan-2-carbonylchlorid zugesetzt, danach wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/n-Hexan = 1:1), wodurch 33 mg Methyl-2-(adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 65%).
    LR-MS (m/z): 627 (M+)
    IR (KBr): 3423, 2908, 2851, 1739, 1702, 1638, 1526, 1453, 1370, 1260, 1203, 1151, 748 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,61–1,78 (8H, m), 1,80–1,84 (6H, m), 1,97–2,05 (3H, m), 2,46–2,60 (2H, m), 3,51–3,98 (6H, m), 3,77 (3H, s), 4,52–4,60 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,61 (2H, s), 5,33 (1H, brs), 6,64–6,68 (2H, m), 6,80–6,84 (1H, m), 7,20–7,40 (7H, m)
    [α]20 D: –13,0° (c = 0,10, CHCl3)
  • Beispiel 15 2-(Adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (15)
    Figure 00600001
  • In 2 ml Methanol wurden 32,1 mg Methyl-2-(adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,3 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/Ether gefällt, wodurch 13,9 mg 2-(Adamantan-2-ylcarbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 44%).
    LR-MS (m/z): 612 (M+ – H)
    IR (KBr): 3423, 2907, 2851, 1701, 1637, 1526, 1451, 1365, 1261, 746 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,60–1,81 (8H, m), 1,82–1,89 (6H, m), 2,02–2,09 (3H, m), 2,40–2,62 (2H, m), 3,40–3,44 (2H, m), 3,72–4,02 (4H, m), 4,23–4,28 (1H, m), 4,56 (2H, s), 4,61 (2H, s), 5,64 (1H, brs), 6,65–6,70 (2H, m), 6,82–6,87 (1H, m), 7,19–7,40 (7H, m), 8,47 (1H, brs)
    HR-MS: C32H42N5O5 berechnet: 612,3186, gefunden: 612,3190
    [α]20 D: –15,0° (c = 0,1, MeOH)
  • Beispiel 16 Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (16)
    Figure 00610001
  • In 10 ml Dichlormethan wurden 103 mg Methyl-3-amino-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)propionat gelöst, und unter einer Argonatmosphäre wurden 52,9 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 84,7 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 130 mg 2,4,8-Triaza-2-methyl-4-phenylspiro[4.5]decan-1-on und 123 μl Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Methanol = 50:1), wodurch 159,8 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 81%).
    LR-MS (m/z): 561 (M+)
    IR (KBr): 3395, 3278, 2952, 2932, 1742, 1703, 1655, 1616, 1532, 1520, 1432, 1272, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,63–1,72 (2H, m), 2,46–2,60 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,63–3,92 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,82–4,88 (1H, m), 5,26 (1H, brs), 6,73–6,78 (2H, m), 6,84–6,89 (1H, m), 7,23–7,34 (5H, m), 7,40 (1H, brs)
    [α]D 20: –15,4° (c = 0,10, MeOH)
  • Beispiel 17 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (17)
    Figure 00620001
  • In 2 ml Methanol wurden 140 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,75 ml einer 1 n Natriumhydroxidlösung zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 104 mg 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-methyl-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 76%).
    LR-MS (m/z): 546 (M+ – H)
    IR (KBr): 3383, 3064, 2930, 1685, 1603, 1533, 1432, 1369, 1265, 1197, 1171, 986, 800, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, 6 ppm): 1,68–1,79 (2H, m), 2,42–2,63 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,45–3,59 (1H, m), 3,68–4,00 (5H, m), 4,53–4,58 (1H, m), 4,69 (2H, s), 5,98 (1H, brs), 6,74–6,78 (2H, m), 6,85–6,92 (1H, m), 7,24–7,35 (5H, m), 7,64 (1H, brs)
    [α]D 20: –18,5° (c = 0,10, CHCl3)
  • Beispiel 18 Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (18)
    Figure 00630001
  • In 2,7 ml Dichlormethan, wurden 72,2 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst und es wurde 0,3 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 2,7 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 150 μl Triethylamin und 50 μl 2,6-Dichlorbenzoylchlorid zugesetzt, daraufhin wurde das entstandene Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 0,1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform/Methanol = 50:1), wodurch 58,7 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 71%).
    LR-MS (m/z): 603 (M+)
    IR (KBr): 3383, 3063, 2958, 1747, 1694, 1528, 1469, 1433, 1375, 1259, 1200, 1169, 1128, 965, 800, 782, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 0,95 (6H, d, J = 6,5), 1,63–1,74 (2H, m), 1,95–2,08 (1H, m), 2,46–2,62 (2H, m), 3,23 (2H, d, J = 7,4), 3,63–3,94 (6H, m), 3,83 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,82–4,88 (1H, m), 5,24–5,30 (1H, m), 6,74–6,79 (2H, m), 6,83–6,88 (1H, m), 7,23–7,40 (6H, m)
    [α]D 20: –82,0° (c = 0,10, MeOH)
  • Beispiel 19 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (19)
    Figure 00650001
  • In 2 ml Methanol wurden 55,6 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 1 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydrixidlösung zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/Ether gefällt, wodurch 28,4 mg 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 52%).
    LR-MS (m/z): 588 (M+ – H)
    IR (KBr): 3393, 2960, 2927, 2876, 1740, 1687, 1603, 1531, 1470, 1432, 1378, 1264, 1187, 1170, 967, 801, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,97 (6H, d, J = 6,6), 1,63–1,72 (2H, m), 1,96–2,17 (1H, m), 2,46–2,60 (2H, m), 3,25 (2H, d, J = 7,6), 3,53–3,77 (4H, m), 3,86–3,98 (2H, m), 4,75 (2H, s), 4,80–4,85 (2H, m), 6,80–6,88 (3H, m), 7,22–7,31 (2H, m), 7,37–7,43 (3H, m)
    [α]20 D: –15,5° (c = 0,10, MeOH)
    HR-MS: C12H32Cl2N5O5 berechnet: 588,1812, gefunden: 588,1812
  • Beispiel 20 Methyl-2-((2-methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (20)
    Figure 00660001
  • In 3 ml Dichlormethan wurden 54 mg Methyl-2-amino-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, dann wurden 71 mg BOP, 25 mg 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure und 91 μl Diisopropylamin zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 21 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 10:1), wodurch 60 mg Methyl-2-((2-methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute 78%).
    LR-MS (m/z): 594 (M+)
    IR (KBr): 2958, 2871, 1750, 1698, 1657, 1523, 1469, 1438, 1348, 1261, 1206, 1164, 1136, 912, 740 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 0,96 (6H, d, J = 6,6), 1,64–1,78 (2H, m), 1,92–2,08 (1H, m), 2,50–2,61 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,23 (2H, d, J = 7,7), 3,65–3,97 (6H, m), 3,80 (3H, s), 4,69 (2H, s), 4,66–4,75 (1H, m), 5,18 (1H, brs), 6,71–6,77 (2H, m), 6,79–6,84 (1H, m), 7,20–7,30 (2H, m), 7,33–7,40 (1H, m), 8,12–8,18 (1H, m), 8,37–8,40 (1H, m), 8,56 (1H, brs)
    [α]D 20: –18,7° (c = 0,05, MeOH)
  • Beispiel 21 2-((2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (21)
    Figure 00670001
  • In 2 ml Methanol wurden 57 mg Methyl-2-((2-methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,5 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 39,5 mg 2-((2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 68%).
    LR-MS (m/z): 579 (M+ – H)
    IR (KBr): 3383, 2960, 2929, 1689, 1658, 1523, 1471, 1349, 1265, 1166, 835, 745 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,95 (6H, d, J = 6,6), 1,65–1,80 (2H, m), 1,92–2,07 (1H, m), 2,43–2,56 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,23 (2H, d, J = 7,7), 3,53–3,65 (1H, m), 3,66–3,99 (5H, m), 4,53–4,60 (1H, m), 4,68 (2H, s), 5,78 (1H, brs), 6,70–6,79 (2H, m), 6,80–6,88 (1H, m), 7,20–7,30 (2H, m), 7,33–7,40 (1H, m), 8,13–8,18 (1H, m), 8,35–8,38 (1H, m), 8,77 (1H, brs)
    HR-MS: C29H35N6O7 berechnet: 579,2567, gefunden: 579,2516
    [α]D 20: –40,8° (c = 0,04, MeOH)
  • Beispiel 22 Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (22)
    Figure 00680001
  • In 3 ml Acetonitril und 8 ml Dichlormethan wurden 166 mg Methyl-3-amino-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)propionat gelöst, und unter einer Argonatmosphäre wurden 69 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 123 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 210 mg und 355 Triethylamingel zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 0,1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 60:1), wodurch 232 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 77%).
    LR-MS (m/z): 589 (M+)
    IR (KBr): 2962, 2873, 1748, 1688, 1601, 1530, 1471, 1432, 1379, 1258, 1197, 1169, 1127, 989, 801, 781, 748 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 0,96 (3H, t, J = 7,1), 1,61–1,72 (2H, m), 2,45–2,60 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 7,1), 3,61–3,95 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,82–4,88 (1H, m), 5,23 (1H, brs), 6,73–6,79 (2H, m), 6,82–6,88 (1H, m), 7,24–7,35 (5H, m), 7,39 (1H, brs)
    [α]D 20: –11,3° (c = 0,27, MeOH)
  • Beispiel 23 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (23)
    Figure 00700001
  • In 5 ml Methanol wurden 211 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurden 2 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 166,3 mg 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-propylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 77%).
    LR-MS (m/z): 574 (M+ – H)
    IR (KBr): 3383, 2965, 2932, 2874, 1684, 1601, 1533, 1475, 1432, 1381, 1261, 1197, 1172, 801, 782, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 0,97 (3H, t, J = 7,4), 1,60–1,76 (4H, m), 2,43–2,62 (2H, m), 3,38–3,43 (2H, m), 3,60–3,77 (3H, m), 3,81–3,97 (3H, m), 4,63–4,72 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,03 (1H, brs), 6,72–6,80 (2H, m), 6,82–6,90 (1H, m), 7,22–7,38 (5H, m), 7,77 (1H, brs)
    HR-MS: C27H30Cl2N5O5 berechnet: 574,1624, gefunden: 574,1614
    [α]D 20: –15,5° (c = 0,04, MeOH)
  • Beispiel 24 Methyl-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (24)
    Figure 00710001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 61 mg Methyl-2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat in 2 ml Acetonitril und 3 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 22 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 36 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, wobei das Gemisch in Eis gekühlt wurde, danach wurde das entstandene Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 44 mg 2,4,8-Triaza-4-phenylspiro[4.5]decan-1-on und 56 μl Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 50:1), wodurch 54 mg Methyl-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 53%).
    LR-MS (m/z): 632 (M+)
    IR (KBr): 2927, 2366, 1705, 1623, 1601, 1501, 1459, 1375, 1256, 1187, 965, 910, 750 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,60–1,80 (6H, m), 2,43–2,62 (4H, m), 3,50–4,00 (8H, m), 3,71 (3H, s), 4,43–4,51 (1H, m), 4,71 (4H, s), 5,70–5,80 (1H, brs), 6,70–6,80 (4H, m), 6,72–6,90 (2H, m), 7,21–7,33 (4H, m)
    [α]D 20: –19,5° (c = 0,11, MeOH)
  • Beispiel 25 3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (25)
    Figure 00720001
  • In 2 ml Methanol wurden 36 mg Methyl-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,3 ml einer 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/Ether gefällt, wodurch 38,7 mg 3-((2,4,8-Triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)-2-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 81%).
    LR-MS (m/z): 617 (M+ – H)
    IR (KBr): 3347, 2929, 1708, 1601, 1533, 1501, 1397, 1255, 1189, 966, 751 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,63–1,80 (3H, m), 2,10–2,40 (4H, m), 2,41–2,60 (3H, m), 3,54–3,75 (4H, m), 3,76–3,87 (2H, m), 3,88–4,00 (2H, m), 4,24–4,35 (1H, m), 4,73 (4H, s), 6,65–6,79 (4H, m), 6,82–6,92 (2H, m), 7,20–7,30 (4H, m)
    [α]D 20: 26,3° (c = 0,04, MeOH)
    HR-MS: C31H38N8O6 berechnet: 617,2836, gefunden: 617,2834
  • Beispiel 26 Methyl-2-((4-(2-methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (26)
    Figure 00740001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 41 mg Methyl-2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat in 2 ml Acetonitril und 3 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 11 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 18 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, wobei das Gemisch in Eis gekühlt wurde, danach wurde das entstandene Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 24 mg und 28 μl Triethylamin zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 40:1), wodurch 11 mg Methyl-2-((4-(2-methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 19%).
    LR-MS (m/z): 647 (M+)
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,04–1,18 (6H, m), 1,63–1,76 (2H, m), 1,90–2,04 (2H, m), 2,28–2,41 (2H, m), 2,51–2,64 (2H, m), 3,02–3,18 (2H, m), 3,53–4,00 (8H, m), 3,78 (3H, s), 4,43–4,49 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,61 (2H, s), 5,35 (1H, brs), 5,58 (1H, brs), 6,64–6,71 (2H, m), 6,78–6,85 (1H, m), 6,97–7,02 (1H, m), 7,16–7,40 (11H, m)
  • Beispiel 27 2-((4-(2-Methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (27)
    Figure 00750001
  • In 1 ml Methanol wurden 11 mg Methyl-2-((4-(2-methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,1 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/Ether gefällt, wodurch 6,4 mg 2-((4-(2-Methylpropanoylamino)-4-phenylpiperidyl)carbonyl amino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 59%).
    LR-MS (m/z): 722 (M+ – H)
    IR (KBr): 3369, 2966, 2929, 1688, 1628, 1603, 1530, 1469, 1381, 1262, 1207, 7511 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,10–1,20 (6H, m), 1,62–1,80 (2H, m), 1,93–2,10 (2H, m), 2,32–2,63 (5H, m), 3,10–3,30 (2H, m), 3,55–4,00 (8H, m), 4,21–4,24 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,52 (1H, brs), 5,61 (1H, brs), 6,61–6,70 (2H, m), 6,81–6,88 (1H, m), 7,20–7,40 (12H, m), 8,09 (1H, brs)
    [α]D 20: –5,00° (c = 0,02, MeOH)
    HR-MS: C40H49N7O6 berechnet: 722,3666, gefunden: 722,3726
  • Beispiel 28 Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (28)
    Figure 00760001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 100,3 mg Methyl-3-amino-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)propionat in 15 ml Dichlormethan gelöst, und es wurden 42 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 67 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 97 mg und 100 μl Triethylamin zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 10:1), wodurch 54,7 mg Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 32%).
    LR-MS (m/z): 618 (M+)
    IR (KBr): 3427, 2927, 1704, 1624, 1540, 1381, 1254, 1158, 1087, 753 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,65–1,85 (4H, m), 2,23–2,40 (2H, m), 2,49–2,63 (2H, m), 2,83–2,98 (2H, m), 3,47–3,51 (1H, m), 360–3,98 (5H, m), 3,78 (3H, s), 4,17–4,28 (2H, m), 4,38–4,52 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,40 (1H, brs), 6,70–6,78 (2H, m), 6,84–6,92 (1H, m), 6,97–7,09 (4H, m), 7,24–7,35 (2H, m), 8,75 (1H, brs)
    [α]D 20: –6,85° (c = 0,10, MeOH)
  • Beispiel 29 2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (29)
    Figure 00780001
  • In 2 ml Methanol wurden 48 mg Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,3 ml einer 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/Ether gefällt, wodurch 24,8 mg 2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 53%).
    LR-MS (m/z): 603 (M+ – H)
    IR (KBr): 3383, 2932, 1702, 1622, 1604, 1541, 1488, 1379, 1254, 1192, 1162, 1091, 966, 754 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,60–1,78 (4H, m), 2,20–2,40 (2H, m), 2,50–2,62 (2H, m), 2,86–3,00 (2H, m), 3,50–3,57 (4H, m), 3,86–4,00 (2H, m), 4,17–4,30 (2H, m), 4,31–4,37 (1H, m), 4,40–4,52 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,75–6,83 (3H, m), 6,92–7,05 (4H, m), 7,21–7,30 (2H, m)
    [α]D 20: –14,7° (c = 0,01, MeOH)
  • Beispiel 30 Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (30)
    Figure 00790001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 45,1 mg Methyl-2-amino-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat in 2 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 11,1 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 21,3 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, wobei das Gemisch in Eis gekühlt wurde, danach wurde das entstandene Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 28,7 mg 1-(4-Piperidyl)-3-hydrobenzimidazol-2-on und 65 μl Triethylamin zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 20:1), wodurch 38,7 mg Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 60%)
    LR-MS (m/z): 708 (M+)
    IR (KBr): 3387, 2931, 1689, 1623, 1543, 1484, 1379, 1267, 1204, 1137, 754 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,63–1,85 (4H, m), 2,22–2,38 (2H, m), 2,52–2,66 (2H, m), 2,83–2,99 (2H, m), 3,60–3,88 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,91–4,00 (1H, m), 4,15–4,30 (2H, m), 4,40–4,53 (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,61 (2H, s), 5,30–5,38 (1H, m), 6,63–6,72 (2H, m), 6,80–6,86 (1H, m), 6,90–7,08 (6H, m), 7,21–7,40 (5H, m), 8,57 (1H, brs)
    [α]D 20: –124,0° (c = 0,10, MeOH)
  • Beispiel 31 2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (31)
    Figure 00800001
  • In 1,5 mg Methanol wurden 36,6 mg Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 1 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroformln-Hexan gefällt, wodurch 33,2 mg 2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 92%).
    LR-MS (m/z): 695 (M+ + H)
    IR (KBr): 3368, 2927, 2862, 1697, 1631, 1535, 1485, 1370, 1263, 1196, 1157, 1086, 1011, 970, 751 cm
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,60–1,80 (4H, m), 2,20–2,40 (2H, m), 2,50–2,61 (2H, m), 2,89–3,01 (2H, m), 3,60–3,75 (4H, m), 3,91–4,02 (2H, m), 4,16–4,30 (2H, m), 4,30–4,55 (2H, m), 4,60 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,62–6,82 (3H, m), 6,87–7,07 (4H, m), 7,20–7,40 (7H, m)
    HR-MS: C37H43N8O6 berechnet: 695,3306, gefunden: 695,3339
    [α]20 D: –12,0° (c = –0,10, MeOH)
  • Beispiel 32 Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (32)
    Figure 00820001
  • In 2,7 ml Dichlormethan wurden 173,1 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,3 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingeengt. Unter einer Argonatmosphäre wurde der Rückstand in 2,4 ml Acetonitril gelöst, und danach wurden 15,4 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 29,5 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, anschließend wurde das entstandene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurden 39,8 mg 1-(4-Piperidyl)-3-hydrobenzimidazol-2-on und 85 μl Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 0,1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform/Methanol = 30:1), wodurch 55,6 mg Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl))piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 59%).
    LR-MS (m/z): 674 (M+)
    IR (KBr): 3363, 2957, 2869, 1697, 1629, 1536, 1483, 1371, 1265, 1200, 1153, 1087, 1011, 966, 752 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 0,95 (6H, d, J = 6,6), 1,60–1,75 (2H, m), 1,78–1,85 (2H, m), 1,96–2,08 (1H, m), 2,22–2,38 (2H, m), 2,53–2,64 (2H, m), 2,84–3,00 (2H, m), 3,23 (2H, d, J = 7,4), 3,60–4,00 (6H, m), 3,77 (3H, s), 4,17–4,30 (2H, m), 4,40–4,55 (2H, m), 4,70 (2H, s), 5,26–5,34 (1H, m), 6,72–6,77 (2H, m), 6,83–6,90 (1H, m), 6,98–7,10 (5H, m), 7,24–7,33 (2H, m), 8,39 (1H, brs)
    [α]20 D: –6,5° (c = 0,10, MeOH)
  • Beispiel 33 2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (33)
    Figure 00830001
  • In 1 ml Methanol wurden 53,2 mg Methyl-2-((4-(2-oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbanylamino)propionat gelöst, und es wurde 1 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 36,6 mg 2-((4-(2-Oxo(3-hydrobenzimidazolyl)piperidyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-2-(2-methylpropyl)-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 70%).
    LR-MS (m/z): 659 (M+ – H)
    IR (KBr): 3372, 2959, 2871, 1696, 1634, 1536, 1483, 1376, 1266, 1197, 1163, 1090, 1011, 968, 752 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,95 (6H, d, J = 6,6), 1,59–1,69 (2H, m), 1,70–1,80 (2H, m), 1,99–2,17 (1H, m), 2,22–2,40 (2H, m), 2,50–2,63 (2H, m), 2,90–3,03 (2H, m), 3,24 (2H, d, J = 7,7), 3,58–3,70 (4H, m), 3,90–4,02 (2H, m), 4,18–4,31 (2H, m), 4,32–4,39 (1H, m), 4,40–4,53 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,80–6,87 (3H, m), 6,92–7,10 (4H, m), 7,24–7,33 (2H, m)
    [α]20 D: –10,0° (c = 0,10, MeOH)
    HR-MS: C34H45N8O6 berechnet: 661,3462, gefunden: 661,3450
  • Beispiel 34 Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (34)
    Figure 00850001
  • In 2 ml Dichlormethan wurden 100 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst und es wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 4 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 150 μl Triethylamin und 43 mg 2,6-Dichlorbenzolisocyanat zugegeben, daraufhin wurde das entstandene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 90,7 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 77%).
    LR-MS (m/z): 562 (M)
    IR (KBr): 3371, 2925, 2852, 1708, 1624, 1539, 1457, 1438, 1372, 1254, 1078, 782, 750 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,68–1,81 (2H, m), 2,43–2,57 (2H, m), 3,58–3,87 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,52–4,60 (1H, m), 4,75 (2H, s), 5,26 (1H, brs), 6,13 (1H, brs), 6,25 (1H, brs), 6,33 (1H, brs), 6,72– 6,78 (2H, m), 6,85–6,90 (1H, m), 7,10–7,20 (2H, m), 7,21–7,39 (3H, m)
    [α]20 D: –5,5° (c = 0,10, CHCl3)
  • Beispiel 35 2-((2,6-Dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (35)
    Figure 00860001
  • In 4 ml Methanol wurden 90 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurden 1,6 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/Ether gefällt, wodurch 21,0 mg 2-((2,6-Dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 52%).
    LR-MS (m/z): 547 (M+ – H)
    IR (KBr): 3355, 2931, 1707, 1604, 1539, 1457, 1437, 1373, 1255, 1203, 1164, 1094, 965, 781 cm–1
    NMR (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,62–1,74 (2H, m), 2,45–2,60 (2H, m), 3,55–3,70 (4H, m), 3,83–3,99 (2H, m), 4,42–4,50 (1H, m), 4,71 (2H, s), 6,78–6,83 (3H, m), 7,20–7,30 (3H, m), 7,38–7,41 (2H, m)
    HR-MS: C24H25C12N6O5 berechnet: 547,1263, gefunden: 547,1254
    [α]20 D: –9,5° (c = 0,10, MeOH)
  • Beispiel 36 Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (36)
    Figure 00870001
  • In 1 ml Dichlormethan wurden 50 mg Methyl-2-((t-butoxy)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst und es wurde 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 2 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden 60 μl Triethylamin und 19 mg 2,6-Dichlorbenzolisocyanat zugesetzt, daraufhin wurde das entstandene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/n-Hexan = 1:1), wodurch 46,3 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 80%).
    LR-MS (m/z): 652 (M+)
    IR (KBr): 3392, 2925, 1740, 1701, 1651, 1539, 1455, 1436, 1375, 1261, 1201, 1162, 1063, 752 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,65–1,78 (2H, m), 2,45–2,60 (2H, m), 3,60–3,90 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,52–4,61 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,40 (1H, brs), 6,44 (1H, brs), 6,63–6,78 (3H, m), 6,79–6,84 (1H, m), 7,07–7,12 (1H, m), 7,20–7,40 (9H, m)
    [α]20 D: –7,0° (c = 0,10, CHCl3)
  • Beispiel 37 2-((2,6-Dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (37)
    Figure 00880001
  • In 2 ml Methanol wurden 41,2 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,6 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/Ether gefällt, wodurch 21,0 mg 2-((2,6-Dichlorphenyl)amino)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-benzylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute: 52%).
    LR-MS (m/z): 637 (M+ – H)
    IR (KBr): 3418, 2926, 1724, 1700, 1624, 1539, 1472, 1377, 1265, 1194, 1075, 1025, 786, 750 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,64–1,78 (2H, m), 2,40–2,60 (2H, m), 3,44–3,55 (2H, m), 3,63–3,92 (4H, m), 4,30–4,40 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,19 (1H, brs), 5,73 (1H, brs), 6,63–6,70 (2H, m), 6,79–6,89 (2H, m), 7,10–7,45 (9H, m)
    [α]20 D: –6,0° (c = 0,10, MeOH)
  • Beispiel 38 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-4-oxo-4-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)butansäure (38)
    Figure 00890001
  • In 2 ml DMF wurden 150 mg Methyl-2-amino-4-oxo-4-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)butanoat gelöst, und es wurden 97 μl 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 192 μl Triethylamin zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit 0,1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 6 ml Methanol gelöst, und es wurden 2 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 1,5 Stunden gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (DIOL, Ethylacetat/Methanol = 10/1), wodurch 270 mg 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-4-oxo-4-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)butansäure erhalten wurden (Ausbeute: 80%).
    LR-MS (m/z): 517 (M+ – H)
    IR (KBr): 3408, 2926, 1709, 1638, 1601, 1500, 1459, 1432, 1382, 1235, 1195 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 2,35–2,65 (2H, m), 3,00–3,25 (2H, m), 3,40–3,50 (1H, m), 3,80–4,00 (2H, m), 4,30–4,45 (1H, m), 4,71 (2H, s), 5,00–5,07 (1H, m), 6,80–6,90 (3H, m), 7,20–7,30 (2H, m), 7,50–7,65 (3H, m)
    HR-MS: C24H24Cl2N4O5 berechnet: 517,1046, gefunden: 517,1092
    [α]20 D: +3,37° (c = 0,31, MeOH)
  • Beispiel 39 t-Butyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)-pentanoat (39)
    Figure 00910001
  • In 2 ml DMF wurden 339 mg t-Butyl-2-amino-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)-pentanoat gelöst, und es wurden 197 μl 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 385 μl Triethylamin zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit 0,1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/n-Hexan = 6/1), wodurch 468 mg t-Butyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)-pentanoat erhalten wurden (Ausbeute: 86%).
    LR-MS (m/z): 588 (M+)
    IR (KBr): 3259, 3066, 2979, 2932, 1717, 1627, 1502, 1432, 1367, 1299, 1249, 1155, 1088, 1046, 964, 846, 801, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,50 (9H, s), 1,70–1,87 (2H, m), 2,00–2,20 (1H, m), 2,30–2,76 (5H, m), 3,35–3,45 (1H, m), 3,73–3,98 (2H, m), 4,46–4,61 (1H, m), 4,68–4,82 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,60 (1H, brs), 6,74–6,97 (4H, m), 7,21–7,33 (4H, m)
    [α]D 20: –32,8° (c = 0,19, MeOH)
  • Beispiel 40 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)pentansäure (40)
    Figure 00920001
  • In 2 ml Dichlormethan wurden 436 mg t-Butyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)pentansäure gelöst, und es wurden 1,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde der Rückstand erneut aus Dichlormethan gefällt, wodurch 295 mg 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-5-oxo-5-(2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenylspiro[4.5]dec-8-yl)pentansäure erhalten wurden (Ausbeute: 75%).
    LR-MS (m/z): 531 (M+ – H)
    IR (KBr): 3258, 3066, 2929, 1716, 1657, 1625, 1601, 1501, 1433, 1381, 1366, 1194, 1089, 801, 751 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,71–1,85 (2H, m), 2,00–2,22 (1H, m), 2,35–2,72 (4H, m), 2,78–2,83 (1H, m), 3,40–3,48 (1H, m), 3,78–4,00 (2H, m), 4,43–4,58 (1H, m), 4,70–4,82 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,72–6,93 (3H, m), 7,20–7,35 (5H, m)
    HR-MS: C25H25Cl2N4O5 berechnet: 531,1202, gefunden: 531,1218
    [α]D 20: –53,6° (c = 0,04, MeOH)
  • Beispiel 41 Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino).3.((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-prop-2-enylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat (41)
    Figure 00930001
  • In 3 ml Dichlormethan und 2 ml Acetonitril wurden 67 mg Methyl-3-amino-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)propionat gelöst, und unter einer Argonatmosphäre wurden 31 mg gesättigtes Natriumhydrogencarbonat und 56 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 95 mg 2,4,8-Triaza-4-phenyl-2-prop-2-enylspiro[4.5]decan-1-on und 167 μl Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt, mit 0,1 n Salzsäure und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 60:1), wodurch 89,8 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-prop-2-enylspiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propionat erhalten wurden (Ausbeute: 66%).
    LR-MS (m/z): 587 (M+)
    IR (KBr): 3384, 3065, 2927, 1746, 1696, 1602, 1531, 1470, 1432, 1378, 1260, 1198, 1171, 1128, 802, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,63–1,73 (2H, m), 2,45–2,60 (2H, m), 3,60–3,92 (6H, m), 3,82 (3H, s), 4,02–4,07 (2H, m), 4,65 (2H, s), 4,80–4,87 (1H, m), 5,24–5,32 (2H, m), 5,38 (1H, brs), 5,75–5,86 (1H, m), 6,73–6,80 (2H, m), 6,82–6,90 (1H, m), 7,22–7,34 (5H, m), 7,45 (1H, brs)
    [α]D 20: –8,03° (c = 0,07, MeOH)
  • Beispiel 42 2-((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-prop-2-enylsiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure (42)
    Figure 00940001
  • In 3 ml Methanol wurden 86,3 mg Methyl-2-((2,6-dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-prop-2-enylspiro[4.5]dec.8.yl)carbonylamino)propionat gelöst, und es wurde 0,75 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, danach wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 n Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Chloroform/n-Hexan gefällt, wodurch 104 mg 2- ((2,6-Dichlorphenyl)carbonylamino)-3-((2,4,8-triaza-1-oxo-4-phenyl-2-prop-2-enylsiro[4.5]dec-8-yl)carbonylamino)propansäure erhalten wurden (Ausbeute:%).
    LR-MS (m/z): 572 (M+ – H)
    IR (KBr): 3384, 2928, 1686, 1601, 1539, 1473, 1432, 1379, 1262, 1197, 801, 749 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1,69–1,82 (2H, m), 2,44–2,62 (2H, m), 3,48–3,57 (1H, m), 3,71–4,01 (5H, m), 4,02–4,05 (2H, m), 4,51–4,58 (1H, m), 4,67 (2H, s), 5,25–5,36 (2H, m), 5,77–5,90 (1H, m), 5,95 (1H, brs), 6,73–6,81 (2H, m), 6,54–6,97 (1H, m), 7,23–7,37 (5H, m), 7,63 (1H, brs)
    HR-MS: C27H29Cl2N5O5 berechnet: 572,1467, gefunden: 572,1417
    [α]D 20: –55,8° (c = 0,04, MeOH)
  • Beispiel 43 2-(((S)-3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester (43)
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung von 331 mg (0,85 mMol) 2-Amino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester in 8,5 ml Dichlormethan wurden 149 mg (0,85 mMol) (S)-3-Acetylthiazolidin-4-carbonsäure, 376 mg (0,85 mMol) BOP-Reagenz und 0,16 ml (0,95 mMol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml einer halbgesättigten Salzlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit 0,5 m Salzsäure, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Chloroform:Methanol = 100:1 bis 10:1), wodurch 305 mg 2-(((S)-3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester erhalten wurden (Ausbeute: 65%).
    LR-MS (m/z): 547 (M + H)+
    IR (KBr): 3376, 1750, 1699, 1651, 1639, 1532, 1404, 1268, 1204, 1153, 1128, 1055, 986 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 8,07 (1H, d, J = 6,2), 7,50–7,12 (3H, m), 6,87 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,2), 5,15 (1H, t, J = 5,5), 5,00 (1H, dd, J = 7,0, 2,9), 4,73–4,42 (5H, m), 3,93–3,15 (12H, m), 3,02 (3H, s), 2,66–2,46 (2H, m), 2,17 (3H, s)
  • Beispiel 44 2-(((S)-3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäure (44)
    Figure 00960001
  • Zu einer Lösung von 176 mg (0,32 mMol) des 2-(((S)-3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylesters in 4 ml Tetrahydrofuran wurden 4 ml einer 0,1 m wäßrigen Lithiumhydroxidlösung gegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 0,1 m Salzsäure zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Ether/Chloroform gefällt, wodurch 130 mg 2-(3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäure erhalten wurden (Ausbeute: 76%).
    LR-MS (m/z): 533 (M + H)+
    IR (KBr): 3374, 1689, 1633, 1533, 1407, 1268, 1198, 1155, 1087, 1056, 987 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, 8 ppm): 8,79 (1H, d, J = 4,7), 7,48–7,13 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 7,2), 6,73 (2H, d, J = 7,2), 5,81 (1H, t, J = 6,2), 4,99 (1H, dd, J = 6,8, 3,0), 4,68 (2H, s), 4,61 (1H, d, J = 8,5), 4,54 (1H, d, J = 8,5), 4,27 (1H, m), 3,95–3,54 (6H, m), 3,38–3,16 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,62–2,42 (2H, m), 2,21 (3H, s), 1,69 (2H, d, J = 14,6)
  • Beispiel 45 2-(((R)-3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester (45)
    Figure 00980001
  • Zu einer Lösung von 301 mg (0,77 mMol) des 2-Amino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylesters in 7,5 ml Dichlormethan wurden 135 mg (0,77 mMol) (R)-3-Acetylthiazolidin-4-carbonsäure, 342 mg (0,77 mMol) BOP-Reagenz und 0,15 ml (0,86 mMol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml einer halbgesättigten Salzlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit 0,5 m Salzsäure, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Chloroform:Methanol = 100:1 bis 10:1), wodurch 309 mg 2-(((R)-3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester erhalten wurden (Ausbeute: 73%).
    LR-MS (m/z): 547 (M + H)+
    IR (KBr): 3372, 1749, 1698, 1658, 1634, 1531, 1438, 1404, 1266, 1207, 1153, 1128, 1084, 1055, 986 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 8,98 (0,33H, d, J = 5,3), 7,63 (0,67H, d, J = 7,0), 7,48–7,13 (3H, m), 6,91–6,72 (3H, m), 5,45 (0,67H, t, J = 6,2), 4,98–4,48 (6,33H, m), 4,00–3,32 (11H, m), 3,16 (1H, dd, J = 11,5, 6,5 Hz), 3,01 (3H, s), 2,65–2,42 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,15 (2H, s)
  • Beispiel 46 Methyl-2-(((R)-3-actetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionat (46)
    Figure 00990001
  • Zu einer Lösung von 171 mg (0,31 mMol) des 2-(3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylesters in 4 ml Tetrahydrofuran wurden 4 ml einer 0,1 m wäßrigen Lithiumhydroxidlösung gegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 0,1 m Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Ether/Chloroform gefällt, wodurch 135 mg 2-(3-Acetylthiazolidin-4-carbonyl)amino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäure erhalten wurden (Ausbeute: 81%).
    LR-MS (m/z): 533 (M + H)+
    IR (KBr): 3367, 1693, 1633, 1532, 1408, 1267, 1204, 1154, 1124, 1056, 986 cm–1
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 9,17 (0,25H, d, J = 5,0), 8,38 (0,75H, d, J = 5,0), 7,48–7,13 (2H, m), 6,87 (1H, t, J = 7,3), 6,74 (2H, d, J = 8,2), 5,82 (1H, m), 4,92–4,33 (6H, m), 3,88–3,54 (6H, m), 3,31 (1H, dd, J = 11,9, 4,0), 3,20 (1H, dd, J = 11,9, 6,9), 3,01 (3H, s), 2,62–2,42 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,68 (2H, d, J = 13,2)
  • Beispiel 47 2-Benzyloxycarbonylamino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester (47)
    Figure 01000001
  • Zu einer Lösung von 288 mg (0,74 mMol) des 2-Amino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylesters in 4 ml Dichlormethan wurden 0,21 ml (1,48 mMol) Triethylamin und 0,1 ml (0,89 mMol) Benzyloxycarbonylchlorid gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit einer 10%igen wäßrigen Citronensäurelösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Chloro form:Methanol = 60:1), wodurch 284 mg 2-Benzyloxycarbonylamino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester erhalten wurden (Ausbeute: 73%).
    LR-MS (m/z): 524 (M + H)+
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7,40–7,22 (7H, m), 6,94 (1H, d, J = 6,9), 6,74 (2H, d, J = 8,2), 6,31 (1H, br d, J = 6,6), 5,10 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 3,92–3,57 (9H, m), 3,01 (3H, s), 2,62–2,48 (2H, m), 1,66 (2H, d, J = 13,5)
  • Beispiel 48 2-Benzyloxycarbonylamino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäure (48)
    Figure 01010001
  • Zu einer Lösung von 177 mg (0,34 mMol) des 2-Benzyloxycarbonylamino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylesters in 4 ml Tetrahydrofuran wurden 4 ml einer 0,1 m wäßrigen Lithiumhydroxidlösung gegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei 0°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 0,1 m Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Ether/Chloroform gefällt, wodurch 143 mg 2-Benzyloxycarbonylamino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäure erhalten wurden (Ausbeute: 83%).
    LR-MS (m/z): 510 (M + H)+
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7,38–7,20 (7H, m), 6,86 (1H, t, J = 7,4), 6,73 (2H, d, J = 8,2), 6,54 (1H, d, J = 5,0), 5,66 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,24 (1H, br s), 3,90–3,60 (5H, m), 3,45 (1H, br d, J = 12,3), 3,00 (3H, s), 2,60–2,40 (2H, m), 1,76–1,56 (2H, m)
  • Beispiel 49 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester (49)
    Figure 01020001
  • Zu einer Lösung von 288 mg (0,74 mMol) des 2-Amino-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylesters in 4 ml Dichlormethan wurden 0,21 ml (1,48 mMol) Triethylamin und 214 mg (0,89 mMol) 2,6-Dichlorbenzylbromid gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewa schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Chloroform:Methanol = 60:1), wodurch 195 mg 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylester erhalten wurden (Ausbeute: 48%).
    LR-MS (m/z): 548 (M + H)+
    NMR (300 MHz, CDCl3, 8 ppm): 7,31–7,23 (4H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,8, 7,3), 6,85 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,73 (2H, d, J = 7,9), 5,28 (1H, dd, J = 6,1, 3,8), 4,68 (2H, s), 4,17 (1H, d, J = 12,6), 3,99 (1H, d, J = 12,6), 3,94–3,58 (5H, m), 3,72 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 7,6, 4,4), 3,26 (1H, ddd, J = 13,2, 7,9, 3,8), 3,01 (3H, s), 2,60–2,46 (2H, m), 1,65 (2H, d, J = 13,8)
  • Beispiel 50 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3.8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäure (50)
    Figure 01030001
  • Zu einer Lösung von 132 mg (0,24 mMol) des 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäuremethylesters in 3 ml Tetrahydrofuran wurden 2,6 ml einer 0,1 m wäßrigen Lithiumhydroxidlösung gegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 0,1 m Salzsäure zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden gemischt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut aus Ether/Chloroform gefällt, wodurch 103 mg 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-3-((3-methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-carbonyl)amino)propionsäure erhalten wurden (Ausbeute: 81%).
    LR-MS (m/z): 543 (M + H)+
    NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7,40–7,24 (5H, m), 6,85 (1H, t, J = 7,3), 6,73 (2H, d, J = 7,9), 6,71 (1H, br s), 4,65 (2H, s), 4,47 (1H, d, J = 13,5), 4,41 (1H, d, J = 13,5), 4,01–3,56 (7H, m), 3,00 (3H, s), 2,56–2,40 (2H, m), 1,67 (2H, d, J = 14,9)
  • Beispiel 51
  • Inhibitorwirkung von Verbindungen auf die Bindung zwischen dem CS-1-Peptid und dem VLA-4-IgG-Chimärenprotein
  • Entsprechend der Beschreibung in einem Dokument (Humphrise, M. J. et al. J. Bio Chem., 262, 6886–6892 (1987)) wurde ein Konjugat zwischen einem Peptid (Gys Leu His Gly Pro Glu, Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr), das die CS-1-Sequenz enthielt, und IgG vom Kaninchen (Sigma) hergestellt. Dieses wurde mit Phosphatpuffer (hier nachstehend als "PBS(-)" abgekürzt) verdünnt, und die erhaltene Lösung wurde in einer Menge von 100 μl/Vertiefung in die Vertiefungen einer Immunplatte mit 96 Vertiefungen (NUNC) gegeben, danach wurde die Immunplatte 16 Stunden bei 4°C stehengelassen, um das Konjugat zu immobilisieren.
  • Dann wurden die Vertiefungen zweimal mit PBS(-) gewaschen, und eine 1%ige BSA-Lösung in PBS, wobei das BSA 10 Minuten bei 80°C erwärmt worden war, wurde in einer Menge von 300 μl/Vertiefung in jede Vertiefung gegeben. Die Immunplatte wurde 3 Stunden bei 4°C stehengelassen, und danach wurde die Lösung in jeder Vertiefung durch Absaugen entfernt.
  • Jede Verbindung und das VLA-4-IgG-Chimärenprotein (100 μl) wurden vorher 20 Minuten bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt, und danach konnte das entstandene Gemisch in jeder Vertiefung 3 Stunden bei 30°C mit dem CS-1-Peptid reagieren. Danach wurde das ungebundene VLA-4-IgG-Chimärenprotein durch Absaugen entfernt, und jede Vertiefung wurde zweimal mit 0,1% BSA enthaltendem TBS-Puffer (150 mM NaCl, 25 mM Tris-HCl, 1 mM MnCl2, pH = 7,4) gewaschen. Dem gebundenen VLA-4-IgG-Chimärenprotein wurde ein mit Biotin markierter Antikörper für Human-IgG (Vektor) als primärer Antikörper zugesetzt, und danach wurde mit Avidin markierte Meerrettichperoxidase (Sigma) als zweiter Antikörper zugesetzt, wodurch die Reaktionen möglich wurden. Dann wurde o-Phenylendiamin als Substrat zugesetzt, um die Reaktionslösung zu färben, und es wurde die Absorption bei 490 nm gemessen. Anhand dieser Absorption wurde die Inhibitorwirkung jeder Verbindung auf die Bindung bestimmt. Die Inhibitorwirkungen von repräsentativen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 01050001
  • Industrielles Gebiet
  • Die neuen erfindungsgemäßen Spiro-Derivate weisen die Aktivitäten auf, die Zelladhäsion durch Adhäsionsmoleküle, insbesondere das Adhäsionsmolekül VLA-4, zu hemmen. Da erfindungsgemäßen Spiro-Säurederivate eine hervorragende Wirkung bei der Hemmung der Zelladhäsion durch Adhäsionsmoleküle aufweisen, sind sie als therapeutische Wirkstoffe für verschiedene entzündliche Erkrankungen von Vorteil.

Claims (16)

  1. Spiro-Derivat der Formel I
    Figure 01070001
    [wobei 1 und m unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 2 sind; n gleich 1 ist; A für ein Sauerstoffatom, -CH-, Kohlenstoff mit einer Doppelbindung oder ein Stickstoffatom steht (mit der Maßgabe, daß R3 nicht vorliegt, wenn A ein Sauerstoffatom ist); B für eine CH2- oder NH-Gruppe steht, C' und D für Wasserstoff stehen oder C' und D zusammen für Oxo stehen; X1 und Y1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, ein Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino oder Tetrazolyl stehen; R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine lineare C1-C6-Alkylgruppe stehen; R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe oder Phenyl oder Benzyl stehen, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht; F für -CH2- oder -C(O)- steht; wenn A ein Stickstoffatom ist, können R3, A und R4 zusammen für folgendes stehen: (i) die Formel II:
    Figure 01080001
    (worin p für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; E für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom steht; R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, Pyrrolidincarbonyl, Piperidincarbonyl oder Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid stehen, wobei dieses Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, oder die Formel III
    Figure 01080002
    (worin R8 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht; (ii) die Formel IV:
    Figure 01090001
    (worin R9 für eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, C5-C7-Cycloalkylcarbonyl, eine lineare C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alklysulfonylgruppe oder Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl steht, wobei dieses Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht; (iii) die Formel V:
    Figure 01090002
    (worin R10 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht); wenn A -CH-, Kohlenstoff mit einer Doppelbindung ist, können R3, A und R4 zusammen ein Adamantyl oder die Formel VI:
    Figure 01100001
    (wobei die Definitionen für X2 und Y2 die gleichen wie für X1 bzw. Y1 sind) oder die Formel VII bilden:
    Figure 01100002
    (worin die Definition für R11 die gleiche wie für R9 ist); R5 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, Allyl, Homoallyl, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthylmethyl steht, wobei dieses Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthylmethyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht] oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Spiro-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, wobei F für -C(O)- steht; A für -CH-, Kohlenstoff mit einer Doppelbindung oder ein Stickstoffatom steht und B unabhängig davon für eine CH2- oder NH-Gruppe steht; C' und D für Wasserstoff stehen oder C' und D zusammen Oxo darstellen; X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, ein Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino oder Tetrazolyl stehen; R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe oder eine verzweigte C3-C8-Al kylgruppe oder Phenyl oder Benzyl stehen, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht; wenn A ein Stickstoffatom ist, können R3, A und R4 zusammen für folgendes stehen (i) die Formel II, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, eine lineare C1-C6-Alkylacylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylacylgruppe, Pyrrolidincarbonyl, Piperidincarbonyl oder Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid stehen, wobei dieses Phenyl, Phenylsulfonyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht; oder die Formel III (worin R8 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht); (ii) die Formel IV (worin R9 für eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, eine lineare C1-C6-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Acylgruppe, C5-C7-Cycloalkylcarbonyl, eine lineare C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, eine ver- zweigte C3-C8-Alklysulfonylgruppe oder Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl steht, wobei dieses Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht); (iii) die Formel V: (worin R10 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht); wenn A -CH-, Kohlenstoff mit einer Doppelbindung ist, können R3, A und R4 zusammen für Adamantyl oder die Formel VI (wobei X2 und Y2 wie vorstehend angegeben sind) oder die Formel VII stehen, wobei R5 für Wasserstoff, eine lineare C1-C6-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alkylgruppe, Allyl, Homoallyl, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthylmethyl steht, wobei dieses Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Styryl oder Naphthylmethyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht.
  3. Spiro-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei A für ein Stickstoffatom steht, R3, A und R4 zusammen stehen für: (i) die Formel II (wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Alkylgruppe, eine lineare C1-C3-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Acylgruppe, Pyrrolidincarbonyl, Piperidincarbonyl oder Phenyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid stehen, wobei dieses Phenyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, oder die Formel III (worin R8 für Wasserstoff, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Alkylgruppe oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe aus gewählt sind, die aus Halogen, Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl), (ii) die Formel IV (worin R9 für eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Alkylgruppe, eine lineare C1-C3-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Acylgruppe, C5-C7-Cycloalkylcarbonyl, eine lineare C1-C3-Alkylsulfonylgruppe, eine verzweigte C3-C8-Alklysulfonylgruppe oder Benzoyl oder Benzyl steht, wobei dieses Benzoyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, oder (iii) Formel V (worin R10 für Wasserstoff, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Alkylgruppe, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht), wobei die Definitionen von Symbolen, die von den vorstehend genannten verschieden sind, wie in Anspruch 1 oder 2 angegeben sind.
  4. Spiro-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei A für ein Stickstoffatom steht, R3, A und R4 zusammen stehen für: (i) die Formel II (wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine lineare C1-C3-Aclgruppe, eine verzweigte C3-C6-Acylgruppe, Pyrrolidincarbonyl, Piperidincarbonyl oder Phenyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid stehen, wobei dieses Phenyl, Benzoyl, Benzyl, Indol oder N-Phenylamid mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, oder die Formel III (worin R8 für Wasserstoff, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Alkylgruppe oder Benzyl steht, das mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl), (ii) die Formel IV (worin R9 für eine lineare C1-C3-Acylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Acylgruppe, C5-C7-Cycloalkylcarbonyl oder Benzoyl oder Benzyl steht, wobei dieses Benzoyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht, oder (iii) Formel V (worin R10 für Wasserstoff, eine lineare C1-C3-Alkylgruppe, eine verzweigte C3-C6-Alkylgruppe, C6-C10-Alkylcycloalkyl oder Phenyl oder Benzyl steht, wobei dieses Phenyl oder Benzyl mit 0 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Amino und Tetrazolyl besteht), wobei die Definitionen von Symbolen, die von den vorstehend genannten verschieden sind, wie in Anspruch 1 oder 2 angegeben sind.
  5. Arzneimittel, das das Spiro-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff umfaßt.
  6. Adhäsionsmolekülinhibitor, der das Spiro-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff umfaßt.
  7. Adhäsionsmolekülinhibitor nach Anspruch 6, wobei das Adhäsionsmolekül zur Integringruppe gehört.
  8. Adhäsionsmolekülinhibitor nach Anspruch 7, wobei die Integringruppe VLA-4 ist.
  9. Adhäsionsmolekülinhibitor nach einem der Ansprüche 6 bis 8, der für eine entzündliche Erkrankung ist.
  10. Adhäsionsmolekülinhibitor nach Anspruch 9, wobei die entzündliche Erkrankung eine allergische Erkrankung ist.
  11. Verwendung des Spiro-Derivats oder eines pharmazeutischen akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Herstellung eines Arzneimittels.
  12. Verwendung des Spiro-Derivats oder eines pharmazeutischen akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Herstellung eines Adhäsionsmolekülinhibitors.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Adhäsionsmolekül zur Integringruppe gehört.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Integringruppe VLA-4 ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei das Arzneimittel oder der Adhäsionsmolekülinhibitor für eine entzündliche Erkrankung ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die entzündliche Erkrankung eine allergische Erkrankung ist.
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