DE69624253T2 - Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren - Google Patents

Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren

Info

Publication number
DE69624253T2
DE69624253T2 DE69624253T DE69624253T DE69624253T2 DE 69624253 T2 DE69624253 T2 DE 69624253T2 DE 69624253 T DE69624253 T DE 69624253T DE 69624253 T DE69624253 T DE 69624253T DE 69624253 T2 DE69624253 T2 DE 69624253T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
kidney
renal
operations
ischemic
failure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69624253T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69624253D1 (de
Inventor
Ulrich Humke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Pharma GmbH
Novartis AG
Original Assignee
Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4242452&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69624253(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH, Novartis AG filed Critical Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH
Application granted granted Critical
Publication of DE69624253D1 publication Critical patent/DE69624253D1/de
Publication of DE69624253T2 publication Critical patent/DE69624253T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die Enzymkaskade des Renin-Angiotensinsystems (RAS) umfaßt eine Reihe an biochemischen Sequenzen und es gibt bekanntermaßen unterschiedliche Ansätze zur Eröffnung von Behandungsmöglichkeiten für beispielsweise den Bluthochdruck durch regulatorisches Eingreifen.
  • Angiotensinogen, ein α2-Makroglycoprotein, wird durch das Reninenzym in das Decapeptid Angiotensin I gespalten, das selbst biologisch nur sehr schwach aktiv ist. Der nächste Schritt in der Kaskade ist die Entfernung von weiteren zwei Aminosäuren durch die Wirkung des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE), das hauptsächlich im Endothel gebunden ist, wobei Angiotensin II gebildet wird. Das Letztere wird für einen der stärksten natürlichen Vasokonstriktoren gehalten.
  • Die vasokonstriktiven Wirkungen von Angiotensin II werden durch dessen Wirkung auf die nichtgestreiften Muskelzellen, die Stimulierung der Bildung der adrenergen Hormone Epinephrin und Norepinephrin wie auch durch die Erhöhung der Aktivität des sympatischen Nervensystems als Ergebnis der Bildung von Norepinephrin gebildet. Angiotensin II hat auch einen Einfluß auf das elektrolytische Gleichgewicht, ruft beispielsweise antinatriuretische und antidiuretische Effekte in der Niere hervor und fördert daher einerseits die Freisetzung des Vasopressinpeptids aus der Hypophyse und andererseits von Aldosteron aus den Nebennierenglomerulosa. Diese Einflüsse spielen alle eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutdrucks.
  • Angiotensin II wechselwirkt mit spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche der Zielzelle. Es war möglich, die Rezeptorsubtypen zu identifizieren, die beispielsweise AT&sub1;- und AT&sub2;-Rezeptoren genannt werden. Es wurden kürzlich große Anstrengungen unternommen, um Substanzen zu identifizieren, die an AT&sub1;-Rezeptoren binden. Solche Wirkstoffe werden oft als Angiotensin-II-Antagonisten bezeichnet. Aufgrund der Hemmung des AT&sub1;-Rezeptors können solche Antagonisten beispielsweise als Antibluthochdruckmittel oder zur Behandlung der angeborenen Herzschwäche verwendet werden.
  • Angiotensin-II-Antagonisten sollen die Wirkstoffe bezeichnen, die an den AT&sub1;-Rezeptorsubtyp binden. Diese umfassen Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen. Zu erwähnende Verbindungen sind beispielsweise die, die in den Verbindungsansprüchen der EP 0 443 983 A zitiert sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist (S)-N-(1-Carboxv-2-methylprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]amin (hierin später Valsartan genannt) der Formel
  • die in der EP 0 443 983 A in Beispiel 16 zitiert ist, oder ein Salz hiervon, vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der EP 0 253 310 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der EP 0 403 159 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der WO 91/14679 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der EP 0 420 237 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der EP 0 502 314 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der EP 0 459 136 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der EP 0 514 888 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der EP 0 514 198 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der EP 0 475 206 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Ferner sind die zu erwähnenden Verbindungen die, welche in den Verbindungsansprüchen der WO 93/20816 A erwähnt sind.
  • Eine hervorzuhebende Verbindung ist die der folgenden Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze von Valsartan sind typischerweise Säureadditionssalze. Diese Säureadditionssalze werden beispielsweise gebildet mit starken anorganischen Säuren, typischerweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, typischerweise mit C&sub1;-C&sub4; Alkancarbonsäuren, die substituiert sein können, beispielsweise durch Halogen, typischerweise Essigsäure, beispielsweise mit Dicarbonsäuren, die ungesättigt sein können, beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure oder Terephthalsäure, beispielsweise mit Hydroxycarbonsäuren, wie Ascorbinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure, beispielsweise mit Aminosäuren, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure, oder beispielsweise Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise mit C&sub1;-C&sub4; Alkansulfonsäuren oder Arylsulfonsäuren, die substituiert sein können, beispielsweise durch Halogen, wie mit Methan- oder p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Salze mit Basen sind typischerweise Metallsalze, wie Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, typischerweise Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, typischerweise Ethylamin, tert-Butylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Triethylamin, Tributylamin oder Dimethylpropylamin oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, typischerweise Mono-, Di- oder Triethanolamin. Entsprechende interne Salze können ebenfalls verwendet werden.
  • Im Fall eines akuten Nierenversagens führt der schnelle Abfall der Nierenfunktion zu einer Retention von Substanzen, die gewöhnlich mit dem Urin eliminiert werden. Die häufigste Form des akuten Nierenversagens ist das prärenale Versagen. Dies umfaßt eine Nierenischämie, die beispielsweise verursacht wird durch einen hämorrhagischen Schock, eine intraoperative Hypotonie oder eine operativ induzierte Zerstörung des Nierenblutflusses (beispielsweise absichtlich durch Abklemmen der Nierenblutgefäße oder unabsichtlich durch Spasmen der Gefäße, wenn die Niere manipuliert wird). Falls die Nierenischämie nur für einen kurzen Zeitraum andauert, normalisiert sich die Nierenfunktion schnell nach der Wiederherstellung der Nierenperfusion. Nach einer längeren Nierenischämie kann jedoch oft eine akute tubuläre Nekrose auftreten trotzdem der Nierenblutfluß wiederhergestellt wurde, die wiederum zu einem akuten Nierenversagen mit den bekannten Konsequenzen führen kann. Die Unterbrechung des Blutflusses und somit der Sauerstoffversorgung führt zu einer Destabilisierung der Zellmembranen und schließlich zu einer passiven Äquilibrierung der intra- und extrazellulären Gradienten für die Elektrolytkonzentrationen. Zusätzlich zu dieser direkten Zerstörung der einzelnen Zelle, die ferner durch eine schnell zunehmende Acidose verschlimmert wird, werden vasokonstriktive Substanzen freigesetzt, die zu einer Erhöhung des Widerstands des peripheren vaskulären Systems der Niere führen. Angiotensin II ist eine dieser Substanzen, die daher bei der Verhinderung einer unmittelbar vollständigen postischämischen Wiederherstellung des Blutflusses des Organs beteiligt ist. Die Prophylaxe und die Behandlung dieses postischämischen Nierenversagens ist sehr wichtig, um eine normale Nierenfunktion zu erreichen, besonders nach einer verlängerten Nierenischämie.
  • Demnach besteht ein beträchtliches Interesse bei der Bereitstellung eines breiten Spektrums an unterschiedlichen Wirkstoffen, die einen Schutz gegen ein postischämische Nierenversagen anbieten. Es wird ein besonderes Augenmerk auf solche Wirkstoffe gelegt, die garantieren, daß einerseits die geringst mögliche Verringerung des Blutdrucks zur Aufrechterhaltung des Reperfuionsdrucks erhalten wird und andererseits ein erhöhter Nierenblutflußeffekt (RBF) gebildet wird. Ein geringer vaskulärer Nierenwiderstand (RVR) verursacht eine Erhöhung des RBF. Der RVR Faktor kann als Quotient des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) und des Nierenblutflusses (RBF) ausgedrückt werden. Bei einer normal funktionierenden Niere ist der RVR Faktor gering.
  • Es ist bekannt, daß Wirkstoffe mit einem Endothelin-antagonisierenden Profil zur Behandlung des postischämischen Nierenversagens verwendet werden können. Von spezifischen AT&sub1;-Rezeptorantagonisten war jedoch bisher nicht bekannt, daß sie diese Effekte haben.
  • Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die AT&sub1;-Rezeptorantagonisten den RBF erhöhen, weil sie den RVR klein halten, während sie den Blutdruck nur etwas verringern und demnach haben sie auch ein substanzielles Profil zur Behandlung des postischämischen Nierenversagens und zum Schutz der ischämischen Niere.
  • Der schützende Effekt der AT&sub1;-Rezeptorantagonisten auf die ischämische Niere, beispielsweise durch die Verwendung von Valsartan, kann beispielsweise durch das folgende Experimentalverfahren gezeigt werden:
  • Es werden vaskuläre Katheter unter Halothaninhalationsbetäubung in die Arteria carotis communis und die Vena jugularis externa von männlichen Sprague-Dawley Ratten eingeführt, die 200 bis 250 g wiegen und ein Silikonkatheter mit zwei Hohlräumen wird in deren Blase implantiert. Alle Katheter werden subkutan eingeführt, die an einer kleinen Schnittstelle in der Haut am Hals austreten und hier außerhalb der Reichweite des Tieres fixiert werden.
  • Eine intravenöse Injektion entweder einer Kontrollsubstanz (NaCl 0,9%, 1 ml/kg) oder des AT&sub1;- Rezeptorantagonisten, beispielsweise in diesem Fall Valsartan (0,3 mg/kg) wird dann in zwei Testgruppen ausgeführt. 30 Minuten nach der Injektion wird die linke Niere durch einen Schnitt in der Flanke exponiert und der komplette vaskuläre Stiel wird für 60 Minuten mit einer Gefäßklemme abgeklemmt. Während dieser induzierten Ischämie wird das Tier unter einer flachen Betäubung gehalten. Durch eine kontinuierliche rektale Messung der Temperatur wird die Körpertemperatur durch ein Kontrollsystem mit externer Rotlichtbestrahlung konstant auf 37,8ºC eingestellt. Nach 60 Minuten Ischämie wird die Klemme entfernt und die gegenüberliegende Niere wird durch einen Schnitt auf der anderen Flanke entfernt.
  • Die Tiere werden dann in 2 Gruppen aufgeteilt.
  • Gruppe 1: Akuter Test (Messung der Nierenfunktion bis zu 3 Stunden nach der Ischämie).
  • Gruppe 2: Chronischer Test (Messung der Nierenfunktion 48 Stunden nach der Ischämie).
  • Gruppe 1: Nach dem Aufwachen aus der Betäubung werden die Tiere in einen Ruhekäfig gegeben. Die intravenöse Sättigung und Langzeitverabreichung der Clearance-Marker Inulin und Paraaminohippursäure wird dann mit dem Ziel der Äquilibrierung ausgeführt. Der Urin wird konstant über eine Pumpe abgesaugt und 90, 120 und 150 Minuten nach der Ischämie wird die Nierenfunktion durch die Clearance der angegebenen Markersubstanzen innerhalb von 30-minütigen Sammlungsperioden und der entsprechenden Blutproben wie auch einer simultanen intraarteriellen Messung des Blutdrucks gemessen. Das Tier ist während dessen streßfrei und bei Bewußtsein. Nach dem Test wird die ischämisch geschädigte Niere entfernt.
  • Gruppe 2: Nach der Ischämie und Nephrektomie wird das Tier für 48 Stunden in dessen Käfig überführt. Nach 48 Stunden wird die Nierenfunktion durch 3 Messperioden gemessen, wie dies für die Gruppe 1 beschrieben ist.
  • Die gewonnenen Urinproben werden gravimetrisch bestimmt. Die Konzentration der Clearance-Marker Inulin und Paraaminohippursäure im Urin und Plasma werden photometrisch mit herkömmlichen biochemischen Verfahren bestimmt. Die Elektrolyte und Creatinin im Urin und Plasma werden mittels eines Multianalysegeräts bestimmt. Die Hämatokritbestimmung wird für jede Meßperiode getrennt ausgeführt. Während der Urinabgabe werden der arterielle Blutdruck, die Glomerulifiltrationsrate und der Nierenplasmafluß direkt gemessen, die Filtrationsfraktionen, der Nierenblutfluß und der vaskuläre Nierenwiderstand werden aus den entsprechenden gemessenen Werten berechnet. Normalwerte oder Ausgangswerte, mit denen die postischämischen Werte verglichen werden, werden aus vorangehenden Testgruppen mit Ratten desselben Gewichts bestimmt, die als Messungen der physiologischen Veränderungen der Testsubstanzen in intakten Nieren verwendet werden.
  • Die Evaluierung der pharmakologischen Experimente der Tiere der Kontrollgruppe 1 zeigt eine geringe Glomerulifiltrationsrate (8% im Vergleich zu nicht-ischämischen Werten) wie auch einen geringen Nierenblutfluß (3% verglichen mit nicht-ischämischen Werten). Im Gegensatz hierzu wird eine deutlich erhöhte Glomerulifiltrationsrate (22% im Verglich zu nicht-ischämischen Werten) wie auch ein signifikant erhöhter Blutfluß (23% im Vergleich zu nicht-ischämischen Werten) für die Ratten der Gruppe 2 beobachtet, die beispielsweise mit Valsartan behandelt wurden. Der hohe vaskuläre Nierenwiderstand (RVR) konnte in Gruppe 2 um 95% verringert werden.
  • Demnach können AT&sub1;-Rezeptorantagonisten zur Behandlung (akut und chronisch) des postischämischen Nierenversagens und zum Schutz der ischämischen Niere verwendet werden.
  • AT&sub1;-Rezeptorantagonisten können insbesondere verwendet werden vor und nach Operationen des vaskulären Systems der Aorta, beispielsweise nach großen Herzoperationen, im Fall der beabsichtigen Ischämie der Niere durch Abklemmen des vaskulären Nierenstiels (beispielsweise im Fall von Hyperperfusionen der Niere während entsprechenden Operationen, Nierentumoroperationen, Nierenarterienoperationen, Nierensteinoperationen, Nierentransplantationen) oder können präventiv dem Donor bei Nierentransplantationen verabreicht werden. Nephrotoxische Probleme, extrazellulärer Volumenrückgang, durch eine moderate Nierenperfasion hervorgerufenes Herz- oder Nierenversagen wie auch das Crush Syndrom können auch behandelt werden.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines AT&sub1;-Rezeptorantagonisten, insbesondere Valsartan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines postischämischen chronischen Nierenversagens und zum Schutz der ischämischen Niere durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an Valsartan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen sind die für die enterale, wie orale und auch rektale oder parenterale Verabreichung an Warmblüter, worin der pharmakologische Wirkstoff selbst oder zusammen mit den gewöhnlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen vorhanden ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten beispielsweise etwa 0,1% bis 100%, vorzugsweise etwa 1% bis 80% des Wirkstoffs. Pharmazeutische Zusammensetzungen für eine enterale oder parenterale als auch für eine okulare Verabreichung sind typischerweise die in Einheitsdosierungsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen und auch Ampullen. Diese werden auf eine an ich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulierungs-, Zuckerbeschichtungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Daher können pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verwendung durch Kombinieren des Wirkstoffs mit festen Trägern, wahlweise Granulierung des entstehenden Gemisches und Verarbeiten des Gemisches oder Granulats, falls gewünscht oder erforderlich nach der Zugabe geeigneter Hilfsstoffe unter Bildung von Tabletten oder Dragéekernen erhalten werden.
  • Geeignete Hilfsstoffe sind vorzugsweise Füllstoffe, tyapischerweise Zuckerarten, wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosezusammensetzungen und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat und Bindemittel, wie Stärkepaste, typischerweise unter Verwendung von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder falls gewünscht Zerfallshilfsmittel, wie die oben erwähnten Stärkearten und auch Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon wie Natriumalginat. Hilfsstoffe sind primär Fließregulatoren und Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure und Salze hiervon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycol. Dragéekerne können mit geeigneten Ummantelungen bereitgestellt werden, die geeignetenfalls gegenüber Magensäften resistent sind indem man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet, die Gummi Arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid, Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen oder zur Herstellung von Ummantelungen, die gegenüber Magensäften resistent sind, Lösungen geeigneter Cellulosepräparationen, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Dragéebeschichtungen gegeben werden, um beispielsweise unterschiedliche Dosierungen des Wirkstoffs zu identifizieren oder anzuzeigen.
  • Andere pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, sind trocken gefüllte Gelatinekapseln und auch weichverschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerin oder Sorbit hergestellt werden. Die trocken gefüllten Kapseln können den Wirkstoff in Form von Granula enthalten, beispielsweise im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärkearten und/oder Gleitmitteln wie Talkum oder Magnesiumstearat. In weichen Kapseln wird der Wirkstoff vorzugsweise in einer geeigneten Flüssigkeit gelöst oder suspendiert, wie einem Fettöl, Paraffinöl oder einem flüssigen Polyethylenglycol, zu dem Stabilisatoren gegeben werden können.
  • Geeignete rektal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind typischerweise Zäpfchen, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Zäpfchengrundlage enthalten. Geeignete Zäpfchengrundlagen sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe oder höhere Alkanole. Darüberhinaus können rektale Gelatinekapseln, auch verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundlagensubstanz enthalten. Geeignete Grundlagensubstanzen sind beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole oder Parraffinkohlenwasserstoffe.
  • Geeignete Zusammensetzungen für die parenterale Ernährung sind primär wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, typischerweise ein wasserlösliches Salz und es werden auch Suspensionen des Wirkstoffs, wie geeignete ölige Injektionssuspensionen unter Verwendung geeigneter lipophiler Lösemittel oder Vehikel wie fette Öle, beispielsweise Sesamöl oder synthetische Festtsäureester, beispielsweise Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wäßrige Injektionssuspensionen, die viskositätserhöhende Substanzen enthalten, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und wahlweise auch Stabilisatoren.
  • Für präventive Behandlungen sind Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung bevorzugt, typischerweise Tabletten oder Kapseln und in akuten Behandlungen i. v. Verabreichungsformen.
  • Die Dosis des Wirkstoffs kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie der Verabreichungsart, der Art des Warmblüters, dem Alter und/oder dem individuellen Zustand. Die geschätzte Normaldosis für eine orale Verabreichung an einen Patienten, der etwa 75 kg wiegt, ist eine ungefähre Dosis von etwa 10 mg bis etwa 250 mg eines AT&sub1;-Rezeptorantagonisten.
  • Es werden pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen verwendet, die Valsartan enthalten. Die Tagesdosis für eine orale Verabreichung des AT&sub1;-Antagonisten Valsartan in Einheitsdosierungsform ist vorzugsweise 20 mg bis 160 mg, bevorzugter etwa 40 mg oder etwa 80 mg.
  • Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne jedoch den Umfang in irgendeiner Weise zu beschränken.
    • Formulierungsbeispiel 1:
  • Eine Hartgelatinekapsel, die als Wirkstoff beispielsweise (S)-N-(1-Carboxy-2-methylprop-1-yl)-N- pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amin enthält, kann beispielsweise folgendermaßen formuliert werden:
    • Zusammensetzung:
  • (1) Valsartan 80,0 mg
  • (2) Mikrokristalline Cellulose 110,0 mg
  • (3) Polyvinylpyrrolidon K30 45,2 mg
  • (4) Natriumlaurylsulfat 1,2 mg
  • (5) Crospovidone 26,0 mg
  • (6) Magnesiumstearat 2,6 mg
  • Die Verbindungen (1) und (2) werden mit einer Lösung der Komponenten (3) und (4) in Wasser granuliert. Die Komponenten (5) und (6) werden zum trockenen Granulat gegeben und das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln der Größe 1 gefüllt.

Claims (5)

1. Verwendung eines AT&sub1;-Rezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des chronischen postischämischen Nierenversagens und zum Schutz der ischämischen Niere.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des chronischen postischämischen Nierenversagens bei einem Säuger, der vorher einer Operation unterzogen wurde, bei der eine Ischämie der Niere aufgetreten ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung nach Operationen des vaskulären Systems oder der Aorta, beispielsweise nach großen Herzoperationen, im Fall von Hypoperfusionen der Niere während den entsprechenden Operationen, im Fall der beabsichtigten Ischämie der Niere durch Abklemmen des vaskulären Stiels, bei Nierentumoroperationen, bei Nierenarterienoperationen, bei Nierensteinoperationen, bei Nierentransplantationen oder zur präventiven Verwendung für den Spender bei Nierentransplantationen, zur Behandlung von nephrotoxischen Problemen, bei extrazellulärem Volumenrückgang, bei Herz- oder Nierenversagen, das durch eine moderate Nierenperfusion hervorgerufen wurde, wie auch dem Crush- Syndrom.
4. Verwendung eines AT&sub1;-Rezeptorantagonisten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
oder in jedem Fall eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
5. Verwendung von Valsartan der Formel
oder eines Salzes hiervon nach einem der Ansprüche 1-3.
DE69624253T 1995-10-06 1996-09-24 Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren Expired - Lifetime DE69624253T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH282595 1995-10-06
PCT/EP1996/004162 WO1997013513A1 (en) 1995-10-06 1996-09-24 At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69624253D1 DE69624253D1 (de) 2002-11-14
DE69624253T2 true DE69624253T2 (de) 2003-08-07

Family

ID=4242452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69624253T Expired - Lifetime DE69624253T2 (de) 1995-10-06 1996-09-24 Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6071931A (de)
EP (1) EP0853477B1 (de)
JP (3) JPH11513395A (de)
AT (1) ATE225657T1 (de)
AU (1) AU7213296A (de)
BR (1) BR9611007A (de)
CA (1) CA2232663C (de)
CY (1) CY2428B1 (de)
DE (1) DE69624253T2 (de)
DK (1) DK0853477T3 (de)
ES (1) ES2184892T3 (de)
MY (1) MY119312A (de)
PT (1) PT853477E (de)
TW (1) TW445147B (de)
WO (1) WO1997013513A1 (de)
ZA (1) ZA968378B (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IT1295405B1 (it) 1997-09-30 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Italia S P Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di
WO1999020260A2 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function
ATE354364T1 (de) 1998-12-23 2007-03-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von at-1 rezeptorantagonisten oder at- 2 rezeptormodulatoren zur behandlung von erkrankungen, die mit einer erhöhung an at-1 oder at-2 rezeptoren verbunden sind
SE9902597D0 (sv) * 1999-07-06 1999-07-06 Astra Ab New use
RU2333757C2 (ru) * 2000-06-22 2008-09-20 Новартис Аг Фармацевтические композиции
RU2275363C2 (ru) * 2000-07-19 2006-04-27 Новартис Аг Соли валсартана, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения солей
CA2420055C (en) * 2000-08-25 2010-06-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fibrinogen-lowering agent
AU2003223637A1 (en) * 2002-04-15 2003-11-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- (2'-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl) amine (valsartan)
WO2005097109A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Daniel Batlle Methods for achieving a protective ace2 expression level
US10716749B2 (en) * 2005-11-03 2020-07-21 Palo Alto Investors Methods and compositions for treating a renal disease condition in a subject
JP2011063518A (ja) * 2009-09-15 2011-03-31 Tohoku Univ Ａｒｂ及び／又はグリタゾン系血糖降下物質を含有するｏａｔｐ−ｒ遺伝子発現増強組成物
RU2456615C1 (ru) * 2011-03-25 2012-07-20 Федеральное государственное учреждение "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ профилактики отторжения трансплантата трупной почки
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
SG52330A1 (en) * 1989-06-14 1998-09-28 Smithkline Beecham Corp Imidazolyl-alkenoic acids
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
IE910913A1 (en) * 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ251741A (en) * 1992-04-13 1997-06-24 Zeneca Ltd Use of angiotensin ii antagonists for treating disease conditions associated with impaired neuronal conduction velocity
WO1994005289A1 (en) * 1992-09-09 1994-03-17 Vanderbilt University Method and compositions for maintaining glomerular filtration rate while inhibition extracellular matrix accumulation
EP0629408A1 (de) * 1993-06-16 1994-12-21 LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET Kombination von Angiotensin-Converting-Enzyme Hemmern mit A-II-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0853477B1 (de) 2002-10-09
EP0853477A1 (de) 1998-07-22
BR9611007A (pt) 1999-07-13
ES2184892T3 (es) 2003-04-16
PT853477E (pt) 2003-01-31
JP2011256195A (ja) 2011-12-22
CA2232663A1 (en) 1997-04-17
CA2232663C (en) 2008-04-08
US6071931A (en) 2000-06-06
WO1997013513A1 (en) 1997-04-17
DK0853477T3 (da) 2003-02-10
MY119312A (en) 2005-05-31
AU7213296A (en) 1997-04-30
CY2428B1 (en) 2004-11-12
DE69624253D1 (de) 2002-11-14
JPH11513395A (ja) 1999-11-16
ZA968378B (en) 1997-04-07
JP2008019273A (ja) 2008-01-31
ATE225657T1 (de) 2002-10-15
TW445147B (en) 2001-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60133823T2 (de) Somatostatin analoge verbindungen
DE69624253T2 (de) Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren
DE69431568T2 (de) Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen
DE69713890T3 (de) Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht
EP0180785B1 (de) Arzneimittel, enthaltend eine Kombination von Nitrendipin mit Enalapril, und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0492105B1 (de) Angiotensin-II-Receptoren-Blocker zur Behandlung der cardialen Hypertrophie
DE19922443A1 (de) Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
DE69909209T2 (de) Pyrimidinon-derivate, diese verbindungen enthaltenden pharmazeutische zubereitungen und verfharen zu ihrer herstellung
DE69327153T2 (de) Anti-hiv-medikament
DE60018186T2 (de) Arzneimittel zur vorbeugung / behandlung / inhibierung des fortschritts für einfache oder preproliferative retinopathie
EP0363671B1 (de) Verwendung von ACE-Inhibitoren gegen Neointimabildung nach Gefässverletzung
DE60028928T2 (de) Verwendung von angiotensin ii rezeptorantagonisten zur behandlung von akutem myokardischen infarkt
KR20050106038A (ko) 심장질환 및 신장질환의 치료를 위한 아데노신 ａ1 수용체길항제
DE69718146T2 (de) At1 rezeptor antagonist zur anregung von apoptosis
DE60016803T2 (de) Heilmittel und/oder prophylactische mittel zur behandlung von nervensystem-störungen
EP2157089A1 (de) Therapeutische anwendungen von imidazol-5-carbonsäurederivaten
DE60318081T2 (de) Verwendung von brimonidine zur behandlung von dementia und morbus parkinson
DE60122252T2 (de) Verfahren zur behandlung von neurodegeneration
EP0215357B1 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Bluthochdrucks
EP0028660A1 (de) Xanthinoxydasehemmer und Verwendung von Benztriazinderivaten
DE3904795C2 (de) Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung
DE69923982T2 (de) Verwendung einer zusammensetzung enthaltend eine assoziation eines angiotensin ii at1 rezeptor antagonists und indomethacin zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von kronischen glomerulonephriten
JPH0119A (ja) 腎機能改善剤
DE69800906T2 (de) Verwendung von Olanzapine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der zerebralen fokalen Ischämie
Quadri et al. Recent advances in antihypertensive therapy

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN