DE69531242T2

DE69531242T2 - Verfahren zur herstellung von azabicyclische derivaten

Info

Publication number: DE69531242T2
Application number: DE69531242T
Authority: DE
Inventors: S. New Frontiers Science Park N&S Harlow BROMIDGE; Martyn New Frontiers Science Park N& Harlow VOYLE; E. A. New Frontiers Science Park N&S Harlow FARUK; M. J. New Frontiers Science Park N&S Harlow HUGHES; John New Frontiers Science Park N&S Harlow KITTERINGHAM; G. T. New Frontiers Science Park N&S Harlow BORRETT
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: MINSTER PHARMACEUTICALS PLC, SAFFRON WALDEN, GB
Priority date: 1994-05-14
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2015-05-10
Also published as: AU2562895A; CN1151743A; HU216629B; EP0759921B1; CZ334796A3; US5808075A; HUT75309A; ZA953877B; GB9409705D0; HK1012367A1; EP0759921A1; CN1232825A; KR100340396B1; JPH10500119A; CA2190278A1; PT759921E; NO964818L; BR9507659A; CN1048013C; CN1108302C

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit.
EP-A-0392803 (Beecham Group p.l.c.) offenbart bestimmte azabicyclische Verbindungen, welche über eine Einwirkung auf Muscarinrezeptoren die Acetylcholinfunktion innerhalb des Zentralnervensystems verstärken.
Diese Verbindungen sind deshalb in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia bei Säugetieren von potentiellem Nutzen. Verschiedene Herstellungsverfahren werden auch offenbart.
WO93/17018 und WO92/03433 offenbaren bestimmte Wege zu Zwischenprodukten, die bei der Herstellung von bestimmten Verbindungen, die in EP-A-0392803 offenbart werden, nützlich sind.
Wir haben nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Klasse der Verbindungen, die in EP-A-0392803 offenbart werden, entwickelt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit:
wobei R₁ einen Rest
bedeutet;
r eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, s 1 oder 2 bedeutet und t 0 oder 1 bedeutet;
R₂ ein Rest OR₄ ist, wobei R₄ ein C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_2-4-Alkinylrest oder ein Rest OCOR₅ ist, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder ein Rest R₄ ist;
dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Quelle für salpetrige Säure und nachfolgend Umwandeln der resultierenden Gruppe =NOH in =NR₂, wobei R₁ und R₂ wie in Formel (I) definiert sind, und nachfolgend gegebenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfasst.
Verbindungen der Formel (I) sind fähig, in einer Anzahl von Stereoisomeren vorzukommen, einschließlich Konfigurationsisomeren, wie E und Z, und, für bestimmte Verbindungen, als Enantiomere. Die unterschiedlichen Stereoisomere können durch übliche Verfahren voneinander abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf Wunsch mit Säuren, wie die herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure, als Säureadditionssalze hergestellt werden.
Der Begriff pharmazeutisch verträgliches Salz schließt Solvate und Hydrate ein. Bilden somit Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon Solvate oder Hydrate, bilden auch diese eine Ausführungsform der Erfindung.
Bevorzugte Kombinationen von (r,s,t) beinhalten (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) und (3,1,0), am meisten bevorzugt (2,2,0).
Die Reste R₄ und R₅ in R₂ werden bevorzugt aus einer Methyl-, Ethyl-, Allyl- und Propargylgruppe ausgewählt. Geeignete Bedeutungen für R₂ beinhalten eine Methoxy-, Ethoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy- und Acetoxygruppe, bevorzugt eine Methoxygruppe.
Die Verbindung der Formel (II) kann in Form eines Esters, der vor der Umsetzung mit der Quelle für salpetrige Säure zur freien Säure hydrolysiert wird, bereitgestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Quelle für salpetrige Säure, zum Beispiel ein Alkalimetallnitrit, wie Natriumnitrit, kann in wässriger Säure, wie Salzsäure, zum Beispiel bei 0°C bis 50°C durchgeführt werden.
Nach Alkalisieren führt die Umsetzung zu einer Verbindung der Formel (III):
Wenn (r,s,t) in R₁ (2,2,0) ist, kann das Z-Isomer der Verbindung der Formel (III) aus dem Reaktionsgemisch als Zwitterion auskristallisiert werden. Ein Verfahren zur Abtrennung der Z-Form von α-Oximino-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril von dem entsprechenden E-Isomer umfasst das Ausfällen des Z-Isomers aus einem Lösungsgemisch der E- und Z-Isomere durch Zugabe einer Base bis zu einem pH-Wert von etwa 8 bis etwa 9.
Die Gruppe =NOH des Oxims der Formel (III) kann durch herkömmliche Wege in =NR₂ umgewandelt werden, zum Beispiel können Verbindungen, in denen R₂ OCOR₅ ist, durch Acylierung mit einem Acylierungsmittel, wie ein Acylhalogenid, zum Beispiel Acetylchlorid, hergestellt werden. Verbindungen, in denen R₂ OR₄ ist, können durch Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyltosylat (Methyl-p-toluolsulfonat) oder einem Alkylhalogenid, zum Beispiel Methyliodid, hergestellt werden. Die Alkylierung wird bevorzugt bei einer Temperatur von –20°C–40°C, stärker bevorzugt 0°C–40°C, zum Beispiel 18°C–36°C, am meisten bevorzugt unterhalb von 35°C durchgeführt und wird bevorzugt durch Behandlung des Oxims der Formel (III) mit Base, wie Kalium-t-butylat, eingeleitet.
Die unterschiedlichen Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) können durch übliche Verfahren voneinander abgetrennt werden, zum Beispiel durch chromatographische Verfahren oder wäkphrend der Behandlung der Verbindung der Formel (I) oder von früheren Zwischenprodukten, wie die der Formel (III), mit chiralen Trennmitteln. Enantiomere können unter Verwendung chiraler Trennmittel, wie L-(+)-Weinsäure, D-(+)-Äpfelsäure, Gulonsäurederivate, wie 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure und (S)-(+)- und (R)-(–)-1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat, oder chiraler Chromatographie abgetrennt werden. Zur Trennung der Verbindung der Formel (I), in der (r,s,t) (2,2,0) und R₂ eine Methoxygruppe ist, ist 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure besonders bevorzugt und kann Abtrennung der E/Z-Konfigurationsisomere erreichen. Das unerwünschte Enantiomer, das aus der Abtrennung erhalten wird, kann durch Behandlung mit einer starken Base, wie Kalium-t-butylat, racemisiert werden, und das resultierende Gemisch von Enantiomeren und Konfigurationsisomeren kann nochmals abgetrennt werden, um das gewünschte Isomer zu liefern. Zur Trennung der Verbindung der Formel (III), in der R₁' R₁ und (r,s,t) (2,2,0) ist, sind L-(+)-Weinsäure und D-(+)-Äpfelsäure besonders bevorzugt.
Demgemäß stellt die Erfindung deshalb ein Verfahren zur Trennung von [R,S]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril bereit, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, welches Behandeln der racemischen Verbindung mit 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure, Abtrennen des getrennten R-(Z)-Isomers als kristallines Gulonatsalz, gegebenenfalls Racemisieren der Mutterlaugen mit starker Base und Erhalten einer zweiten Ausbeute an getrenntem R-(Z)-Gulonatsalzisomer durch Wiederholen des Behandlungsverfahrens und nachfolgend Umwandeln des getrennten R-(Z)-Isomers in die freie Base oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umfasst.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Trennung von racemischem [R,S-(Z)]-α(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril bereit, welches Behandeln der racemischen Verbindung, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, mit L-(+)-Weinsäure oder D-(+)-Äpfelsäure, Abtrennen des getrennten R-(Z)-Isomers als kristallines Tartrat- oder Malatsalz und nachfolgend Umwandeln des Salzes in die freie Base umfasst.
Bei der Herstellung des gewünschten R-(Z)-Isomers der Verbindung der Formel (I), in der (r,s,t) (2,2,0) und R₂ eine Methoxygruppe ist, wird bevorzugt, wie vorstehend beschrieben, das Z-Isomer der Zwischenverbindung der Formel (III) zu erhalten. Das Z-Isomer des Oxims der Formel (III) kann vor Methylierung der Gruppe =NOH in das gewünschte R-Enantiomer getrennt werden. Es ist festgestellt worden, dass Basenbehandlung des getrennten Oxims nicht zu unerwünschter Racemisierung des Oxims führt und dass Methylierung zu dem erforderlichen R-(Z)-Isomer des Endprodukts gleichmäßig abläuft.
Die Erfindung stellt deshalb ein Verfahren zur Herstellung von [R-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, welches Behandeln von [R-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril, das nach dem erfindungsgemäßen Trennungsverfahren erhalten wird, mit Base, Methylieren des Produkts und nachfolgend gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfasst.
Methylierung kann zu gewisser Alkylierung am Oximstickstoffatom führen, wobei ein Nitron entsteht. Hydrolyse des Reaktionsgemisches nach Methylierung mit wässriger Base, wie K₂CO₃ bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel 50–60°C, führt zur Entfernung des Nitronnebenprodukts.
Höhere Enantiomerenreinheit kann, wenn erforderlich, durch Umkristallisation des chiralen Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser (für Verbindungen der Formel (III)) oder Ethylacetat/Methanol (für Verbindungen der Formel (I)), erreicht werden.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) bereit, dessen Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Quelle für salpetrige Säure, wie ein Alkalimetallnitrit, und nachfolgend gegebenfalls Herstellen eines Salzes umfasst.
Verbindungen der Formel (II) können aus entsprechenden Verbindungen der Formel (N) oder Estern davon hergestellt werden:
wobei R₁'' ein Rest ist, der durch Hydrierung der Doppelbindung, durch Hydrierung gemäß Standardverfahren, gegebenenfalls gefolgt von Esterhydrolyse in R₁ umwandelbar ist.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel (N) und ihrer Ester wird bevorzugt durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung der Formel (N) oder des Esters mit Wasserstoff unter Atmosphären- oder erhöhtem Druck in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladiumkohle, durchgeführt. Die resultierende Verbindung der Formel (II) kann isoliert oder das Reaktionsprodukt kann in einer anderen Ausführungsform in der Reaktion mit der Quelle für salpetrige Säure direkt verwendet werden.
Verbindungen der Formel (II) sind neu und bilden als solche einen Teil der Erfindung. Verbindungen der Formel (N) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
mit einer Verbindung R₃''CH₂CO₂H oder des Esters hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) kann in wässriger Base, wie Natronlauge, bei mäßigen Temperaturen, zum Beispiel Umgebungstemperatur bis 50°C, durchgeführt werden.
Ist der R₃''-Rest ein Carboxyderivat, wie ein Alkoxycarbonylrest, kann er, wie vorstehend beschrieben, durch herkömmliche Verfahren, aber bevorzugt vor Hydrierung oder der Reaktion mit Alkalimetallnitrit in eine Cyanogruppe umgewandelt werden.
Allerdings ist R₃'' bevorzugt eine Cyanogruppe, und es ist keine Umwandlung notwendig.
Zwischenprodukte der Formel (V) sind bekannte Verbindungen (z. B. wie bei Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 beschrieben) oder können analog hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind, wie in EP-0392803 beschrieben, in der Therapie nützlich.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
BEISPIEL 1
Herstellung von [R,S-(Z)]-α-(Ogimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril
Verfahren A
Stufe 1 Herstellung von 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylidencyanessigsäure
Ein Gemisch von Chinuclidinon-hydrochlorid (32 g, 0,2 mol) und Cyanessigsäure (20,2 g, 1,2 eq) in Wasser (65 ml) wurde mechanisch gerührt, bis sich eine Lösung ergab. Diese wurde dann durch Eintauchen in ein Eiswasserbad auf annähernd 10°C abgekühlt, und Natriumhydroxid-Pellets (27,0 g, 3,4 eq wurden unter Rühren portionsweise über 1 h hinzugefügt, während mit Hilfe des Eisbades die Reaktionstemperatur bei 15–25°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde dann bei annähernd 20°C für zusätzliche 1,5 h gerührt, wonach sich eine dickflüssige Suspension des Natriumsalzes des Produkts absetzte und die Temperatur des Gemisches auf 25°C anstieg.
Rühren wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt, bevor konz. HCl (37 ml) über 0,5 h tropfenweise hinzugefügt wurde, während die Temperatur des Gemisches mit Außenkühlung bei annähernd 20°C gehalten wurde. Bei Zugabe der Säure, löste sich die Suspension, so dass sich beinahe eine Lösung ergab, bevor sich die freie Säure des Produkts während der letzteren Stufen der Zugabe absetzte. Der endgültige pH-Wert des Gemisches wurde auf pH 7 feineingestellt, wonach Rühren für weitere 0,5 h fortgesetzt und das Gemisch dann bei Raumtemperatur für 48 h stehen gelassen wurde. Es wurde dann während des Abkühlens auf 0–5°C für 3 h wieder gerührt, bevor abgenutscht wurde. Der Filterrückstand wurde mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, zuerst unter Absaugung und dann im Hochvakuum bei 40–45°C über Nacht. Ausbeute: 34,0 g (90%).
NMR (250 MHz, D₂O) δ = 2,02–2,17 (2H, m), 2,19–2,34 (2H, m), 3,30–3,57 (5H, m), 4,61 (2H, s).
Stufe 2 Herstellung von α-Cyano-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-essigsäure
Die Nitrilsäure der Stufe 1 (20 g, 0,1 mol) wurde in Wasser (100 ml) suspendiert, und 5% Pd-C Paste (Typ 87L, 61% Feuchtigkeitsgehalt, 3,0 g) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 22 h kräftig gerührt. Es wurde dann durch Celite abgenutscht, um eine Lösung der reduzierten Nitrilsäure zu ergeben, deren Identität und Reinheit durch NMR (D₂O) eines eingedampften Aliquotes geprüft wurden. Die Lösung des Produkts der Stufe 2 wurde für die nächste Stufe direkt verwendet.
NMR (250 MHz, D₂O) δ = 1,85–2,24 (4,35H, m), 2,30–2,36 (0,65H, m), 2,63–2,80 (1H, m), 3,08–3,45 (5H, m), 3,56–3,77 (1H, m).
Stufe 3 Herstellung der Titelverbindung
Die Lösung der Stufe 2 wurde unter Verwendung eines Eisbades auf 0–5°C unter Rühren abgekühlt, währenddessen auch konz. HCl (19 ml, 0,24 mol) über 1–2 min hinzugefügt wurde. Eine Lösung von NaNO₂ (17 g, 0,25 mol) in Wasser (230 ml) wurde dann über 1 h tropfenweise hinzugefügt, während die Temperatur bei 0–5°C gehalten wurde. Es bildete sich eine anfänglich sehr blaßblaue Lösung, welche nach grün umschlug, während auch Gasentwicklung (CO₂) ziehmlich offensichtlich wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, ließ man das Gemisch im Eisbad rühren, während man es langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Ein NMR (D₂O) des Rückstands aus einem alkalisiertem und eingedampftem Aliquot zeigte, dass ein E : Z-Gemisch (annähernd 1 : 4-Verhältnis) des Oxims vorlag. Das neutrale Reaktionsgemisch wurde gerührt und durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von NaOH (4,17 g, 0,1 mol) in Wasser (6 ml) über 10 min auf pH 8–9 alkalisiert, währenddessen das zwitterionische Z-Isomer des Produkts ausfiel. Die Suspension wurde während des Abkühlens auf 0–5°C für 3 h gerührt, wonach sie bei dieser Temperatur über Nacht stehen gelassen wurde, bevor abgenutscht wurde. Der Filterrückstand wurde mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen, bevor er unter Absaugung und dann im Hochvakuum bei 40-45°C über Nacht getrocknet wurde, um die Titelverbindung von Beispiel 1 zu liefern. Ausbeute: 12,6 g (68%).
NMR (250 MHz, D₂O) δ = 1,82–2,15 (4H, m), 2,36–2,44 (1H, m), 3,20–3,43 (5H, m), 3,50–3,65 (1H, m), 3,67–3,78 (1H, m).
Die Mutterlauge aus der Filtration würde mit konz. HCl (20 ml) angesäuert und dann bei Raumtemperatur für 18 h stehen gelassen, um das überwiegend vorliegende E-Isomer in das Z-Isomer umzuwandeln. Eine Alkalisierung mit 40% aq. NaOH auf pH 8–9 erbrachte eine zweite Ausbeute der Titelverbindung, welche auf ähnliche Weise abfiltriert und getrocknet wurde. Ausbeute: 2,2 g (12%).
Verfahren B
Stufe 1 Herstellung von 1-Azabicyclo[2.2.2)oct-3-ylidencyanessigsäure
40% wässrige NaOH (370 ml, 3,7 mol) wurde über 30 min einer gerührten Suspension von 3-Chinuclidinon-hydrochlorid (600 g, 3,7 mol) in Wasser (300 ml) hinzugefügt, während die Temperatur bei 15–25°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde dann auf 15°C abgekühlt und eine Lösung von Cyanessigsäure (380 g, 4,5 mol) in Wasser (150 ml) über 30 min stetig hinzugefügt, während gerührt und die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde weitere 40% aq. NaOH (900 ml, 9,0 mol) nach und nach über 45 min hinzugefügt, während gerührt und die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde. Man ließ die resultierende rötliche Lösung dann bei Umgebungstemperatur für weitere 2 h rühren, bevor auf 15°C abgekühlt wurde. Beimpfen mit authentischem Natrium-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylidencyanacetat löste seine Kristallisation aus, und das Gemisch wurde dann unter Rühren weiter auf 7°C abgekühlt, bis eine dickflüssige Aufschlämmung des Natriumsalzes erhalten wurde. Nach Rühren bei dieser Temperatur für weitere 45 min wurde ein Gemisch von konz. HCl (725 ml) und Wasser (725 ml) über 45 min stetig hinzugefügt, während gerührt und die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde. Nach Einstellen auf pH 7 wurde die resultierende Aufschlämmung des Produkts der Stufe 1 bei Umgebungstemperatur für zusätzliche 45 min gerührt, bevor sie für Stufe 2 direkt verwendet wurde.
Stufe 2 Herstellung von α-Cyano-1-azabicyclo(2.2.2]octan-3-essigsäure
10% Pd-C-Katalysator (Typ 487, trockenes Pulver, 66 g) wurde der Aufschlämmung des Produkts der Stufe 1 hinzugefügt und dann das Gemisch unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 65 h gerührt. Es wurde dann durch Celite abgenutscht, um eine Lösung des Produkts der Stufe 2 zu ergeben, dessen Identität und Reinheit durch NMR (D₂O) eines eingedampften Aliquotes geprüft wurden. Die Lösung wurde für die nächste Stufe direkt verwendet.
Stufe 3 Herstellung der Titelverbindung
Die Lösung der Stufe 2 wurde unter Rühren auf 7°C abgekühlt, und konz. HCl (790 ml, 9,3 mol) wurde über 5 min hinzugefügt. Das gerührte Gemisch wurde weiter auf 4°C abgekühlt, bevor eine Lösung von NaNO₂ (360 g, 5,2 mol) in Wasser (510 ml + waschen von 60 ml) über 1 h hinzugefügt wurde, während die Temperatur bei 4 – 6 °C gehalten wurde. Es bildete sich eine anfänglich sehr blaßblaue Lösung, welche nach grün umschlug, während auch Gasentwicklung (CO₂) ziehmlich offensichtlich wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, ließ man. das Gemisch bei 4–6°C für zusätzliche 2 h rühren, bevor man es langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Ein NMR (D₂O) des Rückstands aus einem neutralisierten und eingedampftem Aliquot zeigte, dass ein E : Z-Gemisch (~1 : 5) des Oxims zusammen mit wenig nichtumgesetztem 3-Chinuclidinon (3–4%) vorlag.
Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, und 40% aq. NaOH (390 ml, 3,9 mol) wurde über 1 h stetig hinzugefügt, während die Temperatur bei 20–25°C gehalten wurde. Während der Zugabe fiel das zwitterionische Z-Oxim-Produkt aus. Die Zugabe von 40% aq. NaOH wurde fortgesetzt, bis ein endgültiger pH-Wert von 8–9 erhalten wurde. Die resultierende Suspension des Z-Oxims wurde dann unter Rühren auf 4–5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 2 h gehalten, bevor abgenutscht wurde. Der Filterrückstand wurde mit eiskaltem Wasser (600 ml) gewaschen, bevor man ihn über Nacht trockensaugen ließ. Das Produkt wurde schließlich bei 50–55°C im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern. Ausbeute: 455 g (68% aus 3-Chinuclidinonhydrochlorid).
BEISPIEL 2
Herstellung von [R-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril
Stufe 1
Einer bei 35 °C gerührten Suspension von racemischem zwitterionischem [R,S-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril aus Beispiel 1 (20,0 g, 0,11 mol) in Wasser (148 ml) wurde eine Lösung von L-(+)-Weinsäure (16,8 g, 0,11 mol) in Wasser (100 ml) von 30°C hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde auf 50°C erwärmt, um eine homogene Lösung zu ergeben, welche dann bei Umgebungstemperatur für 20 h gerührt wurde. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und dann auf dem Filter trockengesaugt.
Stufe 2
Der feuchte Feststoff aus Stufe 1 wurde mit Wasser (49 ml) aufgeschlämmt und auf 95°C erwärmt, um eine homogene Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, und Impfkristalle von authentischem [R-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril-L-(+)-tartratsalz wurden in Intervallen hinzugefügt, bis Kristallisation eintrat. Rühren wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h fortgesetzt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (8 ml) gewaschen und dann trockengesaugt, um das Tartratsalz in hohem Enantiomerenüberschuß (e.e. > 99%), (2,5 g, 68%) zu ergeben.
NMR (250 MHz, DMSO) δ = 1,65 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,95–3,20 (5H, m), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, s).
Stufe 3
Eine Aufschlämmung von [R-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril-L-(+)-tartratsalz aus Stufe 2 (12,5 g, 38 mmol) in Wasser (60 ml) wurde gerührt und auf 95 °C erwärmt, um eine homogene Lösung zu ergeben. Wässrige Natronlauge (10 M) wurde dieser Lösung in 0,5 ml-Portionen hinzugefügt. Ein Diagramm von pH-Wert der Lösung gegen Volumen der hinzugefügten Base wurde graphisch dargestellt, und der Endpunkt für die Basenzugabe wurde als zweite rasche pH-Wertänderung bestimmt. Im Ganzen wurden 7,5 ml Base hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und dann bei dieser Temperatur für 1,5 h gerührt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit einem kleinen Volumen an kaltem Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 60°C getrocknet, um die Titelverbindung (6,3 g, 93%) in hoher Enantiomerenreinheit (e.e. > 99,8%) zu ergeben.
NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1,38 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,60 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,65-2,75 (5H, m), 2,90–3,05 (2H, m), 13,10 (1H, s, br).
BEISPIEL 3
Herstellung von [R,S-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril
Zwitterionisches [R,S-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril aus Beispiel 1 (35,1 g, 196 mmol) wurde in ein Gemisch von DMSO (250 ml) und THF (175 ml) suspendiert und unter Abkühlen auf 10°C unter Stickstoff gerührt. Kalium-tert.-butylat (21,9 g, 195 mmol) wurde auf einmal hinzugefügt, und Rühren wurde für annähernd 0,5 h fortgesetzt, bis sich eine gelbe Lösung ergab. Die Temperatur stieg bis 15°C an, bevor sie mit Außenkühlung zurückfiel. Die Temperatur der Lösung wurde unter Verwendung eines Aceton/CO₂-Bades auf –1°C gebracht, bevor eine Lösung von Methyltosylat (36,0 g, 194 mmol) in THF (75 ml) über 45 min tropfenweise hinzugefügt wurde, während die Reaktionstemperatur bei 0–2°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 0,5 h bei 0–5 °C gerührt, wonach sich eine dickflüssige gelbe Suspension gebildet hatte. Eiskaltes Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt und die resultierende Lösung in einen Scheidetrichter, der weiteres Wasser (100 ml) enthielt, übergeführt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (200 ml + 5 × 130 ml-Portionen) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 40 ml) und dann mit Salzlösung (20 ml + 40 ml) gewaschen, bevor über Na₂SO₄ getrocknet wurde. Eindampfen lieferte die Titelverbindung als ein bewegliches gelbes Öl, 91% rein nach relativer HPLC-Analyse. Ausbeute: 29,4 g (78%).
NMR (250 MHz, CDCl₃) δ = 1,40–1,55 (1H, m), 1,58–1,80 (3H, m), 2,07–2,20 (1H, m), 2,60–3,14 (6H, m), 3,20–3,34 (1H, m), 4,08 (3H, s).
BEISPIEL 4
Herstellung von [R-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril
Verfahren A
Trennung von [R,S-(Z)]-a-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril
Einer Lösung von [R,S-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril aus Beispiel 3 (105,3 mg, 0,55 mmol) in Ethanol (0,1 ml) wurde eine Lösung von 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-monohydrat (79,7 mg, 0,27 mmol) in Ethanol (0,5 ml) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann für 16 h stehen gelassen. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit einem kleinen Volumen an kaltem Ethanol gewaschen und dann im Vakuum bei 60°C getrocknet, um die Titelverbindung als ihr 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonatsalz (44,5 mg, 34%) in hoher Enantiomerenreinheit (e.e. > 97%) zu ergeben.
NMR (250 MHz, DMSO) δ = 1,20 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,75–3,15 (5H, m), 3,20 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,95–4,10 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,66 (1H, s).
Verfahren B
Trennung des E/Z-Gemisches von [R,S]-α-(Methozyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril
Stufe 1
Eine Lösung von [R,S-(E,Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril (41 g) wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und eine Lösung von 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-monohydrat (22,5 mg, 0,077 mol) in Ethylacetat (400 ml) hinzugefügt. Während Stehenlassen für 16 h trat Kristallisation ein. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, um das 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonatsalz (19,3 g, 0,041 mol, 54%) zu ergeben.
Stufe 2
Eine Lösung von [R,S-(E,Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril in Ethylacetat (die Mutterlaugen aus der Kristallisation in Stufe 1) wurde mit 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung, dann mit gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und auf konzentriert. Der Rückstand wurde in THF gelöst (ca. 30 Gew.-%ige Lösung), und Kalium-tert.-butylat (5 Gew.-%) wurde hinzugefügt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und 5% wässriger Kaliumcarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen (5% aq. K₂CO₃), getrocknet, durch Silicamaterial filtriert und eingeengt, um ein racemisehes Gemisch zu ergeben.
Das racemische Gemisch wurde als Ausgangsmaterial zur Trennung gemäß Stufe 1 verwendet.
BEISPIEL 5
Herstellung von [R-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrilmonoydrochlorid
Verfahren A
Stufe 1 Isolierung der Titelverbindung als freie Base
Das Salz aus Beispiel 4, Verfahren B, Stufe 1 (86 g) wurde in Wasser (400 ml) gelöst und die Lösung mit gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat alkalisiert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert und der Extrakt mit 5% wässrigem Kaliumcarbonat (2 × 100 ml), dann gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat (2 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit weiteren 400 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt, wie vorstehend, gewaschen. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, um die freie Base (38 g) zu ergeben.
Stufe 2 Salzherstellung (Titelverbindung)
Die freie Base aus Stufe 1 (63 g, 0,33 mol) wurde in Isopropylalkohol (500 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure (28 ml, 0,33 mol) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (1 1) verdünnt und der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen und bei Umgebungstemperatur unter reduziertem Druck (1 mm Hg) für 4 h getrocknet, um die Titelverbindung (43,9 g) zu ergeben.
Eine zweite Ausbeute wurde durch Einengen der Mutterlauge auf 250 ml und Hinzufügen von Ethylacetat (500 ml) erhalten. Diese wurde gewaschen und, wie vorstehend, getrocknet (14,3 g).
Verfahren B
Zwitterionisches [R-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril aus Beispiel 2 (6,0 g, 34 mmol) wurde in einem Gemisch von DMSO (42 ml) und THF (12 ml) suspendiert und unter Abkühlen auf 7°C unter Stickstoff gerührt. Kalium-tert.-butylat (3,76 g, 33 mmol) wurde in einer Portion hinzugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt, und Rühren wurde für 15 min fortgesetzt, währenddessen sich eine homogene Lösung bildete und die Temperatur auf 13 °C anstieg. Diese Lösung wurde auf 7°C abgekühlt, dann wurde eine Lösung von Methyltosylat (6,84 g, 37 mmol) in THF (6 ml) tropfenweise hinzugefügt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei ≤ 13°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt, dann wurde wässriges Kaliumcarbonat (0,2 M, 30 ml) in einer Portion hinzugefügt. Die Temperatur stieg auf ca. 40°C an, wurde dann weiter auf 55 –60°C erhöht und bei dieser Temperatur für 2 h gehalten. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit wässrigem Kaliumcarbonat (0,2 M, 18 ml) und Wasser (18 ml) gewaschen. Propan-2-ol (100 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung auf ein Volumen von 10–20 ml eingedampft. Zusätzliches Propan-2-ol (60 ml) wurde dann hinzugefügt und die Lösung wieder auf ein Volumen von 10 –20 ml eingedampft. Das Volumen wurde durch Zugabe von Propan-2-ol auf 27 ml erhöht und die Lösung auf 5°C abgekühlt. Konzentrierte Salzsäure (2,0 ml, 24 mmol) wurde unter Rühren langsam hinzugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von 12°C gehalten wurde.
Dieses Gemisch wurde für 15 min gerührt, dann wurde Ethylacetat (60 ml) portionsweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 4°C für 16 h aufbewahrt, dann wurde der kristalline Feststoff abfiltriert, mit einem kleinen Volumen an Ethylacetat gewaschen und dann im Vakuum bei 30m°C getrocknet, um die Titelverbindung (3,1 g, 40%) zu ergeben.
NMR (250 MHz, DMSO) δ = 1,75 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,33 (1H, m), 3,05–3,28 (4H, m), 3,28–3,55 (3H, m), 4,08 (3H, s), 11,12 (1H, s, br). Abkürzungen:

DMSO Dimethylsulfat

THF Tetrahydrofuran

EtOAc Ethylacetat

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
wobei R₁ einen Rest
bedeutet, in welchem r eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, s 1 oder 2 bedeutet, und t 0 oder 1 bedeutet; R₂ ein Rest OR₄ ist, wobei R₄ ein C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl- oder C_2-4-Alkinylrest oder ein Rest OCOR₅ ist, wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder ein Rest R₄ ist; dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Quelle für salpetrige Säure und nachfolgend Umwandeln der resultierenden Gruppe =NOH in =NR₂, wobei R₁ und R₂ wie in Formel (I) definiert sind, und nachfolgend gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei (r,s,t) (2,2,0) ist und R₂ eine Methoxygruppe ist.
Verfahren gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei die Quelle für salpetrige Säure ein Alkalimetallnitrit ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Nitrit Natriumnitrit ist.
Verfahren gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei unterschiedliche Stereoisomere der Verbindung der Formel (I) voneinander abgetrennt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei die optischen Isomeren durch Behandlung mit 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure getrennt werden.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III):
wobei R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Quelle für salpetrige Säure und nachfolgend gegebenenfalls Herstellen eines Salzes umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei (r,s,t) (2,2,0) ist.
Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei die Quelle für salpetrige Säure Natriumnitrit ist.
Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 7 definiert.
α-Cyano-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-essigsäure.
Verfahren zur Trennung von [R,S]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren das Behandeln der nach einem der Ansprüche 1 bis 4 hergestellten racemischen Verbindung mit 2,3 : 4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure, Abtrennen des getrennten R-(Z)-Isomers als kristallines Gulonatsalz, gegebenenfalls Racemisieren der Mutterlauge mit einer starken Base und Erhalten einer zweiten Ausbeute an getrenntem R-(Z)-Gulonatsalzisomer durch Wiederholen des Behandlungsverfahrens, und nachfolgend Umwandeln des getrennten R-(Z)-Isomers in eine freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz umfasst.
Verfahren zur Trennung von [R,S-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren das Behandeln der nach einem der Ansprüche 7 bis 9 hergestellten racemischen Verbindung mit L-(+)-Wein- oder D-(+)-Apfelsäure, Abtrennen des getrennten R-(Z)-Isomers als kristallines Tartrat- oder Malatsalz und nachfolgend Umwandeln des Salzes in eine freie Base umfasst.
Verfahren zur Herstellung von [R-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welches das Behandeln von nach Anspruch 13 hergestelltem [R-(Z)]-α-(Oximino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril mit einer Base, Methylieren des Produkts und nachfolgend gegebenenfalls Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, 6, 12 oder 14 zur Herstellung von [R-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril.
Verfahren nach Anspruch 1, 6, 12 oder 14 zur Herstellung von [R-(Z)]α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrilmonohydrochlorid.