PL178720B1

PL178720B1 - Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych

Info

Publication number: PL178720B1
Application number: PL95317210A
Authority: PL
Inventors: Steven M. Bromidge; Martyn Voyle; Erol A. Faruk; Mark J. Hughes; John Kitteringham; Gary T. Borrett
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1994-05-14
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 2000-06-30
Also published as: US5808075A; CN1108302C; CN1048013C; NO964818L; EP0759921A1; AU2562895A; HU216629B; KR100340396B1; HK1012367A1; PL317210A1; KR970703342A; CA2190278A1; CN1270170A; EP0759921B1; PT759921E; DE69531242D1; ATE244718T1; HUT75309A; CN1232825A; US5773619A

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych o wzorze 1 albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego zwiazku wzór 1 w którym to wzorze 1, R1 oznacza reszte o wzorze: w którym r oznacza liczbe calkowita od 2 do 4 , s ma wartosc 1 albo 2 a t ma wartosc 0 albo 1, R2 oznacza grupe OR4, w której R4 oznacza C1 -C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl albo grupe OCOR5, w której R5 ozna- cza wodór albo R4, R3 oznacza CN, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2: wzór 2 w którym R1 ' oznacza R 1 albo grupe podlegajaca konwersji w R1 a R3' oznacza grupe odciagajaca elektron, poddaje sie reakcji ze zródlem kwasu azotawego a nastepnie dokonuje sie konwersji powstalej grupy =NOH do grupy =NR2, w której R2 ma znaczenie podane w definicji zwiazku o wzorze 1 i w przypadku, gdy grupy R1 ' i R 3' maja inne znaczenie niz R1 i R3, przeprowadza sie je w te grupy, po czym ewentualnie tworzy sie sól dopusz- czalna farmaceutycznie. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków wykazujących aktywność jako środki farmaceutyczne.

W publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego, EP-A-0392803 firmy Beecham Group p.l.c. ujawnione sąpewne związki azabicykliczne wzmagające funkcję acetylocholiny na drodze działania na receptory muskarynowe w ośrodkowym układzie nerwowym.

Związki te majązatem potencjalne zastosowanie w leczeniu i/lub zapobieganiu demencji u ssaków. W powyższej publikacji ujawnione są również różne sposoby wytwarzania tych związków.

W publikacjach zgłoszeń patentowych PCT, WO93/17018 i WO92/03433 ujawnione są różne drogi syntezy półproduktów użytecznych do wytwarzania niektórych związków ujawnionych w publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego, EP-A-0392803.

Obecnie opracowaliśmy ulepszony sposób wytwarzania jednej klasy tych związków, które są ujawnione w publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego, EP-A-0392803.

Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania związku o wzorze 1 lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, w którym to wzorze 1:

z^R2

N

A Ri R₃ wzór 1 Rj oznacza resztę o wzorze:

/CH₂)_r (CH₂)_s \cH₂)t

178 720 w którym r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, s ma wartość 1 albo 2 a t ma wartość 0 albo 1, R₂ oznacza grupę OR₄, w której R₄ oznacza C_rC₄-alkil, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl albo grupę o wzorze OCOR₅, w którym R₅ oznacza wodór albo R₄, R₃ oznacza CN, w którym to sposobie związek o wzorze 2:

CO₂H Ri^Rs wzór 2 w którym R/ oznacza Rj albo grupę podlegającą konwersji w R, a R₃' oznacza grupę odciągającą elektron, poddaje się reakcji ze źródłem kwasu azotawego a następnie dokonuje się konwersji powstałej grupy =NOH do grupy =NR₂, w której R₂ ma znaczenie podane w definicji związku o wzorze 1 i w przypadku, gdy grupy R/ i R₃' mająinne znaczenie niż R] i R₃, przeprowadza się je w te grupy, po czym ewentualnie tworzy się dopuszczalną farmaceutycznie sól tego związku.

Związki o wzorze 1 mogą występować w wielu formach stereoizomerycznych, zarówno w formie izomerów geometrycznych E i Z jak i w przypadku niektórych związków, w formach enancjomerycznych. Te różne formy stereoizomeryczne można rozdzielać sposobami znanymi w technice.

Jeśli to potrzebne, związki o wzorze 1 można przeprowadzać w ich sole addycyjne z kwasami, takimi jak kwasy zwykle stosowane i dopuszczone w farmacji, np. z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, fosforowym, octowym, fumarowym, salicylowym, cytrynowym, mlekowym, migdałowym, winowym, szczawiowym i metanosulfonowym.

Termin „sól dopuszczalna farmaceutycznie” obejmuje również solwaty i wodziany. Tak więc, jeśli związki o wzorze 1 lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole tworząsolwaty lub wodziany, są one również przedmiotem wynalazku.

Do korzystnych kombinacji (r,s,t) należą kombinacje (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) i (3,1, 0), najkorzystniejsza jest kombinacja (2,2,0).

Grupy R₄ i R₅ w podstawniku R₂ są korzystnie wybrane spośród grupy metylowej, etylowej, allilowej i propargilowej. Korzystnymi znaczeniami podstawnika R₂ są grupy: metoksyIowa, etoksylowa, alliloksylowa, propargiloksylowa i acetoksylowa, korzystnie, metoksylową.

Przykłady odpowiednich grup odciągających elektron obejmują grupy CN, CO₂R i CON(R)₂, w których podstawniki R oznaczają niezależnie wodór, C_rC₈-alkil, C₂-C₈-alkenyl, C₂-C₈-alkinyl, C₃-C₈-cykloalkil, C₃-C₈-cykloalkilo-C₁-C₄-alkil albo arylo-Cj-C₄-alkil, w których grupy ary lowe są wybrane spośród ewentualnie podstawionych grup, fenylowej i naftylowej. Przykładami podstawników przy grupie fenylowej i naftylowej sąjeden lub większa ilość, np. 1 do 3, podstawników wybranych spośród chlorowca, grupy hydroksylowej, grupy C_rC₄-alkoksylowej i C]-C₄-alkilowej. R₃' oznacza korzystnie CN.

Związek o wzorze 2 można zastosować w formie estru, który hydrolizuje się do wolnego kwasu przed reakcją ze związkiem stanowiącym źródło kwasu azotawego.

Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem stanowiącym źródło kwasu azotawego, np. z azotynem metalu alkalicznego, takim jak azotyn sodu, można prowadzić w wodnym roztworze kwasu, takiego jak kwas solny, np. w zakresie temperatur od 0°C do 50°C.

Po zalkalizowaniu, w reakcji powstaje związek o wzorze 3:

NOH

wzór 3

178 720

W przypadkach związków, w których Rf oznacza R_b (r, s, t) mająwartości (2,2,0) a R₃' oznacza CN, izomer Z związku o wzorze 3 można krystalizować z mieszaniny reakcyjnej w formie amfoterycznej. Związki o wzorze 3 występujące w formie amfoterycznej są nowe i jako takie są przedmiotem wynalazku.

Grupę =NOH oksymu o wzorze 3 można przeprowadzić w grupę =NR₂ w znany sposób, np. związki, w których R₂ oznacza OCOR₅, można otrzymać przez acylowanie środkiem acylującym, takim jak halogenek acylowy, np. chlorek acetylu. Związki, w których R₂ oznacza OR₄można wytwarzać przez alkilowanie środkiem alkilującym, takim jak p-toluenosulfonian metylu (tozylan metylu) lub halogenkiem alkilowym, np. jodkiem metylu. Alkilowanie prowadzi się korzystnie w zakresie temperatur od -20°C do 40°C, korzystniej od 0°C do 40°C, np. w zakresie od 18°C do 36°C, a najkorzystniej w temperaturze poniżej 35°C, korzystnie przez traktowanie oksymu o wzorze 3 zasadą, taką jak tertbutoksylan potasowy.

Grupy R₃' inne niż CN można przeprowadzić w tę grupę w znany sposób, np. jeśli to potrzebne, przez konwersję do pierwszorzędowego amidu i następne odciągnięcie wody.

Przykłady grup Rf inne niż Rj obejmują odpowiednie prekursory ugrupowania azacyklicznego, które można cyklizować w sposób opisany np. w publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego, EP 0392803.

Różne formy stereoizomeryczne związków o wzorze 1 można rozdzielać metodami znanymi w stanie techniki, np. metodami chromatograficznymi albo przez traktowanie związku o wzorze 1 lub wcześniejszych produktów pośrednich, takich jak związki o wzorze 3, chiralnymi środkami rozdzielającymi. Enancjomery można rozdzielać stosując chiralne środki rozdzielające, takie jak kwas L-(+)-winowy, kwas D-(+)-jabłkowy, pochodne kwasu gulonowego, takie jak kwas 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas dibenzoilo-winowy, kwas migdałowy i (S)-(+)- i (R)-(-)-l,r-binaftylo-2,2'-diilowodorofosforan albo techniką chromatografii chiralnej. Do rozdziału związku o wzorze 1, w którym (r, s, t) mają wartości (2,2, 0), R₂ oznacza grupę metoksylową a R₃ oznacza CN, szczególnie przydatny jest kwas 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowy. Użycie tego związku pozwala na rozdzielenie izomerów geometrycznych E i Z. Sposób rozdziału stanowi następny aspekt wynalazku. Niepotrzebny enancjomer otrzymany podczas rozdziału można racemizować przez traktowanie silną zasadą, takąjaktert-butoksylan potasowy i następnie rozdzielać uzyskaną mieszaninę enancjomerów i izomerów geometrycznych, odzyskując żądany izomer. Do rozdziału związku o wzorze 3, w którym Rf oznacza R_b (r, s, t) mająwartości (2,2,0) a R₃' oznacza CN, szczególnie korzystnie stosuje się kwas L-(+)-winowy i kwas D-(+)-jabłkowy; ten sposób rozdziału stanowi następny aspekt wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób rozdziału [R,S]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu, wytworzonego ewentualnie sposobem według wynalazku, który to sposób polega na traktowaniu racemicznego związku kwasem 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowym, wyodrębnieniu rozdzielonego R-(Z)-izomeru w postaci krystalicznego gulonianu, ewentualnej racemizacji roztworów macierzystych silną zasadą i uzyskaniu następnego rzutu rozdzielonego izomeru-R-(Z) w postaci gulonianu przez powtórzenie procesu traktowania i na przeprowadzeniu rozdzielonego izomeru R-(Z) w wolną zasadę łub w sól dopuszczalną farmaceutycznie.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób rozdziału racemicznego [R,S(Z)]-a-(oksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu, który to sposób polega na traktowaniu związku racemicznego, wytworzonego ewentualnie sposobem według wynalazku, kwasem L-(+)-winowym albo D-(+)-jabłkowym, wyodrębnieniu rozdzielonego R-(Z)-izomeru w postaci krystalicznego winianu lub jabłczanu i na następnej konwersji soli w wolną zasadę.

Do wytworzenia żądanego R-(Z)-izomeru związku o wzorze I, w którym (r, s, t) mająwartości (2,2, 0), R₂ oznacza grupę metoksylową, a R₃ oznacza CN, korzystne jest otrzymanie izomeru Z związku pośredniego o wzorze 3, opisanego powyżej. Izomer Z oksymu o wzorze 3 można rozdzielić, uzyskując żądany enancjomer R przed metylowaniem grupy =NOH. Okazało się, że traktowanie zasadą rozdzielonego oksymu nie powoduje niepożądanej racemizacji tego

178 720 oksymu i że metylowanie przebiega gładko, dając żądany R-(Z)-izomer końcowego związku. Taki sposób metylowania stanowi następny aspekt wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest więc sposób wytwarzania [R(Z)]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, który to sposób polega na traktowaniu zasadą [R(Z)]-a-(oksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt3-ylo)acetonitrylu, ewentualnie otrzymanego w procesie rozdziału według wynalazku, metylowaniu produktu reakcji i następnie, ewentualnie na tworzeniu soli dopuszczalnej farmaceutycznie.

Podczas reakcji metylowania może zachodzić alkilowanie azotu oksymowego z wytworzeniem nitronu. Hydroliza mieszaniny reakcyjnej po metylowaniu w wodnym roztworze zasady, takiej jak K₂CO₃ w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze 50-60°C, pozwala na usunięcie nitronu, będącego produktem ubocznym.

Jeśli zachodzi taka potrzeba, wyższą czystość enancjomeryczną można uzyskać przez rekrystalizację chiralnej soli z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak woda (dla związków o wzorze 3), lub mieszanina octan etylowy/metanol (dla związków o wzorze 1).

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze 3, w którym to sposobie, związek o wzorze 2 poddaj e się reakcji ze źródłem kwasu azotawego, takim jak azotyn metalu alkalicznego, i następnie przeprowadza się podstawniki Rf i R₃' w podstawniki Rj i R₃, jeśli były one inne niż Rj i R₃ i ewentualnie tworzy się sól tego związku.

Związki o wzorze 2 można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 4 lub ich estrów:

CO₂H

Ri t****^^ wzór 4 przez uwodornienie z użyciem standardowych technik, ewentualne następne zhydrolizowanie estru i konwersję R₃' do CN, przy czym Rj oznacza grupę podlegającą konwersji w Rf na drodze uwodornienia podwójnego wiązania.

Redukcję związków o wzorze 4 i ich estrów prowadzi się korzystnie przez traktowanie roztworu związku o wzorze 4 lub estru tego związku wodorem, pod ciśnieniem atmosferycznym lub wyższym, wobec metalu szlachetnego jako katalizatora, takiego jak pallad na węglu. Wytworzony produkt o wzorze 2 można wyizolować lub też produkt reakcji można użyć bezpośrednio do reakcji ze źródłem kwasu azotawego.

Związki o wzorze 2 i wzorze 4 są nowe i jako takie są przedmiotem wynalazku.

Związki o wzorze 4 można wytwarzać w reakcji związku o wzorze 5:

_z(CH₂)_r(CH₂)_s\0H₂)_t

O wzór 5 ze związkiem R₃'CH₂CO₂H lub estrem tego związku i ewentualnie można następnie prowadzić konwersję grup Rf i/lub R₃ odpowiednio do R_t i CN.

178 720

Reakcję związku o wzorze 5 można prowadzić w wodnym roztworze zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w umiarkowanych temperaturach, np. w temperaturze otoczenia do temperatury 50°C.

W związkach, w których grupa R₃' oznacza pochodną grupy karboksylowej, taką jak grupa alkoksykarbonylowa, można ją przeprowadzić w grupę cyjanową znanymi sposobami, co podano powyżej, lecz korzystnie, przed uwodornieniem albo przed reakcją z azotynem metalu alkalicznego. Jednakże, jak wspomniano powyżej, R₃' jest korzystnie grupą cyjanową i nie jest potrzebna żadna konwersja.

Produkty pośrednie o wzorze 5 są związkami znanymi, np. są one opisane przez ThilFa i wsp. w J. Org. Chem. 33,4376 (1968) lub mogąbyć wytworzone w podobny sposób.

Związki o wzorze 1 są użyteczne w lecznictwie, co zostało ujawnione w publikacji opisu patentowego europejskiego, EP 0392803.

Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami.

Przykład I.Wytwarzanie[R,S-(Z)-a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu

Sposób A. Etap 1. Wytwarzanie kwasu l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylidenocyjanooctowego

Mieszaninę 32 g (0,2 mola) chlorowodorku chinuklidynonu i 20,2 g (1,2 równoważnika) kwasu cyjanooctowego w 65 ml wody mieszano mechanicznie aż do wytworzenia roztworu. Następnie roztwór ten schłodzono do temperatury około 10°C przez zanurzenie w łaźni z wodą i lodem i w czasie godziny dodano porcjami 27,0 g (3,4 równoważnika) peletek wodorotlenku sodu, utrzymując temperaturę reakcji w zakresie 15 -25°C przez chłodzenie w łaźni z lodem. Następnie roztwór mieszano w temperaturze około 20°C przez dodatkowe półtorej godziny. W tym czasie powstawała gęsta zawiesina soli sodowej produktu a temperatura mieszaniny wzrastała do 25 °C.

Mieszanie kontynuowano przez następną godzinę w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono w czasie 0,5 godziny 37 ml stężonego kwasu solnego, utrzymując mieszaninę w temperaturze około 20°C przez zewnętrzne chłodzenie. Po dodaniu kwasu zawiesina rozpuściła się dając prawie całkowicie roztwór, po czym, w następnych etapach dodawania zaczął się wytrącać produkt w formie wolnego kwasu. Końcową wartość pH mieszaniny dokładnie nastaw iono na 7 i kontynuowano mieszanie przez następne pół godziny, po czym pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej na 48 godzin. Po tym czasie mieszaninę ponownie mieszano, utrzymując w temperaturze 0 - 5°C w ciągu 3 godzin i przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad na filtrze przemyto małą ilością wody oziębionej lodem i wysuszono, początkowo przez zasysanie a następnie w warunkach wysokiej próżni, w temperaturze 40 - 45°C, w ciągu doby. Uzyskano 34,0 g (90%) tytułowego związku.

NMR (250 MHz, D₂O) δ = 2,02-2,17 (2H, m), 2,19-2,34 (2H, m), 3,30-3,57 (5H, m), 4,61 (2H, s).

Etap 2. Wytwarzanie kwasua-cyjano-l-azabicyklo[2,2,2]oktano-3-octowego

Ilość 20g(0,l mola) nitrylo-kwasu z etapu 1 zawieszonow 100 ml wody i dodano 3,0 g 5% pasty palladu na węglu (typ 87L, 61% wilgoci). Mieszaninę mieszano energicznie w atmosferze wodom pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie 22 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując roztwór zredukowanego nitrylo-kwasu, którego identyczność i czystość potwierdzono przez analizę odparowanej próbki metodą NMR (D₂O). Roztwór produktu z etapu 2 użyto bezpośrednio do następnego etapu.

NMR (250 MHz, ϋ₂Ο)δ= 1,85-2,24 (4,35H, m), 2,30-2,36 (0,65H, m), 2,63-2,80 (1H, m), 3,08-3,45 (5H, m), 3,56-3,77 (1H, m).

Etap 3. Wytwarzanie tytułowego związku

Roztwór z etapu 2 oziębiono podczas mieszania do temperatury 0 - 5°C w łaźni z lodem i dodano w czasie 1-2 minut 19 ml (0,24 mola) stężonego kwasu solnego. Następnie wkroplono w czasie godziny roztwór 17 g (0,25 mola) azotynu sodu w 230 ml wody, utrzymując temperaturę w zakresie 0 - 5°C. Tworzy się roztwór o barwie początkowo blado niebieskiej, która się zmienia na zielonkawą z jednoczesnym wydzielaniem się gazowego CO₂. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez dobę w łaźni z lodem pozwalając na powolne ogrzewanie się jej do tern

178 720 peratury pokojowej. Analiza metodą NMR (D₂O) pozostałości ze zalkalizowanej i odparowanej próbki wykazała obecność mieszaniny E:Z oksymu w proporcji około 1:4. Obojętną mieszaninę reakcyjną mieszając zalkalizowano do wartości pH 8 - 9 przez wkroplenie w czasie 10 minut roztworu 4,17 g (0,1 mola) NaOH w 6 ml wody. W czasie wkraplania wytrąca się amfoteryczny izomer Z produktu. Zawiesinę mieszano podczas chłodzenia do temperatury 0 - 5°C w czasie trzech godzin, po czym pozostawiono w tej temperaturze na dobę i następnie przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad na filtrze przemyto małą ilością wody oziębionej lodem i wysuszono, początkowo pod zmniejszonym ciśnieniem a następnie w warunkach wysokiej próżni, w temperaturze 40 - 45°C. Otrzymano tytułowy związek z przykładu I z wydajnością 12,6 g (68%).

NMR (250 MHz, D₂O) δ = 1,82-2,15 (4H, m), 2,36-2,44 (1H, m), 3,20-3,43 (5H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,67-3,78 (1H, m).

Roztwór macierzysty po filtracji zakwaszono ilością 20 ml stężonego kwasu solnego i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin do konwersji przeważającego w roztworze izomeru E w izomer Z. Po zalkalizowaniu roztworu 40% wodnym roztworem NaOH do wartości pH 8 - 9 uzyskano drugi rzut tytułowego związku, który w podobny sposób przefiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,2 g (12%) produktu.

Sposób B. Etap 1. Wytwarzanie kwasu l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylidenocyjanooctowego

Do mieszanej zawiesiny 600 g (3,7 mola) chlorowodorku 3-chinuklidynonu w 300 ml wody dodano w ciągu 30 minut 370 ml 40% wodnego roztworu NaOH (3,7 mola), utrzymując temperaturę w zakresie 15 - 25°C. Powstałą mieszaninę schłodzono do 15°C i w czasie 30 minut dodano podczas mieszania, wlewając stałym strumieniem roztwór 380 g (4,5 mola) kwasu cyjanooctowego w 150 ml wody, utrzymując temperaturę w zakresie 15 - 20°C. Po zakończeniu tej operacji, dodano stopniowo, w czasie 45 minut, dalszą ilość 900 ml 40% wodnego roztworu NaOH (9,0 moli), mieszając i utrzymując temperaturę w zakresie 15 - 20°C. Powstały roztwór o barwie czerwonawej mieszano w temperaturze otoczenia przez dalsze 2 godziny, po czym schłodzono go do temperatury 15°C. Zaszczepienie autentyczną solą sodową kwasu 1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylidenocyjanooctowego pobudza krystalizację tego związku. Mieszaninę oziębiono do temperatury 7°C, mieszając, aż do powstania gęstej zawiesiny soli sodowej. Po mieszaniu w tej temperaturze przez dalsze 45 minut, dodano podczas mieszania, w czasie 45 minut, wlewając stałym strumieniem roztwór 725 ml stężonego kwasu solnego w 725 ml wody, utrzymując temperaturę w zakresie 15 - 20°C. Po doprowadzeniu odczynu mieszaniny do wartości pH 7, mieszano wytworzonązawiesinę produktu z etapu 1 w temperaturze otoczenia przez następne 45 minut, po czym użyto bezpośrednio do etapu 2.

Etap 2. Wytwarzanie kwasu a-cyjano-l-azabicyklo[2,2,2]oktano-3-octowego

Do zawiesiny produktu z etapu 1 dodano katalizator w postaci 10% palladu na węglu (typ 487, suchy proszek, 66 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie 65 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując roztwór produktu z etapu 2, którego identyczność i czystość potwierdzono przez analizę odparowanej próbki metodą NMR (D₂O). Roztwór ten użyto bezpośrednio do następnego etapu.

Etap 3. Wytwarzanie tytułowego związku

Roztwór z etapu 2 oziębiono podczas mieszania do temperatury 7°C w łaźni z lodem i dodano w czasie 5 minut 790 ml (9,3 mola) stężonego kwasu solnego. Mieszaninę schłodzono podczas mieszania ponownie do temperatury 4°C i wkroplono w czasie godziny roztwór 360 g (5,2 mola) azotynu sodu w 510 ml wody i 60 ml przemywek, utrzymując temperaturę w zakresie 4 - 6°C. Roztwór o barwie początkowo blado niebieskiej zmienia się na zielonkawą z jednoczesnym wydzielaniem się gazowego CO₂. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 4 - 6°C, po czym pozostawiono ją do następnego dnia, pozwalając na jej powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej. Analiza metodąNMR (D₂O) pozostałości ze zalkalizowanej i odparowanej próbki wykazała obecność mieszaniny E:Z oksymu w proporcji około 1:5 oraz niewielką ilość nieprzereagowanego 3-chinuklidynonu (3-4%).

178 720

Do mieszaniny reakcyjnej wlano stałym strumieniem, w ciągu godziny, mieszając, 390 ml wodnego, 40% roztworu NaOH (3,9 mola), utrzymując temperaturę w zakresie 20 - 25°C.

W czasie wkraplania wytrąca się amfoteryczny Z-oksym produktu. Dodawanie 40% wodnego roztworu NaOH kontynuowano aż do ustalenia się końcowego pH na wartości 8-9. Powstałą zawiesinę Z-oksymu schłodzono do temperatury 4 - 5°C, mieszając i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny, po czym przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad na filtrze przemyto ilością 600 ml wody oziębionej lodem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez dobę. W końcu produkt wysuszono do stałej wagi w temperaturze 50 - 55°C w warunkach wysokiej próżni. Otrzymano tytułowy związek z wydajnością 455 g (68% w przeliczeniu na chlorowodorek 3-chinuklidynonu).

Przykładll. Wytwarzanie [R-(Z)-a-(oksimino)-a-( 1 -azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu

Etap 1. Do mieszanej zawiesiny 20,0 g (0,11 mola) racemicznego, amfoterycznego [R,S-(Z)-a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu z przykładu I w 148 ml wody, utrzymywanego w temperaturze 35°C dodano roztwór 16,8 g (0,11 mola) kwasu L(+)-winowego w 100 ml wody w temperaturze 30°C. Powstałą mieszaninę utrzymywano w temperaturze 50°C, uzyskując homogenny roztwór, który mieszano dalej w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Krystaliczny produkt przefiltrowano, przemyto ilością 20 ml wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem na filtrze.

Etap 2. Wilgotny osad z etapu 1 zawieszono w 49 ml wody i ogrzano do temperatury 95 °C, uzyskując homogenny roztwór. Ten roztwór mieszano w temperaturze otoczenia i zaszczepiono go kryształami autentycznego L-(+)-winianu [R-(Z)]-a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt3-ylo)-acetonitrylu, dodając je porcjami aż do czasu pojawienia się krystalizacji. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, następnie odfiltrowano krystaliczny produkt, przemyto go ilością 8 ml wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując winian o 'wysokiej czystości enancjomerycznej (e.e. > 99%) w ilości 2,5 g (68%).

NMR (250 MHz, DMSO) δ= 1,65 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,95-3,20 (5H, m), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, s).

Etap 3. Zawiesinę L-(+)-winianu [R-(Z)]-a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu z etapu 2 (12,5 g; 38 milimóli) w 60 ml wody ogrzano do temperatury 95°C podczas mieszania uzyskując homogenny roztwór. Do tego roztworu dodano wodny, 10 M roztwór NaOH w porcjach po 0,5 ml. Sporządzono wykres zależności pH roztworu od objętości dodanej zasady i wyznaczono końcowy punkt dodawania zasady w miejscu drugiej gwałtownej zmiany wartości pH. Ogółem dodano 7,5 ml zasady. Mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Krystaliczny osad przefiltrowano, przemyto małą objętością zimnej wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Uzyskano 6,3 g (93%) tytułowego związku o wysokiej czystości enancjomerycznej (e.e.> 99,8%).

NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1,38 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,60 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,65-2,75 (5H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 13,10 (1H, s, br).

Przykład ΙΠ. Wytwarzanie[R,S-(Z)]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu

Ilość 35,1 g (196 milimóli) amfoterycznego [R,S-(Z)]-a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu z przykładu I zawieszono w mieszaninie 250 ml DMSO i 175 ml THF i mieszano w atmosferze azotu podczas utrzymywania w temperaturze 10°C. Dodano 21,9 g (195 milimóli) tert-butoksylanu potasowego w jednym rzucie i kontynuowano mieszanie przez około 0,5 godziny, do powstania roztworu o barwie żółtej. Temperatura wzrastała do 15°C. Obniżono ją do -1°C ziębiąc roztwór w łaźni aceton/dwutlenek węgla i następnie wkroplono w czasie 45 minut 36,0 g (194 milimoli)p-toluenosulfonianu metylu w 75 ml THF, utrzymując mieszaninę w temperaturze 0 - 2°C. Mieszaninę tę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze 0 - 5°C. Podczas tego mieszania powstawała gęsta zawiesina o barwie żółtej. Dodano 100 ml oziębionej lodem wody i otrzymano roztwór przeniesiono do rozdzielacza zawierającego następne 100 ml wody. Mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylowym (200 ml + 5 x 130 ml), połączone

178 720 ekstrakty przemyto wodą (3 x 40 ml) i następnie solanką (20 ml + 40 ml) i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu otrzymano tytułowy związek w postaci ruchliwego oleju o barwie żółtej o czystości 91% według oznaczenia względnego metodąHPLC. Wydajność: 29,4 g (78%).

NMR (250 MHz, CDC1₃) δ = 1,40-1,55 (1H, m), 1,58-1,80 (3H, m), 2,07-2,20 (1H, m), 2,60-3,14 (6H, m), 3,20-3,34 (1H, m), 4,08 (3H, s).

Przykład IV. Wytwarzanie [R-(Z)]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu

Sposób A. Rozdział [R,S-(Z)]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu

Do roztworu 105,3 mg (0,55 milimola) [R,S-(Z)]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu z przykładu 3 w 0,1 ml etanolu dodano roztwór 79,7 mg (0,27 milimola) monowodzianu kwasu 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowego w 0,5 ml etanolu. Powstały roztwór mieszano w temperaturze otoczenia, po czym odstawiono na 16 godzin. Odfiltrowano krystaliczny produkt, przemyto go małą ilością zimnego etanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 44,5 mg (34%) tytułowego związku w postaci jego soli z kwasem 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-Lgulonowym, o wysokiej czystości enancjomerycznej (e.e. > 97%).

NMR(250MHz,DMSO)ó= 1,20 (3H,s), 1,32 (3H,s), 1,38 (3H,s), 1,40 (3H,s), 1,60 (2H,m), 1,78 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,75-3,15 (5H, m), 3,20 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,66 (1H, s).

Sposób B. Rozdział mieszaniny E,Z [R,S]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt3 -y lo)-acetonitry lu

Etap 1. Roztwór41 g [R,S-(E/Z)]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu rozpuszczono w 100 ml octanu etylowego i dodano roztwór 22,5 g (0,077 mola) monowodzianu kwasu 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowego w 400 ml octanu etylowego, po czym odstawiono mieszaninę na 16 godzin. Podczas stania pojawia się krystalizacja. Kryształy odfiltrowano uzyskując 19,3 g (0,041 mola, 54%) soli z kwasem 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowym.

Etap 2. Roztwór [R,S-(E,Z)]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu w octanie etylowym (roztwory macierzyste po krystalizacji w etapie 1) przemyto 5% wodnym roztworem węglanu potasowego, następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu potasowego i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w THF uzyskując roztwór o stężeniu około 30% wagowych, po czym dodano tert-butoksylan potasowy (5% Wagowych). Po godzinie mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylowy i 5% wodny roztwór węglanu potasowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 5% wodnym roztworem K₂CO₃, wysuszono, przefiltrowano przez krzemionkę i zatężono, otrzymując mieszaninę racemiczną. Tę mieszaninę racemiczną użyto jako materiał wyjściowy do rozdziału według etapu 1.

Przykład V. Wytwarzaniemonochlorowodorku[R-(Z)]-a-(metoksyimino)-a-( 1 -azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu

Sposób A. Etap 1. Izolowanie tytułowego związku w postaci wolnej zasady

Ilość 86 g soli z przykładu IV, sposób B, etap 1, rozpuszczono w 400 ml wody i roztwór zaIkalizowano nasyconym, wodnym roztworem węglanu potasowego. Następnie roztwór ten ekstrahowano octanem etylowym (500 ml) i ekstrakt przemyto 5% wodnym roztworem węglanu potasowego (2 x 100 ml) i następnie nasyconym, wodnym roztworem węglanu potasowego (2 x 20 ml). Połączone fazy wodne ekstrahowano dalszą ilością400 ml octanu etylowego i przemyto ekstrakt jak poprzednio. Połączone ekstrakty octanu etylu wysuszono nad węglanem potasowym i zatężono, otrzymując 38 g wolnej zasady.

Etap 2. Wytwarzanie soli tytułowego związku

Ilość 63 g (0,33 mola) wolnej zasady z etapu 1 rozpuszczono w 500 ml alkoholu izopropylowego i dodano 28 ml (0,33 mola) stężonego kwasu solnego. Mieszaninę rozcieńczono litrem octanu etylowego. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto octanem etylowym (2 x lOOml)

178 720 i suszono w temperaturze otoczenia pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg) w czasie 4 godzin. Otrzymano 43,9 g tytułowego związku.

Drugi rzut otrzymano przez zatężenie roztworu macierzystego do objętości około 250 ml i dodanie 500 ml octanu etylowego. Dalsze przemywanie i suszenie prowadzono w sposób podany powyżej. Otrzymano 14,3 g drugiego rzutu tytułowego związku.

Sposób B. Ilość 6,0 g (34 milimoli) amfoterycznego [R-(Z)]-a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-acetonitrylu z przykładu II zawieszono w mieszaninie 42 ml DMSO i 12 ml THF i mieszano w atmosferze azotu podczas utrzymywania w temperaturze 7°C. Następnie dodano w jednej porcji 3,76 g (33 milimole) tert-butoksylanu potasowego, odstawiono łaźnię chłodzącąi kontynuowano mieszanie przez 15 minut. W tym czasie powstawał homogenny roztwór a temperatura wzrastała do 13°C. Ten roztwór oziębiono do temperatury 7°C i utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej < 13°C wkroplono roztwór 6,84 g (37 milimoli) p-toluenosulfonianu metylowego w 6 ml THF. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, następnie dodano w jednej porcji 30 ml 0,2 M wodnego roztworu węglanu potasowego. Temperatura wzrastała do około 40°C a potem jeszcze do 55 - 60°C. Mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze w czasie 2 godzin. Wytworzony roztwór poddano ekstrakcj i octanem etylowym (2x30 ml) i połączone ekstrakty przemyto 0,2 M wodnym roztworem węglanu potasowego (18 ml) i wodą(18 ml). Dodano 100 ml propan-2-olu i roztwór odparowano do objętości 10-20 ml. Dodano następną porcję (60 ml) propan-2-olu i roztwór ponownie odparowano do objętości 10-20 ml. Objętość tę zwiększono do 27 ml przez dodanie propan-2-ołu i oziębiono roztwór do temperatury 5°C. Powoli, mieszając i utrzymując roztwór w temperaturze poniżej 12°C dodano 2,0 ml (24 milimole) stężonego kwasu solnego i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Następnie dodano porcjami 60 ml octanu etylowego i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 4°C przez 16 godzin. Wytrącony krystaliczny osad odfiltrowano, przemyto małą objętością octanu etylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Otrzymano 3,1 g (40%) tytułowego związku.

NMR(250 MHz, DMSO)Ó= 1,75 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,33 (1H, m), 3,05-3,28 (4H, m), 3,28-3,55 (3H, m), 4,08 (3H, s), 11,12 (1H, s, br).

Skróty:

DMSO dwumetylosulfotlenek

THF tetrahydrofuran

EtOAc octan etylowy

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych o wzorze 1 albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku z^R2

N

A

R< R₃ wzór 1 w którym to wzorze 1, Rj oznacza resztę o wzorze:

w którym r oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, s ma wartość 1 albo 2 a t ma wartość 0 albo 1, R₂ oznacza grupę OR₄, w której R₄ oznacza C_rC₄-alkil, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl albo grupę OCOR₅, w której R₅ oznacza wodór albo R₄, R₃ oznacza CN, znamienny tym, że związek o wzorze 2:

Ri

wzór 2 w którym Rf oznacza R, albo grupę podlegającą konwersji w Rj a R₃' oznacza grupę odciągającą elektron, poddaje się reakcji ze źródłem kwasu azotawego a następnie dokonuje się konwersji powstałej grupy =NOH do grupy =NR₂, w której R₂ ma znaczenie podane w definicji związku o wzorze 1 i w przypadku, gdy grupy Rf i R₃' mająinne znaczenie niż R_t i R₃, przeprowadza się je w te grupy, po czym ewentualnie tworzy się sól dopuszczalną farmaceutycznie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się nim związki, w których (r, s i t) mają wartości (2, 2, 0) a R₂ oznacza grupę metoksylową.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wytwarza się nim związek, w których R₃' oznacza CN.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako źródło kwasu azotawego stosuje się azotyn metalu alkalicznego.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako azotyn stosuje się azotyn sodu.

178 720
6. Sposób według poprzednich zastrz., znamienny tym, że rozdziela się różne formy stereoizomeryczne związku o wzorze 1.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że izomery optyczne rozdziela się przez traktowanie kwasem 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowym.
8. Sposób wytwarzania związku o wzorze 3,

NOH

wzór 3 w którym Rf i R₃' sązdefiniowane w zatrzeżeniu 1, znamienny tym, że na związek o wzorze 2

CO₂H R/^R?

wzór 2 w którym Rf i R₃ sązdefiniowane we wzorze 3, działa się źródłem kwasu azotawego i następnie, ewentualnie tworzy się sól tego związku.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że wytwarza się nim związek w którym (r, s i t) mają wartości (2, 2, 0) a R₃' oznacza CN.
10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że jako źródło kwasu azotawego stosuje się azotyn sodu.
11. Związek o wzorze 3, zdefiniowany w zastrz. 8, w którym R/ i R₃' oznaczają odpowiednio Rj i R₃, występujący w formie amfoterycznej.
12. Amfoteryczny [R,S-(Z)-a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitryl.
13. Amfoteryczny [R-(Z)-a-(oksimino)-a-( 1 -azabicyklo [2,2,2] okt-3 -ylo)acetonitryl.
14. Związek o wzorze 2, zdefiniowanym w zastrz. 8.
15. Kwas a-cyjano-l-azabicyklo[2,2,2]oktano-3-octowy.
16. Związek o wzorze 4:

^Ri co₂h

X^r₃’ wzór 4 w którym Rj i R₃' mają znaczenie podane w zastrz. 1.
17. Kwas l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylidenocyjanooctowy.
18. Sposób rozdzielania [R,S]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu, znamienny tym, że na związek racemiczny, ewentualnie wytworzony sposobem według zastrz. 1 do 5, działa się kwasem 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowym, wyodrębnia się izomer R-(Z) w postaci krystalicznego gulonianu, ewentualnie racemizuje się roztwór macierzysty silną zasadą i otrzymuje się następny rzut gulonianu rozdzielonego izomeru R-(Z) przez powtórzenie powyższej operacji, po czym przeprowadza się rozdzielony izomer R-(Z) w wolną zasadę albo w jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.

178 720
19. Sposób rozdzielania [R,S-(Z)]-a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu, znamienny tym, że na związek racemiczny, ewentualnie wytworzony sposobem według zastrz. 8 do 10, działa się kwasem L-(+)-winowym albo kwasem D-(+)-jabłkowym, wyodrębnia się izomer R-(Z) w postaci krystalicznego winianu albo jabłczanu i następnie przeprowadza się sól tego izomeru w wolną zasadę.
20. Sposób wytwarzania [R-(Z)]-a-(metoksyimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tego związku, znamienny tym, że na [R-(Z)]a-(oksimino)-a-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitryl, ewentualnie wytworzony według zastrz. 19, działa się zasadą, produkt poddaj e się metylowaniu i następnie, ewentualnie tworzy się sól dopuszczalną farmaceutycznie.
21. Sposób według zastrz. 1 albo 7, albo 18, albo 20, znamienny tym, że wytwarza się w nim [R-(Z)]-a-(metoksyimino)-<x-( 1 -azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitryl.
22. Sposób według zastrz. 1 albo 7, albo 18, albo 20, znamienny tym, że wytwarza się w nim monochlorowodorek [R-(Z)]-a-(metoksyimino)-a-( 1 -azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)acetonitrylu.