ES2202364T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados azabiciclicos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados azabiciclicos.

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ES2202364T3
ES2202364T3 ES95920011T ES95920011T ES2202364T3 ES 2202364 T3 ES2202364 T3 ES 2202364T3 ES 95920011 T ES95920011 T ES 95920011T ES 95920011 T ES95920011 T ES 95920011T ES 2202364 T3 ES2202364 T3 ES 2202364T3
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S. New Frontiers Science Park N&S Bromidge
Martyn New Frontiers Science Park N&S Voyle
E. A. New Frontiers Science Park N&S Faruk
M. J. New Frontiers Science Park N&S Hughes
John New Frontiers Science Park N&S Kitteringham
G. T. New Frontiers Science Park N&S Borrett
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SmithKline Beecham Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

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Abstract

UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) ASI COMO SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DONDE R{SUB,1} REPRESENTA (A) EN LA CUAL R REPRESENTA UN NUMERO ENTERO DE 2 A 4, S REPRESENTA 1 O 2 Y T REPRESENTA 0 O 1; R{SUB,2} ES UN GRUPO OR{SUB,4}, DONDE R{SUB,4} ES UN ALQUILO C{SUB,1-4}, ALQUENILO C{SUB,2-4} O ALQUINILO C{SUB,2-4} O UN GRUPO OCOR{SUB,5} DONDE R{SUB,5} ES HIDROGENO O R{SUB,4}; Y R{SUB,3} ES CN; DICHO PROCESO COMPRENDE HACER REACCIONAR UN COMPUESTO DE FORMULA (II), DONDE R{SUB,1}` ES R{SUB,1} O UN GRUPO CONVERTIBLE EN EL MISMO, Y R{SUB,3}` ES UN GRUPO ACEPTOR DE ELECTRONES, CON UNA FUENTE DE ACIDO NITROSO, Y CONVIRTIENDO DESPUES EL GRUPO =NOH RESULTANTE EN =NR{SUB,2} DONDE R{SUB,2} ES COMO ESTA DEFINIDO EN LA FORMULA (I), CONVIRTIENDO R{SUB,1}` Y R{SUB,3}`, CUANDO SON DIFERENTES DE R{SUB,1} Y R{SUB,3}, EN R{SUB,1} Y R{SUB,3} , Y DESPUES SE OBTIENE OPCIONALMENTE UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados azabicíclicos.
Esta invención se refiere a un proceso para preparar compuestos provistos de actividad farmacológica.
El documento de patente EP-A-0392803 (Beecham Group p.l.c.) divulga ciertos compuestos azabicíciclos que mejoran la función de la acetilcolina a través su acción sobre ciertos receptores muscarínicos situados en el sistema nervioso central.
Estos compuestos, por lo tanto, tienen un posible uso en el tratamiento y la profilaxis de la demencia en mamíferos. También se divulgan ciertos métodos de preparación.
Los documentos de patente W093/17018 y WO 92/03433 divulgan ciertas rutas para preparar compuestos intermedios útiles en la preparación de ciertos compuestos divulgados en el documento EP-A-0392803.
Ahora hemos desarrollado un proceso mejorado para la preparación de una clase de los compuestos divulgados en el documento EP-A-0392803.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
1
donde R_{1} representa:
2
r representa un entero comprendido entre 2 y 4, s representa 1 ó 2 y t representa 0 ó 1; R_{2} es un grupo OR_{4}, donde R_{4} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4} o un grupo OCOR_{5} donde R_{5} es hidrógeno o R_{4}; caracterizado porque dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto cuya fórmula es (II):
3
con una fuente de ácido nitroso y después convertir el grupo =NOH resultante en =NR_{2} donde R_{1} y R_{2} son tal y como se define en la fórmula (I) y, después, de manera opcional forma una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aparecer según diversas formas estereoisómeras, incluyendo isómeros geométricos como E y Z y, para ciertos compuestos, enantiómeros. Las diferentes formas esteroisómeras se pueden separar unas de otras mediante los métodos usuales.
Si se desea, los compuestos de la fórmula (I) se pueden formar en sales de adición de ácidos con ácidos tales como los ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico y metanosulfónico.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" engloba a los solvatos y los hidratos. Por lo tanto, cuando compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables forman solvatos o hidratos, estos constituyen también un aspecto de la invención.
Las combinaciones preferidas de (r, s, t) incluyen (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2, 1,0) y (3, 1,0), siendo la más preferible (2,2,0).
Los grupos R_{4} y R_{5} y R_{2} se seleccionan preferiblemente de entre metilo, etilo, alilo y propargilo. Valores adecuados de R_{2} incluyen metoxi, etoxi, aliloxi, propargiloxi y acetoxi, siendo preferible metoxi.
El compuesto de la fórmula (III) puede suministrarse en forma de un éster hidrolizado a ácido libre antes de la reacción con la fuente de ácido nitroso.
La reacción del compuesto de fórmula (II) con la fuente de ácido nitroso, por ejemplo un nitrito metálico alcalino como el nitrito de sodio, se puede efectuar en un ácido en solución acuosa como el clorhídrico, por ejemplo a 0ºC a 50ºC.
Tras la alcalinización, la reacción da como resultado un compuesto de fórmula (III):
4
Cuando (r, s, t) de R1 es (2, 2, 0), el isómero Z del compuesto de fórmula (III) se puede cristalizar a partir de la mezcla de reacción en forma dipolar. Un proceso para separar la forma Z de \alpha-oximino-\alpha-(1-azabiciclo [2.2.2.] 3-octil)acetonitrilo del correspondiente isómero E comprende precipitar el isómero Z de una mezcla de solución de isómeros E y Z añadiendo una base hasta alcanzar un pH de aproximadamente 8 a 9.
El grupo =NOH de la oxima de la fórmula (III) puede convertirse en =NR_{2} usando rutas convencionales, por ejemplo compuestos donde el R_{2} del OCOR_{5} puede formarse por acilación con un agente acilante como un haluro de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo. Los compuestos donde R_{2} es OR_{4} pueden formarse por alquilación con un agente alquilante como el tosilato de metilo (p-toluenosulfonato de metilo) o un haluro de alquilo, por ejemplo el yoduro de metilo. La alquilación se realiza preferiblemente a una temperatura de –20ºC a 40ºC, más preferiblemente entre 0ºC y 40ºC, por ejemplo de 18ºC a 36ºC, lo más preferiblemente por debajo de los 35ºC y preferiblemente va precedido por el tratamiento de la oxima de la fórmula (III) con una base como el t-butóxido de potasio.
Las diferentes formas esteroisómeras del compuesto de fórmula (I) se pueden separar unas de otras por los métodos usuales, por ejemplo métodos cromatográficos o durante el tratamiento del compuesto de fórmula (I) o de compuestos intermedios anteriores como los de la fórmula (III) con agentes de resolución quiral. Los enantiómeros se pueden separar usando agentes de resolución quiral como el ácido L-(+)-tartárico, el ácido D-(+)-málico, derivados del ácido gulónico como el ácido 2,3:4, 6-di-O-isopropilidén-2-ceto-L-gulónico, con ácido alcanforsulfónico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico y fosfato hidrogenado de (S)-(+)- y (R)(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil, o por cromatografía quiral. Para la resolución del compuesto de fórmula (1), donde (r, s, t) es (2, 2, 0), y R_{2} es metoxi, el ácido 2,3:4,6-di-O-isopropilidén-2-ceto-L-gulónico es el preferido particularmente y puede lograr la separación de isómeros geométricos E/Z. El enantiómero no deseado obtenido a partir de la separación puede racemizarse tratándolo con una base fuerte como el t-butóxido de potasio y la mezcla de enantiómeros y de isómeros geométricos resultantes se puede separar de nuevo para suministrar el isómero requerido. Para la resolución del compuesto de fórmula (III) donde R_{1}' y R_{1} y (r, s, t) es (2,2,0), se prefieren particularmente los ácidos L-(+)-tartárico y D-(+)-málico.
Por consiguiente, la invención proporciona por lo tanto un proceso para resolver un [R,S]-\alpha-(metoximino)- \alpha-(1-azabiciclo[2.2.2] 3-octil)acetonitrilo, obtenido por el proceso de la invención, que comprende tratar el compuesto racémico con ácido 2,3:4,6-di-O-isopropilidén-2-ceto-L-gulónico, separar el isómero R-(Z) resuelto como sal de gulonato cristalina, racemizar de manera opcional las aguas madre con una base fuerte y obtener una proporción más de la sal gulonato del isómero R-(Z) repitiendo el proceso de tratamiento y, a continuación, convertir el isómero R-(Z) resuelto en la base libre o en una sal farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un proceso para resolver [R,S-(Z)]- \alpha-(oximino)- \alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo racémico que comprende tratar el compuesto racémico, obtenido por el proceso de la invención, con ácido L-(+)-tartárico o D-(+)-málico, separar el isómero R-(Z) resuelto como sal de tartrato o malato cristalina y, posteriormente, convertir la sal en la base libre.
En la preparación del isómero R-(Z) deseado del compuesto de fórmula (I), donde (r, s, t) es (2,2,0), y R_{2} es metoxi, se prefiere obtener el isómero Z del compuesto intermedio de fórmula (III) tal y como se describe anteriormente. El isómero Z de la oxima de la fórmula (III) se puede resolver en el enantiómero R deseado antes de metilar el grupo =NOH. Se ha encontrado que el tratamiento básico de la oxima resuelta no da como resultado una racemización indeseada de la oxima y que la metilación se realiza suavemente hasta dar como resultado el isómero R-(Z) requerido del compuesto final.
Por lo tanto, la invención proporciona un proceso para preparar [R-(Z)]-\alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende tratar el [R-(Z)]- \alpha-(oximino)- \alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo, obtenido por el proceso de resolución de la invención, con una base, metilar el producto y, posteriormente, formar de manera opcional una sal farmacéuticamente aceptable.
La metilación puede producir cierta alquilación en el nitrógeno de la oxima para dar una nitrona. La hidrólisis de la mezcla de reacción tras la metilación con una base acuosa tal como el K_{2}CO_{3} a elevada temperatura, por ejemplo 50-60ºC, da lugar en la separación del producto secundario nitrona.
Si se necesita, se puede conseguir una pureza enantiomética mayor por recristalación de la sal quiral a partir de un disolvente adecuado, como el agua, (para compuestos de fórmula (III)) o acetato de etilo/metanol (para compuestos de la fórmula (I)).
La invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III), proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una fuente de ácido nitroso tal como un nitrito metálico alcalino y después opcionalmente, formar una sal. Se pueden preparar compuestos de fórmula (II) a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (IV) o de ésteres de los mismos:
5
donde R_{1}'' es un grupo convertible en R_{1} por hidrogenación del enlace doble, por hidrogenación según procedimientos estándar que opcionalmente van seguidos por hidrólisis del éster.
La reducción de compuestos de fórmula (IV) y de sus ésteres se realiza preferiblemente tratando una solución de un compuesto de fórmula (IV) o un éster con hidrógeno bajo presión atmosférica o presión elevada, en presencia de un metal catalizador precioso como paladio sobre carbono. Se puede aislar el compuesto resultante de fórmula (II) o como alternativa se puede utilizar el producto de reacción directamente en la reacción con la fuente de ácido nitroso.
Los compuestos de fórmula (II) son novedosos y bajo tal consideración forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
6
con un compuesto R_{3}'' CH_{2}CO_{2}H o el éster.
La reacción de un compuesto de fórmula (V) se puede efectuar en fase acuosa, por ejemplo hidróxido sódico a temperaturas moderadas, por ejemplo ambiente hasta 50ºC.
Cuando el grupo R_{3}'' es un derivado carboxi tal como un grupo alcoxicarbonilo, se puede convertir en un grupo ciano mediante métodos convencionales tal y como se describió anteriormente, pero preferiblemente antes de la hidrogenación o de la reacción con un nitrito metálico alcalino.
Sin embargo, R_{3}'' es preferiblemente ciano y no es necesario realizar ninguna conversión.
Los productos intermedios de fórmula (V) son compuestos conocidos (por ejemplo, como los descritos en Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376) o pueden prepararse de manera análoga.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en terapia, tal y como se describe en el documento EP-0392803.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1 Preparación de [R,S-(Z)]-\alpha-(oximino)-\alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo Método A
Etapa 1
Preparación de ácido 1-azabiciclo[2.2.2]3-octilidenecianoacético
Una mezcla de hidrocloruro de quinuclidinona (32 g, 0,2 moles) y ácido cianoacético (20,2 g, 1,2 eq.) en agua (65 ml) se agitó por medios mecánicos hasta que se obtuvo una solución. A continuación se enfrió hasta alcanzar unos 10ºC por inmersión en un baño de agua y hielo y se añadieron pellas de hidróxido sódico (27,0 g. 3,4 eq.) y en porciones con agitación a lo largo de una hora mientras se mantenía la temperatura de reacción a 15-25º con ayuda del baño de hielo. A continuación, la solución resultante se agitó a unos 20ºC durante 1,5 h más, tras lo cual se depositó una suspensión espesa de la sal sódica del producto y la temperatura de la mezcla se elevó hasta los 25ºC.
Se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente antes de añadir gota a gota HCl concentrado (37 ml) durante 0,5 horas mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a unos 20ºC con refrigeración externa. A medida que se añadió ácido la suspensión se disolvió para dar una semisolución antes de que se depositara el ácido libre del producto durante las etapas posteriores de la adición. El pH final de la mezcla se ajustó con precisión a pH 7 tras lo cual se continuó agitando durante otra media hora y, a continuación, se dejó reposar la solución a temperatura ambiente durante 48 h. A continuación se volvió a agitar mientras se procedía a enfriar hasta 0-5ºC durante 3 h antes de filtrar bajo succión. La torta filtrante se lavó con un poco de agua muy fría y luego se secó, primero bajo succión y luego bajo alto vacío a 40-45ºC durante toda la noche. Rendimiento: 34,0 g (90%).
RMN (250 MHz, D_{2}O) \delta = 2,02 - 2,17 (2H, m), 2,19 - 2,34 (2H, m), 3,30- 3,57 (SH, m), 4,61 (2H, s).
Etapa 2
Preparación de ácido \alpha-ciano-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-acético
El nitrilo ácido de la Etapa 1 (20 g, 0,1 moles) se suspendió en agua (100 ml) y se añadió pasta de Pd al 5% sobre C (tipo 87L, humedad del 61%, 3,0 g). A continuación, la mezcla se agitó de manera vigorosa bajo hidrógeno y a presión atmosférica durante 22 h. Después se filtró a través de celita bajo succión para dar una solución del nitrilo ácido reducido, cuya identidad y pureza se comprobó mediante RMN (D_{2}O) de una alícuota evaporada. La solución de producto obtenido en la Etapa 2 se utilizó directamente para la etapa siguiente.
RMN (250 MHz, D_{2}O) \delta = 1,85 - 2,24 (4,35H, m), 2,30 - 2,36 (0,65H, m), 2,63 - 2,80 (1H, m), 3,08 - 3,45 (5H, m) 3,56 - 3,77 (1H, m).
Etapa 3
Preparación del compuesto del título
La solución de la Etapa 2 se enfrió con agitación hasta los 0-5ºC usando un baño de hielo, proceso durante el cual se añadió también HCl concentrado (19 ml, 0,24 moles) durante 1-2 min. Se añadió a continuación una solución de NaNO_{2} (17 g, 0,25 moles) en agua (230 ml) gota a gota durante 1 h mientras se mantenía la temperatura a 0-5ºC. Se formó una solución inicial de color azul muy pálido que se tornó verdosa, mientras que la producción de gas (CO_{2}) se volvió también bastante evidente. Una vez finalizada por completo la adición, la mezcla se dejó en agitación en baño de hielo a la vez que se permitía su templado lento hasta alcanzar la temperatura ambiente, durante toda la noche. Una RMN (D_{2}O) del residuo formado a partir de la alícuota alcalinizada y evaporada mostró la presencia de una mezcla de E:Z (relación aproximada, 1:4) de la oxima. La mezcla de reacción neutra se mezcló y alcalinizó hasta un pH de 8-9 añadiendo gota a gota una solución de NaOH (4,17 g, 0,1 moles) en agua (6 ml), a lo largo de 10 min., durante lo cual precipitó el isómero Z dipolar del producto. A continuación, la suspensión se agitó mientras se refrigeraba hasta 0-5ºC durante 3 horas, tras lo cual se dejó reposar a esta temperatura durante toda la noche antes de filtrar bajo succión. La torta filtrante se lavó con un poco de agua muy fría antes del secado bajo succión y luego bajo alto vacío a 40-45ºC durante toda la noche para producir el compuesto del título del Ejemplo 1. Rendimiento: 12,6 g (68%).
RMN (250 MHz, D_{2}O) \delta =1,82 - 2,15 (4H, m), 2,36 - 2,44 (1H, m), 3,20- 3,43 (5H, m), 3,50 - 3,65 (1H, m), 3,67 - 3,78 (1H, m).
Las aguas madre de la filtración se acidificaron con HCl concentrado (20 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 h para convertir el isómero E predominantemente presente en isómero Z. La alcalinización hasta pH 8-9 con NaOH en solución acuosa al 40% produjo un segundo lote del compuesto del título que se filtró de manera similar y se secó. Rendimiento: 2,2 g (12%).
Método B
Etapa 1
Preparación de ácido 1-azabiciclo[2.2.2]3-octilidencianoacético
Se añadió NaOH en solución acuosa al 40% (370 ml, 3,7 moles) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-quinonuclidinona (600 g, 3,7 ml) en agua (300 ml) durante 30 min. mientras se mantenía la temperatura a 15-25ºC. A continuación, la mezcla resultante se refrigeró hasta los 15ºC y se añadió una solución de ácido cianoacético (380 g, 4,5 moles) en agua (150 ml) en forma de corriente constante durante 30 min. a la vez que se agitaba y se mantenía la temperatura a 15-20ºC. Una vez que se completó la adición del producto, se añadió más NaOH en solución acuosa al 40% (900 ml, 9,0 moles) gradualmente durante 45 min. mientras se agitaba y se mantenía la temperatura a 15-20ºC. A continuación, la solución rojiza resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante otras 2 horas antes de enfriar a 15ºC. La siembra con 1-azabiciclo[2.2.2]3-octilidencianoacetato de sodio auténtico indujo la cristalización del mismo, y a continuación la mezcla se enfrió aún más hasta los 7ºC en agitación hasta que se obtuvo una suspensión espesa de la sal sódica. Tras la agitación a esta temperatura durante otros 45 minutos más se añadió una mezcla de HCl concentrado (725 ml) y agua (725 ml)en forma de corriente continua a lo largo de 45 minutos mientras se agitaba y se mantenía la temperatura a 15-20ºC. Tras ajustar a pH 7, la suspensión resultante del producto de la etapa 1 se agitó a temperatura ambiente durante otros 45 min. antes de usarlo directamente para la Etapa 2.
Etapa 2
Preparación de ácido \alpha-ciano-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-acético
Un catalizador de Pd al 10% sobre C(tipo 487, polvo seco, 66 g) se añadió a la suspensión del producto de la Etapa 1 y a continuación la mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 65 h. A continuación se filtró a través de celita bajo succión para dar una solución del producto de la Etapa 2, cuya identidad y pureza se comprobó mediante RMN (D_{2}O) de una alícuota evaporada. La solución se utilizó directamente para la etapa siguiente.
Etapa 3
Preparación del compuesto del título
La solución de la Etapa 2 se enfrió bajo agitación hasta los 7ºC y se añadió HCl concentrado (790 ml, 9,3 moles) durante 5 minutos. La mezcla agitada se volvió a enfriar hasta los 4ºC antes de añadir una solución de NaNO_{2} (360 g, 5,2 moles) en agua (lavados de 510 ml + 60 ml) durante 1 h mientras se mantenía la temperatura a 4- 6ºC. Se formó una solución inicial azul muy pálido que se tornó verdosa, mientras que la producción de gas (CO_{2}) se volvió también bastante evidente. Una vez finalizada por completo la adición, la mezcla se dejó en agitación a 4-6ºC durante otras 2 horas antes de permitir su templado lento hasta alcanzar la temperatura ambiente, durante toda la noche. Una RMN (D_{2}O) del residuo a partir de una alícuota neutralizada y evaporada mostró la presencia de una mezcla E:Z (\sim 1:5) de la oxima junto con un poco de 3-quinuclidinona que no reaccionó (3-4%).
Se agitó la mezcla de reacción y se añadió NaOH en solución acuosa al 40% (390 ml, 3,9 moles) en corriente constante durante 1 h, mientras se mantenía la temperatura a 20-25ºC. Durante la adición, precipitó el producto Z-oxima dipolar. La adición de NaOH en solución acuosa al 40% continuó hasta que se obtuvo un pH final de 8-9. A continuación, la suspensión resultante de Z-oxima se enfrió hasta los 4-5ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. antes de filtrar bajo succión. La torta filtrante se lavó con agua enfriada con hielo (600 ml) antes de dejar que se secase por aspiración durante toda la noche. El producto se secó finalmente hasta producir un peso constante, 50-55ºC bajo alto vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 455 g (68% a partir del hidrocloruro de 3-quinonuclidinona).
Ejemplo 2 Preparación de [R-(Z)]-\alpha-(oximino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo
Etapa 1
A una suspensión agitada del [R,S-(Z)]-\alpha-(oximino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo dipolar racémico del Ejemplo 1 (20,0 g, 0,11 moles) en agua (148 m1) a 35ºC se añadió una solución de ácido L(+)-tartárico (16,8 g, 0,11 moles) en agua (100 ml) a 30ºC. La mezcla resultante se templó hasta los 50 C, dando una solución homogénea que, a continuación, se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 20 h. El producto cristalino se extrajo por filtración, se lavó con agua (20 ml) y a continuación se secó por aspiración sobre el filtro.
Etapa 2
El sólido húmedo de la Etapa 1 se suspendió en agua (49 ml) y se calentó hasta los 95ºC, dando una solución homogénea. Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se añadieron cristales semilla de sal L-(+)-tartrato de [R-(Z)]-\alpha-(oximino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo auténtico a intervalos hasta que se produjo la cristalización. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 16 h. El producto cristalino se filtró, se lavó con agua (8 ml) y luego se secó por aspiración para dar la sal tartrato con alta pureza enantiomérica (exceso enantiómero >99%), (2,5 g, 68%).
RMN (250 MHz, DMSO) \delta = 1,65 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,95-3,20 (5H, m), 3,35 (2H, d, J = 7Hz), 4,05 (2H, s).
Etapa 3
Una suspensión DE la sal L-(+)-tartrato DE [R-(Z)]-\alpha-(oximino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo obtenida en la Etapa 2 (12,5 g, 38 mmol), en agua (60 ml), se agitó y se calentó hasta los 95ºC, dando una solución homogénea. Se añadió hidróxido sódico en solución acuosa (10 M) a esta solución en porciones de 0,5 ml. Se trazó un gráfico comparativo del pH de la solución frente a volumen de base añadida y se determinó el punto final para la adición de base como el segundo cambio rápido de pH. Se añadió un total de 7,5 ml de base. La mezcla se enfrió hasta los 0ºC, a continuación se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Se extrajo por filtración el sólido cristalino, se lavó con un pequeño volumen de agua fría y luego se secó bajo vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (6,3 g, 93%) de alta pureza enantiómera (exceso enantiómero > 99,8%).
RMN (400 MHz, DMSO) \delta =1,38 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,60 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,65-2,75 (SH, m), 2,90-3,05 (2H, m), 13,10 (1H, s, br).
Ejemplo 3 Preparación de [R,S-(Z)]-\alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-ctil)acetonitrilo
El [R,S-(Z)]- \alpha-(oximino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo dipolar del Ejemplo 1 (35,1 g, 196 mmol) se suspendió en una mezcla de DMSO (250 m1) y THF (175 ml) y se agitó bajo nitrógeno mientras que se enfriaba hasta los 10ºC. Se añadió terc-butóxido de potasio (21,9 g, 195 mmoles) de una sola vez y la agitación continuó durante aproximadamente 0,5 h, hasta que se produjo una solución amarilla. La temperatura se elevó hasta alcanzar 15ºC antes de caer de nuevo con baño de enfriamiento exterior. La temperatura de la solución se hizo descender hasta –1ºC usando un baño de acetona/CO_{2} antes de añadir una solución de tosilato de metilo (36,0 g, 194 mmoles) en THF (75 ml) gota a gota durante 45 min. mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 0 y 2ºC. La mezcla se agitó durante 0,5 h más a 0-5ºC, y transcurrido este tiempo se había formado una suspensión amarilla espesa. Se añadió agua enfriada con hielo (100 ml) y la solución resultante se transfirió a un embudo de separación que contenía más agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml + 5 porciones de 130 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 40 ml) y luego con salmuera (20 ml + 40 ml) antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación permitió obtener el compuesto del título como aceite móvil amarillo, del 91% de pureza según análisis relativo mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución). Rendimiento: 29,4 g (78%).
RMN (250 MHz, CDCl3) \delta = 1,40 - 1,55 (1H, m), 1,58 - 1,80 (3H, m), 2,07 - 2,20 (1H, m), 2,60 - 3,14 (6H, m), 3,20 - 3,34 (1H, m), 4,08 (3H, s).
Ejemplo 4 Preparación de [R-(Z)]-\alpha-(metoxiimino)-\alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo. Método A Resolución de [R,S-(Z)]- \alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo
A una solución de [R,S-(Z)]- \alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo del Ejemplo 3 (105,3 mg, 0,55 mmol) en etanol (0,1 ml) se añadió una solución de ácido 2,3:4,6-di-O-isopropilidén-2-ceto-L-gulónico monohidrato (79,7 mg, 0,27 mmol) en etanol (0,5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y luego se dejó reposar durante 16 h. Se extrajo por filtración el producto cristalino, se lavó con un pequeño volumen de etanol frío y luego se secó bajo vacío a 60ºC para dar el compuesto del título como su sal 2,3:4,6-di-O-isopropilidén 2-ceto-L-gulonato (44,5 mg, 34%) de alta pureza enantiómera (exceso enantiómero > 97%).
RMN (250 MHz, DMSO) \delta = 1,20 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,75-3,15 (5H, m), 3,20 (2H, m), 3,85 (IH, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,66 (1H, s).
\newpage
Método B Resolución de la mezcla E/Z de [R,S]- \alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo
Etapa 1
Una solución de [R,S-(E,Z)]- \alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo (41 g) se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se añadió una solución de ácido 2,3:4,6-di-O-isopropilidén-2-ceto-L-gulónico monohidratado (22,5 g, 0,077 moles) en acetato de etilo (400 ml). La cristalización se produjo al dejar reposar durante 16 horas. Los cristales se aislaron por filtración para dar la sal 2,3:4, 6-di-O-isopropilidén-2-ceto-L-gulonato (19,3 g, 0,041 moles, 54%).
Etapa 2
Una solución de [R,S-(E,Z)]- \alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo en acetato de etilo (las aguas madre de la cristalización de la Etapa 1) se lavó con una solución acuosa de carbonato potásico al 5%, y luego se lavó con una solución acuosa de carbonato potásico saturado y se concentró. El residuo se disolvió en THF (solución aproximada al 30% en peso) y se añadió terc-butóxido potásico (5% en peso). Pasada una hora la reacción se repartió entre el acetato de etilo y la solución acuosa al 5% de carbonato potásico. La fase orgánica se separó, se lavó (K_{2}CO_{3} en solución acuosa al 5%), se secó, se filtró en gel de sílice y se concentró hasta dar una mezcla racémica.
La mezcla racémica se usó como material de partida para su resolución de acuerdo con la Etapa 1.
Ejemplo 5 Preparación de monoclorohidrato de [R-(Z)]-\alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabici-clo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo Método A
Etapa 1
Aislamiento del compuesto del título como base libre
La sal del Ejemplo 4, Método B, Etapa 1 (86 g) se disolvió en agua (400 ml) y la solución se alacalinizó con una solución acuosa saturada de carbonato potásico. La solución se sometió a extracción con acetato de etilo (500 ml) y el extracto se lavó con una solución acuosa de carbonato potásico al 5% (2 x 100 ml) y luego con una solución acuosa saturada de carbonato potásico(2 x 20 ml). Las fases acuosas combinadas se sometieron a extracción con otros 400 ml de acetato de etilo y el extracto se lavó por el método indicado anteriormente. Los extractos obtenidos con acetato de etilo, combinados, se secaron sobre carbonato potásico y se concentraron para dar la base libre (38 g).
Etapa 2
Formación de la sal (compuesto del título)
La base libre de la Etapa 1 (63 g, 0,33 moles) se disolvió en alcohol isopropílico (500 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (28 ml, 0,33 moles). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (11) y el sólido se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml) y se secó a temperatura ambiente bajo presión reducida (1 mmHg) durante 4 horas para dar el compuesto del título (43,9 g).
Se obtuvo un segundo lote concentrando las aguas madre hasta \sim250 ml, y añadiendo acetato de etilo (500 ml). Esto se lavó y se secó como se indica más arriba (14,3 g).
Método B
El [R-(Z)]- \alpha-(oximino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo dipolar del Ejemplo 2 (6,0 g, 34 mmol) se suspendió en una mezcla de DMSO (42 ml) y THF (12 ml) y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno mientras se enfriaba hasta los 7ºC. Se añadió terc-butóxido de potasio (3,76 g, 33 mmoles) en una sola porción. Se retiró el baño de refrigeración y se continuó agitando durante 15 minutos, momento durante el cual se formó una solución homogénea y la temperatura subió hasta los 13ºC. Esta solución se enfrió hasta alcanzar los 7ºC y luego se añadió una solución de tosilato de metilo (6,84 g, 37 mmoles) en THF (6 ml) gota a gota mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a \leq13ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añadió una solución acuosa de carbonato potásico (0,2 M, 30 ml) en una sola porción. La temperatura ascendió hasta cerca de 40ºC y luego se elevó aún más hasta los 55-60ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos se combinaron y se lavaron con carbonato potásico en solución acuosa (0,2M, 18 ml) y agua (18 ml). Se añadió 2-propanol (100 mml) y la solución se evaporó hasta un volumen de 10-20 ml. A continuación se añadió más 2-propanol (60 ml) y la solución se evaporó de nuevo hasta un volumen de 10-20 ml. El volumen se incrementó hasta los 27 ml por adición de 2-propanol y la solución se enfrió hasta alcanzar los 5ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,0 ml, 24 mmoles) lentamente con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de los 12ºC. Esta mezcla se agitó durante 15 min., y luego se añadió acetato de etilo (60 ml) en porciones. La mezcla se almacenó a 4ºC durante 16 h, luego se extrajo por filtración el sólido cristalino, se lavó con un pequeño volumen de acetato de etilo y luego se secó bajo vacío a 30ºC para dar el compuesto del título (3,1 g, 40%).
RMN (250 MHz, DMSO) \delta = 1,75 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,33 (1H, m), 3,05-3,28 (4H, m), 3,28-3,55 (3H, m), 4,08 (3H, s), 11,12 (1H, s, br).
Abreviaturas
DMSO dimetilsulfóxido
THF tretrahidrofurano
EtOAc acetato de etilo

Claims (16)

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
7
en la que R_{1} representa:
8
en la cual r representa un número entero de 2 a 4, s representa 1 ó 2 y t representa 0 ó 1;
R_{2} es un grupo OR_{4}, donde R_{4} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4} o un grupo OCOR_{5} donde R_{5} es hidrógeno o R_{4};
caracterizado porque dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
9
con una fuente de ácido nitroso, y después convertir el grupo =NOH resultante en =NR_{2} donde R_{1} y R_{2} están definidos en la fórmula (I) y, después opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un proceso conforme a la reivindicación 1, en el que (r, s, t) es (2, 2, 0) y R_{2} es metoxi.
3. Un proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fuente de ácido nitroso es un nitrito metálico alcalino.
4. Un proceso conforme a la reivindicación 3, en el que el nitrito es nitrito de sodio.
5. Un proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las diferentes formas esteoisómeras del compuesto de fórmula (I) están separadas entre sí.
6. Un proceso conforme a la reivindicación 5, en el que los isómeros ópticos se resuelven por tratamiento con ácido 2,3:4,6-di-O-isopropilidén-2-ceto-L-gulónico.
7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III):
10 
\newpage
en la que R_{1} está definido en la reivindicación 1, caracterizado porque dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
11
con una fuente de ácido nitroso, y después de manera opcional, formar una sal.
8. Un proceso conforme a la reivindicación 7, en el que (r, s, t) es (2, 2, 0).
9. Un proceso conforme a las reivindicaciones 7 u 8, en el que la fuente de ácido nitroso es nitrito sódico.
10. Un compuesto de la fórmula (II) tal y como se define en la reivindicación 7.
11. Ácido \alpha-ciano-1-azabicic1o[2.2.2]octano-3-acético.
12. Un proceso para resolver el [R,S]-\alpha-(metoximino)-\alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo caracterizado porque el proceso comprende tratar el compuesto racémico, preparado conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, con ácido 2,3:4,6-di-O-isopropilidén-2-ceto-L-gulónico, separar el isómero R-(Z) resuelto como la sal de gulonato cristalina, racemizar opcionalmente las aguas madre con una base fuerte y obtener un lote adicional de la sal gulonato del isómero R-(Z) resuelto repitiendo el proceso de tratamiento, y posteriormente convertir el isómero R-(Z) resuelto en la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable.
13. Un proceso para resolver el [R,S-(Z)]- \alpha-(oximino)- \alpha-(1-azabiciyclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo, caracterizado porque el proceso comprende tratar el compuesto racémico, preparado conforme a cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, con ácido L-(+)-tartárico o ácido D-(+)-málico, separando el isómero R-(Z) resuelto como la sal de malato o tartrato cristalinas y, posteriormente, convertir la sal en la base libre.
14. Un proceso para preparar [R-(Z)]- \alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabiciclo[2.2.2]3-octil)acetonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende tratar [R-(Z)]- \alpha-(oximino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo, preparado conforme a la reivindicación 13, con una base, metilar el producto y a continuación formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.
15. Un proceso conforme a las reivindicaciones 1, 6, 12 ó 14 para preparar [R-(Z)]- \alpha-(metoxiimino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo.
16. Un proceso conforme a las reivindicaciones 1, 6, 12 ó 14 para preparar monohidrocloruro de [R-(Z)]- \alpha-(metoximino)- \alpha-(1-azabiciclo [2.2.2]3-octil)acetonitrilo.
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