MXPA96005632A - Procedimiento para la preparacion de derivadosazabiciclicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:en donde R1 representa en la cual r representa 2, s representa 2 y t representa 0;R2 es un grupo OR4, en donde R4 es alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4 o un grupo OCOR5 en donde R5 es hidrógeno o R4;y R3 es CN;dicho procedimiento comprende caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):en donde R1'es R1, y R3'es CN, con una fuente deácido nitroso, y después convertir el grupo=NOH resultante a=NR2, en donde R2 es como se define en la fórmula (I), convertir R1'y R3'en R1 y R3 cuando sean diferentes de R1 y R3, y después formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.

Description

PROCEDIMIENTO PflRfl Lfl PREPflRflCION DE DERIVADOS flZRBICICLICOS Esta invenci n e refiere a ?n procedu.iier.to para la preparación de compuestos (jue tienen actividad farmacéut ica. En EP-fl-03"32E)03 (Beecham Oroup p. .c.) se describen ciertos cornpuest-os a-abioiclicos ue aumentan la función de acetilcolina mediante una acción en receptores rnuscarí rucos den+r del siste a nervioso c entral - Por lo tanto, estos compuestos son de uso potencial en el tratamiento y/o profilaxis de demencia en mamíferos.

También se describen varios métodos preparativos. En UO93/17018 y LJO 92/03-.33 se describen ciertas rutas hacia los intermediarios útiles en la reparación de ciertos compuestos descritos en EP-A-039280 . Se ha desarrollado ahora un procedimiento mejorado para la preparación de una clase de los compuestos descí i tos on EP-tt-0392003. La presente invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: R, A (0 ' r ep osen * a r representa un entero de 2 a 4, s representa 1 o 2 y t representa 0 o 1; R2 es un grupo OR_i , es donde 4 es alquilo de C1-4 , lquenilo de C2-4 o lquir lo de Q2-4 o un grupo OCORs en donde Rs es hidrogeno o R« ; y R3 es CN; dicho procedimiento comprende la reacción de ?n compuesto de fórmula (II): en donde Ri ' es Ri o un grupo convertible al mismo, y R3 ' eß ?n grupo de retiro electrónico, con una fuente de ácido nitroso y después convirtiendo el resultante --N0H a -NR2 en donde R2 es corno se define la fórmula (I), convirtiendo Ri ' y R3 ' a i y R3 cuando son diferentes «le Ri y R3 , y después a opcionalmente formando una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en un numero de formas esteroisóineras incluyendo isómeros geomét icos tales co o E y Z y, para • íertos compues os, enant i omeros. Las formas esteroisorneras diferentes pueden separarse una de otra por los m todos usuales. Si se desea, los compuestos de formula (T) pueden formarse en sales acidas de adición con cidos, tal corno los ácidos farmacéuticamente aceptables convencional s, por ejemplo clorhídrico, bronhidrico, fosf rico, ac tico, furnarico, salicilico, cítrico, láctico, inandéiico, tartárico, oxálico y metanosul fónico. El término sal farmacéuticamente aceptable abarca ßolvatos e hidratos. Rsí, donde los compuestos de fórmula (T) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos forman solvatos o hidratos, estos también forman un aspecto de la invención. Combinaciones preferidas de (r,s,t) incluyen (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) y (3,1,0), muy preferi lemente (2,2,0). Los grupos R« y Rs en R2 se seleccionan preferiblemente de metilo, etilo, alilo, y prop gilo. Valores adecuados para R2 incluyen metoxilo, etoxilo, aliloxilo, propargiloxilo y acetoxilo, preferiblemente rnetoxilo. Ejemplos de grupos de retiro electrónico adecuados incluyen CN, CO2R y C0N(R)2 en los cuales cada R es independientemente H, alquilo de Ci-ß , alquemlo de C2-8 , alquinilo de C2-8 , cicloalquilo de C3-8 C3-8 -cicioalquil-alq?ilo de C1-4 , o aplalquilo de <\- , r~?n donde los grupos arilo se seleccionan de nartilo y fenilo ?pcionalmente substituidos. jemplos adecuados de subst tuyentes sobre lenil? y naftilo incluyen uno o mas, por- ejemplo 1 a 3 subst i uyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxil? de C\-¿, y alquilo de C?-¿ . Preferiblemente R3 ' es CN. El compuesto «le fórmula (II) puede proveerse en la forma de un éster hidrolizado al ácido libre previo a la reacci n con la fuente de acido nitroso. La reacción del compuesto de fórmula (II) con la fuente de ácido nitroso, por ejemplo un nitrito de metal alcalino tal como nitrito de sodio, puede llevarse a cabo en acido acuoso tal como ácido clorhídrico por ejemplo a 0ßC a 50°C. Después de basificación, la reacción da corno resultado un compuesto de fórmula (Til): Cuando Ri ' es Ri donde (r,s,t) es (2,2,0) y R3 ' eß CN, el isómero Z del compuesto de fórmula (III) puede separarse por crista Li-zación de La mezcla de reacción en la f-orrna -zwitteponica. Loe compuestos de fórmula (III) en forma -z?itterionica son novedosos y como tales forman parte de la invención.

El grupo -NON de la ox una de l pn?ia (IID puede convertirse a --MR2 mediante futas convencionales, por ejemplo compuestos en donde 2 es OCOR5 pueden hacerse por aciiacion con un agente de aci lación tal como un halogenuro de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo. Los compuestos en donde R2 es 0R¿ pueden hacerse por alqui lación con un agente alquilare tal corno tosilato de metilo (p-toluensulfonato de metilo) o un halogenuro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo. La alquilación se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de -20°C a 40°C, preferiblemente de 0°C a 40°C, por ejemplo de 1B°C a 36ßC, muy preferiblemente debajo de 35°C, y ße precede preferiblemente por tratamiento de la oxima de la fórmula (EII) con base tal como t-butóxido de potasio. Grupos R3 ' diferentes de CN pueden convertirse a este convencionalmente, por ejemplo por conversión, si es necesario, a la amina primaria seguida por deshidratacion. Ejemplos de grupos i ' diferentes de Ri incluyen precursores azacíclicos adecuados que pueden ciclarse corno se describe por ejemplo en EP 0392803. Las diferentes formas estereoisómeras de compuestos de fórmula (I) pueden separarse una de otra por los étodos usuales, por ejemplo métodos cromatográ icos o durante tratamiento del compuesto de fórmula (I) o intermediarios primarios tales como los de la fórmula (III) con agentes de resolución quiral. Pueden separarse los enant torneros usando agentes de resolución quiral tales como ácido L-( -tart rico, acido D-( + ) -mal ico, derivados del ?cido guionico t :?ies «orno aci o 2, . , b-d -0- i sopropí l?den-2 -ceto -L- uión i o, acido alcanforsulfóruco, ác?<1o di benzoiltartapco, acido mande! ico y (S)( - y (R)(-)- fosfato onoácido de 1 , 1 ' -bmatt ?i 7,1'-di ilo, o cromatografía quiral. Para resolución del compuesto de formula (I) en donde (r,s,t) es (2,2,0), R2 es metoxilo y R3 es CN, el ácido 2 , 3 : k , 5 , -<j?-0-?soprop?l?den-2-ceto-L-gulon?co es particularmente preterido y puede Lograr la separación de los isómeros geométricos E/Z. El procedimiento de resolución forma un aspecto adicional de la invención. El enan-t loinero indeseado obtenido de la separación puede racemizarse por tratarnien+o con una base fuerte tal co o -butóxido de potasio y separarse nuevamente la mezcla resultante de enantiómeros e isómeros geométricos para producir el isómero requerido. Para resolución del compues-to de fórmula (III) en donde Ri ' es Ri , (r,s,t) es (2,2,0) y R3 ' es CN, se prefieren ar^ 1 cu 1 «ármente ácidos L-( + ) -tartárico y D-( -malico, y el procedimiento de resolución forma un aspecto adicional de la invención. Por lo tanto, la invención provee un procedimiento para la resolución de CR,S]-a-(me ox? ?no) -a-(l-azab?c?cloC2.2.23oct-3-?l)ace on?t ?lo, obtenido opcionalrnen e median+e el procedimiento de la invención, que comprende tratamiento del compuesto racérnico con ácido 2, : 4 , 6-d?-0-?so?ro??l?den-2-ceto-L-gulon? co, separando el isómero R--(Z) resuelto como la sal de gulonato cristalina, racern?-.:ando opcionalmente los licores madre con base fuerte y obteniendo una i ecoleccion adicional de La ,al de gulonato del isómero R(Z) íesuelto mediante la repetición del procedimiento de tratamiento, y después conviniendo el isómero R(Z) resuelto en l a base libre o una sal farmacéuticamente aceptahl». La invención provee ademas un procedimiento para la resolución de CR,S- (Z) ]-or- (oximino) -<y-( l-azab?c?cloC .2.2]oct-3-?l )aceton?tr?lo racémico el cual comprende, ratamiento del compuesto racernico, obtenido opcionaimen e por el procedimiento de la invención, con acido L- ( + ) -tartar ico o D - ( » ) -mal ico, separando el isómero R-(Z) resuelto como la sal de tartrato o rnalato cristalina y después convirtiendo la sal en la base libre. En la preparación del isómero R-(Z) deseado del compuesto de fórmula (I), en donde (r,s,t) es (2,2,0), R2 es metox lio y R3 es CN, se prefiere obtener el isómero 7 del compuesto intermediario de fórmula (III) co o se describe anteriormente. El isómero Z de la oxirna de fórmula (III) puede resolverse en el enantiómero R deseado antes de etilacion del grupo =N0H. Se ha encontrado que el tratamiento con base de la oxima resuelta no da como resultado la racerni zación indeseable de la oxirna y que la etilación procede fácilmente al isómero R-(Z) requerido del compuesto final. Este procedimiento de metilacion forma otro aspecto de la 11.vención. Por lo tanto la invención provee un procedimiento para la preparación de CR- (Z) 1-a • (metoximino) -a - ( 1 -azab?c?cloC2.2.2]oct-3-?l )aceton?tp lo o. una sal f-arrnacc?t icament e aceptable del nu mo, r>i cual comprende ratami nto do GR- (Z) ] -or- (oxiuu no) - - ( L-azab?c?clor2.2.2loct- !-il )aceton? rilo, obtenido opcionalmente mediante el procedimiento de resolución de la invención, con base, metilando el producto y después formando opcionalrnent e una sal f a rrnacéut i canen e acept a b le . La rnetilacion puede dar como resultado algo de alquilador, en l nitrógeno de la oxirna para dar una nitrona.

La hidrólisis de la mezcla de reacción después de rnetilacion con base acuosa tal como K2CO3 a temperatura elevada por ejemplo de 50 a 60°C da corno resultado la eliminación del subproducto de rutrona. Puede lograrse pureza enantiomérica supepor, si se requiere, mediante recristali ación de la sal quiral a partir de un sol ven-te adecuado tal como agua (para compuestos de forrnuLa (III)) o acetato de etj lo/metanol (para compuestos de formula ( I) ) . La invención también provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Til) cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con una fuente de ácido nitroso i al como un nitrito de metal alcalino y después convirtiendo Ri ' y R3 ' en Ri y R3 cuando son diferentes de Ri y 3, y despu s formando opcionalmente una sal. Los compuestos de fórmula (TI) pueden prepararse de los compuestos correspondientes de fórmula (TV) o esteres de los mismos: por hidrogenación, de conformidad a procedimientos normales seguidos opcionalmente por hidrólisis del éster' y conversión de Ni 'y R3 ' a Ri o CN, respectivamente. La reducción de los compuestos de la fórmula ( EV) y sus esteres se lleva a cabo preferiblemente mediante tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula (TV) o ester con hidrogeno bajo presión atmosférica o elevada en presencia de un catalizador de metal precioso tal corno paladio o carbono. El compuesto resultante de fórmula (II) puede aislarse o alterna ivamente el producto de reacci n puede usarse directamente en Ja reacción con la fuente de acido nitroso. Los compuestos «ie fórmula (II) y (IV) son novedosos y como tales forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse haciendo reaccionar- un compuesto de fórmula (V): Lü con un compuesto R3OII2CO2H o el ester, seguido opcionalinente por conversión de Ri ' y/o R3 ' a Ri o CN, respectivamente . La reacción «le un compuesto e fórmula (V) puede llevarse a cabo en base acuosa, tal co o hidróxido de sodio a temperaturas moderadas como por ejemplo a temperatura ambiente o a 50°C. En donde el grupo R3 ' es un derivado carboxilico tal corno un grupo alcoxi carboni lo, puede convertirse a un grupo ciano mediante métodos convencionales como se describe antes, pero preferiblemente antes de la hi drogenación o la reacción con nitrito de metal alcalino. Sin embargo, corno se establece anteriormente, R3 ' preferiblemente es ciano y no es necesaria la conversión. Se conocen intermediarios de fórmula (V) (por ejemplo como se describe en Thill y otros, 3. Org. Chem., 1968, 33, 4376) o pueden prepararse de forma an loga. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en terapia como se describe en EP-0392803. Los siguientes ejemplos ilustran la Invención.

EJEMPLO 1 Preparación de CR,S-(Z) 3-a-(ox?m?no)-a-(l-azabiciclo[2.2.2-loct-3-il)aceton?tr?lo MÉTODO fl Etapa 1- Preparación del ácido l-azabicicloC2.2.2]oct-3-ilidencianoacético. Se agita mecánicamente una mezcla de clorhidrato de quin?clidinona (32g, 0.2 moles) y acido cianoace ico (20.2g, 1.2 eq) en agua (65 rnl) hasta que se forma una solución. Después esto se enfría a aproximadamente 10°C por inmersión en un baño de hielo y agua y se le agregan pellas de hidróxi o de sodio (27.0g, 3.4 eq) en partes con agitación por l hora manteniendo al mismo tiempo la temperatura de reacción 15-25°C con ayuda «leí baño de hielo. La solución ?es?ltante se agita entonces a 0°C aproximadamente por 1.5 horas adicionales; después de este tiempo se deposita una suspensión espesa de la sal de sodio del producto y la temperatura de la mezcla se eleva a ?5°C. La agitación se continúa por otra hora a temperatura ambiente antes «Je agregar en forma de gotas HCl concen rado (37 rnl ) por 0.5 horas manteniendo al mismo tiempo la temperatura de la mezcla a 20°C, aproximadamente, con enfriamiento externo, fll agregar el acido la suspensi n se disuelve para «Jar una casi soluci n antes de «jue el ácido libre del producto se deposite «lurante laß últimas etapas de la adición. El pH final de la mezcla se ajusta finalmente pH7, después «le lo cual ".o continúa en agitación por otras 0.5 horas y La mezcla entonces se «Jeja reposar- a temperatura ambiente durante 48 horas. Entonces se re-agita enfriando al mismo i iernpo a 0-5°C durante 3 horas antes de filtrar bajo succión. La torta del filtro se lava con un poco de agua fría-hielo y después se seca, primero bajo succión y después bajo alto vacío a 40-45°C durante la noche .. Rendirn lento : 34. Og ( 90% ) ., RMN (250 MHz, D2O) 0= 2.02 -2.17 (2H,?n), 2.19-2.34(2H,rn), 3.30-3.57 (5H, n), 461 (2H,s).

Etapa 2- Preparación del ácido a-ciano-1-azabicicloC2.2.2]octano-3-acético. El nitrilo ácido «je la Etapa l (20g, 0.1 moles) se suspende en agua (100 rnl) y se le agrega pasta «le Pd-C al 5% (tipo 07L, ñl% de humedad, 3.Ug). La mezcla ..e .Agita vigorosamente bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 22 horas. Después se filtra a través de celita bajo succión para dar una solución del nitrilo ácido reducido, la identidad y pureza del cual se determina mediante RffN(D2?) de una alícuota evaporada. La solución del producto de la Etapa 2 se usa directamente para la siguiente etapa. RMN (250 MHz, D2O) ó=l .85-2.24 ( 4. 5H,m) , 2.30-2.35(0.B5H,rn) ,2.53-2.80 (lH,rn) ,3.08- 3.45 (5H,m) 3.56-3.77 ( lH,?n) .

Etapa 3- Preparación del compuesto del título La solución de ia F t apa 2 se enfria con agitación a 0- °C usando un baño de hielo durante lo cual se le agrega también HCl concentrado (19 mi, 0.24 moles) por l a 2 minutos. Se le agrega entonces una solución e NaN?2( g, 0.25rnoles), en agua (230 rnl) en forma de gotas por una hora manteniendo al mismo tiempo la temperatura a 0-5°C. Se forma una soLucion inicial de azul muy claro La cual se vuelve verdosa, mientras ciue también se hace muy clara la evolución de gas (CO2). Después de que la adición es completa la mezcla se deja agitar en el baño de hielo permitiendo al mismo tiempo calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Una RMN (D2O) de residuo de una alícuota basificada y evaporada muestra una mezcla E:Z (relación 1:4 aproximadamente) de la oxima presente. La mezcla de reacción neutra se agita y se basifica a ?H8-9 mediante la adición en gotas e una solución <Je NaOH(4.17g, 0.1 moles) en agua (6 ml), por 10 minutos durante los cuales se precipita el isómero Z zwi tteriónico del producto. La suspensi n se agita enfriando al mismo iempo a 0-5°C durante 3 horas, después de lo cual se deja reposar a esta temper'atura «Jurante la noche antes de filtrar bajo succión. La torta del filtro se lava con un poco de agua fría y hielo antes de secar- ba o succión y después ba o alto vacío a 40-45°C para «Jar el compuesto del título del ejemplo 1. Rendimiento: 1 2 . g (68%). RMN (250 MHz, D20) 6=1.82-2.15 ( 4H,?n) , 2. 6- 2.44( lH,n) ,3.20-3., 43 ( 5H, ?i? ) , 3.50 -3.55 ( 1H , M ) , 3.67-3. ?0 ( 1 H , ) ., El licor madre de la filtración de acidifica con HCl concentrado (20 mi) y se deja reposar a temperatura ambiente durante 18 horas para convertir del isómero predominantemente E presente en el isómero Z. La basificación a pH 8-9 con NaOH acuoso al 40% produce una segunda recolección del compuesto del titulo que se separa simi.larmente por filtración y se seca. Rendimiento: 2.2g (12%).

MÉTODO B Etapa 1- Preparación del ácido l-azobicicloC2.2.2]oct-3-ilidencianoacético . Se le agrega NaOH acuoso al 40% (370 rnl. 3.7 moles) a una suspensión agitada de clorhidrato de 3-quinuclidinona, (600 g, 3.7 moles) en agua (300 ml) por 30 minutos manteniendo al mismo tiempo la temperatura a 15-25ßC. La mezcla resultante se enfría entonces a 15°C y se le agrega una solución de ácido cianoacético (3B0g, 4.5 moles) en agua (150 rnl) en una corriente continua por 30 minutos agitando al mismo tiempo y manteniendo la temperatura a 15-20°C. Después «Je que la adición es completa, se le agrega NaOH acuoso adicional al 40% (900 ml, 9.0 moles) gradualmente por 45 minutos al misrno tiempo agitando y manteniendo la temperatura a 15-20°C. La solución rojiza resultante se deja agitar a temperatura ambiente por 2 horas adicionales antes de enfriar a 15°C. La siembra con 1- azabi c cloCZ . . loct - .- 11 denec. noac +ato de sodio autentico induce istalizaci n del mismo, y la mezcla se enfria entonces adi cíonal ente a ('"C con agitación hasta «jue se obtenga una suspensión espesa de la sal de sodio. Despu s «le agitar a esta temperatura por 45 minutos adicionales se le agrega una mezcla de HCl concentrado (725 mi) y agua (725 mi) en una corriente continua por 45 minutos mientras se agita y se mantiene la temperatura J5-20°C. Despu s de ajustar <-? pH7 ía suspensi n resultante de La etapa 1, el producto se agita a temperatura ambiente por 45 minutos adicionales antes de usarlo directamente para la etapa 2.

Etapa 2- Preparación de ácido a-ciano-1-azabicicloC2.2.2-loctano-3-acético Se le agrega catalizador de P«l-C al 10% (tipo 487, polvo seco, 66g) a la suspensión del producto de la etapa I y la mezcla se agita entonces bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 65 horas. Después se fil ra a través de celita bajo succión para dar una solución del producto de la etapa 2, la identidad y pureza del cual se analiza mediante RMN (D2O) de una alícuota evaporada. La solución se usa directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3- Preparación de compuesto del título La solución de la etapa 2 se enfria con agitación a 7°C y se le agrega HCl concentrado '790 mi, 9.3 moles) por 5 minutos. La mezcla agitada se enfria nuevamente a 4°C antes de agrogarle una solución de MaNo2 (160g, 5,2 moles) en agua (510 ml «- lavados de 60 mi) durante L hora manteniendo al nusmo tiempo la temperatura a 4-6°C. Se forma una solución inicial azul muy claro que se vuelve verdosa, mientras que la evolución de gas (CO2) también se hace evidente. Después de que la adición es completa, la mezcla se de a agitar a 4-6° por 2 horas adicionales antes de dejarla calentar lentamente a temper-atura ambiente durante la noche. Una RMN (D2O), del residuo de una alícuota neutralizada y evaporada muestra una mezcla E:Z (~1:5) de la oxima presente junto con un poco de 3-q?inuclidmona (3-4%) sin reaccionar. La mezcla «Je reacción se agita y se le agrega NaOH acuoso al 40% (390 mi, 3.9 moles) en corriente continua por 1 hora manteniendo al mismo tiempo la temperatura a 20-25°C. Durante ¡a adición, el producto de Z-oxima zwitterionico precipita. Se continúa la adición de La NaOH acuoso al 40% hasta que se obtenga un pH final de 8-9. La suspensión resultante de Z-oxima se enfria entonces a 4-5ßC con agitación y se mantiene a esta temperatura «Jurante dos horas antes de filtrar ba o succión. La torta «Jel filtro se lava con agua fría-hielo (600 rnl ) antes de dejarla secar por succión durante la noche. Finalmente el producto se seca a un peso constante a 50-55°C ba o alto vacio para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 455g (68% «Je clorhidrato de 3 -quinuclidmona) .

EJEMPLO 2 Preparación de CR-(Z)]-a-(oximino)- -(l-azabicicloC2.2.2]oct-3il)acetonitrilo Etapa 1 0 una suspensión agitada de CR, S- (Z) ]-»- (oxirnmo) -or-( l-azab?c?cloC2.2.2]oct- 3il ) acetomtrilo zwit ten ónico raeornico del ojempLo 1 (20.0g, G.ll moles) en agua (148 mi) a 35°C, se le agrega una solución de acido L( tartárico (16. Og, 0.11 moles) en agua (100 rnl) a 30°C. La mezcla resultante se calienta a 50°C, dando una solución homogénea que se agita entonces a temperatura ambiente durante 20 horas. El producto cristalino se separa por filtración, se lava con agua (20 ml) y después se seca por succión en el filtro.

Etapa 2 El solido húmedo de la etapa 1 se suspende con agua (49 rnl) y se calienta a 95°C, dando una solución homogénea. Esta solución se agita a temperatura ambiente, y se le agregan cristales de siembra «Je la sal de L-( + )-tar rato de CR-(Z)]-a-(oximino)-a-(l-azabicicloC2.2.2]oct-3-il)acetonitrilo auténtica a intervalos, hasta que ocurra la cristalización. Se continua la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, el producto cristalino se separa por filtración, se lava con agua (8 mi), después se seca por succión par-a dar la sal de tartrato r ^ on alia pureza onant íorneri ca (e.e. >99%), (2.5g. 58%). RMN (250 MHz, DMSO) 6 = 1.65 (2H,?n), 185 (2H,?n), 2.22 (lH,m), 2.9-3.20 (5H, ), 1.55 ( 2H, «J, J = ? z ) , 4.05 (2H,s) Etapa 3 Se agita una suspensión de la sal de L-( «•) -t artrato de I.R-ÍZ) l-o--(ox?m?no) - - ( 1-azab? c?clol.2„2.23oc -3 - íl )acet omtp lo, de la etapa 2 (12.5g, 38 inmoles) en agua (60 ml) y se calienta a 95°C, dando una solución homogénea. Se le agrega a eßta solución hidróxido de sodio acuoso (10M) en porciones de 0.5 ml. Se hace una gráfica del pH de la soluci n contra el volumen de base agregado, y se determina el punto final para la adición de base como el segundo cambio rápido de pH. Se le agrega una cantidad total «le 7.5 mi «Je base.. La mezcla ± «infria a 0ßC, después se agita a esta temperatura durante 1.5 horas. El solido cristalino se separa por filtración, se lava con un pequeño volumen de agua fría, después se seca al vacio a 60°C para dar el compuesto del título (6.3g, 93%), de alta pureza enantiomérica (e.e. >99.8%). RMN (400 MHz, DMSO) 6=1.38 (lH,m), 1.48 (lH,m), 1.60 (2H,rn), 2.00 (lH,rn), 2.65-2.75 (5H,m) 2,90-3.05 (2H,m), 13.10 (lH,s.br) .

EJEMPLO 3 Preparación de CR,?-(Z) ]-a-(metoximino)-a-( 1-azabicicloC2.2.2]oc-t-3-il)acetonitrilo Se suspende GR,S- (Z)1 -or-(ox?rn?no) -<*-(l-azab?c?cloC2.2.2]oct-3-?l)aceton?t r-i lo zw tteriómco «Jel ejemplo 1 (35. Ig, 196 mmoles) en una mezcla de DMSO (250 rnl ) y THF ( L75 nl), y se agita ba o nitr geno enfriando l mismo tiempo a 10°C. Se le agrega ter-butoxido de potasio (21. g, 195 mrnoles) en un lote y ße continúa agitando «Jurante aproximadamente 0.5 horas hasta que resulte una solución amarilla. La temperatura se eleva para alcanzar 15°C antes de caer nuevamente por enfriamiento externo. La temper-atura de la solución se disminuye a -1°C usando un baño de acetona/C02 , antes de agregarle una solución de toßilato de metilo (36.0g, 194 inmoles) en ÍHF (75 mi), en forma de gotas por 45 minutos, manteniendo al mismo tiempo la temperatura de reacci n a 0~2°C. La mezcla se agita por 0.5 horas adicionales a 0~5°C, al cabo de ese tiempo se forma una suspensión amarilla espesa. Se le agrega agua fría -hielo (100 rnl) y la solución resultante se transfiere a un embudo de separación que contiene agua adicional (100 mi). La mezcla se extrae con EtOAc (200 mi «- 5 porciones de 130 ml) y los extractos combinados se lavan con agua (3 x 40 ml) y después salmuera (20 rnl + 40 rnl), antes «Je secar sobre N 2S0*. La evaporación d el compuesto del titulo corno un aceite amarillo móvil, 91% puro por ensayo relativo de CLfiR. Rendimiento: _'9.4g (7fl%). RMN (250 MHz, CDCI3) 6--1.40-1.55 (lH,?n) , 1.58-1.80 (3H,?n), 2.07-2.20 (lH,m), 2.60-314 (6H,m), 3.20-3.34 (lH,rn) 4,08 (3H,s).

EJEMPLO 4 Preparación de [R-(Z) -.-a-Cmetoximinoí-a-d-azabiciclo-^^^-loct-S-iDacetonitrilo MÉTODO fi Resolución de CR,S-(Z) ]-a-(metoximino)-a-(l-azabicicloC2.2.23oct-3-il)acetonitrilo fi una solución de CR,S~(Z) ]-a-(metoxirnino) -a-( 1-azabicicloC2. .23oct-3-?l )acetomt rilo del ejemplo 3 (105. g, 0.55 inmoles) en etanol (0.1 mi) se le agrega una soluci n de ácido 2,3:4 ,6~di-0~iso?ro?iliden-2-ceto -L-gulóni co rnonoh?drata«Jo (79.7, mg, 0.27 mmoles), en etanol (0.5 inL). La solución resultante se agita a temperatura ambiente, después se le deja reposar durante 16 horas. El producto cristalino se separa por cristalización, se lava con un pequeño volumen de etanol frío y después se seca al vacío a 60ßC para «Jar el compuesto del título corno su sal 2,3:4,6-di-0-isopropiliden- 2-ceto-L-g?lonato, (44.5 rng, 34%) en alta pureza enantiomérica (e.e. >97%) RMN (250 MHz, DMSO) 6=1.20 (3H,s), 1.32 (3H,s), 1.38 (3H,s), 1.40 (3H,s). 1.60 í2H,?n) 1..7R (2H,?n), 2.L6 ílH,?n), 2.75-U.L5 (5H.?n), 1.20 (2H,?n), 3.85 ( 1 H,?n) , 3.95-4.1.0 ( 2H , m ) , 4.05 (3H,S), 4.20 (lH,m), 4.66 (l.H,s).

MÉTODO B Resolución de la mezcla E/Z de CR,S]-a-(metoximino)-a-(l-azabiciclo 2.2.2Hoct-3-il)acetonitrilo Etapa 1 Se disuelve una solución «Je CR,S- (E,Z) ]-«-- (metoxirnir.o)-<x-(l~azabicicloC2.2.2] oct- 3-il) acetonitrilo (41g) en acetato de etilo (100 mi) y se le agrega una solución de ácido 2,3:4 , 6 -<1 i -O- isopropil i den-- -ceto-l_ -guión i co rnonohidratado (22.5g, 0.077 mmoles), en acetato de etilo (400 rnl). Ocurre cristalización mientras reposa por 16 horas. Los cristales se aislan por filtración para dar la sal de 2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulonato, (19.3g, 0.(341 moles, 54%).

Etapa 2 Se lava una solución de CR, S- (E,Z) -J-cr-( metox irnino) -a- (l-azabicicloC2.2.23oct-3-i Dacetonitrilo en acetato de etilo (los licores madre de la cristalización en la etapa 1) con solución acuosa de carbonato «Je potasio al 5%, después se lava 7 7 con solución acuosa saturada de carbonato «le potasio y se concentra. El residuo se disuelve en THF 'apro imadamente solución 30% en peso) y se le agrega ter-butoxido de potasio (5% en peso). Después de 1 hora la reacci n se divide entre acetato de etilo y solución acuosa de carbonato de potasio al 5%. La fase orgánica se separa, se lava (K2CO3 ac. 5%), se seca, se filtra a través de sílice y se concent 1 a para dar una mezcla racémica. La mezcla racemica se usa como material de partida para una resolución de conformidad con la etapa 1.

EJEMPLO 5 Preparación de monoclorhidrato de CR-(Z)JI-a-(metoximino) -a-(l-azabicicloC2.2.2]oct-3-il)acetonitrilo MÉTODO fl Etapa 1- Aislamiento del compuesto del título como base libre. Se disueLve en agua (400 rnl) de la sal del ejemplo 4, método B etapa l (86 g) y la solución se hace básica con carbonato «Je potasio acuoso saturado. La solución se extrae con acetato de etilo (500 mi) y el extracto se lava con carbonato de potasio acuoso a la 5% (2 x lOOml), «Jespués con carbonato de potasio acuoso saturado (2 x 200rnl). Las fases acuosas combinadas se extraen con 400 ml de acetato de etilo adicionales y el extracto se lava corno Anteriormente. Los extractos combinados con acetato de etilo se secan sobre carbonato de potasio y se concentran para dar la base libre (38 y).

Etapa 2- Formación de la sal (compuesto del título). La base libre de la etapa 1 (63g; 0.33 moles) se disuelve en alcohol isopropilico (500 ml) y se le agrega ácido clor ídrico concentrado (20ml, p .33rnoJ.e ) ,. La mezcla se diluye con acetato de etilo (1 litro) y eL sólido se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo (2 x lOOinl) y se seca a temperatura ambiente bajo presión reducida (Im Hg) durante 4 horas para dar el compuesto de tí ulo (43.9g). Una segunda recolección se obtiene concentrando el licor madre en aproximadamente 250 rnl y agregando acetato de etilo (500 ml). Esto se lava y se seca como anter ormente (L4.3g).

MÉTODO B Se suspende CR- (Z) ]-a- (oximino) -cy-d-azabiciclo 2.2.2loct-3-.il) acetoni rilo zwitteri nico «Jel ejemplo 2 (6.0g, 34 rnmoles) en una mezcla de DMSO (42 ml ) y THF (12 rnl) y se agita bajo nitrógeno mientras se enfría a 7°C. Se le agrega en una porción tert-b?tóxido de potasio (3.76g, 33 mmoles). Se quita el baño de enfriamiento y la agitación se continua durante 15 minutos durante los cuales se forma una ->4 solución homogénea y la temperatura e eleva a 13°C. Lsta solución se enfria a 7nC , despu s se Le agrega en forma de gotas una solución e tosí lato de metilo (6.04g, 37 inmoles) en THF (6 ml) manteniendo al mismo tiempo la temperatura «le la mezcla de reacción a <13°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se le agrega en una porción carbonato de potasio acuoso (0.2M, 30 rnl). La temperatura se eleva a aproximadamente 40°C, después se eleva posteriormente a 55-60°C y se mantiene a esta temperatura por 2 horas. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) y los extractos combinados se lavan con carbonato de potasio acuoso (0.2M, l?rnl) y agua (18 mi). Se le agrega 2-propan l (100 ml) y la solución se evapora a un volumen de 10-20 mi. Entonces se le agrega 2-propanol adicional (60 rnl ) y la solución nuevamente se evapora a un volumen de 10-20 mi. El volumen se aumenta a 27 ml con adición de 2-pro?anol y la solución se enfria a 5°C. Se le agrega acido clorhídrico concentrando r2.0 mi, 24 inmoles) lentamente con agitación, manteniendo la tempera ura por debajo de 12°C. Esta mezcla se agita durante 15 minutos, después se le agrega acetato «Je etilo por partes (60 rnl). La mezcla se almacena a 4°C por 16 horas después el sólido cristalino se separa por filtración, se lava con un pequeño volumen de acetato de etilo y después se seca al vacio a 30°C para dar el compuesto del titulo (3.1 g, 40%).

RMN (250 MHz, DMSO) 6=1.75 (2H,m), 1.95 (21-1, m), 2.33 (lH,?n), 3.05-3.28 (4H,m), 3.38-3.55 (3H,?n), 4,08 (3H,s), 11.12(1H,S„ br) .

Abreviaciones: DMSO dimeti lsul fox i do THF tetrahidrofurano EtOAc acetato de etilo

Claims (21)

NOVEDAD DE Lfl INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimien o para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptabLe del mismo: en donde Ri representa en la cual r representa un entero de 2 a 4 , s representa 1 o 2 y t representa 0 o 1; R2 es un grupo OR4 , en donde R¿ es alquilo de C1-4 , alquenilo de C2-4 o alqui ilo de C2--; o un gr-upo OCORs en donde Rs es hidrógeno o R4 ; y R3 es CN; dicho procedimiento compr-ende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

FV

(II) en donde Ri 'os Ri o un grupo "onver i Le al un sino, y R3 ' es un grupo de retiro electrónico, con una fuente de ácido nitroso, y después convi. r iendo el grupo --NOH resultante a =NR2 en donde F?2 es corno se define en la fórmula (I); convirtiendo Ri ' y R3 ' en Ri y R3 cuando sean diferentes de Ri y R3, y después formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable. 2.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación l caracterizado ademas porque (r,s,t) son (2,2,0) y R2 es metoxilo. 3.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 ' es CN.

4.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la fuente de ácido nitroso es un nitrito de metal alcal ino.

5.- Un procedimiento de conformidad con La reivindicación 4, caracterizado además porque el nitrito es nitrito de sodio.

6.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque se separan entre sí diferentes formas estero i someras del compuesto de fórmula (I).

7.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque los isómeros ópticos se resuelven por tratamiento con ácido ,3 :4 , 6-di-0-iso?ro?iliden-2-ceto-L-gulónico.

8.- Un procedimiento para Ja preparación de un compuesto de formula (I?I)r. en donde Ri ' y R3 ' son corno se define en la reivindicación 1; ei procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula ( II) : en donde Ri ' y R3 ' son como se define para la fórmula (Til), con una fuente de ácido nitroso, y después convirtiondo i ' y R3 ' en Ri y R3 cuando sean diferentes «Je i y R3 , y después formando opcionalrnente una sal.

9.- Un procedimiento de con ormidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (r,s,t) son (2,2,0) y R3 ' es CN.

10.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizado además porque la fuente de ácido nitroso es nitrito de sodio.

11.- Un compuesto «Je fórmula (III) corno se define en la reivindicación 8 caracterizado porque Ri ' y R3 ' son Ri y R3 , respectivamente, en forma zwi epónica.

12. CR,<", (7)1 -OÍ ( iuuno) >y - ( 1 -azal>? ci cloT2.2.2. loct-3- 11 )aceton? t ri io zwi 11 er iónico o [R-(Z) I-OÍ- (oximi o) -»y-( 1-azab? c?cloC2.2.2. oct -3-?l)ace on?tr? lo zwittor'iomco.

13.- Un compuesto de fórmula (ti) corno se define en la reivindicación 8.

14. -Acido or-ciano-l-azabí c?clo 2.2.2.1 oc ano- -acet ico.

15.- Un compuesto de formula V: en donde Ri ' y R3 ' son corno se define en la reivindicación 1.

16.- Acido l-azab?cicloC2. . loct-3-ilidencianoace ico.

17.- Un procedimiento para la resolución de CR,Sl-cf-(rnetox?rnmo)-of- (1 -azab?c?cloC2.2.2 loct -3 -iDacetoni t rilo, el cual comprende el tratamiento del compuesto racémico, pr-eparado opcionalmente de conformidad con cualquiera de laß reivindicaciones precedentes l a 5, con ácido 2,3: 4, 6-d?-0-?ßoprop?l?den-2 - ceto-L-gulóruco, separando el isómero R~(Z) resuel o como la sal «Je g?lonato cristalina, racernizando opcionalmente los licores madre con base fuerte y obteniendo una recolección adicional de la sal de gulonato del isómero R-(Z) resuelto repitiendo el procedimiento de tratamiento, y después convirtiendo r-1 isómero R-(Z) resuelto «-^n la base libre o una sal fai macout j carnerite aceptable.

18.- Un procedimiento par-a la resolución de CR,S-(Z) 1 -OÍ- (oxnnino) -or-( 1 -azab?c?cio 2.2.2. loct -3~?l )acetorutr? lo, el cual comprende el tratamiento del compuesto racernico, preparado opcionalrnente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, con ácido L-(+ )- tartárico o D-(-)-malLco, separando el isómero R-(Z) resuelto como la sal «Je tartrato o rnalato cr-istalma y después convn tiendo la sal en la base libre.

19.- Un procedimiento para la preparación de CR~(Z)1-o.-(metox?rni no )-<*-( 1-azab? ciclón .2.2. loct- 3-il Jace oni» rilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende el tratamiento de CR-(Z) l-«- (oxirnino) -a~( 1-azab?c?cloC2.2.2. oct- 3- íl )aceton?tplo, preparado opci onalmente «le conformidad con la reivindicación 18, con base, motilando el producto y después formando opcionalrnente una sal farmacéuticamente aceptable.

20.- Un procedimiento de conformidad con las reivindicaciones l, 7, 17 o 19, para la preparación «Je CR-(Z)]-a-(rnetox?rnino) -a-( l-azab?c?clo 2.2.2. loct -3- 11 )aceton?tr?lo.

21.- Un procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1, 7, 17 o 19 para la preparación «Je nonoclorhidrato de CR- (Z) -a- (rnetoximino) -a- ( 1-azab?c?clo 2.2. . loct- - íl ) ace onit rilo.