ES2321636T3 - Procedimiento para preparar erivados de carbamato de quinuclidinio. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir compuestos de la fórmula (I): ** ver fórmula** en donde: R 1 representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, bencilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo y tiofen-3-ilmetilo; R 2 representa un grupo seleccionado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, piridilo y piridilmetilo; en donde los restos carbocíclicos en los grupos cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden estar opcionalmente puenteados o condensados con otros restos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos o con un resto cíclico que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de oxígeno; estando los grupos cíclicos presentes en R 1 y R 2 opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR''R'''', -CO2R'', -C(O)NR''R'''', -N(R'''''')C(O)-R'', -N(R'''''')-C(O)NR''R'''', en donde R'', R'''' y R'''''' cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o R'' y R'''' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está unido en las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azoniabicíclico, m es un número entero de 0 a 8; n es un número entero de 0 a 4; A representa un grupo seleccionado de -CH 2-, -CH=CR''-, -CR''=CH-, -CR''R''''-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2y -NR''-, en donde R'' y R'''' son como se han definido anteriormente; B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, ciano, nitro -CH=CR''R'''', -C(O) OR'', -OC(O)R'', -SC(O)R'', -C(O)NR''R'''', -NR''C(O)OR'''', -NR''''''C(O)NR''R'''', cicloalquilo, fenilo, naftalenilo, 5,6,7,8tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo; siendo R'', R'''' y R'''''' como se han definido anteriormente; y en donde los grupos cíclicos presentes en el grupo B están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -OR'', -SR'', -NR''R'''', -NHCOR'', -CONR''R'''', -CN, -NO 2 y -COOR''; R'' y R'''' son como se han definido anteriormente; X - representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente; incluyendo todos los estereoisómeros de la fórmula (I) y sus mezclas; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) ** ver fórmula** en donde p es como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula (III) ** ver fórmula** en donde A, B, n y m son como se han definido anteriormente, y en donde W es un grupo saliente para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) ** ver fórmula** b) subsiguientemente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente acilante de la fórmula (V) ** ver fórmula** en donde R 1 y R 2 son como se ha definido anteriormente y G representa un grupo saliente y c) cuando W- representa un grupo distinto de X- cambiar el ion W - en el producto de la etapa b) por el ion X - usando métodos estándar de intercambio aniónico; para dar los compuestos de fórmula (I), donde un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo alquenilo o alquinilo inferior contiene de 2 a 8 átomos de carbono.
Description
Procedimiento para preparar derivados de
carbamato de quinuclidinio.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para preparar derivados de carbamato que tienen la
estructura de fórmula (I):
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en
donde:
R^{1} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo y
tiofen-3-ilmetilo;
R^{2} representa un grupo seleccionado de
alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior
opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente
sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo
saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo y
piridilmetilo; en donde los restos carbocíclicos en los grupos
cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden
estar opcionalmente puenteados o condensados con otro resto
carbocíclico saturado, insaturado o aromático o con un resto cíclico
que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de oxígeno;
estando los grupos cíclicos presentes en R^{1}
y R^{2} opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o
ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior
lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio
inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro,
ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'', en donde
R', R'' y R''' cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico;
p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está unido en
las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azoniabicíclico,
m es un número entero de 0 a 8;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH_{2}-, -CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R''-, -C(O)-,
-O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}- y
-NR'-, en donde R' y R'' son como se han definido
anteriormente;
B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo
seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente
sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, ciano, nitro
-CH-CR'R'', -C(O)OR',
-OC(O)R', -SC(O)R',
-C(O)NR'R'', -NR'C(O)OR'',
-NR'''C(O)NR'R'', cicloalquilo, fenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo;
siendo R', R'' y R''' como se han definido anteriormente; y en
donde los grupos cíclicos presentes en el grupo B están
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -OR', -SR', -NR'R'',
-NHCOR', -CONR'R'', -CN, -NO_{2} y -COOR'; R' y R'' son
como se han definido
anteriormente;
anteriormente;
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido monovalente o polivalente;
incluyendo todos los
estereoisómeros de la fórmula (I) y sus
mezclas.
En los compuestos de amonio cuaternario de
fórmula (I) un equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con
la carga positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de
diversos ácidos minerales tales como por ejemplo, cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico
tal como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato,
fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato,
formiato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
X^{-} es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro,
bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato,
formiato, metanosulfonato, maleato, oxalato o succinato. Más
preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro, formiato,
trifluoroacetato o metanosulfonato.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I), pueden tener uno o más carbonos
asimétricos. Todos los posibles estereoisómeros están incluidos,
tales como compuestos de fórmula (I) en la que el carbono de la
posición 3 del anillo azoniabicíclico tiene configuración R o S.
Todos los isómeros sencillos y mezclas de los isómeros caen dentro
del alcance de la presente invención.
Algunos de los derivados de carbamato que pueden
prepararse según el procedimiento de la presente invención se han
descrito en las solicitudes de patentes internacionales WO02/00652,
WO03/053966, WO02/051841 y WO2004/000840.
Las solicitudes de patentes antes mencionadas
describen un procedimiento para preparar los compuestos que
comprende las etapas de obtener un carbamato de un aminoalcohol de
fórmula (II) seguido por la cuaternización del carbamato para
proporcionar los compuestos cuaternizados de la fórmula (I).
Aunque el proceso anteriormente mencionado es en
ciertos aspectos satisfactorio, se ha ideado ahora un procedimiento
mejorado que permite la preparación de los compuestos de fórmula (I)
con mayores rendimientos.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la
fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, el cual
comprende las etapas de:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
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- \quad
- en donde p es como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula (III)
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- \quad
- en donde A, B, n y m son como se han definido anteriormente, y en donde
- \quad
- W es un grupo saliente tal como un halógeno o un éster sulfonato, por ejemplo un átomo de Cl, Br o I o un grupo metanosulfonato, o p-toluensulfonato, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV)
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- b)
- subsiguientemente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente acilante de la fórmula (V)
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- \quad
- en donde G representa un grupo saliente tal como:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- y en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente; y
- c)
- cuando W^{-} representa un grupo distinto de X^{-}, cambiar el ion W^{-} en el producto de la etapa b) por el ion X^{-} usando métodos estándar de intercambio aniónico
- \quad
- para proporcionar la sal de amonio cuaternario de la fórmula (I).
Así, contrariamente a los métodos previos, el
procedimiento de la invención transcurre primeramente por
cuaternización de los aminoalcoholes de fórmula (II) seguida por
acilación de los alcoholes de amonio cuaternario (IV) resultantes
para proporcionar los compuestos de la fórmula (I). Hemos encontrado
que, sorprendentemente, llevando a cabo el proceso del modo
anterior los compuestos se obtienen con mayor rendimiento.
En una realización de la presente invención el
grupo saliente G del agente acilante de fórmula (IV) se selecciona
de átomos de halógeno, preferiblemente de átomos de cloro o
bromo.
En otra realización de la presente invención el
grupo saliente G del agente acilante de fórmula (IV) es un grupo de
fórmula -OR^{IV}, en donde R^{IV} se selecciona
preferiblemente de entre el grupo que consiste en grupos metilo,
etilo, fenilo y 4-nitrofenilo.
En todavía otra realización de la presente
invención la etapa de reacción a) se lleva a cabo a reflujo en
tetrahidrofurano.
En todavía otra realización de la presente
invención la etapa de reacción b) se lleva a cabo por adición de
los compuestos de fórmulas (IV) y (V) sobre una suspensión de
hidruro sódico en dimetilformamida.
De acuerdo con la presente invención la primera
etapa de la ruta sintética consiste en la cuaternización de un
aminoalcohol de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para
proporcionar el compuesto de fórmula
(IV).
(IV).
Los aminoalcoholes de fórmula (II) son
compuestos conocidos descritos en la técnica anterior. Véanse, por
ejemplo WO93/15080, Grob, C.A. et al. Helv. Chim. Acta
(1958), 41, 1184-1190, Ringdahl, R. Acta Pharm Suec.
(1979), 16, 281-283, o están comercialmente
disponibles en CU Chemie Uetikon GmbH.
Los agentes de cuaternización de fórmula (III) o
sus procesos de preparación se han descrito en la solicitud de
patente internacional WO 2004/000840 A2.
\newpage
Un ejemplo de los métodos sintéticos que pueden
emplearse para obtener compuestos de la fórmula (III) se describe a
continuación.
Los compuestos de fórmula (III) en los que n = 0
y A = -O-, -S- o -NR'-, en donde R'
es como se ha definido anteriormente pueden obtenerse por reacción
del derivado correspondiente de alcohol, tiol o amina de fórmula
B-AH o su sal sódica o potásica con un agente
alquilante de la fórmula general
Y-(CH_{2})_{m}-W, en donde W es como se
ha definido anteriormente e Y es un grupo saliente tal como un átomo
de halógeno o un grupo éster sulfonato. En otros ejemplos, los
compuestos de la fórmula general (III), en la que n\geq1 se
sintetizaron a partir del derivado de alcohol correspondiente de la
fórmula general (VII) por métodos conocidos.
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Los derivados de amonio cuaternario de la
fórmula general (IV) pueden prepararse como se describe en el
esquema siguiente (figura 1) por reacción de un agente alquilante
de la fórmula general (III) con los aminoalcoholes de la fórmula
(II). La síntesis se realiza en particular como se muestra en la
figura 1.
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La reacción mostrada en la figura 1 puede
llevarse a cabo en diferentes disolventes, como por ejemplo un
disolvente de tipo éter, tal como THF, un disolvente clorado tal
como CHCl_{3}, un disolvente cetónico, tal como acetona o
metilisobutilcetona (MIBK), DMSO, acetonitrilo o disolventes mixtos
de los mismos, a una temperatura que varía desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En algunos
casos puede usarse un exceso de agente alquilante como
disolvente.
Las condiciones preferidas para el proceso
mostrado en la figura 1 son las siguientes:
Una mezcla de los compuestos (II) y (III) se
calentó a reflujo en tetrahidrofurano. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el producto de fórmula (IV) se aisló de
acuerdo con los métodos descritos en la sección experimental u
otros métodos descritos en la técnica tal como las metodologías de
extracción en fase sólida o HPLC/MS preparati-
vas.
vas.
\newpage
La presente invención proporciona una segunda
etapa en la fabricación de los compuestos de la fórmula (I) que
consiste en la reacción de los compuestos de fórmula (IV) con
derivados de la fórmula (V) como se muestra en la figura 2.
El proceso descrito en la figura 2, en la que G
representa un grupo saliente como se ha definido previamente puede
ser llevado a cabo en diferentes condiciones.
La reacción puede realizarse en diferentes
disolventes orgánicos, tales como CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2},
1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tolueno,
dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano,
dimetoxietano, dietoxietano o disolventes mixtos de los mismos a
una temperatura que varía de 0ºC hasta la temperatura de reflujo
del disolvente. La reacción puede realizarse en presencia de una
base, tal como por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico,
metóxido sódico, etóxido sódico, trietilamina, diisopropiletilamina,
dimetilaminopiridina (DMAP) o DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
Como es conocido en la técnica, cuando se usa una base tal como
hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico o etóxido sódico
se requiere un disolvente inerte. Ejemplos de disolventes inertes
incluyen dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano,
dimetoxietano, dietoxietano, tolueno o disolventes mixtos de los
mismos.
Las condiciones preferidas para el procedimiento
mostrado en la figura 2 son las siguientes:
Sobre una suspensión de una base tal como
hidruro sódico en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida,
se añadieron simultáneamente y de un modo lento dos soluciones
separadas de los compuestos (IV) y (V). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente. Luego se añadió agua y los disolventes se
evaporaron a presión reducida. El residuo se extrajo con un
disolvente orgánico como por ejemplo diclorometano y una solución
acuosa que contenía una sal bromuro tal como bromuro potásico (una
solución a aproximadamente 65%). El disolvente orgánico se evaporó
y el residuo se purificó siguiendo los métodos descritos en la
técnica (por ejemplo por trituración con diferentes disolventes
orgánicos, preparación por cromatografía HPLC/MS preparativa, o
metodologías de extracción de fase
sólida).
sólida).
Si W^{-} representa un grupo distinto de
X^{-}, la sal de amonio cuaternario de fórmula (I) se produce a
partir del producto de fórmula (Ia) obtenido en el proceso mostrado
en la figura 2 llevando a cabo un intercambio aniónico de acuerdo
con los métodos estándar para reemplazar el anión W^{-} por el
anión X^{-} deseado tales como los métodos de reacción para
intercambio de aniones.
Los compuestos de la fórmula general (V), en
donde G es un grupo saliente como se han definido previamente,
pueden prepararse a partir de las aminas secundarias
correspondientes de la fórmula (VI) (figura 3) de acuerdo con los
procedimientos descritos en la bibliografía).
Los compuestos de la fórmula (V) en los que G es
un grupo cloro pueden prepararse por la reacción de la amina
correspondiente de la fórmula (VI) con una fuente de fosgeno tal
como trifosgeno como se ha descrito en M. Saraswati et al.
Drug Development Research (1994), 31, 142-146; G.M.
Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617; GB
1246606; US 2762796; WO 2002/051841 A1 o WO 2004/000840 A2.
Los compuestos de la fórmula (V) en la que G es
un grupo cloro o bromo pueden prepararse de acuerdo con el método
descrito en N. Schindler et al, Chemische Berichte (1971),
104(3), 969-71.
Los compuestos de la fórmula (V) en la que G es
un grupo de la fórmula -OR^{IV}, por ejemplo un grupo
metoxi, etoxi, fenoxi o fenoxi sustituido, pueden prepararse por
métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción de la
amina de fórmula (VI) con el cloroformiato correspondiente en un
disolvente inerte, tal como CH_{2}Cl_{2},
1,2-dicloroetano, THF, tolueno o DMF en presencia de
una base, tal como trietilamina, a una temperatura en el intervalo
de 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente como se
describe, por ejemplo, en EP 0 801 067 B1.
Los compuestos en los que G es un grupo
imidazol-1-ilo pueden prepararse por
métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción de la
amina correspondiente de fórmula (VI) con
N,N'-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente tal
como CH_{2}Cl_{2}, acetonitrilo, DMF o THF. La reacción puede
realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina o
dimetilaminopiridina como se ha descrito, por ejemplo, en L.A.
Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Wiley,
1995, Volume 2, 1006-1010.
Los compuestos en los que G es un grupo
O-succinimidilo pueden prepararse por
reacción de la amina correspondiente de fórmula (VI) con carbonato
de N,N'-disuccinimidilo (DSC) en un disolvente, tal
como acetonitrilo o CH_{2}Cl_{2} y en presencia de una base,
tal como trietilamina o diisopropiletilamina, como se describe por
ejemplo en L.A. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis, Wiley, 1995, Volume 4, 2304-5 o Takeda K.
et al, Tetrahedron Letters, Vol 24, nº 42, pp.
4569-4572, 1983.
Las aminas de la fórmula general (VI) que no
están comercialmente disponibles se pueden preparar por síntesis de
acuerdo con métodos estándares, tal como alquilación de anilinas o
alquilación reductora. Por ejemplo, las aminas en las que R^{1}
es tiofen-2-ilmetilo opcionalmente
sustituido o furan-2-ilmetilo
opcionalmente sustituido y R^{2} es como se ha definido
anteriormente, se pueden obtener por alquilación reductora. El
aldehído correspondiente se trata con la amina primaria
correspondiente para formar una imina, que se reduce con
borohidruro sódico en metanol para obtener la amina secundaria.
Tal como se usan en la presente memoria, un
grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser lineal o
ramificado, y típicamente es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo
inferior. Un grupo alquilo inferior contiene 1 a 8, preferiblemente
1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo,
incluyendo i-propilo, butilo, incluyendo
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo, 1-metilbutilo,
1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo,
n-hexilo o 1-etilbutilo. Más
preferiblemente un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 4 átomos
de carbono. Un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo
inferior pueden contener 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, átomos de
carbono. Ejemplos incluyen vinilo, alilo,
1-propenilo, 4-pentenilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo o grupos
3-butinilo. Más preferiblemente, un grupo alquenilo
o alquinilo inferior contienen 2 a 4 átomos de carbono.
Grupos alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores
opcionalmente sustituidos mencionados en la presente memoria
incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores lineales o
ramificados como se han definido anteriormente, que pueden estar no
sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más
sustituyentes, por ejemplo, con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando
están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser
el mismo o diferente. Los sustituyentes son típicamente átomos de
halógeno, preferiblemente átomos de flúor, y grupos hidroxi
o
alcoxi.
alcoxi.
Los grupos alcoxi y alquiltio mencionados en la
presente memoria son típicamente grupos alcoxi y alquiltio
inferiores, es decir grupos que contienen de 1 a 8, preferiblemente
1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, siendo la
cadena hidrocarbonada lineal o ramificada y opcionalmente sustituida
en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con
1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
Los sustituyentes son típicamente átomos de halógeno, más
preferiblemente átomos de flúor, y grupos hidroxi. Los grupos alcoxi
sustituidos opcionalmente preferidos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi. Los grupos alquiltio opcionalmente
sustituidos incluyen metiltio, etiltio,
n-propiltio, i-propiltio,
n-butiltio, sec-butiltio,
t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio,
hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o
2-hidroxipropiltio.
Los grupos cíclicos mencionados en la presente
memoria incluyen, salvo que se especifique otra cosa, grupos
carbocíclicos y heterocíclicos. Los grupos cíclicos pueden contener
uno o más anillos. Los grupos carbocíclicos pueden ser aromáticos o
alicíclicos, por ejemplo grupos cicloalquilo. Los grupos
heterocíclicos también pueden incluir grupos heteroarilo.
Los grupos cicloalquilo y los grupos alicíclicos
mencionados en la presente memoria, a no ser que se especifique
otra cosa, pueden contener típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Los grupos cicloalquilo y los anillos alicíclicos de 3 a 7 átomos
de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
Tal como se usa en la presente memoria un grupo
aromático típicamente contiene de 5 a 14, preferiblemente 5 a 10
átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen fenilo y
naftalenilo.
Un grupo heterocíclico o heteroaromático
mencionado en la presente memoria es típicamente un grupo de 5 a 10
miembros, tal como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente, están
presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2
heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser de
un solo anillo o de dos o más anillos condensados en donde al menos
un anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos heterocíclicos
incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolilo,
pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y
tienilo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo,
pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, triazolilo
y pirazolilo.
Tal como se usa en la presente memoria un átomo
de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido
o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo cítrico,
fumárico, maleico, málico, fórmico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico.
En los compuestos de amonio cuaternario que
pueden prepararse siguiendo el proceso de la presente invención un
equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con la carga
positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de diversos
ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal
como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato,
citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, formiato,
metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X^{-} es
preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, formiato,
metanosulfonato, maleato, oxalato o succinato. Más preferiblemente
X^{-} es cloruro, bromuro, formiato, trifluroacetato o
metanosulfonato.
Entre los compuestos que pueden prepararse
siguiendo el proceso de la invención se prefieren aquellos en los
que R^{1} representa un grupo seleccionado de fenilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo; los grupos
cíclicos presentes en R^{1} están opcionalmente sustituidos con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH,
alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido,
nitro, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R',
-C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'', en donde
R', R'' y R''' cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico.
También es preferida la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
donde R^{2} representa un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo
inferior, cicloalquilo saturado o insaturado, fenilo, bencilo,
fenetilo, furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y
piridilmetilo o un grupo cicloalquilmetilo saturado o insaturado
que tiene al menos un sustituyente y se selecciona de
ciclopropilmetilo sustituido, ciclobutilmetilo sustituido y
ciclopentilmetilo sustituido; los sustituyentes de los grupos
cíclicos presentes en R^{2} son uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal
o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'',
-CO_{2}R', -C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'', en donde
R', R'' y R''' cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico.
Una realización adicional preferida es la
preparación de compuestos de fórmula (I) como se han definido
anteriormente en la que R^{1} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo o
furan-3-ilmetilo, los grupos
cíclicos presentes en R^{1} están opcionalmente sustituidos con
uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo,
metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo,
terc-butilo, hidroxi y ciano.
Particularmente preferida es la preparación de
compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} representa un grupo
seleccionado de fenilo,
furan-2-ilmetilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
5-metilfuran-2-ilmetilo,
4-fluoro-2-metilfenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
3-metil-tiofen-2-ilmetilo,
4,5-dimetil-tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
5-metil-furan-2-ilmetilo,
5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetilo
y
2,5-dimetil-furan-3-ilmetilo.
Otra realización preferida es la preparación de
compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, en la
que R^{2} representa un grupo
pent-4-enilo, pentilo, butilo,
alilo, bencilo, tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo, fenetilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo, estando los grupos
cíclicos presentes en R^{2} opcionalmente sustituidos con uno a
tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo,
metoxi, trifluorometilo, etilo, terc-butilo, hidroxi
y ciano.
Una realización particularmente preferida es la
preparación de compuestos en la que R^{2} representa un grupo
seleccionado de bencilo,
tiofen-2-ilmetilo,
3-fluorobencilo,
2,4,5-trifluorobencilo,
3,4,5-trifluorobencilo,
5-bromotiofen-2-ilmetilo,
2-(3,4-dimetoxifenil)etilo,
3-metiltiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetilo,
4,5-dimetilfuran-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
2-fluoro-4-metoxibencilo,
2-(4-fluorofenil)etilo, butilo,
pent-4-enilo y ciclopentilo.
Una realización adicional preferida es la
preparación de compuestos de la fórmula (I) en donde A es
-CH_{2}-, m y n son ambos 0, y B representa un grupo
seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R'',
-C(O)OR', -OC(O)R',
-SC(O)R', -C(O)NR'R'',
-NR'C(O)OR'', -NR'''C(O)NRR'',
cicloalquilo, fenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo; R',
R'' y R''' son como se han definido anteriormente; y en donde los
grupos cíclicos presentes en el grupo B están opcionalmente
sustituidos con uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados de
halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, fenilo, -OR', -SR', -NR'R'', -NHCOR',
-CONR'R'', -CN, -NO_{2} y -COOR'; R' y R'' como se han
definido anteriormente.
En otras realizaciones se preparan compuestos de
la fórmula (I) en donde A es -CH_{2}-, B es como se ha
definido anteriormente y al menos uno de m y n no es 0.
También es preferida la preparación de
compuestos de fórmula (I) en la que B representa un grupo
tiofen-2-ilo o un grupo fenilo que
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados de átomos de halógeno, o grupos hidroxi, metilo,
-CH_{2}OH, -OMe, -NMe_{2}, -NHCOMe, -CONH_{2}, -CN, -NO_{2},
-COOMe, o -CF_{3}. Los compuestos más preferidos son
aquellos en los que B representa un grupo fenilo,
4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo o
tiofen-2-ilo.
En realizaciones particularmente preferidas se
preparan los compuestos de la fórmula (I) en la que n = 0 ó 1; m es
un número entero de 1 a 6; y A representa un grupo
-CH_{2}-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- o
-S-. Más preferida es la preparación de los compuestos
en los que m es 1, 2 ó 3 y A representa un grupo
-CH_{2}-, -CH=CH-, o -O-.
Preferiblemente, se preparan los compuestos de
la fórmula (I) en la que la secuencia
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
representa un grupo seleccionado de
3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo,
3-fenilalilo, fenetilo,
3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tiofen-2-ilpropilo,
alilo, heptilo, 3-cianopropilo,
2-etoxietilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo y metilo.
Se prefiere emplear el procedimiento de la
invención para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la
que X^{-} representa un anión cloruro, bromuro, formiato,
trifluoroacetato o metanosulfonato.
También se prefiere usar el procedimiento de la
invención para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la
que p es 2 y/o en donde el anillo azoniabicíclico está sustituido en
la posición 3.
El procedimiento de la presente invención puede
usarse para preparar compuestos de la fórmula (I) que tienen uno o
más carbonos asimétricos. Pueden prepararse todos los posibles
estereoisómeros tales como compuestos de fórmula (I) en donde el
carbono de la posición 3 del anillo azoniabicíclico tiene la
configuración R o S. La preparación de todos los isómeros sencillos
y mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la presente
invención.
El procedimiento de la presente invención puede
emplearse en particular para la preparación de los compuestos
siguientes:
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-il-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-Alil-3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-(2-fenoxi-etil)-3-(R)-(fenil-tiofen-2-ilmetil-carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(fenetilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-heptil-3-(R)(pent-4-enilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azonia
biciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-(2-fenoxietil)-3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)(aliltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azonia
biciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(furan-2-ilmetilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-Alil-3-(R)(bis-furan-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-1-(2-fenoxietil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorofenil)-(3,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(5-bromotiofen-2-ilmetil)-(2,4,5-trifluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(4-etoxicarbonilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-1-fenetil-3-[tiofen-3-ilmetil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-[furan-3-ilmetil-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2,5-dimetilfuran-3-ilmetil)-(2-fluoro-4-metoxibencil)carbamoiloxi]-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-1-alil-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[butil-(2,5-difluorofenil)carbamoiloxi]-1-heptil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-[(2,6-difluorofenil)pent-4-enilcarbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[ciclopentil-(4,5-dimetiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorofenil)-(3,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(5-etiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Formiato de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(4-etoxicarbonilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
y
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-heptil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Formiato de
(3R)-1-(2-etoxietil)-3-(furan-2-ilmetiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Formiato de
(3R)-3-(furan-2-ilmetilfiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\newpage
Los métodos de síntesis descritos en la presente
invención serán ilustrados adicionalmente por los siguientes
ejemplos. Dichos ejemplos se dan sólo a modo de ilustración y no han
de entenderse como limitativos.
Las estructuras de los compuestos preparados se
confirmaron por ^{1}H-NMR y MS. NMR se registraron
usando un espectrofotómetro Varian Gemini-200 NMR
operando a una frecuencia de 200 ó 300 MHz. Se empleó
tetrametilsilano como referencia y las muestras se disolvieron en
dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d_{6}) o
cloroformo deuterado (CDCl_{3}).
La pureza de los productos se determinó por
HPLC, en un instrumento Alliance 2795 Waters equipado con un
detector de conjunto de diodos (DAD) y un detector de masas ZMD o
ZQ (ionización por electropulverización). El método de HPLC empleó
una columna Symmetry C18 (3,5 \mum, 21 x 100 mm) y la fase móvil
estaba compuesta por dos fases: la fase A: solución acuosa
tamponada (ácido fórmico/amoníaco) a pH: 3. La fase B: una mezcla
50:50 de acetonitrilo/metanol con formiato amónico. El gradiente
fue de 0% a 95% de la fase B en 10 minutos.
Los experimentos de HPLC-MS
preparativa se realizaron en un instrumento Gilson equipado con una
bomba binaria, (bomba de pistón Gilson 321); un desgasificador a
vacío (Gilson 864); un inyector-colector de
fracciones (aparato de manejo de líquidos Gilson 215); dos módulos
de inyección, analítico y preparativo (Gilson 819); una válvula
(Gilson Valvemate 7000); un dispositivo de división 1/1000 (Acurate
by LC Packings); una bomba de reposición (Gilson 307); un detector
de conjunto de diodos (Gilson 170) y un detector de MS (un
Thermoquest Finningan aQa, un espectrofotómetro de masa cuadripolar
con modos de ionización ES y APCI). El instrumento de
HPLC-MS fue controlado por un PC de marca IBM.
Los cloruros de carbamoílo intermedios
siguientes de la fórmula general (V) se han preparado según el
método representado en la figura 3 siguiendo los procedimientos
descritos en: M. Saraswati et al. Drug Development Research
(1994); 31, 142-146; G.M. Shutske et al., J.
Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617; GB 1246606; US 2762796; WO
2002/051841 A1; WO 2004/00840 A2.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-1
A una solución de 50 g (0,27 moles) de
bencilfenilamina en 350 ml de metilisobutilcetona se añadieron
lentamente con agitación 40 g (0,13 moles) de trifosgeno en 260 ml
de metilisobutilcetona manteniendo la temperatura por debajo de
25ºC. La reacción se dejó continuar a temperatura ambiente durante
20 horas. El disolvente se concentró a vacío para proporcionar 75,5
g (100%) del compuesto del epígrafe.
[M+1]^{+}: 246.
La bencilfenilamina está comercialmente
disponible.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-2
A una solución de 5 g (33 mmoles) de
butilanilina en 35 ml de cloruro de metileno se añadieron lentamente
con agitación 5 g (17 mmoles) de trifosgeno en 35 ml de cloruro de
metileno manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. La reacción
se llevó a reflujo durante 6 horas. El disolvente se concentró a
vacío para proporcionar 7,7 g de un residuo. Este residuo se
purificó por filtración a través de gel de sílice empleando acetato
de etilo como eluyente para obtener 7,0 g de un producto puro
(99%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 2H),
1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
MS [M+1]^{+}: 212.
La butilanilina está comercialmente
disponible.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-3
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito para el producto intermedio
I-2. El rendimiento fue 2,81 g, 70%.
\newpage
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 4,56-4,58
(m, 4H), 6,45-6,46 (m, 2H),
6,99-7,10 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,66 (m, 1H).
MS [M+1]^{+}: 256.
La
furan-2-ilmetiltiofen-2-ilmetilamina
se preparó por alquilación reductora a partir del
tiofen-2-carbaldehído y
2-furfurilamina siguiendo condiciones estándar. Esta
amina también está comercialmente disponible.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-4
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto intermedio
I-2. El rendimiento de la etapa fue 2,1 g, 49%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 2,26 (s, 3H),
2,69-2,77 (m, 2H), 3,50-3,59 (m,
2H), 3,72 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,60 (s, 1H),
6,07(m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,69-6,89 (m, 3H).
MS [M+1]^{+}: 338
La
2-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)amina^{(1)}
se preparó por alquilación reductora a partir de
2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina y
5-metilfuran-2-carbaldehído
según condiciones estándares.
^{(1)}La
2-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)amina
ha sido descrita en WO 2004/000840 A2 como I-5.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-5
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito para el producto intermedio
I-2. El rendimiento de la etapa fue 6,2 g, 90%.
MS [M+1]^{+}: 314.
La
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)amina^{(2)}
se preparó por alquilación reductora a partir de
m-tolilamina y
2,4,5-trifluorobenzaldehído siguiendo las
condiciones estándar.
^{(2)}La
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)amina
ha sido descrita en WO 2004/000840 A2 como I-7.
Los siguientes compuestos intermedios de fórmula
general (IV) se han preparado siguiendo el método representado en
la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-6
Se mezclaron 15 g (118 mmoles) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
34,5 g de
1-bromo-3-fenilpropano
(173 mmoles) y 225 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se llevó a
reflujo durante aproximadamente 7 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se separó por filtración y se secó a
vacío en un horno para dar 38,6 g de un producto puro (100%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1.70-2.11
(m, 6H), 2.51-2.61 (m, 2H), 3.04 (m, 1H),
3.19-3.40 (m, 7H), 3.68 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 5.58
(d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.19-7.34 (m, 5H).
MS [M-Br]^{+}: 246.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-7
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el método descrito para el producto intermedio
I-6. El rendimiento fue 5,4 g, 96%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,74-2,14
(m, 4H), 3,08 (m, 1H), 3,29-3,44 (m, 5H), 3,70 (m,
1H), 4,01-4,10 (m, 3H), 5,58 (d, 1H, J= 3,3 Hz),
6,49 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 15,6 Hz), 7,35-7,44
(m, 3H), 7,57-7,60 (m, 2H).
MS [M-Br]^{+}: 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-8
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el método descrito para el producto intermedio
I-6. El rendimiento fue 2,8 g, 97%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,60-2,15
(m, 6H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,10 (m, 1H),
3,18-3,40 (m, 7H), 3,65 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,59
(d, 1H, J= 3,5 Hz), 6,85-7,10 (m, 2H), 7,35 (m,
1H).
MS [M-Br]^{+}: 252.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-9
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el método descrito para el producto intermedio
I-6. El rendimiento fue 9,1 g, 86%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,85-0,89
(m, 2H), 1,10-1,27 (m, 8H),
1,60-2,11 (m, 7H), 2,99 (m, 1H),
3,12-3,35 (m, 7H), 3,64 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 5,56
(d, 1H, J= 3,3 Hz).
MS [M-Br]^{+}: 226.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-10
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el método descrito para el producto intermedio
I-6. El rendimiento fue 7,1 g, 100%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,13 (t, 3H, J= 8 Hz, J'=
14 Hz), 1,72-2,11 (m, 4H), 3,14 (m, 1H),
3,31-3,53 (m, 9H), 3,70-3,79 (m,
3H), 4,05 (m, 1H), 5,58 (d, 1H, J= 4 Hz).
MS [M-Br]^{+}: 200.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio
I-11
Se mezclaron 1,4 g (11 mmoles) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
2,5 g de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
(13,7 mmoles) y 35 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se llevó a
reflujo durante aproximadamente 16 horas. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente el disolvente se decantó y se añadió éter
isopropílico. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos
y luego se decantó el disolvente. La misma operación se repitió y
finalmente se añadió cloruro de metileno. El disolvente se evaporó y
el residuo se secó en un horno a vacío para dar 3,7 g de un
producto puro (100%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,72-2,12
(m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,26-3,58 (m, 14H),
3,69-3,82 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 5,57 (d, 1H, J=
3,6 Hz).
MS [M-Br]^{+}: 230.
Los siguientes compuestos de la fórmula general
(I) se han preparado siguiendo el método representado en la figura
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se mezclaron 0,34 g (8,5 mmoles) de hidruro
sódico, dispersión al 60% en aceite mineral, y 10 ml de
dimetilformamida. Simultáneamente se añadieron lentamente dos
soluciones de 2,8 g de bromuro de
(3R)-3-(hidroxi-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-6) (8,6 mmoles) en 40 ml de
dimetilformamida y 2,0 g de cloruro de bencilfenilcarbamoílo
(producto intermedio I-1) (8,1 mmoles) en 40 ml de
dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
3 horas. Se añadió agua y los disolventes se evaporaron bajo presión
reducida. El residuo se extrajo con diclorometano y agua que
contenía bromuro potásico (solución al 65%). Esta operación se
repitió dos veces. El disolvente orgánico se evaporó y el residuo
se trató con 5 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de
metilisobutilcetona. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. El sólido se separó por
filtración, se lavó con 10 ml de metilisobutilcetona y se secó en
un horno a vacío para dar 2,0 g de un producto puro (46%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-2,00
(m, 6H), 2,18 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,95-3,44 (m,
7H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00 (m, 1H),
7,19-7,36 (m, 15H).
MS [M-Br]^{+}: 455;
p.f.: 101ºC; Contenido de bromuro: 99.3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
cloruro de butilfenilcarbamoílo (producto intermedio
I-2) y bromuro de
(3R)-3-hidroxi-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-7). El producto oleoso
obtenido se trató con n-hexano a temperatura
ambiente durante una noche. El sólido resultante se separó por
filtración y se secó a vacío dando 1,7 g de un producto puro
(42%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 2H),
1,40 (m, 2H), 1,70-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H),
3,2-3,4 (m, 6H), 3,64 (m, 2H),
3,88-4,07 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,45 (m, 1H),
6,83-6,88 (d, 1H), 7,23-7,45 (m,
7H), 7,60 (m,
2H).
2H).
MS [M-Br]^{+}: 419;
p.f.: 144ºC; Contenido de bromuro: 100.5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se mezclaron 0,50 g (12,5 mmoles) de hidruro
sódico, una dispersión al 60% en aceite mineral, y 12 ml de
dimetilformamida. Simultáneamente se añadieron lentamente dos
soluciones de 2,5 g de bromuro de
(3R)-3-hidroxi-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-8) (7,5 mmoles) en 35 ml de
dimetilformamida y 1,5 g de cloruro de butilfenilcarbamoílo
(producto intermedio I-2) (7,1 mmoles) en 35 ml de
dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. Se añadió agua y los disolventes se evaporaron bajo presión
reducida. El residuo se extrajo con diclorometano a partir de agua
que contenía bromuro potásico (solución al 65%). Esta operación se
repitió dos veces. El disolvente orgánico se evaporó y el residuo
se trató con 16 ml de metilisobutilcetona, 130 ml de hexano y 50 ml
de ciclohexano. La suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El sólido se separó por filtración y
se secó en un horno a vacío para dar 2,48 g de un producto
puro
(70%).
(70%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (m, 3H),
1,24-1,31 (m, 2H), 1,42 (m, 2H),
1,60-2,21 (m, 7H), 2,85 (m, 2H),
3,0-3,50 (m, 7H), 3,60-3,69 (m, 2H),
3,85 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H),
7,28-7,43 (m, 6H).
MS [M-Br]^{+}: 427;
p.f.: 127ºC; Contenido de bromuro: 99.8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
bromuro de
(3R)-3-(hidroxi-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-6) y cloruro de
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoílo
(producto intermedio I-5). El producto oleoso
obtenido se trató con éter diisopropílico a temperatura ambiente
durante una noche. El sólido resultante se separó por filtración y
se secó en un horno a vacío para dar 0,6 g de un producto puro
(32%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,60
(m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H),
1,80-2,10 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,60
(t, 2H), 3,05-3,55 (m, 7H),
3,80-3,90 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,98 (m, 1H),
7,00-7,15 (m, 2H), 7,15-7,40 (m,
7H), 7,40-7,60 (m, 2H).
MS [M-Br]^{+}: 523;
p.f.: 113.1-114.8ºC; Contenido de bromuro:
96.3%.
\newpage
Ejemplo
5
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
cloruro de
2-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoílo
(producto intermedio I-4) y bromuro de
(3R)-1-heptil-3-hidroxi-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-9). El aceite resultante se
disolvió en metilisobutilcetona y se trató con
n-hexano a temperatura ambiente durante una hora. El
sólido resultante se separó por filtración y se secó en un horno a
vacío dando 1,8 g de un producto puro (59%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (m, 3H), 1,28 (m, 8H),
1,62 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 4H),
2,24-2,28 (m, 4H), 2,66-2,72 (m,
2H), 3,09-3,50 (m, 9H), 3,65-3,83
(m, 7H), 4,36 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,27 (s, 1H),
6,65-6,88 (m, 3H).
MS [M-Br]^{+}: 527;
p.f.: 121.0-121.9ºC; Contenido de bromuro:
95.3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo de
cloruro de
furan-2-ilmetil-tiofen-2-ilmetilcarbamoílo
(producto intermedio I-3) y bromuro de
(3R)-1-(2-etoxietil)-3-hidroxi-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-10), el producto de reacción
se purificó por HPLC/MS preparativa para dar 53 mg del
formiato.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,17 (t, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,52 (m, 1H),
3,20-4,15 (m, 12H), 4,39 (m, 1H), 4,51 (m, 1H),
4,63 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 6,18-6,32 (m, 1H), 6,35
(m, 1H), 6,89-6,98 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m,
1H), 8,59 (s, 1H).
MS [M-HCOO]^{+}:
419.
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: Symmetry C18, 100 A, 5 \mum 19 x 100
mm, Waters.
Fase móvil: A (H_{2}O, HCOONH_{4} al 0,1%,
pH = 3) y B (AcN, HCOONH_{4} al 0,1%, pH = 3) desde 20% de B
hasta 45% de B en 12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
cloruro de
furan-2-ilmetil-tiofen-2-ilmetilcarbamoílo
(producto intermedio I-3) y bromuro de
(3R)-3-hidroxi-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-11). El producto de reacción
se purificó por HPLC/MS preparativa para dar 37 mg del
formiato.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,01 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,33 (s, 3H),
3,40-4,10 (m, 14H), 4,39 (m, 1H),
4,42-4,65 (m, 3H), 5,13 (m, 1H),
6,19-6,31 (m, 1H), 6,35 (m, 1H),
6,90-6,98 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,54
(s, 1H).
MS [M-HCOO]^{+}:
449.
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: Symmetry C18, 100 A, 5 \mum 19 x 100
mm, Waters.
Fase móvil: A (H_{2}O, HCOONH_{4} al 0,1%,
pH = 3) y B (AcN, HCOONH_{4} al 0,1%, pH = 3) desde 10% de B
hasta 25% de B en 12 min.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 4 se han
preparado de acuerdo con el método de la presente invención y
también de acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente
internacional WO 2004/000840 A2. Ambos métodos usan como
reaccionantes los aminoalcoholes de la fórmula (II), los agentes
alquilantes de la fórmula (III) y los cloruros de carbamoílo de la
fórmula (V) y se llevan a cabo para la preparación de los compuestos
de la fórmula (I) a través de una ruta de reacción de dos etapas.
Los rendimientos obtenidos en cada una de las etapas de acuerdo con
ambos métodos, así como el rendimiento global se ha resumido en la
tabla 1.
Como puede verse de los resultados mostrados en
la tabla 1 el procedimiento de la presente invención proporciona un
método para la fabricación de los compuestos de fórmula (I) con
mejores rendimientos que los que podrían obtenerse usando métodos
de la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede verse de los resultados mostrados en
la Tabla 1 el proceso de la presente invención proporciona un
método para la preparación de los compuestos de fórmula (I) con
mejores rendimientos que los que podían obtenerse usando los
métodos de la técnica anterior.
Claims (9)
-
\global\parskip0.910000\baselineskip
1. Un procedimiento para producir compuestos de la fórmula (I):11 en donde:R^{1} representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, bencilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo y tiofen-3-ilmetilo;R^{2} representa un grupo seleccionado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-ilmetilo, piridilo y piridilmetilo; en donde los restos carbocíclicos en los grupos cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden estar opcionalmente puenteados o condensados con otros restos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos o con un resto cíclico que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de oxígeno;estando los grupos cíclicos presentes en R^{1} y R^{2} opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'', -N(R''')C(O)-R', -N(R''')-C(O)NR'R'', en donde R', R'' y R''' cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico;p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está unido en las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azoniabicíclico,m es un número entero de 0 a 8;n es un número entero de 0 a 4;A representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-, -CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R''-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}- y -NR'-, en donde R' y R'' son como se han definido anteriormente;B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, ciano, nitro -CH=CR'R'', -C(O)OR', -OC(O)R', -SC(O)R', -C(O)NR'R'', -NR'C(O)OR'', -NR'''C(O)NR'R'', cicloalquilo, fenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo; siendo R', R'' y R''' como se han definido anteriormente; y en donde los grupos cíclicos presentes en el grupo B están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -OR', -SR', -NR'R'', -NHCOR', -CONR'R'', -CN, -NO_{2} y -COOR'; R' y R'' son como se han definido anteriormente;X^{-} representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente;incluyendo todos los estereoisómeros de la fórmula (I) y sus mezclas;comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:- a)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
12 \global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde p es como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula (III)
13 - \quad
- en donde A, B, n y m son como se han definido anteriormente, y en donde
- \quad
- W es un grupo saliente
- \quad
- para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV)
14 - b)
- subsiguientemente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente acilante de la fórmula (V)
15 - \quad
- en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente y G representa un grupo saliente y
- c)
- cuando W^{-} representa un grupo distinto de X^{-} cambiar el ion W^{-} en el producto de la etapa b) por el ion X^{-} usando métodos estándar de intercambio aniónico;
para dar los compuestos de fórmula (I), donde un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo alquenilo o alquinilo inferior contiene de 2 a 8 átomos de carbono. - 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el grupo saliente W es un átomo de halógeno o un grupo éster sulfonato.
- 3. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en donde el grupo saliente G representa:
- -
- un átomo de halógeno
- -
- un grupo de la fórmula -OR^{IV}, en donde R^{IV} es un grupo alquilo inferior, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido
- -
- un grupo imidazol-1-ilo,
- -
- un grupo O-succinimidilo.
- 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el grupo saliente G representa un átomo de halógeno.
- 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el átomo de halógeno se selecciona de entre el grupo que consiste en cloro y bromo.
- 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el grupo saliente G representa un grupo de fórmula -OR^{IV}.
- 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el grupo R^{IV} se selecciona de entre el grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo y 4-nitrofenilo.
- 8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacción de la etapa a) se realiza a la temperatura de reflujo en tetrahidrofurano.
- 9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacción de la etapa b) se realiza mediante la adición de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) sobre una suspensión de hidruro sódico en dimetilformamida.
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