HU216629B - Eljárás 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il származékok előállítására - Google Patents
Eljárás 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216629B HU216629B HU9603145A HU9603145A HU216629B HU 216629 B HU216629 B HU 216629B HU 9603145 A HU9603145 A HU 9603145A HU 9603145 A HU9603145 A HU 9603145A HU 216629 B HU216629 B HU 216629B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oct
- compound
- salt
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás egy (I) általánős képletű vegyületR2NR1<D R3 (I) R1 jelentése (CH2)r (CH2)s–N (CH2)t általánős képletű csőpőrt, amelyben r értéke2, s értéke 2, és t értéke 0; R2 jelentése –OR4 általánős képletűcsőpőrt, amelyben R4 jelentése hidrőgénatőm vagy metilcsőpőrt; és R3jelentése cianőcsőpőrt – vagy gyógyszerészetileg elfőgadható sójánakés/vagy sztereőizőmereinek előállítására. A találmány szerinti eljárása gyógyászatilag hatásős (I) általánős képletű vegyületek előállításátenyhébb körülmények között teszi lehetővé, mint az ismert eljárásők. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal
HU 216 629 Β
A találmány tárgya új eljárás gyógyászati aktivitással rendelkező vegyületek előállítására, e vegyületek egy része új, valamint eljárás a kapott racém elegy sztereoizomerekké való szétválasztására.
A 0392 803 számú európai szabadalmi bejelentés olyan aza-biciklusos vegyületeket ismertet, amelyek a központi idegrendszerben lévő muszkarin receptoroknál kifejtett hatásuk révén fokozzák az acetil-kolin funkciót.
Ezek a vegyületek eredményesen használhatók az emlősökben a dementia kezelésére és/vagy megelőzésére. A vegyületek előállítására különféle eljárások ismertek.
A WO 93/17018 és a WO 92/03433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben a 0392 803 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek előállítása során intermedierként felhasználható származékok előállítási eljárásait írják le. Mindkét hivatkozott szabadalmi leírás szerint ciano-ecetsav-észtert és erős bázist alkalmaznak vízmentes körülmények között. A találmány szerinti eljárás ciano-ecetsav intermedier és salétromossav-forrás együttes alkalmazására alapul, ami a végtermék enyhe körülmények között, így vizes salétromossavas közegben való előállítását teszi lehetővé.
A találmány értelmében tehát javított eljárást dolgoztunk ki a 0 392 803 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek egyik osztályának az előállítására.
A jelen találmány tárgya eljárás egy I általános képletű vegyület
N
R, (i)
- amelynek képletében Rí jelentése
általános képletű csoport, amelyben r értéke 2, s értéke 2, és t értéke 0;
R2 jelentése -OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
R3 jelentése cianocsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, amelynek során egy II általános képletű vegyületet
CO2H
- amelynek képletében
R,'jelentése Rb amikor---egyes kötés, vagy hidrogénezéssel Rrcsoporttá alakítható csoport, amikor ---kettős kötés, és
R3’egy cianocsoportot jelent adott esetben hidrogénezünk, a kapott vegyületet egy salétromossav-forrással reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése ~OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, R, és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - metilezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott racém elegyet sztereoizomerekké szétválasztjuk, és/vagy a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületek többféle sztereoizomer formában létezhetnek, például E és Z geometriai izomerek, illetve bizonyos vegyületek enantiomerek formájában lehetnek. Az eltérő sztereoizomer formákat szokásos módszerek alkalmazásával választhatjuk el egymástól.
Kívánt esetben az I általános képletű vegyületeket savaddíciós sókká alakíthatjuk át savakkal, így hagyományos gyógyszerészetileg elfogadható savakkal, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, ecetsav, fumársav, szalicilsav, citromsav, tejsav, mandulasav, borkősav, oxálsav és metánszulfonsav.
A „gyógyszerészetileg elfogadható só” kifejezés magában foglalja a megfelelő szolvátokat és hidrátokat is. Ennek megfelelően, ahol az I általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik szolvátokat vagy hidrátokat képeznek, ezek a származékok is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
AII általános képletű vegyületet olyan észter formájában is alkalmazhatjuk, amelyet a salétromossav-forrással végzett reakció előtt szabad savvá hidrolizálunk.
A II általános képletű vegyület és a salétromossavforrás, például egy alkálifém-nitrit, így nátrium-nitrit reakcióját vizes savban, így sósavban, például 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre.
Az R, helyettesítő jelentésétől eltérő R(’ csoportok példái közé az olyan, alkalmas aza-ciklusos prekurzorok tartoznak, amelyek például a 0 392 803 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással ciklizálhatók.
Az eltérő sztereoizomer formákat szokásos eljárások alkalmazásával választhatjuk el egymástól. Például kromatográfiás elválasztást végezhetünk, illetve az I képletű vegyület vagy a korábbi intermedierek reakciójának ideje alatt királis rezolválószereket használhatunk. Az enantiomereket királis rezolválószerek, például L-(+)-borkősav, o-(+)-almasav, gulonsavszármazékok, például 2,3:4,6di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsav, kámforszulfonsav, dibenzoil-borkősav, valamint (5)-(+)- és (/?)-(—)1,1 ’-binaftil-2,2’-diil-hidrogén-foszfát alkalmazásával, illetve királis kromatográfiával választhatjuk el egymástól. Az olyan I általános képletű vegyület rezolválására, amelynek képletében [r. s. t] értéke [2.2.0], R2 jelentése metoxicsoport és R3 jelentése cianocsoport, különösen előnyösen 2,3:4,6-dí-Ö-izopropilidén-2-keto-L-gulonsavat alkalmazunk, és így az E/Z geometriai izomerek eredményesen elválaszthatók. A rezolválási eljárás ugyancsak
HU 216 629 Β a találmány tárgyát képezi. Az elválasztás során nyert nemkívánt enantiomer erős bázissal, például kálium-íercbutanoláttal reagáltatva racemizálható, majd az enantiomerek és geometriai izomerek így nyert keverékét a kívánt izomer további kinyerése érdekében ismételt elválasztási eljárásnak vethetjük alá. Az olyan III általános képletű vegyület rezolválására, amelynek képletében R,’ jelentése Rb [r. s. t] értéke [2.2.0], és R3’ jelentése cianocsoport, különösen előnyösen alkalmazható az l-(+)-borkősav és a D-(+)-almasav. Ez a rezolválási eljárás is a találmány részét alkotja.
Ennek megfelelően a találmány kiterjed a találmány szerinti eljárással előállított (R,5)-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il]-a-(metoxi-imino)-acetonitril rezolválására, amelynek során a racém vegyületet 2,3:4,6di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsavval reagáltatjuk, az így nyert R-(Z)-izomert a kristályos gulonátsó formájában elkülönítjük, adott esetben az anyalúgot erős bázissal racemizáljuk, majd a kezelési eljárás ismételt végrehajtásával a rezolvált R-(Z)-izomer gulonátsónak egy újabb részletét állítjuk elő, és ezt követően a rezolvált /?-(/)-izomert átalakítjuk szabad bázissá vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóvá.
A találmány szerinti eljárás vonatkozik a racém [R,ó(Ζ)]-α- {1 -aza-biciklo[2.2.2 ] okt-3-il} -a-oximino-acetonitril rezolválására is, amelynek során a találmány szerinti eljárással előállított racém vegyületet L-(+)-borkősawal vagy D-(+)-almasawal reagáltatjuk, a kívánt R(Z)-izomert a kristályos tartarát- vagy maleátsó formájában elkülönítjük, majd a sót átalakítjuk szabad bázissá.
Az olyan I általános képletű vegyületek R-(Z)-izomerének az előállítása érdekében, amelyek képletében [r. s. t] értéke [2.2.0], R2 jelentése metoxicsoport, és R3 jelentése cianocsoport, előnyösen úgy járunk el, hogy előzetesen előállítjuk a fentiekben meghatározott III általános képletű vegyület Z-izomerét. AIII általános képletű oxim Z-izomerét az =NOH-csoport metilezése előtt a kívánt R-enantiomerré rezolválhatjuk. Azt találtuk, hogy a rezolvált oxim lúgos kezelése nem eredményezi az oxim nemkívánt racemizálódását, és a metilezés egyenesen a végtermék kívánt R-(Z)-izomerchcz vezet. Ez a metilezési eljárás szintén a találmány tárgyát képezi.
Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás vonatkozik az [R-(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-cc(metoxi-imino)-acetonitril vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására is, amelynek során a találmány szerinti rezolválási eljárással előállított [R(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]-okt-3-il}-a-oximino~acetonitrilt bázissal reagáltatunk, majd a terméket metilezzük, és kívánt esetben ezt követően gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk.
A metilezési reakció az oximnitrogénen némi alkilezéssel járhat együtt, ami nitronképződést eredményez. A nitron mellékterméket eredményesen eltávolíthatjuk oly módon, hogy a metilezés után a reakciókeveréket vizes bázissal, például kálium-karbonáttal magasabb hőmérsékleten, például 50-60 °C hőmérsékleten hidrolizáljuk.
Kívánt esetben nagyobb enantiomertisztaság érhető el, ha a királis sót egy alkalmas oldószerből, például etil-acetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk.
A II általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő IV általános képletű vegyületeket
CO2H
R,’^ XR3’ (IV)
- ahol R” valamely Rj’-csoport, amikor egyes kötés, és a kettős kötés hidrogénezésével R,’ csoporttá alakítható csoport, amikor---kettős kötés - vagy észtereiket standard eljárásoknak megfelelően hidrogénezzük, ha észtert alkalmaztunk, észterhidrolízist végzünk, majd az R, ’ helyettesítőt R,-csoporttá alakítjuk át.
A IV általános képletű vegyületek vagy észtereik hidrogénezését előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy egy IV általános képletű vegyület vagy észterének oldatát atmoszferikus vagy ennél nagyobb nyomás alatt, egy nemesfém katalizátor, például palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk. A kapott II általános képletű vegyületet izolálhatjuk, illetve alternatív módon a reakcióterméket közvetlenül felhasználhatjuk a salétromossav-forrással végzett reakcióban.
A II és a IV általános képletű vegyületek új származékok.
A IV általános képletű vegyületeket vagy észtereiket úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyületet
egy R3’CH2CO2H általános képletű vegyülettel vagy ennek észterével reagáltatunk, majd kívánt esetben az Rl’ helyettesítőt átalakítjuk R,-csoporttá.
Az V általános képletű vegyületek reakcióit egy bázis, például nátrium-hidroxid vizes oldatában, mérsékelten magas hőmérsékleten, például kömyezeit hőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az V általános képletű intermedierek ismert vegyületek [lásd például: Thill et al., J. Org. Chem., 33, 4376 (1968)], alkilcsoport analóg eljárások alkalmazásával egyszerűen előállíthatok.
Amint az a 0 392 803 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetésre került, az I általános képletű vegyületek jól hasznosíthatók a gyógyászatban.
A következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak.
1. példa
Az [R,S-(Z)]-V.-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a.oximino-acetonitril előállítása
A. ELJÁRÁS
1. lépés: Az ct-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilidén}-a-ciano-ecetsav előállítása g (0,2 mól) kinuklidinon-hidroklorid, 20,2 g (1,2 ekvivalens) ciano-ecetsav és 65 ml víz keverékét a
HU 216 629 Β tiszta oldat kialakulásáig mechanikus keverővei keverjük. Az oldatot ezt követően jeges vízfürdőbe merítjük, és hozzávetőleg 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben körülbelül egy óra alatt, részletekben 27,0 g (3,4 mól ekvivalens) nátrium-hidroxid-pelletet adunk az oldathoz, miközben a jeges vízfürdőhöz jeget adagolva a reakciókeverék hőmérsékletét 15-25 °C közötti értéken tartjuk. Az így nyert oldatot ezt követően további 1,5 órán keresztül körülbelül 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkorra a termék nátriumsójának sűrű szuszpenziója ülepedik ki. A keverék hőmérsékletének értékét 25 °C-ra emeljük.
A keverést további egy órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk, majd körülbelül 30 perc alatt cseppenként 37 ml tömény sósavat adunk a keverékhez, miközben a keverék hőmérsékletének értékét külső hűtéssel körülbelül 20 °C-on tartjuk. A sav beadagolása során a szuszpenzió először feloldódik, és egy csaknem tiszta oldatot nyerünk, mielőtt a beadagolás utolsó fázisában a szabad sav formájában lévő termék elkezd kiválni. A keverék pH-jának végső értékét óvatosan 7-re állítjuk be, majd a keveréket előbb 30 percen keresztül keverjük, ezt követően pedig 48 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keveréket 3 órán keresztül ismét keverjük, miközben 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd vákuum alkalmazásával nuccson szűrjük. A kiszűrt anyagot kevés jéghideg vízzel mossuk, majd vákuum alatt egy éjszakán keresztül 40-45 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeként 34,0 g mennyiségben (90%-os kitermeléssel) nyerjük a kívánt terméket.
NMR (250 MHz, D2O) δ=2,02-2,17 (2H, m), 2,19-2,34 (2H, m), 3,30-3,57 (5H, m), 4,61 (2H, s).
2. lépés: Az (t-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-tt-cianoecetsav előállítása g (0,1 mól) 1. lépés szerinti terméket 100 ml vízben szuszpendálunk, majd a keverékhez hozzáadunk 3,0 g 87K típusú, 61% nedvességtartalmú 5 tömeg%-os palládium/szén pasztát. A keveréket ezt követően atmoszferikus nyomású hidrogéngáz alatt 22 órán keresztül erőteljesen keverjük. A reakciókeveréket ezt követően vákuum alkalmazásával celitrétegen szűrjük keresztül. Szűrletként a redukált terméket nyerjük, amelynek azonosítását és tisztaságának ellenőrzését egy bepárolt részlet NMR (D2O) vizsgálatával végezzük el. A 2. lépés szerinti termék oldatát közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
NMR (250 MHz, D2O) 5=1,85-2,24 (4,35H, m), 2,30-2,36 (0,65H, m), 2,63-2,80 (1H, m), 3,08-3,45 (5H, m), 3,56-3,77 (1H, m).
3. lépés: A címvegyület előállítása (Z-izomer)
A 2. lépésben nyert oldatot jégfürdő alkalmazásával, keverés közben 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, miközben az oldathoz 1 -2 perc alatt hozzáadunk 19 ml (0,24 mól) tömény sósavat. Ezt követően az oldathoz egy óra alatt, cseppenként hozzáadjuk 17 g (0,25 mól) nátrium-nitrit 230 ml vízzel készített oldatát, miközben a hőmérséklet értékét 0-5 °C között tartjuk. Kezdetben egy nagyon halvány kék oldat képződik, amely idővel zölddé változik, miközben gázfejlődés (CO2) történik. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket a jégfürdőben hagyva egy éjszakán keresztül keveijük, miközben a reakciókeverék lassan szobahőmérsékletre melegedik. Mintát veszünk a reakciókeverékből, a mintát meglúgosítjuk és betöményítjük, majd a maradékot NMR-rel (D2O) vizsgáljuk. Az NMR-spektrum egy hozzávetőleg 1:4 arányú E/Z oximkeverék jelenlétére utalt. A semleges reakciókeveréket keverjük, majd 4,17 g (0,1 mól) nátrium-hidroxid 6 ml vízzel készített oldatának cseppenkénti, 10 perc alatt végzett hozzáadásával a pH-értékét 8-9-re állítjuk be, amelynek hatására a termék Z-izomere belső só formájában kicsapódik. A szuszpenziót három órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten keveijük, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ezt követően a keveréket vákuum alkalmazásával szűrjük. A kiszűrt anyagot kevés jéghideg vízzel mossuk, majd előbb vízsugárszivattyú-vákuum alatt, ezt követően pedig nagy vákuum alatt 40-45 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeként 12,6 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) nyerjük az 1. példa címvegyületét.
NMR (250 MHz, D2O) δ=1,82-2,15 (4H, m), 2,36-2,44 (1H, m), 3,20-3,43 (5H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,67-3,78 (1H, m).
A szűrés után kapott anyalúgot 20 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A túlnyomórészt £-izomer formájában lévő vegyületet így átalakítjuk Z-izomerré. A keveréket 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 8-9 értékig meglúgosítjuk, majd az előbbi lépésben alkalmazotthoz hasonló szűrés és szárítás után a címvegyületnek egy második részletét nyerjük. Ebben a lépésben a kívánt terméket 2,2 g mennyiségben (12%os kitermeléssel) állítjuk elő.
B. ELJÁRÁS
I. lépés: Az a-{I-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilidén}-a.-ciano-ecetsav előállítása
600 g (3,7 mól) 3-kinuklidinon-hidroklorid 300 ml vízzel készített szuszpenziójához 30 perc alatt hozzáadunk 370 ml (3,7 mól) 40 tömeg%-os vizes nátriumhídroxid-oldatot, miközben a keverék hőmérsékletének értékét 15 °C és 25 °C között tartjuk. Az így nyert keveréket ezt követően 15 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben, 30 perc alatt, egyenletes sebességgel hozzáadjuk 380 g (4,5 mól) ciano-ecetsav 150 ml vízzel készített oldatát, miközben a keverék hőmérsékletének értékét 15 °C és 20 °C között tartjuk. A beadagolás befejezése után a keverékhez keverés közben, 45 perc alatt, fokozatosan 900 ml (9,0 mól) 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, miközben a keverék hőmérsékletének értékét 15 °C és 25 °C között tartjuk. Az így nyert vöröses oldatot ezt követően további két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 °C hőmérsékletre hűtjük. A kristályosodás beindításához a keveréket autentikus nátrium-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilidén}-a-ciano-acetáttal beoltjuk, majd keverés közben tovább hűtjük 7 °C hőmérsékletre. A nátriumsó sűrű szuszpenziót képez, miközben a keverést további 45 percen keresztül folytatjuk. A szuszpenzióhoz keverés közben 45 perc alatt egyenletes se4
HU 216 629 Β bességgel hozzáadjuk 725 ml tömény sósav és 725 ml víz elegyét, miközben a keverék hőmérsékletének értékét 15 °C és 20 °C között tartjuk. Az 1. lépés szerinti termék szuszpenziójának pH-ját 7-es értékre állítjuk be, majd a keveréket további 45 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, mielőtt a 2. lépésben közvetlenül felhasználnánk.
2. lépés: Az tt-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a-cianoecetsav előállítása
Az 1. lépés szerinti szuszpenzióhoz hozzáadunk 66 g 487 típusú, száraz por formájú 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket ezt követően atmoszferikus nyomású hidrogén alatt 65 órán keresztül keverjük. A reakciókeveréket ezt követően vákuum alkalmazásával celitrétegen szűrjük keresztül. Szűrletként a 2. lépés szerinti terméket nyerjük, amelynek azonosítását és tisztaságának ellenőrzését egy bepárolt részlet NMR (D2O) vizsgálatával végezzük el. Az oldatot közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
3. lépés: A címvegyület előállítása
A 2. lépésben nyert oldatot keverés közben 7 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 5 perc alatt hozzáadunk 790 ml (9,3 mól) tömény sósavat. Ezt követően a keveréket visszahűtjük 4 °C-ra, majd egy óra alatt hozzáadjuk 360 g (5,2 mól) nátrium-nitrit 570 ml vízzel készített oldatát, miközben a hőmérséklet értékét 4-6 °C között tartjuk. Kezdetben egy nagyon halvány kék oldat képződik, amely idővel zölddé változik, miközben gázfejlődés (CO2) történik. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket további 2 órán keresztül 4-6 °C hőmérsékleten keverjük, majd egy éjszaka alatt hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Mintát veszünk a reakciókeverékből, a mintát meglúgosítjuk és betöményítjük, majd a maradékot NMR-rel (D2O) vizsgáljuk. Az NMR-spektrum egy hozzávetőleg 1:5 arányú E/Z oximkeverék és kevés (3-4%) elreagálatlan 3-kinuklidinon jelenlétére utal.
A reakciókeveréket keverjük, majd egyenletes sebességgel, egy óra alatt hozzáadunk 390 ml (3,9 mól) 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, miközben a hőmérséklet értékét 4-6 °C között tartjuk. A 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat beadagolását addig folytatjuk, amíg a pH-értékét 8-9-re állítjuk be. Ennek hatására az oxim Z-izomere belső só formájában kicsapódik. A szuszpenziót két órán keresztül 4-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezt követően a keveréket vákuum alkalmazásával szűrjük. A kiszűrt anyagot 600 ml jéghideg vízzel mossuk, majd egy éjszakán keresztül vízsugárszivattyú-vákuum alatt szárítjuk. Ezt követően nagyvákuum alatt 40-45 °C hőmérsékleten súlyállandóságig folytatjuk a szárítást. Ennek eredményeként 455 g mennyiségben (a 3-kinuklidinonra vonatkoztatva 68%-os kitermeléssel) nyerjük a példa címvegyületét.
2. példa
Az [R-(Z)]-a.-{l-aza-biciklo [2.2.2]bkt-3-ilj-aoximino-acetonitril előállítása
l. lépés
20,0 g (0,11 mól) 1. példa szerinti racém, belső só formájában lévő [7?,ó'-(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt3-il}-a-oximino-acetonitril 148 vízzel készített szuszpenzióhoz keverés közben 30 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 16,8 g (0,11 mól) L-(+)-borkősav 100 ml vízzel készített oldatát. Az így nyert keveréket 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a kapott homogén oldatot ezt követően szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A kristályos terméket kiszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, majd a szűrőn szívatás közben szárítjuk.
2. lépés
Az 1. lépésben kapott nyirkos, szilárd anyagot 49 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 95 °C hőmérsékletre melegítve homogén oldatot nyerünk. Az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a kristályosodás megindulásáig bizonyos időközönként az autentikus [7?-(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-aoximino-acetonitril-L-(+)-tartarátsó oltókristályait adjuk az oldathoz. A keverést 16 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten. A kristályos terméket kiszűrjük, 8 ml vízzel mossuk, majd szívatás közben szárítjuk. Ennek eredményeként a nagy enantiomertisztaságú (e.e. >99%) tartarátsót 2,5 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) állítjuk elő.
NMR (250 MHz, DMSO) δ=1,65 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,95-3,20 (5H, m), 3,35 (2H, d, J=7 Hz), 4,05 (2H, s).
3. lépés
12,5 g (38 mmol) 2. lépés szerinti [7?-(Z)]-a-{l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il} -a-oximino-acetonitril-L-(+)-tartarátsó 60 ml vízzel készített szuszpenzióját keverés közben 95 °C hőmérsékletre melegítjük, és így homogén oldatot nyerünk. Az oldathoz 0,5 ml-es részletekben 10 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A bázis mennyiségének függvényében ábrázoljuk az oldat pH-jának értékét, majd a második gyors pH-változásként meghatározzuk a bázisadagolás végpontját. Összesen 7,5 ml bázist adunk az oldathoz. A keveréket 0 °Cra hűtjük, majd 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, kevés hideg vízzel mossuk, majd vákuum alatt 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeként nagy enantiomertisztasággal (e.e. >99,8%) és 6,3 g mennyiségben (93%-os kitermeléssel) nyerjük a címvegyületet.
NMR (400 MHz, DMSO) δ = 1,3 8 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,60 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,65-2,75 (5H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 13,10 (1H, széles s).
3. példa
Az [R,S-(Z)]-o.-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a.(metoxi-imino)-acetonitril előállítása
35,1 g (196 mmol) 1. példa szerinti [/?,S-(Z)]-a-{laza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a-oximino-acetonitril belső só 250 ml dimetil-szulfoxid és 175 ml tetrahidrofurán elegyével készített szuszpenzióját keverés közben nitrogénatmoszféra alatt 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Egy részletben hozzáadunk 21,9 g (195 mmol) kálium-tere butanolátot, majd a keveréket addig keveijük (körülbelül 30 percen át), amíg egy sárga oldatot nyerünk. A hőmérsékletet 15 °C-ra emeljük, majd a keveréket külső hűtéssel visszahűtjük. Az oldat hőmérsékletét szárazjég/aceton fürdő alkalmazásával -1 °C-ra csökkentjük,
HU 216 629 Β majd cseppenként, körülbelül 45 perc alatt hozzáadjuk 36,0 g (194 mmol) metil-tozilát 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét 0-2 °C közötti értéken tartjuk. Az így nyert keveréket további 30 percen keresztül 0-5 °C hőmérsékleten keveijük. Ekkorra egy sűrű, sárga szuszpenzió képződik, amelyhez hozzáadunk 100 ml jéghideg vizet, majd a kapott oldatot további 100 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A keveréket egyszer 200 ml és ötször 130 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat háromszor 40 ml vízzel, ezt követően pedig egyszer 20 ml és egyszer 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. Maradékként a HPLC relatív vizsgálat szerint 91%-os tisztaságú, könnyen mozgó sárga olaj formájában és 29,4 g mennyiségben (78%-os kitermeléssel) nyerjük a címvegyületet.
NMR (250 MHz, CDC13) δ=1,40-1,55 (1H, m), 1,58-1,80 (3H, m), 2,07-2,20 (1H, m), 2,60-3,14 (6H, m), 3,20-3,34 (1H, m), 4,08 (3H, s).
4. példa
Az [R,S]-<3.-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a(metoxi-imino)-acetonitril izomerjeinek rezolválása
A. ELJÁRÁS
Az [R, S-(Z)J-a- {l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a(metoxi-imino)-acetonitril rezolválása
105,3 mg (0,55 mmol) 3. példa szerinti [/?,S-(Z)]-a{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-cc-(metoxi-imino)-acetonitril 0,1 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 79,7 mg (0,27 mmol) 2,3:4,6-di-O-izopropilidén-2-ketoL-gulonsav-monohidrát 0,5 ml etanollal készített oldatát. Az így nyert oldatot környezeti hőmérsékleten keveijük, majd 16 órán át állni hagyjuk. A kristályos terméket kiszűrjük, kevés hideg etanollal mossuk, majd vákuum alatt 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeként nagy enantiomertisztasággal (e.e. >97%), a 2,3:4,6-diO-izopropilidén-2-keto-L-gulonátsó formájában 44,5 mg mennyiségben (34%-os kitermeléssel) nyeljük a címvegyületet.
NMR (250 MHz, DMSO) δ=1,20 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,75-3,15 (5H, m), 3,20 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,66 (1H, s).
B. ELJÁRÁS
Az (R,S]-a-{!-aza-biciklof2.2.2 Jokt-3-il fio.fmetoxiiminoj-acetonitril E/Z keverékének a rezolválása
1. lépés g [/?,.S'-(£/Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a(metoxi-imino)-acetonitril 100 ml etil-acetáttal készített oldatához hozzáadjuk 22,5 g (0,077 mól) 2,3:4,6-di-Oizopropilidén-2-keto-L-gulonsav-monohidrát 400 ml etilacetáttal készített oldatát. A keveréket 16 órán keresztül állni hagyjuk, miközben kristályosodás történik. A kristályokat kiszűijük, és így 19,3 g (0,041 mól) mennyiségben (54%-os kitermeléssel) az R-(Z) izomer 2,3:4,6-di-Oizopropilidén-2-keto-L-gulonátsót nyeljük.
2. lépés
Az 1. lépés kristályosítása során nyert anyalúgot, azaz az etil-acetátos [R.Ő’-ÍE/Zjj-a-jl-aza-biciklop^^]okt-3-il}-a-(metoxí-imino)-acetonitril-oldatot előbb 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist betöményítjük, a maradékot felvesszük annyi tetrahidrofuránban, amelynek eredményeként körülbelül 30 tömeg%-os koncentrációjú oldatot nyerjünk, majd ehhez az oldathoz kálium-íerc-butanolátot (5 tömeg%) adunk. Egy óra elteltével a reakciókeveréket megosztjuk etil-acetát és 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldat között. A szerves fázist elkülönítjük, 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szilikagélen átszűrjük, majd betöményítjük. így egy racém keveréket nyerünk.
A racém keveréket kiindulási anyagként használjuk fel egy, az 1. lépés szerint végrehajtott rezolválás során.
5. példa
Az [R-(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a(metoxi-imino)-acetonitril-monohidroklorid előállítása
A. ELJÁRÁS
1. lépés: A cimvegyület szabad bázis formájában történő izolálása g 4. példa, B. eljárás, 1. lépés szerinti sót feloldunk 400 ml vízben, majd az oldatot telített vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist kétszer 100 ml 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd kétszer 20 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat további 400 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist az előbbieknek megfelelően mossuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és betöményítjük. Ennek eredményeként 38 g mennyiségben nyerjük a szabad bázist.
2. lépés: Sóképzés (cimvegyület) g (0,33 mól) 1. lépés szerinti szabad bázist feloldunk 500 ml izopropil-alkoholban, majd az oldathoz hozzáadunk 28 ml (0,33 mól) tömény sósavat. A keveréket meghígítjuk 1 liter etil-acetáttal, a szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 100 ml etil-acetáttal mossuk, majd 4 órán keresztül csökkentett nyomás [133,3 Pa (1 mm Hg)] alatt, környezeti hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeként 43,9 g mennyiségben nyerjük a címvegyületet.
Az anyalúgot körülbelül 250 ml-es térfogatra töményítjük, majd hozzáadunk 500 ml etil-acetátot, és így egy második részletet nyerünk. Az anyagot a fentieknek megfelelően mossuk és szárítjuk, amelynek eredményeként további 14,3 g címvegyületet kapunk.
B. ELJÁRÁS
6,0 g (34 mmol) 2. példa szerinti [R-(Z)]-a-{ 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il}-a-oximino-acetonitril belső sót nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 42 ml dimetilszulfoxid és 12 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk, miközben a keveréket 7 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz egy részletben hozzáadunk
HU 216 629 Β
3,76 g (33 mmol) kálium-/erc-butanolátot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakciókeveréket 15 percen keresztül keverjük, amelynek során egy homogén oldat képződik, miközben a hőmérséklet értéke 13 °C-ra emelkedik. Az oldatot visszahűtjük 7 °C-ra, majd cseppenként hozzáadjuk 6,84 g (37 mmol) metil-tozilát 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét legfeljebb 13 °C-os értéken tartjuk. Ezt követően az így nyert keveréket 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten keverjük, majd egy részletben 30 ml 0,2 M vizes kálium-karbonátot adunk hozzá. A keverék hőmérséklete körülbelül 40 °C-ra emelkedik, ezt tovább melegítjük 55-60 °C-ra, majd a keveréket 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, majd 18 ml 0,2 M vizes kálium-karbonát-oldattal és 18 ml vízzel mossuk. Hozzáadunk 100 ml izopropil-alkoholt, majd az oldatot 10-20 ml-es térfogatra töményítjük. A maradékhoz hozzáadunk további 60 ml izopropil-alkoholt, majd az oldatot ismételten 10-20 ml-es térfogatra töményítjük. A maradék térfogatát izopropil-alkohol hozzáadásával 27 ml-re növeljük, majd az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Keverés közben lassan 2,0 ml (24 mmol) tömény sósavat adunk hozzá, miközben a keverék hőmérsékletének értékét 12 °C alatt tartjuk. A keveréket 15 percen keresztül keverjük, majd részletekben 60 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az így nyert keveréket 16 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten tároljuk, majd a kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, kevés etil-acetáttal mossuk, majd vákuum alatt 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek eredményeként 3,1 g mennyiségben (40%-os kitermeléssel) nyeljük a címvegyületet.
NMR (250 MHz, DMSO) δ= 1,75 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,33 (IH, m), 3,05-3,28 (4H, m), 3,28-3,55 (3H, m), 4,08 (3H, s), 11,12 (IH, széles s).
Claims (12)
1. Eljárás egy (I) általános képletű vegyület R2
R, R3 (i)
- amelynek képletében R[ jelentése általános képletű csoport, amelyben r értéke 2, s értéke 2, és t értéke 0;
R2 jelentése -OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
R3 jelentése cianocsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának és/vagy sztereoizomereinek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet co2h
- amelynek képletében
R['jelentése Rh amikor---egyes kötés, vagy hidrogénezéssel R,-csoporttá alakítható csoport, amikor — — — kettős kötés, és
R3'jelentése cianocsoport adott esetben hidrogénezünk, a kapott vegyületet egy salétromossav-forrással reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése -OR4 általános képletű csoport, amelyben R, jelentése hidrogénatom, és R, és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - metilezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott racém elegyet sztereoizomerekké szétválasztjuk, és/vagy a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a salétromossav-forrás egy alkálifém-nitrit.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-nitrit nátrium-nitrit.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület sztereoizomer formáit elválasztjuk egymástól.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izomereket 2,3:4,6-di-O-izopropilidén-2-ketoL-gulonsawal végzett reakció útján rezolváljuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület - amelyben R, és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, R2 jelentése -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatom - belső sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás [/?,5-(Ζ)]-α-{1aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a-oximino-acetonitril belső só vagy [7?-(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a-oximino-acetonitril belső só előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás [RŐ'-ÍZjj-a-jlaza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a-(metoxi-imino)-acetonitril rezolválására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított racém vegyületet 2,3:4,6-di-O-izopropilidén-2-keto-Lgulonsavval reagáltatjuk, a rezolvált /?-(Z)-izomert a kristályos gulonátsó formájában elkülönítjük, kívánt esetben az anyalúgot erős bázissal racemizáljuk, majd a kezelési eljárás ismételt végrehajtásával a rezolvált 7?-(Z)-izomer gulonátsónak egy újabb részletét állítjuk elő, és ezt követően a rezolvált /?-(Z)-izomert átalakítjuk szabad bázissá vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóvá.
HU 216 629 Β
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás [7?,S-(Z)]-a-{1 aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-a-oximino-acetonitril rezolválására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított racém vegyületet l-( + )-borkősavval a kapott /?-(Z)-izomert a kristá- 5 lyos tartarátsó formájában elkülönítjük, majd a sót átalakítjuk szabad bázissá.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás [Λ-(Ζ)]-α- {1 aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}-0!-(metoxi-imino)-acetonitril vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előál- 10 lítására, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerinti eljárással előállított [R-(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt3-il}-a-oximino-acetonitrilt metilezzük, és kívánt esetben ezt követően gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk.
11. Az 1., 5., 8. és 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, [A-(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}a-(metoxi-imino)-acetonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
12. Az 1., 5., 8. és 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, [J?-(Z)]-a-{l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il}a-(metoxi-imino)-acetonitril-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna osztályvezető
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901863A HU9901863D0 (en) | 1994-05-14 | 1995-05-09 | Process for producing intermediates thereof azabicyclic derivatives and resolving process |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9409705A GB9409705D0 (en) | 1994-05-14 | 1994-05-14 | Novel compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603145D0 HU9603145D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT75309A HUT75309A (en) | 1997-05-28 |
| HU216629B true HU216629B (hu) | 1999-07-28 |
Family
ID=10755162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603145A HU216629B (hu) | 1994-05-14 | 1995-05-09 | Eljárás 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il származékok előállítására |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5808075A (hu) |
| EP (1) | EP0759921B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10500119A (hu) |
| KR (1) | KR100340396B1 (hu) |
| CN (3) | CN1048013C (hu) |
| AT (1) | ATE244718T1 (hu) |
| AU (1) | AU695838B2 (hu) |
| BR (1) | BR9507659A (hu) |
| CA (1) | CA2190278A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ334796A3 (hu) |
| DE (1) | DE69531242T2 (hu) |
| DK (1) | DK0759921T3 (hu) |
| ES (1) | ES2202364T3 (hu) |
| GB (1) | GB9409705D0 (hu) |
| HK (1) | HK1012367A1 (hu) |
| HU (1) | HU216629B (hu) |
| NO (1) | NO964818L (hu) |
| NZ (1) | NZ287038A (hu) |
| PL (1) | PL178720B1 (hu) |
| PT (1) | PT759921E (hu) |
| WO (1) | WO1995031456A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA953877B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9421472D0 (en) * | 1994-10-25 | 1994-12-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel methods |
| AU751607B2 (en) * | 1995-07-29 | 2002-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment of dementia |
| GB9615628D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| EP1009403A4 (en) * | 1997-04-11 | 2002-08-28 | Lilly Co Eli | METHOD FOR TREATING SCHIZOPHRENIA |
| WO2006006071A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-19 | Pfizer Products Inc. | Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound |
| GB0428170D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Biopartners Ltd | Mono and Combination Therapy |
| CA2620333A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904632A (en) * | 1972-05-08 | 1975-09-09 | Hoffmann La Roche | (')-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates |
| FR2183565B1 (hu) * | 1972-05-10 | 1975-12-26 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | |
| CA1014958A (en) * | 1973-10-05 | 1977-08-02 | Jacques Moleyre | .alpha.-QUINUCLIDYLMETHYL PHENYL KETONES |
| EP0118565B1 (en) * | 1982-09-07 | 1987-05-27 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 1,4-methano-2-benzazepine derivatives |
| ES2219636T3 (es) * | 1989-04-13 | 2004-12-01 | Beecham Group P.L.C. | Nuevos compuestos. |
| US5418240A (en) * | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| MX9300875A (es) * | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
-
1994
- 1994-05-14 GB GB9409705A patent/GB9409705D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-09 US US08/737,427 patent/US5808075A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 KR KR1019960706442A patent/KR100340396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 AU AU25628/95A patent/AU695838B2/en not_active Ceased
- 1995-05-09 CZ CZ963347A patent/CZ334796A3/cs unknown
- 1995-05-09 PT PT95920011T patent/PT759921E/pt unknown
- 1995-05-09 AT AT95920011T patent/ATE244718T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 JP JP7529334A patent/JPH10500119A/ja not_active Ceased
- 1995-05-09 NZ NZ287038A patent/NZ287038A/en unknown
- 1995-05-09 DK DK95920011T patent/DK0759921T3/da active
- 1995-05-09 BR BR9507659A patent/BR9507659A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-09 HU HU9603145A patent/HU216629B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 PL PL95317210A patent/PL178720B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 WO PCT/EP1995/001757 patent/WO1995031456A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-05-09 EP EP95920011A patent/EP0759921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-09 DE DE69531242T patent/DE69531242T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 CA CA002190278A patent/CA2190278A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 CN CN95193952A patent/CN1048013C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 ES ES95920011T patent/ES2202364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-12 ZA ZA953877A patent/ZA953877B/xx unknown
- 1995-05-12 US US08/439,616 patent/US5773619A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-13 NO NO964818A patent/NO964818L/no unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113521A patent/HK1012367A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-13 CN CN99103925A patent/CN1108302C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-13 CN CN99103926A patent/CN1104431C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2562895A (en) | 1995-12-05 |
| CN1151743A (zh) | 1997-06-11 |
| EP0759921B1 (en) | 2003-07-09 |
| CZ334796A3 (en) | 1997-07-16 |
| US5808075A (en) | 1998-09-15 |
| HUT75309A (en) | 1997-05-28 |
| ZA953877B (en) | 1996-03-07 |
| GB9409705D0 (en) | 1994-07-06 |
| HK1012367A1 (en) | 1999-07-30 |
| EP0759921A1 (en) | 1997-03-05 |
| CN1232825A (zh) | 1999-10-27 |
| KR100340396B1 (ko) | 2002-10-25 |
| JPH10500119A (ja) | 1998-01-06 |
| CA2190278A1 (en) | 1995-11-23 |
| PT759921E (pt) | 2003-11-28 |
| NO964818L (no) | 1997-01-13 |
| BR9507659A (pt) | 1997-10-07 |
| CN1048013C (zh) | 2000-01-05 |
| CN1108302C (zh) | 2003-05-14 |
| DE69531242D1 (de) | 2003-08-14 |
| NZ287038A (en) | 1997-11-24 |
| ATE244718T1 (de) | 2003-07-15 |
| HU9603145D0 (en) | 1997-01-28 |
| CN1270170A (zh) | 2000-10-18 |
| DE69531242T2 (de) | 2004-05-27 |
| US5773619A (en) | 1998-06-30 |
| KR970703342A (ko) | 1997-07-03 |
| WO1995031456A1 (en) | 1995-11-23 |
| PL317210A1 (en) | 1997-03-17 |
| PL178720B1 (pl) | 2000-06-30 |
| AU695838B2 (en) | 1998-08-20 |
| ES2202364T3 (es) | 2004-04-01 |
| NO964818D0 (no) | 1996-11-13 |
| CN1104431C (zh) | 2003-04-02 |
| DK0759921T3 (da) | 2003-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU216629B (hu) | Eljárás 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il származékok előállítására | |
| KR100926723B1 (ko) | 둘록세틴의 제조 방법 및 이에 이용하기 위한 중간체 | |
| AU2003277353B2 (en) | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine | |
| HU226475B1 (en) | Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates | |
| JP3288704B2 (ja) | ニトロソ化法 | |
| HU203318B (en) | Process for producing levodopa active component for pharmaceutical compositions | |
| KR20060109965A (ko) | 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된만델산을 분해하는 방법 | |
| BG64673B1 (bg) | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли | |
| NZ526874A (en) | Process for preparing (+/-) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| US5348980A (en) | Enantiomers derived from (S)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-1-propanol, their use and method of preparation | |
| JP3037592B2 (ja) | （−）−ｎ−メチル−ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法 | |
| KR20210073972A (ko) | (r)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 신규한 제조방법 | |
| EP0759920A1 (en) | Derivatives of quinuclidine n-oxide as muscarinic receptor ligands | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| IL158926A (en) | Process for making bifridan | |
| WO2006003671A1 (en) | A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate | |
| WO2016147133A1 (en) | Process for the preparation of droxidopa | |
| AU665821B2 (en) | New enantiomers derived from (S)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-1-propanol | |
| JPS60255771A (ja) | アソカイノールラセミ体の製造方法 | |
| JPH11500444A (ja) | アンヒドロエクゴニンのエステルの製造法 | |
| MXPA96005632A (en) | Procedure for the preparation of derivativesazabicicli | |
| AU2001226773A1 (en) | Process for preparing (plus or minus) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |