KR20060109965A - 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된만델산을 분해하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 라세미 만델산 유도체 혼합물로부터 만델산 유도체를 분해하는 신규한 방법; 분해된 만델산 환형 아미드 염(예를 들어, 하기 화학식 IIa 참조); 상기 만델산 유도체의 다른 특정 금속 및 아민 염과, 예를 들어 약학적 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 상기 분해된 만델산 유도체의 용도에 관한 것이다.
화학식 IIa
상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2이며; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
Description
본 발명은 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해 라세미 만델산 유도체 혼합물로부터 만델산 유도체를 제조 및 분해하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 만델산 유도체 환형 아미드 염, 만델산 유도체의 다른 특정 금속 및 아민 염과, 예를 들어 약학적 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 상기 분해된 만델산 유도체의 용도에 관한 것이다.
만델산 유도체에 대한 분해제로서 다양한 아민이 보고되어 있다. 만델산의 분해에 사용될 수 있는 다수의 키랄 아민들, 예를 들어 α-메틸벤질아민, 2-벤질아미노-1-부탄올, (R)-2-tert-부틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온(BMI), (+)-신초닌, 브루신, 퀴닌, 퀴니딘, (-)-에페드린, (-)-2-아미노-1-부탄올, 암페타민 및 아드레날린이 개시되어 있다. 이들 아민뿐 아니라 다른 아민들도 문헌[E.J. Ebbers et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 4047-4057] 및 이 문헌에 인용된 문헌에 개시되어 있다.
J. Hoover 등의 문헌[J. Med. Chem. 1974, 17, 34-41]에는 최초 문헌과 관련 하여 21 치환된 만델산이 개시되어 있다. 개시된 분해 염기는 (-)-에페드린, 브루신 및 (+)-α-메틸벤질아민이다.
J. Nieuwenhuijzen 등의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4281-4286]은 니트로-치환 α-메틸벤질아민의 1:1의 오르토:파라 혼합물(10 몰%)의 유무 하에 α-메틸벤질아민에 의해 4-클로로만델산을 분해하는 방법을 기재하고 있다.
JP 2001072644는 N-벤질-α-메틸벤질아민 및 이의 유도체에 의한 2-클로로만델산의 광학적 분해 방법을 기재하고 있다. JP 1221345는 아미노산 히드라진에 의한, 페닐-치환된 만델산 유도체의 광학적 분해 방법을 기재하고 있다.
그러나, 만델산 유도체를 분해하기 위한 추가적인 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 만델산은 약제와 같이 다양한 유용한 분자의 제조에 사용된다. 따라서 본 발명은 또한 예를 들어 약학적 화합물, 예를 들어 WO 02/44145에 개시된 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 분해된 만델산 유도체의 용도에 관한 것이다.
만델산 유도체(특히, 3-클로로-5-디플루오로메톡시만델산), 예를 들어 α-메틸벤질아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (+)-신초닌, (+)-디히드로아비에틸아민, (S)-2-아미노-2-페닐에탄올, (-)-에페드린, L-페닐알라니올 및 α,α-디페닐-D-프롤리놀의 적절한 분해를 위해, 당분야에 공지된 것들을 비롯하여 다수의 염기가 시험되었다. 그러나 이들 중 어느 것도 대규모 제조 목적에 특히 만족할 만한 결과를 제공하지는 못하였다(저수율과 낮은 거울상이성체 과량을 나타냄). 대규모 제조란 물질을 Kg의 양으로 제조하는 것을 포함한다.
본 발명자들은 프롤린 아미드와 같은 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의하면 라세미 만델산 유도체를 분해할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다.
또한 본 발명자들은 만델산 유도체(특히, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산)의 특정 금속염 및 특정 아민염이 바람직한 특성들을 지니고 제조 공정에서 유용하다는 놀라운 사실을 발견하였다(실시예 12 및 특허청구범위 참조).
따라서, 본 발명은 (a) 단독 용매 또는 용매 혼합물 중의 임의로 치환된 라세미 만델산과 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 키랄 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.25∼0.75로, (R)-만델산의 분리를 위해서는 (D) 또는 (S)-만델산의 분리를 위해서는 (L)이며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 임의로 용매의 5∼15%(부피) 범위로 물을 함유할 수 있는 것인 단계; (b) 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계를 포함하는, 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을 분해하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 전술 및 후술하는 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 (R)- 또는 (S)-치환된 만델산을 분해하는 방법을 제공한다.
상기 "임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산"은 WO 02/44145에 기재된 것과 같으며, 상기 정의 및 개시된 임의 치환된 만델산은 본 명세서에서 참고로 포함한다.
또한, 상기 "치환된 (R)- 또는 (S)-만델산"은 WO 02/44145에 기재된 분자의 만델산 단편일 수 있으며, 상기 정의 및 개시된 치환된 만델산은 본 명세서에서 참고로 포함한다. 또한, 본 명세서에서는 WO 02/44145(예를 들면 실시예 1)에 개시된 치환된 만델산에 관한 상세 사항 및 제조예를 참고로 포함한다.
공정의 일반적 개요는 다음과 같다(여기서, R, R1, X 및 n은 본 명세서에서 정의하는 바와 같다):
상기 식에서, 바람직하게는 R1 및 X는 둘 다 H이다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, "환형 아미드"란 용어는 이의 임의로 치환된 형태를 포함하며, 프롤린 아미드, 아제티딘-2-카르복사미드 및 피페리딘-2-카르복사미드뿐만 아니라 이들의 치환된 형태도 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환은 C1-6 알킬에 의해 고리 질소 원자 상에, 또는 C1-6 알킬 또는 할로(예를 들어, 클로로, 플루오로 또는 브로모)에 의해 적절한 고리 탄소 원자 상에 이루어질 수 있다. 비치환 환형 아미드가 바람직하지만, 치환될 경우, 고리 질소 원자 상의 치환 또는 적절한 고리 탄소 원자 상의 단독 치환이 바람직하다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, (D) 또는 (L) 환형 아미드 염이 도시된 경우(예를 들어 화학식 II에서와 같이), 그 환형 아미드는 하기 화학식 I(x)로 표시되는 바와 같이, C1-6 알킬에 의해 질소 고리 상에서, 또는 C1-6 알킬 또는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 적절한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다.
화학식 IX
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
본 명세서에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 (D) 환형 아미드는 하기 화학식 I(y)로 표시되는 (2R) 입체화학 구조를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 Iy
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
본 명세서에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 (L) 환형 아미드는 하기 화학식 I(z)로 표시되는 (2S) 입체화학 구조를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 Iz
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
본원에 개시된 키랄 염기 환형 아미드의 정의 내의 모든 이성체가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
불확실함을 피하기 위해, 본 명세서에서 'C1-6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, "알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄의 알킬기 둘 다를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 (R)- 또는 (S)-치환된 만델산을 분해하는 방법을 제공하는데, 이 방법은
(a) 단독 용매 또는 용매 혼합물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 하기 화학식 I(x)의 키랄 염기 (D)-환형 아미드 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 키랄 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.25∼0.75로, (R)-만델산의 분리를 위해서는 (D) 또는 (S)-만델산의 분리를 위해서는 (L)이며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 임의로 용매의 5∼15%(부피)의 범위로 물을 함유할 수 있는 것인 단계; 및
(b) 하기 화학식 IIa의 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계
를 포함한다.
화학식 I
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)
화학식 I(x)
(상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬임)
화학식 IIa
상기 방법의 단계 (a)에서 라세미 만델산 유도체 및 키랄 염기 환형 아미드의 양은 1:0.25∼0.75의 몰비로 첨가되며, 대안으로 1:0.4∼0.7의 몰비로 첨가된다. 또 다른 양태에서, 만델산 유도체 대 키랄 염기는 1:0.48∼0.52의 몰비로(예를 들어 에틸 아세테이트 용매 중에서) 사용되고, 또 다른 양태에서 몰비는 1:0.50이다. 또한 몰비는 상기 한계치 부근의 실험 편차, 예를 들어 ±0.005를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, "에틸 아세테이트"란 용어는 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 다른 아세테이트로 치환될 수 있는 에틸 아세테이트를 의미한다. 일반적으로, (1-4C) 아세테이트가 사용될 수 있다.
다른 용매들도 사용될 수 있으며, (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염의 형성에 적합하다. 이러한 용매로는 아세토니트릴, 아세톤, 2-부타논(MEK, 메틸 에틸 케톤), 4-메틸-2-펜타논(MIBK, 메틸 이소부틸 케톤), tert-부틸 메틸 에테르(TBME), 2-프로판올 및 에탄올을 들 수 있다. 이러한 용매들은 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.D-프롤린아미드 염의 형성에도 적용될 수 있을 것으로 예상된다.
상기에 언급한 용매들은 순수한 용매로서 또는 전술한 용매들 중에서 선택된 다른 용매와의 혼합물로서 사용될 수 있다. 또한, 용매 또는 용매 혼합물은 경우에 따라(적절하게는 5∼15%(부피/부피)의 양으로) 물을 함유할 수 있다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
본 발명의 또 다른 양태는 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을 분해하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 에틸 아세테이트/물 중의 임의로 치환된 라세미 만델산과 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.48∼0.52로, (R)-산 분리를 위해서는 (D)이고 (S)-산 분리를 위해서는 (L)이며, 상기 물은 에틸 아세테이트의 5∼15%(부피)의 범위로 포함되는 단계; 그 후
(b) 환류 하에 상기 혼합물을 가열 및 교반하는 단계; 그 후
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 혼합물/현탁액을 냉각시킨 후, 상기 냉각 혼합물/현탁액을 여과하여 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 라세미 만델산 유도체로부터 (R)- 또는 (S)-만델산 유도체를 분해하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 에틸 아세테이트/물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.48∼0.52로, (R)-산 분리를 위해서는 (D)이고 (S)-산 분리를 위해서는 (L)이며, 상기 물은 에틸 아세테이트의 5∼15%(부피)의 범위로 물을 함유할 수 있는 것인 단계; 그 후
(b) 환류 하에 상기 혼합물을 가열 및 교반하는 단계; 그 후
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 혼합물/현탁액을 냉각시킨 후, 상기 냉각 혼합물/현탁액을 여과하여 하기 화학식 II의 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
화학식 I
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)
화학식 II
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 키랄 염기 (D)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 라세미 만델산 유도체로부터 (R)-만델산 유도체를 분해하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 에틸 아세테이트/물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 키랄 염기 (D)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 이 때 산 대 염기의 몰비는 1:0.48∼0.52이며, 상기 물은 에틸 아세테이트의 5∼15%(부피)의 범위로 포함되는 것인 단계; 그 후
(b) 환류 하에 상기 혼합물을 가열 및 교반하는 단계; 그 후
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 혼합물/현탁액을 냉각시킨 후, 상기 냉각 혼합물/현탁액을 여과하여 화학식 III의 만델산-환형 아미드 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
화학식 I
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)
화학식 III
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
상기 양태의 한 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 R이 CHF2이고 화학식 III의 n이 1이며 하기 화학식 VI으로 표시되는 것인 방법을 제공한다.
화학식 VI
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 키랄 염기 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 라세미 만델산 유도체로부터 (S)-만델산 유도체를 분해하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 에틸 아세테이트/물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 키랄 염기 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 이 때 산 대 염기의 몰비는 1:0.48∼0.52이며, 상기 물은 에틸 아세테이트의 5∼15%(부피)의 범위로 포함되는 것인 단계; 그 후
(b) 환류 하에 상기 혼합물을 가열 및 교반하는 단계; 그 후
(c) 단계 (b)로부터 얻은 상기 혼합물/현탁액을 냉각시킨 후, 상기 냉각 혼합물/현탁액을 여과하여 하기 화학식 IV의 만델산-환형 아미드 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
화학식 I
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)
화학식 IV
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
상기 양태의 한 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 R이 CHF2이고 화학식 IV의 n이 1이며 하기 화학식 VII로 표시되는 것인 방법을 제공한다.
화학식 VII
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 R이 CHF2인 하기 화학식 V로 표시되는 것인 본 발명의 제조 방법을 제공한다.
화학식 V
전술한 양태와 구체예에서, 사용되는 환형 아미드는 상기 화학식 I(x)에 대해 제시된 바와 같이, 질소 원자 상에서 C1-6 알킬에 의해 또는 적절한 고리 탄소 원자 상에서 C1-6 알킬 또는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
상기 방법의 단계 (a)에서의 라세미 만델산 유도체/환형 아미드 및 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트) 혼합물은 환류 가열한 후에 물을 첨가하여 현탁액을 수득한다. 이 현탁액은 일반적으로 환류 하에 10분 동안 가열한 후에 냉각 과정을 개시한다.
상기 방법의 단계 (a)에서의 라세미 만델산 유도체/환형 아미드 및 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트) 혼합물은 경우에 따라 가열할 수 있다(예를 들어 환류 가열). 물은(용매의 5∼15%(부피) 범위로) 첨가하는 것이 바람직하며, 경우에 따라 혼합물을 가열하고, 이어서 물을 첨가하여 현탁액을 수득할 수 있다. 이 현탁액은 일반적으로 환류 하에 10분 동안 가열한 후에 냉각시키고 소정의 만델산-환형 아미드 염을 분리한다.
전술한 방법의 단계 (c)에서의 현탁액은 10∼15 시간 동안 20∼25℃로 냉각시키고, 그 후 추가로 40∼60분 동안 15∼19℃로 추가 냉각시킨다. 바람직하게는, 이 현탁액은 13 시간 동안 약 23℃로 냉각시키고, 그 후 추가 45분 동안 18℃로 추가 냉각시킨다.
대안으로, 본 명세서에서 기술한 방법의 단계 (c)에서의 현탁액은 3∼4 시간 동안 약 15∼19℃로 냉각시킨다. 바람직하게는, 이 현탁액은 3∼4 시간 동안 18℃로 냉각시킨다.
본 방법의 단계 (a)에서 선택적으로 첨가되는 물의 양은 에틸 아세테이트의 5∼15%(부피)의 범위이다. 이것은 물의 농도가 에틸 아세테이트 중 5∼10%인 용액을 생성하며, 예를 들어 3.7 ml의 에틸 아세테이트에 0.3 ml의 물이 첨가되면 7.5%가 된다. 바람직하게는, 물의 첨가량은 에틸 아세테이트의 5∼15%(부피)의 범위이다. 물의 첨가량이 에틸 아세테이트의 6∼7%(부피)의 범위인 것이 특히 바람직하다.
에틸 아세테이트 및 물 용매 혼합물 중의 라세미 만델산 유도체의 농도는 일반적으로 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 0.5∼2.5 mmol의 범위이다. 바람직하게는, 라세미 만델산 유도체는 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 1.0∼2.0 mmol의 농도 범위로 첨가된다. 라세미 만델산 유도체가 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 1.0∼1.2 mmol의 농도 범위로 첨가되는 것이 특히 바람직하다.
본 명세서에 기술된 방법의 단계 (c)에서 수득된 염을 포함하는 현탁액은 에틸 아세테이트로 추가 세정할 수 있다. 이 염은 HCl과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해시킨 후 유기층을 분리하고 이 유기층을 농축 건조시켜 분해된 만델산 유도체를 수득한다. 바람직하게는, HCl과 에틸 아세테이트의 혼합물은 1 M HCl 및 에틸 아세테이트의 1:1(부피) 혼합물이다. 분해된 만델산 유도체는 통상의 키랄 HPLC 기법에 의해 분석할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산 환형 아미드 염을 제공한다.
화학식 II
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
상기 양태의 한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III으로 표시되는 만델산 환형 아미드 염을 제공한다.
화학식 III
(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택되고; n은 0, 1 또는 2임)
바람직하게는, 상기 만델산-환형 아미드 염은 R이 CHF2이고 n이 1이며 하기 화학식 VI으로 표시되는 만델산-환형 아미드 염이다.
화학식 VI
상기 양태 및 구체예에서, 상기 화학식 I(x)로 표시되는 바와 같이, 만델산-환형 아미드 염에 사용되는 환형 아미드는 질소 원자 상에서 C1-6 알킬로, 또는 적절한 고리 탄소 원자 상에서 C1-6 알킬 또는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)로 임의로 치환된다.
화학식 II, III 및 VI으로 표시되는 상기 만델산 환형 아미드 염은 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서 및 본 명세서에 개시된 임의의 실시예에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있는 생성물이다.
고품질의(순수한) 분해된 만델산 유도체를 대량으로 제조하기 위한 보다 편리하고 보다 경제적 효율성이 높은 방법에 대한 요구가 있으며, 이 때 비용, 제조 시간, 보다 환경 친화적인 용매의 사용 등의 요인들은 상업적 적용에 있어서 중요하게 작용한다. 본 발명은 그러한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 분해된 만델산 유도체의 개선된 제조 방법을 이용하는데, 이 방법에서는 저렴한 원료와 열 안전성 후처리 조건을 이용하여 후속 화학적 처리에 바로 사용할 수 있는 고품질의 분해된 만델산 유도체를 얻는다.
본 발명은 또한 의약품 제조에 있어서의 본 발명에 따른 만델산-환형 아미드 염의 용도; 본 발명에 따른 만델산-환형 아미드 염의 화학적 중간체로서의 용도 및 의약품(예를 들어 심혈관 질환의 치료용) 제조에 있어서의 화학적 중간체로서의 본 발명에 따른 만델산 환형 아미드 염의 용도를 제공한다.
"e.e"란 표현은 거울상이성체 과량( e nantiomeric e xcess)의 약어이며, 혼합물 중의 거울상이성체를 나타내는 몰분율로서 다음과 같이 정의된다.
% e.e. = [R] - [S]/[R] + [S]
상기 식에서, [R] 및 [S]는 (R)-거울상이성체와 (S)-거울상이성체의 농도이다. 반응 시, 키랄 화합물은 종종 거울상이성체의 혼합물로서 얻어진다. 예를 들어, 80%의 (R)-거울상이성체가 형성되고 20%의 (S)-거울상이성체가 형성된다면, e.e.는 80-20/80+20 = 60%이다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 설명한다.
실시예 1∼3
본 실시예에서는 표 1에 요약된 부피와 양으로 하기의 방법을 이용하였다.
라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산 및 (D)-프롤린 아미드를 에틸 아세테이트 포화 수용액(에틸 아세테이트 중 8.1% 물)에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 가열하고 환류 하에 10분 동안 교반하였다. 묽은 현탁액을 13 시간에 걸쳐 23℃로 냉각시킨 후 40분에 걸쳐 18℃로 냉각시켰다. 이 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척하여 염을 수득하였다. 샘플을 1 M HCl 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 농축 건조시키고 키랄 HPLC로 분석하였다(적절한 방법은 실시예 11A 참조). 이 분석은 고순도의 "원하는(correct)" 거울상이성체(표 1 참조), (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산을 나타내었다.
[표 1]
실시예 번호 | mmol MA1 | mmol PA | Eq.PA | EtOAc (ml) | 물/EtOAc (%) | mmol MA/ ml 물-EtOAc | e.e.(%) |
1 | 1.16 | 0.57 | 0.49 | 0.97 | 8.1 | 1.20 | 84.2 |
2 | 1.16 | 0.57 | 0.49 | 0.51 | 8.1 | 2.27 | 95.3 |
3 | 1.09 | 0.57 | 0.49 | 0.67 | 8.1 | 1.63 | 90.6 |
MA = 라세미 만델산 유도체, 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산. PA = (D)-프롤린 아미드. Eq. PA = 라세미 만델산 유도체에 비교한 (D)-프롤린 아미드의 당량. EtOAc = 포화 수용액으로서의 에틸 아세테이트. 물/EtOAc(%) = 에틸 아세테이트 중의 물의 농도. mmol MA/ml 물-EtOAc = 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 라세미 만델산 유도체의 농도 범위. e.e.(%) = 혼합물 중의 거울상이성체를 나타내는 %몰분율로 정의된 거울상이성체 과량. 1) 순도 보정, 즉 최초 86% 순도의 라세미 만델산 유도체. |
실시예 4∼9
이들 실시예에서는 하기 표 2에 요약된 부피 및 양으로 하기의 방법을 이용하였다.
라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산 및 (D)-프롤린 아미드를 에틸 아세테이트에 첨가하고, 이 혼합물을 환류 가열하였다. 환류 하에 물을 첨가하고 이 혼합물을 환류 하에 10분 동안 더 교반하였다. 묽은 현탁액을 3 시간에 걸쳐(실시예 4∼8의 경우; 실시예 9의 경우는 4 시간) 18℃로 냉각시켰다. 이 현탁액 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척하여 염을 수득하였다. 이 염을 1 M HCl 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 농축 건조시키고 키랄 HPLC로 분석하였다(적절한 방법은 실시예 11A 참조). 이 분석은 고순도의 "원하는" 거울상이성체(표 2 참조), (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산을 나타내었다.
보다 상세히 예시하기 위해, 하기의 방법을 실시예 6에 이용하였다:
라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산(26.18 g, 93.3 mmol, 1 eq, HPLC에 따르면 90% 순도) 및 (D)-프롤린 아미드(4.80 g, 42 mmol, 0.45 eq)를 에틸 아세테이트(54.5 ml)에 첨가하고 이 혼합물을 환류 가열하였다. 환류 하에, 물 5.5 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 10분 동안 더 교반하였다. 묽은 현탁액을 3 시간에 걸쳐 18℃로 냉각시켰다. 이 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 세척하여 8.6 g의 염을 수득하였다. 샘플을 1 M HCl 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 농축 건조시키고 키랄 HPLC로 분석하였다. 이 분석은 "원하는" (R)-거울상이성체를 나타내었다. 모액(mother liquor)으로부터 더 많은 물질이 결정화되었으며, 이것을 여과하고 세척하고 건조시켰다. 이로써 1.6 g의 염을 수득하였다. 유리 (R)-만델산을 HPLC로 분석하였고(적절한 방법은 실시예 11A 참조), 99.0%의 "원하는" 거울상이성체를 포함하였다.
[표 2]
실시예 번호 | mmol MA1 | mmol PA | Eq. PA | EtOAc (ml) | 물 (ml) | 물/ EtOAc(%) | mmol MA/ ml 물-EtOAc | e.e. (%) |
4 | 5.96 | 2.9 | 0.49 | 3.7 | 0.30 | 7.5 | 1.61 | 99.2 |
5 | 10.45 | 5.1 | 0.49 | 6.4 | 0.52 | 7.5 | 1.51 | 98.9 |
6 | 93.30 | 42.0 | 0.45 | 54.5 | 5.50 | 9.2 | 1.40 | 98.7 |
7 | 155.31 | 77.7 | 0.50 | 91.5 | 10.20 | 10.0 | 1.53 | 99.0 |
8 | 76800 | 38400 | 0.50 | 66800 | 4600 | 6.4 | 1.08 | 98.2 |
92 | 42240 | 21120 | 0.50 | 33000 | 2500 | 7.0 | 1.19 | 99.6 |
MA = 라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산. PA = (D)-프롤린 아미드. Eq. PA = 라세미 만델산 유도체에 비교한 프롤린 아미드의 당량. EtOAc = 에틸 아세테이트(ml). 물/EtOAc(%) = 에틸 아세테이트 중의 물의 농도. mmol MA/ ml 물-EtOAc = 에틸 아세테이트 및 물 1 ml당 라세미 만델산 유도체의 농도 범위. e.e.(%) = 혼합물 중의 거울상이성체를 나타내는 %몰분율로 정의된 거울상이성체 과량. 1) 순도 보정, 즉 최초 85-90% 순도의 라세미 만델산 유도체. 2) 이 현탁액은 4 시간에 걸쳐 18℃로 냉각시켰다. |
실시예 10
라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산(0.2 g, 0.79 mmol) 및 (L)-프롤린 아미드(0.05 g, 0.48 mmol, 0.6 eq)를 1 ml의 디옥산에 첨가하고, 이 혼합물을 90℃로 가열하였다. 가열하는 동안에 농후한 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 여과하고, 1 M HCl 및 에틸 아세테이트를 이용한 추출 후처리에 의해 (S)-만델산을 유리시켰다. ee: 92%의 거울상이성체 0.05 g이 얻어졌다.
실시예 11 : 라세미화 방법
목적하는 ("원하는") 만델산/프롤린아미드(MAPA) 염이 여과에 의해 분리되면, 과량의 다른 ("원치않는") 만델산 거울상이성체(및 "원하는" 만델산의 비침전 프롤린아미드 염 약간)를 함유하는 모액을 라세미화할 수 있다 - 하기의 라세미화 반응식 참조. 생성된 라세미체는 원하는 거울상이성체를 더 많이 분리하기 위해 본 발명의 방법에 재사용할 수 있다. 이 라세미화/리사이클링 과정은 더 높은 수율의 원하는 거울상이성체를 얻기 위해 여러 차례 반복할 수 있으며, 예를 들어 2 사이클 반복하면 "원하는" 만델산을 최대 70%의 총 수율로 얻을 수 있고, 3 사이클을 반복하면 최대 80% 수율로 얻을 수 있다.
실시예 11A: 모액의 라세미화
"원치않는" 만델산 거울상이성체를 과량(3.35 kg, 3.53 L는 0.462 kg의 만델산, 1.83 mol에 해당함) 함유하는, 분해 공정으로부터 (예를 들어 상기 실시예 1∼9 중 어느 하나로부터) 수득한, 에틸 아세테이트 중의 모액을 50∼55℃에서 감압 하에 2.78 L의 부피로 농축시켰다. 이 용액을 10% 염산 수용액(0.62 kg, 1.69 mol, 0.92 eq)으로 15∼25℃에서 추출하여 D-프롤린아미드를 제거하였다. 이 유기 용액 을 탈이온수(0.58 kg)로 세척하였고, 그 후 수성상 아래에 유기상이 위치하는 상 전이가 발생하였다. 염화나트륨(0.030 kg)을 첨가하여 상을 다시 역위시키고 그 상들을 분리하였다. 유기상을 8.7% NaHCO3 수용액(0.71 kg, 0.74 mol, 0.40 eq)으로 세척하였다. 50∼60℃에서 감압 하에 가능한 한 많이 유기상을 농축시켰다. 남아있는 잔류물(0.483 kg)은 HPLC에 의해 측정 시 화학 순도가 76.5%였고, 키랄 HPLC에 의해 측정 시 S-거울상이성체에 대한 광학 순도가 81%였다. 잔류물을 메탄올(1.33 kg, 1.67 L)에 용해시키고, 25∼40℃에서 30% 수산화칼륨 수용액(0.84 kg, 4.46 mol, 2.43 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 68∼75℃로 가열하고 키랄 HPLC에 따라 완전한 라세미화가 이루어질 때까지 약 3.5 시간 동안 교반하였다. 40∼50℃에서 감압 하에 메탄올을 증류시켰다. 상기 수용액에 디클로로메탄(1.35 kg, 1.02 L) 및 물(0.20 kg)을 첨가하고, 이 혼합물을 0∼5℃로 냉각시켰다. T = 0∼20℃(발열 반응, pH = 1)에서 교반된 2-상 혼합물에 20분 이내에 20% 염산 수용액(1.17 kg, 1.10 L, 6.41 mol, 3.50 eq)을 첨가하였다. 침전된 유상 생성물이 디클로로메탄 중에 완전히 용해될 때까지 20∼25℃에서 약 10분에 걸쳐 상기 혼합물을 교반하였다. 상들을 분리하고 수용액을 디클로로메탄(0.53 kg, 0.40 L)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(0.48 kg)로 세척하고 감압 하에 40∼50℃에서 농축시켰다. 이렇게 하여 HPLC로 측정 시 순도가 97.1 면적%인 0.443 kg의 유상 생성물을 수득하였다.
HPLC에 의한 MAPA 염의 순도 측정을 위해 이용된 HPLC 조건은 다음과 같았다:
컬럼: 시메트리 쉴드(Symmetry Shield) RP8, 2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛, 물
유량: 0.5 mL/분
검출: UV, 220 nm
주입 용량: 15 ㎕
컬럼 온도: 20℃
"러닝 타임": 35분; 포스트 타임: 5분
이동상: A: 50 mL의 아세토니트릴 + 200 mL의 인산이수소암모늄 완충액 + 750 mL의 순수한 물
B: 800 mL의 아세토니트릴(HPLC-등급) + 200 mL 인산이수소암 모늄 완충액
구배:
시간(분) | % 상 A | % 상 B |
0 | 90 | 10 |
5 | 90 | 10 |
30 | 10 | 90 |
35 | 2 | 98 |
HPLC에 의한 MAPA 염의 광학 순도 측정을 위해 이용된 HPLC 조건은 다음과 같았다:
컬럼: Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm, DAICEL
유량: 1.0 mL/분
검출: UV, 215 nm
주입 용량: 10 ㎕
컬럼 온도: 20℃
"러닝 타임": 30분
이동상: n-헥산/2-프로판올/트리플루오로아세트산 = 900 mL/100 mL/1 mL
생성된 라세미체는 원하는 거울상이성체를 더 다량 분리하기 위해, 예를 들어 하기 실시예에 따라, 본 발명의 방법에 재사용할 수 있다.
실시예 11B: 라세미화 후에 수득된 만델산의 분해
에틸 아세테이트 중의 라세미 만델산(1차 라세미화 후에 수득된 것)의 용액(29.9%(w/w) 용액 1.433 kg, 라세미 만델산 0.429 kg, 1.698 mol, 1.00 eq)을 여과하고, 72∼75℃에서 에틸 아세테이트(0.407 kg, 0.452 L) 및 물(0.153 kg) 중의 D-프롤린아미드(0.095 kg, 0.853 mol, 0.49 eq)의 교반 용액에 30분 이내에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 투명한 용액이 얻어졌다. 이 혼합물을 45분 이내에 58℃로 냉각시켰다. 결정화가 관찰되지 않았다. 이 혼합물을 2.5 시간 이내에 0∼2℃로 더 냉각시켰다. 염은 약 55℃에서 침전되기 시작하였다. 이 혼합물을 0∼2℃에서 1 시간 더 교반한 후, 고체를 여과하고, 사전 냉각시킨(0∼5℃), 에틸 아세테이트/물 = 9:1(w/w, 2 x 0.20 kg)의 혼합물로 2회 세척하였다. 습윤 회백색 분말(0.264 kg)이 순도 99.3% 및 광학 순도 97.6%로 얻어졌다.
필요하다면, 생성물을 에틸 아세테이트/물로 슬러리화하고 여과하여 광학 순도를 더 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 광학 순도는 하기의 재처리 과정에 의해 더 향상시킬 수 있다.
실시예 11C : 재처리 과정
습윤 만델산 D-프롤린아미드 염(0.264 kg)을 에틸 아세테이트(1.00 kg, 1.11 L) 및 물(0.10 kg)의 혼합물에 현탁시켰다. 이 현탁액을 73∼75℃로 가열하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 2 시간 이내에 3∼5℃로 냉각시킨 후, 그 온도에서 1 시간 더 교반하였다. 고체를 여과하고 사전 냉각시킨(0∼5℃), 에틸 아세테이트/물 = 9:1(w/w, 2 x 0.38 kg)의 혼합물로 2회 세척하였다. 만델산.D-프롤린아미드 염이 일정한 중량을 가질 때까지 백색 고체를 감압 하(10 mbar)에 35∼40℃에서 건조시켰다. 이로써 0.225 kg의 생성물(D-프롤린아미드를 기준으로 73.9%)을 얻었으며, 이것은 화학 순도가 > 99%, 광학 순도가 > 99%였다.
상기 라세미화-분해 절차는, 예를 들어 2회 반복할 수 있다. 또한, D- 또는 L-프롤린아미드를 통상의 추출 기법을 이용하여 리사이클링할 수 있다.
실시예 12: 다양한 염
만델산 거울상이성체가 분리되면, 원하는 거울상이성체를 후속 처리에 적합한 다양한 염으로서 분리할 수 있다. 어떤 만델산 거울상이성체가 요구되는지에 따라, 프롤린아미드 염, 또는 프롤린아미드 염을 여과한 후 남아있는 모액으로부터 그러한 다양한 염을 분리할 수 있다.
따라서, 예를 들어 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.D-프롤린아미드 염을 분리하고 그 후 이것을 후속 처리에 사용하기 위한 다양한 염으로 전환시킬 수 있다. 그 후 모액은, 예를 들어 전술한 바와 같이, 리사이클링을 위해 라세미화할 수 있다.
대안으로, (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염 을 분리하고 그 후 모액으로부터 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 다양한 염을 분리할 수 있다. 그 후 (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염은 라세미화 및 리사이클링에 사용할 수 있다.
(R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산((2R)-[3-클로로-5-(디플루오로메톡시)-페닐](히드록시)아세트산)은 유용한 중간체이나, 그 유리 산 화합물은 융점이 낮고(52℃) 결정화되기가 어렵다. 또한, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산은 비치환 만델산에 비해 가용성이 매우 크다. 전술한 바와 같이, 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산은, 예를 들어 α,α-디페닐-D-프롤리놀과 염을 형성할 수 있지만, 그러한 염은 대규모 제조에는 만족스럽지 않다(수율이 낮고 거울상이성체 과량이 낮음).
상기 실시예는, 예를 들어, D-프롤린아미드에 의한 분해에 의해 라세미 혼합물로부터 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산을 분리하는 것에 관해 기술한다. 상기 환형 아미드 분해 염은 고가이기 때문에, 보다 저가의 염이 보다 효율적인 대규모 제조를 가능하게 할 수 있어 유익하다.
이에 본 발명자들은 본 발명의 추가 특징으로서 본 발명의 치환된 만델산(화학식 I)의 신규한 염을 제공한다. 이러한 염의 발견은 본 발명의 만델산을 고체로서 효율적이고 저비용으로 분리할 수 있게 하여, 경제적인 거울상이성체 선택적 공정의 기회를 제공하고, 예를 들어 D-프롤린아미드에 의한 분해를 이용하는 공정을 개선시킨다.
(R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산에 대한 거울상이성체 선택적 경로 역시 유익하며, 이 경우, 효율적이고 저렴한 만델산 염이 유익하다. 염은 결정질이어서, 형성 시 거울상이성체 순도를 증가시키고 후속 (커플링) 반응에 바로 사용될 수 있는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 특정 금속 염(칼슘, 아연 및 마그네슘 염)의 제조 방법에 관해 기술한다. 또한, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 특정 아민염(즉, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 트리에탄올아민, 피페라진, 1,4-디메틸피페라진, 2,4,6-트리메틸피리딘 및 4-히드록시-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘과 함께 형성된 염)에 관해 기술한다.
실시예 12A: (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 Ca, Zn 및 Mg 염
칼슘염
물(2.5 ml) 중의 0.449 g(1.778 mmol)의 (R)-만델산[HCl(aq)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고 물로 세척함]의 현탁액에, 물 이동 세척(0.15 ml)을 하면서 물 중의 25% w/w 암모니아 용액(0.133 g, 1.956 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액에 물 이동 세척(0.1 ml)을 하면서 물 0.7 ml 중의 염화칼슘 0.118 g 용액(1.067 mmol. 0.6 eq)을 첨가하였다. 즉시 고체가 형성되었다. 상온에서 1 시간 후, 혼합물을 얼음조로 냉각시키고 0℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 그 후, 이 현탁액을 여과하고 고형물을 빙수(2 x 0.9 ml)로 2회 세척하였다. 이 화합물을 진공 하 40℃에서 건조시켜 결정질 칼슘염 0.37 g(0.681 mmol, 76.6%)(후술하는 바와 같은 XRPD로 확인)을 수득하였다.
이 절차는 염화칼슘 대신에 아세트산칼슘을 사용하여 수행할 수도 있다.
마그네슘 및 아연 염
결정질 마그네슘 및 아연 염(후술하는 바와 같은 XRPD로 확인)은 칼슘염에대하여 기술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득하였다. (R)-만델산.Mg 염은 16% 수율(MP = 186℃)로, (R)-만델산.Zn 염은 78% 수율로 수득하였다.
추가 실험에서, 물 중의 라세미 만델산의 현탁액에 수산화마그네슘 0.6 당량을 첨가하여, 전술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 라세미 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 Mg 염을 수득하였다(수율 75%). 이 염은 결정질 고체(XRPD로 확인)로서 얻어졌으며 융점은 113℃였다.
실시예 12B: (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 아민염
실시예 12B-1: 트리에탄올아민염
상온에서 에틸 아세테이트 중의 (R)-만델산(0.359 g, 1.422 mmol; HCl(aq)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고 물로 세척함)의 0.356 M 용액에 트리에탄올아민(211.8 ㎕, 1.564 mmol)을 첨가하였다. 이 첨가에는 약한 발열이 수반되 었다. 이 용액을 66℃로 가열하고 용액이 혼탁해지기 시작할 때까지 이소옥탄을 첨가하였다. 이 용액을 밤새 상온으로 서서히 냉각시켰다. 그 후 이 용액을 0℃로 냉각시켰으며, 0℃에서 1½ 시간 교반하자 염이 침전되었다. 이 현탁액을 냉장고에 밤새 보관하고, 여과하고, 1.46:1의 EtOAc/이소옥탄(2×1.23 ml)으로 세척한 후, 40℃에서 진공 건조시켜 0.500 g(1.244 mmol, 88%)의 결정질 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.트리에탄올아민 염[융점(MP) = 68℃]을 수득하였다.
(R)-만델산의 트리에탄올아민 염의 결정도는 DSC(흡열 개시 = 68℃) 및 XRPD로 확인하였다. 하기의 XRPD d-값 및 강도가 얻어졌다:
재현성 있는 주요 피크는 하기의 정의를 이용하여 표로 만들었다.
vs (매우 강함): 상대 강도 50% 초과
s (강함): 상대 강도 28∼50%
m (중간): 상대 강도 9∼28%
w (약함): 상대 강도 4∼9%
vw (매우 약함): 상대 강도 4% 미만
상대 강도는 가변 슬릿을 이용하여 측정된 회절 분석도로부터 도출하였다.
표준 방법, 예를 들어 Giacovazzo, C. 등(1995)의 문헌[Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press], Jenkins, R. 및 Snyder, R.L.(1996)의 문헌[Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York], Bunn, C.W.(1948)의 문헌[Chemical Crystallography, Clarendon Press, London], 또는 Klug, H.P. & Alexander, L.E.(1974)의 문헌[X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 방법에 따라 제조된 샘플에 대하여 X-선 분말 회절 분석(XRPD)을 수행하였다. X-선 분석은 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계를 이용하여 수행하였다. 샘플은 내부 표준을 사용하거나 사용하지 않고 분석하였다. 측정된 피크 값을 조정하고 그 후 d-값으로 환산하였다.
표준 방법, 예를 들어 Hohne, G.W.H. 등(1996)의 문헌[Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법에 따라, 퍼킨엘머 DSC7 장치를 사용하여 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행하였다. DSC 개시 온도는 ±5℃C(예, ±2℃) 범위에서 변화될 수 있으며, XRPD 간격 값은 마지막 소수점 자리에서 ±2의 범위로 변화될 수 있다.
실시예 12B-2: 다른 아민염
4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(MP = 153℃), 피페라진(MP = 135℃), 1,4-디메틸피페라진(MP = 93℃), 2,4,6-트리메틸피리딘(MP = 66℃) 및 4-히드록시-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(MP = 145℃)과의 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡 시 만델산의 결정질 고체염을 실시예 12B-1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(R)-만델산의 상기 아민염의 결정도는 본 명세서에 기재된 XRPD로 확인하였다.
상기 아민염은 단독의 (R)- 또는 (S)-거울상이성체와, 또는 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 라세미체와 함께 형성할 수 있다. 예를 들어, 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 라세미체의 고체염은 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 트리에탄올아민(결정질, MP = 53℃), 2,4,6-트리메틸피리딘(결정질, MP = 72℃) 및 4-히드록시-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(결정질, MP = 120℃)를 사용하여 전술한 방법과 유사한 방법에 의해 수득하였다.
3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 라세미체의 디시클로헥실아민염은 전술한 방법와 유사한 방법에 의해 수득하였다(단, 단독 MA 거울상이성체의 디시클로헥실아민염은 수득되지 않았다).
실시예 12C: 응집된 트리에탄올아민염의 거울상이성체 선택성
3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염은 결정질 응집체로서 존재하기 때문에 특히 흥미롭다. 이로 인하여, 거울상이성체 선택적 공정으로부터의 생성물로서 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 거울상이성체 과량을 개선시키는 것이 가능하다.
응집체와 라세미 화합물 간에는 뚜렷한 차이가 있다. 두 종류의 거울상이성체의 50:50 혼합물을 조사해 보면, 응집체는 두 종류의 거울상이성체의 결정체를 동량으로 함유하는 혼합물로 구성된다. 전체적으로 보면 응집체는 광학적으로 중성 이나, 개개의 결정체는 R 거울상이성체 또는 S 거울상이성체만을 함유한다. 이것은 개개의 결정체가 양 거울상이성체를 동량으로 함유하고 라세미 결정체가 R 및 S 분자의 완벽하게 정렬된 배열을 형성하고 있는 라세미 화합물과는 대조적이다. 라세미 화합물과 응집체는 그 융점 다이아그램(상 다이아그램)의 결정에 의해 또는 X-선 회절 또는 고체 상태 IR 분광분석을 이용하여 구별할 수 있다; 순수한 거울상이성체의 데이터는 응집체의 데이터와 동일하나, 라세미 화합물의 데이터와는 상이하다.
3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염이 응집체로 존재함으로 인하여, 직접 결정화에 의해 만델산의 거울상이성체 농축 혼합물로부터 (R)-만델산의 트리에탄올아민염을 분리하는 것이 가능하다. 최대 이론 수율은 "100-100 x (샘플 중에 존재하는 원치않는 거울상이성체의 양 + 원하는 거울상이성체의 양) / 총 고체량"에 의해 계산할 수 있다. 예를 들어, 95% w/w의 원하는 거울상이성체에서 출발하면, 최대 수율은 90%이고, 90% w/w의 원하는 거울상이성체에서 출발하면, 최대 수율은 80%이며, 이와 같은 식이다. e.e.가 90%인 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시만델산은, 예를 들어, 거울상이성체 선택적 공정의 생성물이 될 수 있다.
실시예 12C-1
상온에서 에틸 아세테이트 중의 (R)-만델산(0.607 g, 2.405 mmol; HCl(aq)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고 물로 세척함)의 0.351 M 용액에 라세미 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산(51.25 mg, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 용 액 중의 (R)-만델산의 거울상이성체 과량은 키랄 HPLC 분석(상기 실시예 11에서와 같이 수행)에 의하면 92.4%인 것으로 측정되었다. 23℃에서 상기 용액에 트리에탄올아민(0.417 g, 2.739 mmol)을 첨가하였다. 첨가하자 온도가 25℃로 상승하였다. 이 용액을 70℃로 가열하였다. 70℃에서, 이소옥탄(1.5 ml)을 첨가하고, 이 용액에 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염(99.8% ee; 실시예 12B 참조) 입상체 몇 개를 접종하였다. 이 용액을 65℃로 냉각시켰고, 결정화가 시작되지 않아 접종을 반복하였다. 이 용액을 3 시간에 걸쳐 26℃로 냉각시켰으나, 여전히 염의 침전이 발생하지 않았으며, 용액을 다시 70℃로 가열하고 접종한 후 냉각시켰다. 결국, 추가 접종 후에 58℃에서 결정화가 시작되었다. 이 현탁액을 상온으로 냉각시켜서 밤새 정치시켰다. 다음날 아침 샘플을 여과하였으며, 그 광학 순도는 키랄 HPLC 분석에 의하면 98.1% ee인 것으로 측정되었다(실시예 11 참조). 현탁액 전체를 냉각시키고 1℃에서 2 ¼ 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 염을 분리하고 2.5:1의 EtOAc/이소옥탄(2×2.07 ml)으로 세척하고, 40℃에서 밤새 진공 건조시켜 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염을 백색 분말(0.897 g, 88.8%)로서 얻었다. 이 염의 광학 순도는 키랄 HPLC 분석에 의하면 99.5% ee인 것으로 측정되었다(실시예 11 참조).
실시예 12C-2
상온에서 에틸 아세테이트 중의 (R)-만델산(3.500 g, 13.856 mmol; HCl(aq)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고 물로 세척함)의 0.351 M 용액에 라세미 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산(371.29 mg, 1.470 mmol)을 첨가하였 다. 용액 중의 (R)-만델산의 거울상이성체 과량은 키랄 HPLC 분석(실시예 11 참조)에 의하면 91.1%인 것으로 측정되었다. 23℃에서 상기 용액에 트리에탄올아민(2.566 g, 16.856 mmol)을 첨가하였다. 첨가하자 온도가 29℃로 상승하였다. 이 용액을 70℃로 가열하였다. 70℃에서, 이소옥탄(8.6 ml)을 첨가하고, 이 용액에 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염(99.8% ee; 실시예 12B 참조) 입상체 몇 개를 접종하였다. 이 용액을 65℃로 냉각시켰고, 결정화가 시작되지 않아 접종을 반복하였다. 이 용액을 단계적으로 냉각시키고 4회 더 접종하였다. 결국 약 40℃에서 결정화가 발생하였다. 이 현탁액을 실온으로 냉각시켜서 밤새 교반하였다. 다음날 아침 샘플을 여과하였으며, 그 광학 순도는 키랄 HPLC 분석에 의하면 97.0% ee인 것으로 측정되었다(실시예 11 참조). 현탁액 전체를 냉각시키고 1℃에서 2 ¾ 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 염을 분리하고 4:1의 EtOAc/이소옥탄(2×7.5 ml)으로 세척하고, 40℃에서 밤새 진공 건조시켜 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민염을 백색 분말(5.451 g, 92.0%)로서 얻었다. 이 염의 광학 순도는 키랄 HPLC 분석에 의하면 98.7% ee인 것으로 측정되었다(실시예 11 참조).
본원에 기재된 임의의 염은 다형체, 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 그러한 형태들 역시 본 발명의 범위에 포함된다는 점에 주목하여야 한다. 또한 본 발명은 본원에 기재된 만델산 유도체의 임의의 호변이성체도 포함한다.
Claims (16)
- 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을 분해하는 방법으로서,(a) 단독 용매 또는 용매 혼합물 중의 임의로 치환된 라세미 만델산과 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 키랄 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.25∼0.75로, (R)-만델산의 분리를 위해서는 (D) 이거나 또는 (S)-만델산의 분리를 위해서는 (L)이며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 임의로 용매의 5∼15%(부피) 범위로 물을 함유할 수 있는 것인 단계; 및(b) 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 치환된 만델산의 라세미 혼합물로부터 (R)- 또는 (S)-치환된 만델산을 분해하기 위한 것이며,(a) 단독 용매 또는 용매 혼합물 중의 하기 화학식 I의 라세미 만델산 유도체와 하기 화학식 I(x)의 키랄 염기 (D)-환형 아미드 또는 (L)-환형 아미드의 혼합물을 형성하는 단계로서, 사용된 키랄 염기는, 산 대 염기의 몰비 1:0.25∼0.75로, (R)-만델산의 분리를 위해서는 (D)이거나 또는 (S)-만델산의 분리를 위해서는 (L) 이며, 상기 용매 또는 용매 혼합물은 임의로 용매의 5∼15%(부피)의 범위로 물을 함유할 수 있는 것인 단계; 및(b) 하기 화학식 IIa의 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계를 포함하는 방법:화학식 I(상기 식에서, R은 CHF2, H, C1-6 알킬, CH2F, CHCl2 및 CClF2 중에서 선택됨)화학식 I(x)(상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; X는 H, 할로 또는 C1-6 알킬임)화학식 IIa
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 용매가 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논, tert-부틸 메틸 에테르, 2-프로판올 및 에탄올 또는 상기 용매들 중 임의의 것의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물을 (바람직하게는 환류 하에) 가열한 후 냉각시키고 개개의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 여과하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산 대 염기의 몰비가 1:0.4∼ 0.7인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 만델산 환형 아미드 염은 분리하고, 모액(mother liquor)은 라세미화하며, 공정은 1회 이상 반복하여 분해된 만델산 환형 아미드 염을 추가로 수득하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 화학식 Ia의 만델산 유도체는 (R)-만델산 또는 (S)-만델산 유도체, 바람직하게는 (R)-만델산인 금속 염.
- 제10항에 있어서, 화학식 Ib의 만델산 유도체는 (R)- 또는 (S)-만델산이고, 아민은 트리에탄올아민, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 피페라진, 1,4-디메틸피페라진, 2,4,6-트리메틸피리딘 또는 4-히드록시-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 중에서 선택되는 것인 아민 염.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 화학식 Ib의 만델산 유도체는 (R)-만델산이고, 아민은 트리에탄올아민인 아민 염.
- 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 만델산은 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산((2R)-[3-클로로-5-(디플루오로메톡시)페닐]-(히드록시)아세트산)인 염.
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