CN100448834C - 通过与手性碱环酰胺形成盐而拆分任选取代的扁桃酸的方法 - Google Patents

通过与手性碱环酰胺形成盐而拆分任选取代的扁桃酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新方法，用于通过与手性碱环酰胺形成盐，从所述外消旋扁桃酸衍生物的混合物拆分扁桃酸衍生物；涉及经拆分的扁桃酸环酰胺盐(参见例如式IIa)，以及扁桃酸衍生物的一些其它金属和胺盐，以及涉及该经拆分的扁桃酸衍生物作为适于例如药物化合物的大规模生产的中间体的用途，其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基且X是H、卤素或C1-6烷基。

Description

通过与手性碱环酰胺形成盐而拆分任选取代的扁桃酸的方法
技术领域
本发明涉及一种用于通过与手性碱环酰胺形成盐，从外消旋扁桃酸衍生物混合物制备和拆分扁桃酸的新方法。本发明也涉及扁桃酸衍生物环酰胺盐，涉及扁桃酸衍生物的一些其它金属和胺盐，以及涉及该经拆分的扁桃酸衍生物作为适于例如药物化合物的大规模生产的中间体的用途。
背景技术
已报道了作为扁桃酸衍生物拆分剂的各种胺。已描述了大量手性胺用于扁桃酸的拆分，例如α-甲基苄基胺，2-苄基氨基-1-丁醇，(R)-2-叔-丁基-3-甲基咪唑烷-4-酮(BMI)，(+)-辛可宁，马钱子碱，奎宁，奎尼丁，(-)-麻黄碱，(-)-2-氨基-1-丁醇，安非他明和肾上腺素。这些以及其它胺描述在E.J.Ebbers等的Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，4047-4057以及其引用的参考文献中。
在J.Hoover等，(J.Med.Chem.1974，17，34-41)中参考原始文献公开了21种取代的扁桃酸。所描述的拆分碱是(-)-麻黄碱，马钱子碱和(+)-α-甲基苄基胺。
J.Nieuwenhuijzen等(Angew.Chem.Int.2002版，41，4281-4286)描述了4-氯扁桃酸用α-甲基苄基胺(具有或不具有硝基取代的α-甲基苄基胺(10mol％)的1∶1的邻∶对混合物)的折分。
JP2001072644描述了2-氯扁桃酸用N-苄基-α-甲基苄基胺及其衍生物的光学拆分。JP1221345描述了苯基取代的扁桃酸衍生物用氨基酸肼的光学拆分。
然而，仍旧需要进一步的方式来拆分扁桃酸衍生物。扁桃酸用于一些引起关注的分子例如药物的生产。因此，本发明也涉及经拆分的扁桃酸衍生物作为适于例如药物化合物，如WO02/44145中描述的化合物的大规模生产的中间体的用途。
包括现有技术记载的很多碱，均被实验以获得扁桃酸衍生物(尤其是3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸)的可接受的拆分，例如α-甲基苄基胺，(S)-1-萘基乙胺，(+)-辛可宁，(+)-二氢松香胺，(S)-2-氨基-2-苯基乙醇，(-)-麻黄碱，L-苯基alaniole，和α，α-二苯基-D-prolinole。对于大规模生产目的而言，这些都没有得到特别满意的结果(具有低产率和低对映体过量)。通过大规模，我们包括物质的Kg数量的生产。
我们现已惊喜地发现外消旋扁桃酸衍生物可以通过与手性碱环酰胺如脯氨酸酰胺形成盐而得以拆分。
我们也惊喜地发现一些金属盐，和一些扁桃酸衍生物(尤其是(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸)的胺盐，其具有所需特性并且适用于生产方法-参见实施例12和随后的权利要求。
发明内容
因此，提供了一种用于通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐，从所述任选取代的扁桃酸的外消旋混合物拆分(R)-或(S)-任选取代的扁桃酸的方法，该方法包括步骤：
在溶剂或溶剂混合物中形成外消旋的、任选取代的扁桃酸；和手性碱(D)-或(L)-环酰胺的混合物，其中所用的手性碱是用于分离(R)-扁桃酸的(D)-环酰胺，或用于分离(S)-扁桃酸的(L)-环酰胺，酸∶碱摩尔比为1∶0.25-0.75；且其中该溶剂或溶剂混合物可任选包括占溶剂的5-15％(体积)的水；和
(b)分离各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐。
根据本发明的进一步方面，提供了一种用于如上下文所述的通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐，从所述取代的扁桃酸的外消旋混合物拆分(R)-或(S)-取代的扁桃酸的方法。
应当理解所述“(R)-或(S)-任选取代的扁桃酸”可以如描述在WO02/44145中的，且其中所述定义和公开的任选取代的扁桃酸通过参考引入本说明书。
还应当理解所述“(R)-或(S)-取代的扁桃酸”可以是WO02/44145中描述的那些扁桃酸分子片段，且其中所述定义和公开的取代扁桃酸通过参考引入本说明书。同样通过参考引入本说明书的是WO02/44145中(例如其实施例1)描述的该取代扁桃酸的制备细节和实施例。
本方法概要如下(其中R、R1、X和n如本文所定义)：
Figure C20048003493900071
上述流程中，优选R1和X均为H。
在本说明书中，除非另外指出，术语“环酰胺”包括其任选取代的形式且包括，但不限于，脯氨酸酰胺、氮杂环丁烷-2-羧酰胺和哌啶-2-羧酰胺及其取代形式。取代可以是通过C1-6烷基在环氮原子上，或通过C1-6烷基或卤素(例如氯、氟、或溴)在合适的环碳原子上。未取代的环酰胺是优选的，但是当被取代时，优选在环氮原子上的取代或者在合适的环碳原子上的单取代。
在本说明书中，应当理解到除非另外指出，当采用(D)或(L)环酰胺盐(例如如式II中)，则该环酰胺可以在该氮原子上由C1-6烷基任选地取代，或在合适的环碳原子上由C1-6烷基或卤素(例如氯、氟、或溴)任选地取代，如以下式I(x)所示(其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基且X是H、卤素或C1-6烷基)...
Figure C20048003493900072
在本说明书中，应当理解到本文所述的任选取代的(D)环酰胺具有下式I(y)所示的(2R)立体化学(其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基且X是H、卤素或C1-6烷基)...
Figure C20048003493900073
在本说明书中，应当理解到本文所述的任选取代的(L)环酰胺具有下式I(z)所示的(2S)立体化学(其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基且X是H、卤素或C1-6烷基)...
Figure C20048003493900081
应当理解到在本文公开的手性碱环酰胺定义内的所有异构体都被本发明所覆盖。
为避免疑义，应当理解在本说明书中“C1-6”指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另外指出，术语“烷基”包括直链和支链烷基并且可以是，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐，从所述取代的扁桃酸的外消旋混合物拆分(R)-或(S)-取代的扁桃酸的方法，包括步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中形成式I的外消旋扁桃酸衍生物和式I(x)的手性碱(D)-环酰胺或(L)-环酰胺的混合物，
Figure C20048003493900082
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基且X是H、卤素或C1-6烷基，
Figure C20048003493900091
其中所用的手性碱是用于分离(R)-扁桃酸的(D)-环酰胺，或用于分离(S)-扁桃酸的(L)-环酰胺；
酸∶碱摩尔比为1∶0.25-0.75；且其中该溶剂或溶剂混合物可任选包括占溶剂的5-15％(体积)的水；和
(b)分离式IIa的各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐；
在本方法步骤(a)中加入的外消旋扁桃酸衍生物和手性碱环酰胺的数量为1∶0.25-0.75的摩尔比；或为1∶0.4-0.7的摩尔比。在另一方面，使用扁桃酸衍生物：手性碱摩尔比为1∶0.48-0.52的摩尔比(例如在乙酸乙酯溶剂中)，且在另一方面该摩尔比为1∶0.5。应当理解到该摩尔比也覆盖了这些极限值附近的试验性变化，如±0.005。
在本说明书中，除非另外指出，术语“乙酸乙酯”指乙酸乙酯，然而，其可由另外的乙酸酯代替，例如乙酸丙酯或乙酸丁酯。总体而言，可以使用乙酸(1-4C)酯。
其它溶剂也可使用，且适用于形成(S)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。L-脯氨酸酰胺盐。这些溶剂包括乙腈、丙酮、2-丁酮(MEK，甲基乙基酮)、4-甲基-2-戊酮(MIBK，甲基异丁基酮)、叔丁基甲基醚(TBME)、2-丙醇和乙醇。预期这些溶剂也可适用于形成(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。D-脯氨酸酰胺盐。
上述溶剂可用作纯溶剂、或与上述其它溶剂作为混合物。而且，该溶剂或溶剂混合物可任选地包含水(合适量为5％-15％v/v)。优选溶剂是乙酸乙酯。
本发明的另一方面提供了一种用于通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐，从所述任选取代的扁桃酸的外消旋混合物拆分(R)-或(S)-任选取代的扁桃酸的方法，包括步骤：
(a)在乙酸乙酯/水中形成外消旋的、任选取代的扁桃酸；和手性碱(D)-或(L)-环酰胺的混合物，其中所用的碱是用于分离(R)-酸的(D)-环酰胺，和用于分离(S)-酸的(L)-环酰胺，酸∶碱摩尔比为1∶0.48-0.52；且其中该水为乙酸乙酯的5-15％(体积)；然后
(b)在回流下加热和搅拌所述混合物；然后
(c)冷却来自步骤(b)的混合物/悬浮液，随后过滤所述冷却的混合物/悬浮液以获得各R/D或S/L扁桃酸-环酰胺盐。
根据本发明的另一方面提供了一种用于通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐，从外消旋扁桃酸衍生物拆分(R)-或(S)-扁桃酸衍生物的方法，包括步骤：
(a)在乙酸乙酯/水中形成式I的外消旋扁桃酸衍生物；和手性碱(D)-或(L)-环酰胺的混合物，
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；
其中所用的碱是用于分离(R)-酸的(D)-环酰胺，和用于分离(S)-酸的(L)-环酰胺，酸∶碱摩尔比为1∶0.48-0.52；且其中该水为乙酸乙酯的5-15％(体积)；然后
(b)在回流下加热和搅拌所述混合物；然后
(c)冷却来自步骤(b)的混合物/悬浮液，随后过滤所述冷却的混合物/悬浮液以获得式II的各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐：
Figure C20048003493900111
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；n是0、1或2。
在本发明的另一方面，提供了一种用于通过与手性碱(D)-环酰胺形成盐，从外消旋扁桃酸衍生物拆分(R)-扁桃酸衍生物的方法，包括步骤：
(a)在乙酸乙酯/水中形成式I的外消旋扁桃酸衍生物；和手性碱(D)-环酰胺的混合物，酸∶碱摩尔比为1∶0.48-0.52；
Figure C20048003493900112
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；
且其中该水为乙酸乙酯的5-15％(体积)；然后
(b)在回流下加热和搅拌所述混合物；然后
(c)冷却来自步骤(b)的混合物/悬浮液，随后过滤所述冷却的混合物/悬浮液以获得式III的扁桃酸-环酰胺盐：
Figure C20048003493900113
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；n是0、1或2。
在本方面的一个实施方案中，提供了一种方法，其中式III的R是CHF2，且式III的n是1，由式VI表示；
Figure C20048003493900121
在本发明的另一方面，提供了一种用于通过与手性碱(L)-环酰胺形成盐，从外消旋扁桃酸衍生物拆分(S)-扁桃酸衍生物的方法，包括步骤：
(a)在乙酸乙酯/水中形成式I的外消旋扁桃酸衍生物；和手性碱(L)-环酰胺的混合物，酸∶碱摩尔比为1∶0.48-0.52；
Figure C20048003493900122
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；
且其中该水为乙酸乙酯的5-15％(体积)；然后
(b)在回流下加热和搅拌所述混合物；然后
(c)冷却来自步骤(b)的混合物/悬浮液，随后过滤所述冷却的混合物/悬浮液以获得式IV的扁桃酸-环酰胺盐：
Figure C20048003493900123
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；且n是0、1或2。在另一个优选实施方案中，所述扁桃酸环酰胺盐被分离，该母液消旋化且重复该方法至少一次，以获得进一步拆分的扁桃酸环酰胺盐。
在本方面的一个实施方案中，提供了一种方法，其中式IV的R是CHF2，且式IV的n是1，由式VII表示；
Figure C20048003493900131
在本发明的另一方面，提供了本发明的一个方法，其中式I的R是CHF2，由式V表示；
Figure C20048003493900132
在上述方面和实施方案中，所用的环酰胺可在该氮原子上由C1-6烷基任选地取代，或在合适的环碳原子上由C1-6烷基或卤素(例如氟、氯、或溴)任选地取代，如上式I(x)所示。
本方法中的外消旋扁桃酸衍生物/环酰胺和溶剂(例如乙酸乙酯)混合物可以加热至回流，随后加入水以获得悬浮液。该悬浮液通常在回流下搅拌10分钟，之后开始冷却方法。
本方法中的外消旋扁桃酸衍生物/环酰胺和溶剂(例如乙酸乙酯)混合物可以任选地加热(例如，至回流)。水的存在(溶剂的5-15％(体积))是优选的，且对混合物的任选加热之后可以加入水以获得悬浮液。该悬浮液通常在冷却和分离所需扁桃酸-环酰胺盐之前回流搅拌10分钟。
本文所述的方法中步骤(c)中的悬浮液可以被冷却到20-25℃持续10-15小时，随后进一步冷却到15-19℃持续额外的40-60分钟。优选地，该悬浮液冷却到约23℃持续13小时，随后进一步冷却到18℃持续额外的45分钟。
备选地，本文所述方法的步骤(c)中悬浮液被冷却到约15-19℃维持3-4小时。优选地，该悬浮液冷却到18℃持续3-4小时。
在该方法的步骤(a)中任选的水添加量为乙酸乙酯的5-15％(体积)。这得到一种溶液，其中水在乙酸乙酯中的浓度为5-10％，例如0.3ml水加入3.7ml乙酸乙酯是7.5％。优选地，加入的水量为乙酸乙酯的5-10％(体积)。尤其优选地，加入的水量为乙酸乙酯的6-7％(体积)。
在乙酸乙酯和水溶剂混合物中外消旋扁桃酸衍生物浓度通常为0.5-2.5mmol/毫升乙酸乙酯和水。优选地，外消旋扁桃酸衍生物添加浓度为1.0-2.0mmol/毫升乙酸乙酯和水。尤其优选地，外消旋扁桃酸衍生物添加浓度为1.0-1.2mmol/毫升乙酸乙酯和水。
包括本文描述的步骤(c)中得到的盐的悬浮液可进一步用乙酸乙酯冲洗。该盐可溶解在HCl和乙酸乙酯中，随后分离有机层且浓缩所述有机层至干燥，以获得经拆分的扁桃酸衍生物。优选地，HCl和乙酸乙酯的混合物是1M HCl和乙酸乙酯的1∶1(体积)混合物。该经拆分的扁桃酸衍生物可以通过常规手性HPLC技术分析。
在本发明的另一方面中，提供了具有式II的(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐；
Figure C20048003493900141
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；且n是0、1或2。
在该方面的一个实施方案中，提供了一种由式III代表的扁桃酸环酰胺盐；
Figure C20048003493900151
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；且n是0、1或2。
优选地，所述扁桃酸环酰胺盐是其中R是CHF2且n是1的扁桃酸环酰胺盐，由式VI代表；
在上述方面和实施方案中，用于扁桃酸环酰胺盐中的环酰胺可在该氮原子上由C1-6烷基任选地取代，或在合适的环碳原子上由C1-6烷基或卤素(例如氟、氯、或溴)任选地取代，如上式I(x)所示。
所述由式II、III和VI代表的扁桃酸环酰胺盐可通过本发明的方法获得。
也可提供在本说明书和本文公开的任何实施例中所述的方法获得的产物。
需要更方便且更经济有效的方法用于生产大规模量的高质量(纯)经拆分的扁桃酸衍生物，其中如成本、生产时间、使用更为环境友好的溶剂等因素对于商业应用而言是至关重要的。本发明提供了这样的方法。本发明的方法使用生产经拆分的扁桃酸衍生物的改进方法，其中使用不昂贵的原材料和热安全处理条件以获得这些优质的经拆分的扁桃酸衍生物，其备用于进一步的化学加工。
本发明进一步提供了根据本发明的扁桃酸-环酰胺盐在生产药物产品中的用途；根据本发明的扁桃酸-环酰胺盐作为化学中间体的用途和根据本发明的扁桃酸环酰胺盐作为化学中间体在生产药物产品(例如用于治疗心血管疾病)中的用途。
短语“e.e.”表示对映体过量的缩写并且定义为表示混合物中对映体的摩尔分数：
％e.e.＝[R]-[S]/[R]+[S]
其中[R]和[S]是(R)-和(S)-对映体的浓度。在反应中，手性化合物通常作为对映体混合物而获得。例如若形成80％(R)-对映体和20％(S)-对映体则该e.e.是：80-20/80+20＝60％。
本发明在以下非限制性实施例中更加详细地描述。
实施例1-3
在这些实施例中使用了以下方法，体积和数量列于表1中。
将外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸和(D)-脯氨酸酰胺加入在水中饱和的乙酸乙酯(在乙酸乙酯中8.1％水)中。将该混合物加热至回流且回流搅拌10分钟。将该稀溶液冷却到23℃经过13小时，随后进一步冷却到18℃经过40分钟。将悬浮液过滤并用乙酸乙酯(3×30ml)冲洗以得到盐。样品溶解在1M HCl和乙酸乙酯的1∶1混合物中。有机层分离、浓缩至干且通过手性HPLC分析(对于合适的方法，参见实施例11A)。这显示了高纯度“矫正的(correct)”对映体(参见表1)，(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。
表1
  实施例序号   mmolMA<sup>1</sup>   mmolPA   Eq.PA   EtOAc(ml)   水/EtOAc(％)   mmol MA/ml水-EtOAc   e.e.(％)
  1   1.16   0.57   0.49   0.97   8.1   1.20   84.2
  2   1.16   0.57   0.49   0.51   8.1   2.27   95.3
  3   1.09   0.53   0.49   0.67   8.1   1.63   90.6
MA＝外消旋扁桃酸衍生物，3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。
PA＝(D)-脯氨酸酰胺。
Eq.PA＝(D)-脯氨酸酰胺对比于外消旋扁桃酸衍生物的当量数。
EtOAc＝乙酸乙酯，作为在水中饱和的溶液。
水/EtOAc(％)＝在乙酸乙酯中的水浓度。
mmol MA/ml水-EtOAc ＝每ml乙酸乙酯和水中外消旋扁桃酸衍生物的浓度范围。
e.e.(％)＝定义为表示混合物中对映体的％摩尔分数的对映体过量。
1)矫正纯度，即初始地为86％的纯外消旋扁桃酸衍生物。
实施例4-9
在这些实施例中使用了以下方法，体积和数量列于表2中。
将外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸和(D)-脯氨酸酰胺加入乙酸乙酯并将该混合物加热至回流。在回流下，将水加入并且该混合物在回流下搅拌另外的10分钟。将该稀悬浮液冷却到18℃经过3小时(在实施例4-8中，在实施例9中4小时)。将悬浮液过滤并用乙酸乙酯(3×30ml)冲洗以得到盐。盐溶解在1M HCl和乙酸乙酯的1∶1混合物中。有机层分离、浓缩至干且通过手性HPLC分析(对于合适的方法，参见实施例11A)。这显示了高纯度“矫正的(correct)”对映体(参见表2)，(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。
为更详细地示例，在实施例6中使用了以下流程：
将外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸(26.18g，93.3mmol，1当量，90％纯，根据HPLC)和(D)-脯氨酸酰胺(4.80g，42mmol，0.45当量)加入乙酸乙酯(54.5ml)并将该混合物加热至回流。在回流下，将5.5ml水加入并且该混合物在回流下搅拌另外的10分钟。将该稀悬浮液冷却到18℃经过3小时。将悬浮液过滤并用乙酸乙酯(3×30ml)冲洗以得到8.6g盐。样品溶解在1M HCl和乙酸乙酯的1∶1混合物中。有机层分离、浓缩至干且通过手性HPLC分析。这显示了98.2％“矫正的”(R)-对映体。从母液中结晶更多材料，将其过滤、冲洗并干燥。这得到另外的1.6g盐。该游离(R)-扁桃酸通过HPLC(对于合适的方法，参见实施例11A)分析且包含99.0％的“矫正的”对映体。
表2
实施例序号 mmolMA<sup>1</sup> mmolPA Eq.PA EtOAc(ml) 水(ml) 水/EtOAc(％) mmolMA/ml水-EtOAc e.e.(％)
  4   5.96   2.9   0.49   3.7   0.30   7.5   1.61   99.2
  5   10.45   5.1   0.49   6.4   0.52   7.5   1.51   98.9
  6   93.30   42.0   0.45   54.5   5.50   9.2   1.40   98.7
  7   155.31   77.7   0.50   91.5   10.20   10.0   1.53   99.0
  8   76800   38400   0.50   66800   4600   6.4   1.08   98.2
  92   42240   21120   0.50   33000   2500   7.0   1.19   99.6
MA＝外消旋扁桃酸衍生物，3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。
PA＝(D)-脯氨酸酰胺。
Eq.PA＝脯氨酸酰胺对比于外消旋扁桃酸衍生物的当量数。
EtOAc＝乙酸乙酯，以ml计。
水/EtOAc(％)＝在乙酸乙酯中的水浓度。
mmol MA/ml水-EtOAc＝每ml乙酸乙酯和水中外消旋扁桃酸衍生物的浓度范围。
e.e.(％)＝定义为表示混合物中对映体的％摩尔分数的对映体过量。
1)矫正纯度，即初始地为85-90％纯的外消旋扁桃酸衍生物。
2)允许悬浮液冷却到18℃经过4小时。
实施例10
外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸(0.2g，0.79mmol)和(L)-脯氨酸酰胺(0.05g，0.48mmol，0.6当量)加入1ml二噁烷并将该混合物加热至90℃。加热期间形成浓悬浮液。过滤悬浮液并且通过使用1M HCl和乙酸乙酯的萃取处理释放(S)-扁桃酸，获得ee为92％的0.05g对映体。
实施例11：外消旋作用工序
一旦所需(“正确的”)扁桃酸/脯氨酸酰胺(MAPA)盐通过过滤分离，则含过量的其它(“错误的”)扁桃酸对映体(且还有一些未沉淀的“正确的”扁桃酸脯氨酸酰胺盐)的母液可以被外消旋化-参见以下外消旋作用流程。所得外消旋化合物可在本发明方法中再次使用以分离更多所需对映体。该外消旋作用/再循环方法可以重复多次以获得所需对映体的更高产率，例如两次再循环可以允许至多70％的“正确的”扁桃酸总产率，且三次再循环可以允许至多80％产率。
Figure C20048003493900191
外消旋作用流程
实施例11A：母液的外消旋作用
来自拆分方法(例如来自以上实施例1-9中任一)的乙酸乙酯中的母液，包含了“错误的”过量扁桃酸对映体(3.35kg，3.53L，对应于0.462kg扁桃酸，1.83mol)，在50-55℃减压浓缩得到2.78L的体积。用10％盐酸水溶液(0.62kg，1.69mol，0.92当量)在15-25℃萃取溶液以除去D-脯氨酸酰胺。用去离子水(0.58kg)冲洗该有机溶液，其后出现相反转，有机相处于水相之下。氯化钠(0.030kg)被加入使得再次反转该相并且分离相。用8.7％NaHCO3水溶液(0.71kg、0.74mol、0.40当量)冲洗有机相。在50-60℃减压下尽可能多浓缩有机相。剩余残余物(0.483kg)具有76.5％化学纯度，由HPLC测定，并且S-对映体具有81％的光学纯度，由手性HPLC测定。残余物在甲醇(1.33kg、1.67L)中溶解并且在25-40℃加入30％氢氧化钾水溶液(0.84kg、4.46mol、2.43当量)。混合物加热到68-75℃并搅拌约3.5小时直到根据手性HPLC出现完全的外消旋作用。在40-50℃的减压下馏出甲醇。将二氯甲烷(1.35kg、1.02L)和水(0.20kg)加入该水溶液并且该混合物冷却到0-5℃。于T＝0-20℃(放热反应、pH＝1)在20分钟内加入20％盐酸水溶液(1.17kg、1.10L、6.41mol、3.50当量)到该搅拌的两相混合物。混合物搅拌约10分钟，直到沉淀的油状产物完全溶解于二氯甲烷。进行相分离，并且用二氯甲烷(0.53kg、0.40L)萃取水溶液。合并的有机相由水(0.48kg)冲洗并且在40-50℃减压浓缩。这得到0.443kg的油状产物，具有HPLC纯度为97.1面积％。
用于通过HPLC测定MAPA盐纯度的HPLC条件是：
柱：Symmetry Shield RP8，2.1×50mm，3.5μm，Waters
流速：0.5mL/分钟。
检测：UV，220nm
注射体积：15μL
柱温：20℃
“运行时间”：35分钟；后处理(post time)：5分钟
流动相A：50mL乙腈+200mL磷酸二氢铵缓冲液+750mL纯水
B：800mL乙腈(HPLC级)+200mL磷酸二氢铵缓冲液
梯度：
  时间(分钟)  ％相A  ％相B
  0   90   10
  5   90   10
  30   10   90
  35   2   98
用于通过HPLC测定MAPA盐光学纯度的HPLC条件是：
柱：Chiralpak AD，250×4.6mm，DAICEL
流速：1.0mL/分钟
检测：UV，215nm
注射体积：10μL
柱温：20℃
“运行时间”：30min
流动相：正己烷/2-丙醇/三氟乙酸＝900mL/100mL/1mL
所得外消旋化合物可再次用于本发明的方法以分离更多所需对映体，例如根据以下实施例。
实施例11B：外消旋作用后获得的扁桃酸的拆分
乙酸乙酯中的外消旋扁桃酸(在第一次外消旋作用后所得)溶液(1.433kg29.9％(w/w)溶液，0.429kg外消旋扁桃酸，1.698mol，1.00当量)被过滤并在30分钟内加入到在72-75℃搅拌的乙酸乙酯(0.407kg，0.452L)和水(0.153kg)中D-脯氨酸酰胺溶液(0.095kg，0.853mol，0.49当量)。在添加完成之后，得到清澈溶液。混合物在45分钟内冷却到58℃。没有观察到结晶。混合物在2.5小时内进一步冷却到0-2℃。盐在约55℃开始沉淀。在0-2℃继续搅拌1小时后，将固体过滤并用预冷却的(0-5℃)乙酸乙酯/水＝9∶1(w/w，2×0.20kg)混合物冲洗两次。得到湿润的灰白色(off-white)粉末(0.264kg)，99.3纯度％且97.6％光学纯度。
若需要的话，可通过将产物与乙酸乙酯/水调浆并过滤而进一步改进光学纯度。例如，该光学纯度可通过以下再操作工序而进一步改进。
实施例11C：再操作工序
将湿润的扁桃酸D-脯氨酸酰胺盐(0.264kg)悬浮在乙酸乙酯(1.00kg，1.11L)和水(0.10kg)的混合物中。该悬浮液被加热到73-75℃且在该温度搅拌30分钟。在2小时内将悬浮液冷却到3-5℃且随后在该温度继续搅拌1小时。该固体被过滤并用预冷却的(0-5℃)乙酸乙酯/水＝9∶1(w/w，2×0.38kg)混合物冲洗两次。在35-40℃在减压(10mbar)下干燥该白色固体直到该扁桃酸D-脯氨酸酰胺盐具有恒重。这得到0.225kg产物(73.9％，基于D-脯氨酸酰胺)，化学纯度＞99％且光学纯度＞99％。
该外消旋-拆分工序可以重复，例如两次。而且，该D-或L-脯氨酸酰胺可使用常规萃取技术再循环。
实施例12：不同的盐
一旦该扁桃酸对映体得以分离，则所需对映体可以分离为适于进一步处理的不同盐。取决于需要哪种扁桃酸对映体，可以从该脯氨酸酰胺盐，或从过滤掉脯氨酸酰胺盐之后剩余的母液中分离出该不同盐。
因此，例如(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。D-脯氨酸酰胺盐可以被分离并且随后转化为不同的盐用于进一步处理。该母液可消旋化用于再循环，例如如前所述。
或者，(S)3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。L-脯氨酸酰胺盐可以被分离并且随后(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的不同的盐从母液分离出。该(S)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。L-脯氨酸酰胺盐然后可用于外消旋并且再循环。
(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸(2R)-[3-氯-5-(二氟甲氧基)-苯基](羟基)乙酸是有用的中间体，但是该游离酸化合物具有低熔点(52℃)并且难以结晶。而且，相对于未取代的扁桃酸，(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸极易溶解。如之前所述，尽管3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸能够与例如α，α-二苯基-D-prolinole形成盐，但是该盐在用于大规模生产时并不令人满意(具有低产率和低对映体过量)。
以上实施例描述了例如通过由D-脯氨酸酰胺拆分将(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸从外消旋混合物分离出来。这些环酰胺拆分盐是昂贵的，且因此进一步需要更加便宜的盐来允许甚至更加有效的大规模生产。
我们现在提供进一步的我们取代的扁桃酸(式I)的新盐作为本发明的进一步特征。该盐的发现给我们作为固体的扁桃酸提供了有效廉价的分离，从而为经济的对映选择性方法和使用例如D-脯氨酸酰胺拆分的该方法的改进创造了机会。
(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的对映选择性路线也是有意义的，并且在该情况下该扁桃酸的有效、廉价盐是有吸引力的。优选地，该盐应当是晶体，提高形成时该对映体纯度并且可直接用于随后(偶联)反应。
以下实施例描述了(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的一些金属盐(钙、锌、和镁盐)的制备。还描述了(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的一些胺盐(即由4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶、三乙醇胺、哌嗪、1，4-二甲基哌嗪、2，4，6-三甲基吡啶和4-羟基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶形成的盐)的制备。
实施例12A：(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的Ca、Zn、和Mg盐的制备
Figure C20048003493900231
钙盐
向水(2.5ml)中的0.449g(1.778mmol)的(R)-扁桃酸(从(R)-MA-(D)-PA盐使用HCl(水溶液)制备，且水冲洗)悬浮液加入在水中的25％w/w氨溶液(0.133g，1.956mmol，1.1当量)，用水转移冲洗(0.15ml)。向所得溶液加入0.7ml水中的0.118g(1.067mmol，0.6当量)氯化钙溶液，用水转移冲洗(0.1ml)。立即形成固体。在环境温度1小时后，用冰浴冷却混合物并在0℃保持2小时。随后，过滤悬浮液并且用冰冷的水(2×0.9ml)冲洗该固体材料2次。化合物在40℃真空干燥以得到0.37g(0.681mmol，76.6％)的结晶钙盐(用XRPD确认，如后文所述)。
该工序也可由醋酸钙代替氯化钙而实施。
镁和锌盐
结晶镁和锌盐(用XRPD确认，如后文所述)的获得是通过使用相似于钙盐所述的工序。获得的该(R)-扁桃酸。Mg盐为16％产率(MP＝186℃)且该(R)-扁桃酸。Zn盐为78％产率。
在进一步的试验中，外消旋的3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸镁盐的获得(75％产率)是通过使用类似于以上所述工序，通过加入0.6当量的氢氧化镁到外消旋的扁桃酸在水中的悬浮液中。该盐作为结晶固体获得(通过XRPD确认)，熔点为113℃。
实施例12B：(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的胺盐
实施例12B-1：三乙胺盐
Figure C20048003493900241
三乙胺(211.8μl，1.564mmol)加入环境温度下在乙酸乙酯的0.356M的(R)-扁桃酸(0.359g，1.422mmol；由(R)-MA-(D)-PA盐通过使用HCl(水溶液)制备，且水洗)溶液中。该添加通过微弱放热而完成。将溶液加热到66℃且加入异辛烷直到溶液开始变得浑浊。将溶液缓慢冷却到环境温度过夜。随后溶液冷却到0℃且该盐在0℃搅拌11/2小时后沉淀。悬浮液在冰箱中储存过夜，过滤，用1.46∶1(2×1.23ml)的EtOAc/异辛烷冲洗，然后在40℃真空干燥以得到0.500g(1.244mmol，88％)的结晶(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。三乙胺盐(熔点(MP)＝68℃)。
该(R)-扁桃酸的三乙胺盐的结晶度由DSC(吸热开始＝68℃)和XRPD确认。获得以下XRPD d-值和强度：
Figure C20048003493900242
Figure C20048003493900251
使用以下定义将主要的、可重现的峰列表：
vs(很强)：    ＞50％相对强度
s(强)：      28-50％相对强度
m(中等)：    9-28％相对强度
w(弱)：      4-9％相对强度
vw(很弱)：   ＜4％相对强度
相对强度来自衍射图，由可变缝测量．
X-射线粉末衍射分析(XRPD)根据标准方法实施于制备的样品，例如Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography，OxfordUniversity Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction toX-Ray Powder Diffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P. & Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley和Sons，New York. X-射线分析通过使用PANalyticalX’Pert PRO MPD衍射计而实施。样品的分析使用或不使用内标。调节测量的峰值并且随后计算为d-值。
根据标准方法例如
Figure C20048003493900261
，G.W.H.等(1996)，Differential ScanningCalorimetry，Springer，Berlin.中的那些描述，使用PerkinElmer DSC7仪器实施差示扫描热法(DSC)。
DSC起始温度可以在±5℃(例如±2℃)范围内变化，且XRPD距离值可以在最后给出的小数位上变化±2的范围。
实施例12B-2：其它胺盐
通过类似于实施例12B-1的方式获得由4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶(MP＝153℃)、哌嗪(MP＝135℃)、1，4-二甲基哌嗪(MP＝93℃)、2，4，6-三甲基吡啶(MP＝66℃)和4-羟基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶(MP＝145℃)形成的(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的结晶固体盐。
(R)-扁桃酸的以上胺盐的结晶度通过本文描述的XRPD确认。
以上胺盐可用单独的(R)-或(S)-对映体，或用3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的外消旋化合物来形成。例如3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的的外消旋化合物固体盐通过类似于上述用4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶，三乙胺(晶体，MP＝53℃)，2，4，6-三甲基吡啶(晶体，MP＝72℃)和4-羟基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶(晶体，MP＝120℃)的工序来获得。
3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的外消旋化合物的二环己基胺盐通过类似于上述工序获得(但是单独的MA对映体的二环己基胺盐不能获得)。
实施例12C：团聚三乙醇胺盐的对映体选择性
当3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐作为结晶团聚体出现时，其尤其有意义。这使得其可以改进作为来自对映选择性方法的产物的(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的对映体过量。
在团聚体和外消旋化合物之间有显著区别。着眼于两种对映体的50∶50混合物，团聚体由等量的两种对映体的晶体混合物组成。尽管主体上(in bulk)该团聚体是光学中性，但是各晶体仅包含R或S-对映体。相比而言，外消旋化合物中的各晶体包含等量的两种对映体，且该外消旋晶体形成完美排序的R和S分子阵列。外消旋化合物和团聚体可通过测定它们的熔点图(相图)或通过使用粉末X-射线衍射或固态IR光谱法来区分；纯对映体的数据与团聚体的数据相同，但是不同于外消旋化合物的形式。
对于3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐而言，成为团聚体使得其可以通过直接结晶从扁桃酸的富含对映体的混合物中分离出该(R)-扁桃酸的三乙醇胺盐。最大理论产率可计算如下：100-100×(样品中存在的错误的对映体量+相同数量的所需对映体)/固体总量。例如，由95％w/w的所需对映体起始，最大产率是90％。由90％w/w的所需对映体起始，最大产率是80％，等。例如，具有90％的e.e.的(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸可以是对映选择性方法的产物。
实施例12C-1
在环境温度下向乙酸乙酯中0.351 M的(R)-扁桃酸溶液(0.607g，2.405mmol；从(R)-MA-(D)-PA盐使用HCl(水溶液)制备，且水冲洗)加入外消旋3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸(51.25mg，0.203mmol)。通过手性HPLC分析测定(如以上实施例11执行)该溶液中(R)-扁桃酸的对映体过量为92.4％。在23℃向该溶液中加入三乙醇胺(0.417g，2.739mmol)。添加后温度上升到25℃。该溶液加热到70℃。在70℃，加入异辛烷(1.5ml)且给该溶液接种一些(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐(99.8％ee；参见实施例12B)颗粒。溶液冷却至65℃且既然结晶没有开始则重复接种。溶液冷却至26℃经过3小时，但是仍然没有盐沉淀，溶液再次加热到70℃，接种并随后允许冷却。最终结晶在另一次接种之后于58℃开始。悬浮液冷却到环境温度并且搅拌过夜。第二天早上过滤样品，其光学纯度通过手性HPLC分析(参见实施例11)测定为98.1％ee。悬浮液主体冷却至1℃并搅拌21/4小时。通过过滤而分离该盐，用2.5∶1的EtOAc/异辛烷(2×2.07ml)冲洗并且在40℃真空干燥过夜以得到白色粉末的(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐(0.897g，88.8％)。通过手性HPLC分析测定该盐的光学纯度为99.5％ee(参见实施例11)。
实施例12C-2
在环境温度下向乙酸乙酯中0.351 M的(R)-扁桃酸溶液(3.500g，13.856mmol；从(R)-MA-(D)-PA盐使用HCl(水溶液)制备，且水冲洗)加入外消旋3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸(371.29mg，1.470mmol)。通过手性HPLC分析测定(参见实施例11)该溶液中(R)-扁桃酸的对映体过量为91.1％。在23℃向该溶液中加入三乙醇胺(2.566g，16.856mmol)。添加后温度上升到29℃。该溶液加热到70℃。在70℃，加入异辛烷(8.6ml)且给该溶液接种一些(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐(99.8％ee；参见实施例12B)颗粒。溶液冷却至65℃且既然结晶没有开始则重复接种。溶液分阶段冷却且再接种4次。最终在约40℃结晶。悬浮液冷却到室温并且搅拌过夜。第二天早上过滤样品，其光学纯度通过手性HPLC分析(参见实施例11)测定为97.0％ee。悬浮液主体冷却至1℃并搅拌23/4小时。通过过滤而分离该盐，用4∶1的EtOAc/异辛烷(2×7.5ml)冲洗并且在40℃真空干燥过夜以得到白色粉末的(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐(5.451g，92.0％)。通过手性HPLC分析测定该盐的光学纯度为98.7％ee(参见实施例11)。
应当指出本文所述的任何盐可以是多晶型，溶剂合物或水合物，并且该形式也被本发明覆盖。本发明还覆盖了本文所述的扁桃酸衍生物的任何互变异构体。

Claims (9)

1.一种用于通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐，从所述取代的扁桃酸的外消旋混合物拆分(R)-或(S)-取代的扁桃酸的方法，该方法包括步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中形成式I的外消旋扁桃酸衍生物和式I(x)的手性碱(D)-环酰胺或(L)-环酰胺的混合物，
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基且X是H、卤素或C1-6烷基，
Figure C2004800349390002C2
其中所用的手性碱是用于分离(R)-扁桃酸的(D)-环酰胺，或用于分离(S)-扁桃酸的(L)-环酰胺；
酸∶碱摩尔比为1∶0.25-0.75；且其中该溶剂或溶剂混合物可任选包括占溶剂的5-15％体积的水；和
(b)分离式IIa的各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐；
Figure C2004800349390002C3
2.根据权利要求1的方法，其中该(R)/(D)扁桃酸/环酰胺盐是式VI：
Figure C2004800349390003C1
3.根据权利要求1或2的方法，其中所用溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、叔丁基甲基醚、2-丙醇或乙醇或这些溶剂的任意混合物。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所用溶剂是乙酸乙酯。
5.根据权利要求1或2的方法，其中混合物在冷却并过滤各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐之前被加热。
6.根据权利要求1或2的方法，其中该酸∶碱摩尔比是1∶0.4-0.7。
7.根据权利要求1或2的方法，其中该扁桃酸环酰胺盐被分离，该母液消旋化且重复该方法至少一次，以获得进一步拆分的扁桃酸环酰胺盐。
8.一种(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸/环酰胺盐，具有式IIb：
Figure C2004800349390003C2
其中R选自CHF2，H，C1-6烷基，CH2F，CHCl2和CClF2；其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基且X是H、卤素或C1-6烷基。
9.根据权利要求8的(R)/(D)扁桃酸/环酰胺盐，具有式VI：
Figure C2004800349390004C1
CNB2004800349394A 2003-11-28 2004-11-25 通过与手性碱环酰胺形成盐而拆分任选取代的扁桃酸的方法 Expired - Fee Related CN100448834C (zh)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0303220D0 (sv) 2003-11-28 2003-11-28 Astrazeneca Ab New process
GB0510546D0 (en) * 2005-05-24 2005-06-29 Astrazeneca Ab New process
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
CN103450008B (zh) * 2013-09-02 2015-02-25 江苏宝众宝达药业有限公司 一种从废水中回收扁桃酸的方法
CN104447294A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种3-环己烯-1-甲酸的手性拆分方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002044145A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Astrazeneca Ab New mandelic acid derivatives and their use as throbin inhibitors
WO2002068391A1 (en) * 2000-11-20 2002-09-06 Eli Lilly And Company Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1867274A (en) * 1929-11-20 1932-07-12 Lilly Co Eli Resolution of ephedrine and its homologues and of mandelic acid, and certain intermediates
JPS581105B2 (ja) * 1977-03-24 1983-01-10 日本化薬株式会社 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法
JPS5416442A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Sumitomo Chem Co Ltd Optical resolution of 3-pheoxymandelic acid
US4239912A (en) * 1978-12-08 1980-12-16 American Cyanamid Company Process for resolving DL-Mandelic acid with novel 2-benzylamino-1-butanols
US4260815A (en) * 1979-10-09 1981-04-07 American Cyanamid Company Process for preparing a solution of DL-mandelic acid
US4259521A (en) * 1979-10-09 1981-03-31 American Cyanamid Company Process for resolving DL-mandelic acid
JPH01221345A (ja) * 1988-02-27 1989-09-04 Ajinomoto Co Inc マンデル酸誘導体の光学分割方法
DE4137663A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Degussa Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,3-imidazolidin-4-one und deren verwendung
JPH11228546A (ja) * 1998-02-09 1999-08-24 Koei Chem Co Ltd 光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法
JP2001002641A (ja) * 1999-06-24 2001-01-09 Daito Chemix Corp 光学活性３−アミノピロリジン−２−オン誘導体の製造法
JP2001072644A (ja) 1999-09-06 2001-03-21 Yamakawa Yakuhin Kogyo Kk 光学活性な２−クロロマンデル酸の製造方法および製造の中間体
JP3960801B2 (ja) 1999-11-29 2007-08-15 三菱レイヨン株式会社 アセタールスルホネート誘導体およびその製造方法ならびにスチレンオキサイド誘導体の製造方法
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0303220D0 (sv) 2003-11-28 2003-11-28 Astrazeneca Ab New process
GB0503672D0 (en) * 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
GB0510546D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Astrazeneca Ab New process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068391A1 (en) * 2000-11-20 2002-09-06 Eli Lilly And Company Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
WO2002044145A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Astrazeneca Ab New mandelic acid derivatives and their use as throbin inhibitors

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