JPH01238544A - 光学活性化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は光学活性化合物を得る優れた製造法および光学
活性化合物製造用試薬を提供するものである。

「従来技術」 光学活性化合物の製造法として光学分割法が古くから知
られているが、この方法は通常酸と塩基とを作用させ、
生成する塩の溶解度の差により光学活性体を得るもので
、この方法を利用するには条件的に種々の制限がある。

一方、光学活性化合物の不斉合成法も種々研究されてお
シ、Ｌ、Ｄｕｈａｍｅｌ等（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａ
ｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　
１００．７４１５（１９７８））は活性メチン基が光学
的に不斉であるラセミ体を、光学活性酒石酸誘導体を用
いて光学活性体に導く方法を報告している。

「発明が解決しようとする課題および課題を解決する為
の手段」 ラセミ体より光学活性体を得る方法として光学分割法が
汎用されているが、望むべき一方の光学活性体が最大限
５０％しか得られない事、また通常酸または塩基と塩を
形成させその溶解度差により分割する為、種々の条件的
制限があった。

活性メチン基の構成炭素が不斉炭素である（以下、不斉
活性メチン基という）化合物において、塩基によりメチ
ンプロトンが容易に引き抜かれアニオンを形成する性質
を利用して、ラセミ体より光学活性体を得る方法（一般
に不斉プロトン化反応といわれる）がある。Ｌ、　ｌ）
１１ｈａｍｅ１等は、形成したアニオンに対するプロト
ン供与体として光学活性酒石酸を用いる方法を報告して
いる。しかしながら、その適用範囲には制限があり、ま
た不斉収率の面でも問題があった。

本発明者等は、不斉活性メチン基を有する化合物（ラセ
ミ体を含む以下同じ）より光学活性体に導く不斉合成法
を鋭意研究した結果、プロトン供与体として光学活性チ
アゾリジンカルボン酸誘導体が非常に優れたものである
事を見い出した。

「発明の開示」 本発明は不斉活性メチン基を有する化合物に塩基の存在
下、一般式〔Ｉ〕で表わされる光学活性化合物またはそ
の塩類を作用させる事を特徴とする光学活性化合物の製
造法および製造用試薬に関する。

〔式中、Ｒ１はフェニル基またはナフチル基を示す。

Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはベ
ンジルオキシ基を示す。Ｒ３およびＲ４は同一かまたは
異なって水素原子まだは低級アルキル基を示す。Ｒ１お
よびＲ２で定義したフェニル基およびベンジルオキシ基
のフェニル環ならびにナフチル基は、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、）・ロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基まだはヒドロキシ基から選択される１個まだは複数の
置換基を有してもよい。

本は光学活性部位を示す。以下同じ。〕上記で定義した
基をさらに詳しく説明すると、低級アルキル基とはメチ
ル、エチル、プロピル、インプロピル、ヘキシル等の１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示し、低級アル
コキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプ
ロポキシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシ基を示す。また塩類とは本発明・の製造
法に適したものであれば良い。

活性メチン基を有する化合物は、メチンプロトンが塩基
によって容易に引き抜かれる性質を利用して穏々の誘導
体に導く事ができる。本発明者等はその性質を利用して
、不斉メチン基を有する化合物より光学活性体に導く方
法を検討した。光学異性体はその性質が異なる事は良く
知られており、医薬品の場合でも薬効、毒性等異なり、
光学異性体の内の一種の化合物の有用性が他にくらべて
非常に優れている場合も多く、光学活性体を効率よく製
造する方法は非常に有用である。

本発明は不斉活性メチン基を有する化合物を容易に光学
活性体に導く方法およびその試薬を提供するものである
。

本発明方法における反応式の概略を下記に示す。

まず−最大〔■〕で表わされる不斉活性メチン基を有す
る化合物に塩基を作用させ、メチンプロトンを引き抜き
一般式ＣＩＩＩ）で示されるアニオンとした後、プロト
ン供与体として光学活性チアゾリジンカルボン酸誘導体
（式〔Ｉ〕）を作用させ、−最大１ｒｌＤで表わされる
光学活性体を得る。この反応の溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の
非プロトン性溶媒を単独または混合して用いる事ができ
る。塩基としてはメチンプロトンを引き抜く事ができる
ものを用いる事ができるが、ｎ−ブチルリチウム等のア
ルキルリチウムやリチウムジイソプロピルアミド等の有
機強塩基が好ましい。この様な反応は一般に不斉プロト
ン化反応と称されているが、その反応で特に重要なのは
不斉源であるプロトン供与体である。プロトン供与体と
しては不斉源としての能力が高く、種々の化合物に適用
でき、高い不斉収率が得られかつ容易に目的にあったも
のを合成できる事が重要な条件となる。本発明者等は種
々のプロトン供与体を研究した結果−最大ｒＩ）で表わ
されるチアゾリジンカルボン酸誘導体が非常に優れたも
のである事を見い出した。本願で使うチアゾリジン環の
置換位置番号は式〔Ｖ〕に従かう。

本発明のプロトン供与体である一般式〔Ｉ〕で表わされ
る光学活性チアゾリジンカルボン酸誘導体はチアゾリジ
ン環の２−位と４−位に不斉炭素を有しておシ、きわめ
て強固な立体構造であシ、さらに２−位の不斉炭素に直
接芳香族環が結合している為、不斉源としてきわめて強
い不斉の場を有する化合物である。従って不斉源として
の能力が高く、高い不斉収率が得られる。さらに、一般
式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、光学活性のシスティン
やペニシラミン等のア・ミノ酸と各種アルデヒドとの縮
合によりその骨格が容易に合成する事が出来る。−最大
ｒＩ）で表わされる化合物の合成概略を以下に示す。

以下余白 １〕 〔Ｉ〕 式Ｃ■〕で表わされる化合物の立体配置は、光学活性ア
ミノ酸を合成原料として用いる事にょシ選択でき、チア
ゾリジン環の２−位の立体配置はアシル化条件を選択す
る事によシコントロールできる。従って、目的とする一
般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の４種の立体異性体、即
ち（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｒ９４Ｓ）、（２Ｓ、４Ｒ）、
（２５，４ｓ）、の合成が容易に選択的に合成できる。

この事は不斉プロトン化しようとする標的化合物の構造
によって適切な化合物を提供する事が出来、目的に合っ
た光学活性チアゾリジンカルボン酸を選択する事により
高い不斉収率が得られる。

式〔■〕で表わされるチアゾリジンカルボン酸は前記の
様に種々の構造を有するものが容易に得られるので、様
々な立体構造を有するラセミ体の光学活性化に利用でき
るものである。

以下に実施例でさらに詳しく説明する。

実施例および実施例と同様の操作にて得られたチアゾリ
ジンカルボン酸を表に示す。

尚、実施例に記載する化合物番号は表中の化合物番号で
ある。

実施例１ −（２Ｓ、４５）−５，５−ジメチル−２−（２−メト
キシフェニル）−３−７”コピオニル−４−チアゾリジ
ンカルボン酸（化合物番号１８）の合成り一ペニシラミ
：／　Ｃ４４，８ｙ）　（Ｄ水溶液（５００Ｗｄりにオ
ルト−アニスアルデヒド（４０，８ｙ）のエタノール（
３００ｄ　）溶液を４０℃に加温して加える。反応液を
室温で２時間さらに水冷下１．５時間撹拌後、析出する
結晶を戸取しく４ｓ）−５，５−ジメチル−２−（２−
メトキシフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸６３
．７９　（７９％）を得る。（融点１４９〜１５０°Ｃ
（分解）、〔α〕２５＋６６．９°（ｃ　＝　１．１、
メタノール）、ＩＲ（ＫＢｒ。

σ−”）：３２７６．１７１７，１３２４．１２４３．
９３３）（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−（２−メト
キシフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸（５，３
５９）を水（２０ｍｅ　）に懸濁し、７０°Ｃに加熱撹
拌下無水プロピオン酸（１３，０ｙ）を加え、さらにそ
の温度で５分間撹拌する。反応液を室温で１時間、次い
で水冷下１時間撹拌後、析出する結晶を戸数する。エタ
ノール−水より再結晶して標記化合物４．２９（６５チ
）を得る。

融点１８３．５〜１８５．５°Ｃ 〔α〕Ｄ　−１５９，００（ｃｍ１．０、ジメチ／ｌ／
スルホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｍ−１）：１７４０．１５８３．１
２４６゜実施例２ （２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−（１−ナフチル）
−４−チアゾリジンカルボン酸（化合物番号５）の合成 Ｌ−システィン（７８，４ｙ）Ｃ１水溶ｉｆｆｌ（５０
０ｍｅ　）に１−ナフトアルデヒド（ＩＯＩＰ）のエタ
ノール（４００ｄ）溶液を加え、室温で１時間撹拌後−
夜装置する。析出する結晶を戸数して（４Ｒ）−２−（
１−ナフチル）−４−チアゾリジンカルボン酸１５６．
５９（９３チ）を得る。（融点１５３〜１５５℃、〔α
’：］　　−１９２，６°（ｃｍ１．０．ジメチルスル
ホキシド）、ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｍ−１）　：１６０８
゜１５８０．１３５７，８０１．７７１）（４Ｒ）−２
−（１−ナフチル）−４−チアゾリジンカルボン酸（１
００ｙ）を水＜２００ｍ１りに懸濁し、無水酢酸（２°
３６．２９　）を加え８５〜９０°Ｃで３０分間撹拌す
る。反応液を放冷後氷冷し析出する結晶を戸数し、メタ
ノール−水から再結晶して標記化合物８４．８ｙ（７３
％）を得る。

融点２０６〜２０８．５°ＣＩ 〔α〕っ　＋３７７．１°（ｃｍ１．０、メタノール）
ＺＲ（ＫＢｒ、ｃ！ｎ−”）：１７３５，１６０１．１
３９７゜１１９０．７８７ 実施例３ （２Ｓ、４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−チ
アゾリジンカルボン酸（化合物番号４８）の合成 Ｌ−システィン塩酸塩１水和物（１８５Ｐ　）および水
酸化ナトリウム（４２ｙ）の水（１，１００−）溶液に
、ベンズアルデヒド（１１２９）のメタノール（５５０
ｒｎｌ、）溶液を４０’Ｃに加温して加え１０分間撹拌
する。反応液を放冷し、析出する結晶を戸数して（４／
ｎ−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸１９８
ｙ（９０％）ヲ得ル。

（融点１５９〜１５９．５℃（分解）、〔α〕−９６．
６゜（ｃｍ１．０、ＩＮＨ〔Ｉ〕、ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ
−”）：２９０８．１５６９，１４３１．１３７６）（
４／２）−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸
（２０，９ｙ）のピリジン（２００ｒｎｌ）溶液に水冷
撹拌下、無水酢酸（１２，３９）を滴下する。滴下終了
後、室温で１時間撹拌後ピリジンを減圧留去する。残有
を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩酸、水、飽和食塩水の順
で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
して得られる結ｉ＆ヲＰ埃し、イソプロパノ−ルーｎ−
へキサンよシ再結晶して標記化合物５．７２Ｐ（４６％
）を得る。

融点１９４．５〜１９５．５℃（分解）〔α）Ｄ　−２
６０，４°（ｃ　＝１−０　％　　ジメチルスルホキシ
ド） ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｍ−’）：１７０７，１５８８，１
４２８゜実施例４ ３．４−ジヒドロ−４−メチル−２−フェニル−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの不斉プロトン化
反応 ３．４−ジヒドロ−４−メチル−２−フェニル−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（７６６グ）を無
水テトラヒドロフラン（・３０ｍ／）Ｋｉ解し、窒素気
流下−７０°Ｃで撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（
１，６Ｍヘキサン溶液）　２．４３　ｍｅをゆっくり滴
下する。反応液を一７０℃で１ｏ分間、さらに０°Ｃで
１０分間撹拌する。反応液を一７０°Ｃまで再度冷却し
、撹拌しながら粉砕した（２Ｓ。

４５）　−５，５−ジメチル−２−（２−メトキシフェ
ニル）　−３−７’ロビオニル−４−チアソリジンカル
ボン酸（２，９１ｙ）の結晶を加え、次いで一７０°Ｃ
で２０分、室温で１５分間撹拌する。反応液に食塩水を
加え酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し油状物７５０
■を得る。この生成物を油状物のまま光学異性体分離用
カラムを用い高速液体クロマトグラフで測定したところ
（９体と（＋）体の比は７６．１　：　２３．９であっ
た。

実施例５ Ｎ−ベンジリチン−α−フェニルク＋）　Ｓ／ンメチル
エステルの不斉プロトン化反応 ジインプロピルアミン（０，３９ｍｆ）の無水テトラヒ
ドロフラン（８，４ｒｎｅ）溶液に、窒素気流下−１５
°Ｃで撹拌しなからｎ−ブチルリチウム　（１，６Ｍヘ
キサン溶液）１．７４ｒ１ｆ！をゆつく９滴下する。滴
下終了後−１５〜−１０°Ｃで１５分間撹拌する。反応
液を一５０°Ｃに冷却撹拌しながら、Ｎ−ペンシリテン
ーα−フェニルグリシンメチルエステル（５０７′ｎ９
）の無水テトラヒドロフラン（３，５・−）溶液をゆっ
くり滴下し、滴下終了後−５０℃でさらに１５分間撹拌
する。

一７０°Ｃに冷却した反応液に、撹拌しながら粉砕した
（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−（１−ナフチル）
−４−チアゾリジンカルボン酸（１，７５ｙ）の結晶を
加える。反応液を一７０°Ｃで３０分間、次いで室温で
１５分間撹拌した後、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液を加えジエチルエーテルで抽出する。有機層を水、次
いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し油状物４９３キを得る。この生
成物を油状物のまま光学異性体分離用カラムを用い高速
液体クロマトグラフで測定したところ←）体と（＋）体
の比は７２．９　：　２７．１であった。

以下余白 「発明の効果」 本発明は不斉活性メチン基を有する化合物よシ簡単な方
法で、その光学活性体を得ることができるという効果を
有するものである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）不斉活性メチン基を有する化合物に塩基の存在下
   、一般式〔 I 〕で表わされる光学活性化合物またはそ
   の塩類を作用させる事を特徴とする光学活性化合物の製
   造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１はフェニル基またはナフチル基を示す。 Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基または
   ベンジルオキシ基を示す。Ｒ＾３およびＲ＾４は同一か
   または異なつて水素原子または低級アルキル基を示す。 Ｒ＾１およびＲ＾２で定義したフェニル基およびベンジ
   ルオキシ基のフェニル環ならびにナフチル基は、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基
   、シアノ基またはヒドロキシ基から選択される１個また
   は複数の置換基を有してもよい。 ＊は光学活性部位を示す。〕
2. （２）第１項記載の一般式〔 I 〕で表わされる光学活
   性化合物またはその塩類からなる光学活性化合物製造用
   試薬。
3. （３）第１項記載の一般式〔 I 〕で表わされる化合物
   またはその塩類。