JP2016515531A - ガンマグルタミル回路調節のための方法および組成物 - Google Patents

ガンマグルタミル回路調節のための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、ガンマグルタミル回路阻害剤（GGCI）およびその一定の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、ならびに使用法を提供する。

Description

分野
本開示は概して、一般式Iの新規化合物およびその薬学的に許容される塩またはエステルに関する。本開示はまた、それらを含む薬学的組成物、前述の化合物の作製法、およびガンマグルタミル回路阻害剤（GGCI）としてのそれらの使用にも関し、これらは疾患、特に悪性病変、悪性病変に関連する合併症、およびガンマグルタミル回路（GGC）が関係するとされる他の病原性状態の処置または予防において有用である。特に、本開示は、ガンマグルタミル回路およびグルタチオンの新規生合成を調節することによる、悪性病変の処置のための方法および組成物を提供する。
背景
下記は本開示の様々な局面および態様を理解する際に有用でありうる情報を含む。本明細書において提供するいかなる情報も、本明細書において記載する、もしくは特許請求する発明に対する先行技術である、もしくはそれらに関連するとの自認ではなく、または具体的もしくは暗に引用するいかなる出版物もしくは文書も先行技術であるとの自認ではない。
ガンマグルタミル回路（GGC）（図2）は、ほぼすべての生細胞中に存在する生合成経路である。これはアミノ酸、トランスフェリン、鉄、および他の成分の、生細胞の外部から細胞膜を通って細胞質に入る輸送を可能にする。アミノ酸のいくつかはグルタチオンの新規生合成に必須である。グルタチオンの生合成のためのGGC。GGCは補助因子としてインスリンを必要としない。
グルタチオン（GSH）生合成は、ガンマグルタミル回路における2つの酵素、γ-グルタミルシステインシンセターゼ（GGCS）およびグルタチオンシンセターゼ（GS）によって触媒される。細胞システイン濃度およびGGCSレベルは律速因子である。GGCSはGSHによってフィードバック阻害され、細胞GSHの定常状態をもたらす。
ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）は2つの反応、すなわちγ-グルタミル結合の加水分解およびペプチド転移（TP）を触媒する。GGTは、齧歯類における肝臓癌形成（HC）の初期段階で多くの前新生物病変（変異肝細胞巣、AHF）において高レベルに誘導される。多くの齧歯類およびヒトの肝臓癌および肝臓外の癌において高いGGTレベルが遍在することで、GGTが発癌中の病巣細胞に増殖優位性を提供するとの仮説が導かれた。GGTは生体異物の解毒に関与するため、増殖優位性は発癌物質の急性毒性に対する抵抗性から生じると示唆されている。
癌療法に向けられた多くの確立された治療剤があるが、本発明者らは本開示の新規立体異性化合物が癌治療薬として有用であることを確認した。
本開示は、5-オキソプロリンの合成法、新規類縁体、ならびにこの類縁体を含む薬学的製剤およびキットを提供する。化合物および薬学的製剤は、ガンマグルタミル回路における酵素である、5-オキソプロリナーゼを標的とする癌治療薬のために有用である。酵素5-プロリナーゼの阻止は、癌細胞などの過剰増殖細胞の細胞分裂を、必須アミノ酸の細胞中への輸送ならびにグルタチオンおよびガンマグルタミル回路の他の生合成産物の合成を妨害することにより阻止する。方法および組成物は、腫瘍進行、薬物耐性および薬物標的指向を制御するために有用である。したがって、本開示は、悪性病変の処置において有用である、ガンマグルタミル回路およびグルタチオンの新規生合成の調節剤/阻害剤の合成法および使用法を提供する。具体的には、5-オキソプロリナーゼによる5-オキソプロリンのグルタミン酸への変換を撹乱させるための、組成物およびその使用法が提供される。
1つの局面において、本開示は式（I）によって示される立体異性化合物、またはそのエステルおよび/もしくは薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2016515531
式中：
Rは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、パラ-メトキシフェニル、メチルカルボニル、2,6-ジメチル-1,5-ヘプタジエニル、2,6-ジメチル-5-ヘプテニル、オルト-ヒドロキシフェニル、フェニル、および3-アルデヒド-プロピルから独立に選択され；
R2は、H、COOH；グルコースエステル、およびグルクロン酸エステルからなる群より独立に選択され；
R3およびR4は、H、メチルまたは低級アルキルから独立に選択され；かつ
Sは、置換されていてもよい硫黄、セレン、テルル、または酸素からなる群より独立に選択される。
式Iの化合物は、本明細書に記載の本発明の方法において用いることができる。Rは、本明細書に記載の合成法における適切なアルデヒドの反応によって得てもよい。アルデヒドは、例えば、任意の置換アリール-CHOもしくはヘテロアリール-CHO、ピルビンアルデヒド、シトラール、シトロネラール、サリチルアルデヒド、ベンズアルデヒド、グルタルジアルデヒド、またはp-メトキシルベンズアルデヒドであってもよい。
いくつかの態様において、RおよびSは前述のとおりであり、R2はCOOH；グルコースエステル、およびグルクロン酸エステルからなる群より独立に選択され、かつR3およびR4はメチルまたは低級アルキルから独立に選択される。いくつかの態様において、R2はCOOHであり、かつR3およびR4はHである。いくつかの態様において、R3およびR4がHである場合、Rはオルト-ヒドロキシフェニルではない。いくつかの態様において、R2はCOOR5でありえ、ここでR5は低級アルキルエステルである。その態様において、R3およびR4がメチルであり、かつRがオルト-ヒドロキシフェニルである場合、R5はメチルではない。
1つの態様において、本開示は式（II）：
Figure 2016515531
を有する化合物ならびにその塩、および結晶、および多形体に関し、式中、R1は-OCH3であり、かつR2、R3、およびR4は式（I）について前述のとおりである。いくつかの態様において、式（III）：
Figure 2016515531
を有する化合物またはその塩、結晶、および多形体も、本明細書においてPMB-GGCIまたはMBDTAと呼ぶ。
1つの態様において、本開示は、式（IV）：
Figure 2016515531
を有する化合物ならびにその塩、結晶、および多形体に関し、R2がCOOHであり、かつR3およびR4がメチルである場合、本明細書においてSA-GGCIとも呼ぶ。
1つの態様において、本開示は、式（V）：
Figure 2016515531
を有する化合物ならびにその塩、および結晶、および多形体に関し、R2がCOOHであり、かつR3およびR4がメチルである場合、本明細書においてBA-GGCIとも呼ぶ。
本発明の化合物において、カルボキシル基が結合している炭素は（L）配座である。本明細書における本開示の（L）および（D）化合物への言及は、式I〜Vの化合物のR2基に隣接する炭素または式IIIのCOOH基に隣接する炭素における立体化学的配座を意味する。1つの態様において、p-メトキシベンジル環が無置換である場合、化合物は(1L)-2-イミノ-3-p-メトキシベンジル-4スルファニル-5,5ジメチル1-カルボン酸であり、これは代わりに(4L)-3-イミノ-2-p-メトキシベンジル-1スルファニル-5,5ジメチル4-カルボン酸、または(4L)-2-p-メトキシベンジル-5,5-ジメチル-4-チアゾリジンカルボン酸（MBDTA）と命名される。1つの態様において、本開示の化合物は、3,3ジメチル-(L)-システイン、すなわち、(L)-ペニシラミン、他の(L)-システイン類縁体またはシスタミンを適切なアルデヒドと結合させて本発明の立体異性化合物を生成することにより得てもよい。
いくつかの態様において、複素環中のS原子はセレン、テルルまたは酸素で置き換えることができる。1つの態様において、チアゾリジン環は最適な活性のためにジメチル置換基を有する。別の態様において、チアゾリジン環の5位はメチルおよび水素で置換されている。
D-ペニシラミン（ペニシラミンと呼ばれることが多い）は、患者、例えば、銅代謝の遺伝的障害であるウィルソン病の患者で銅を除去するために用いられる薬物である。D-ペニシラミンの一定のアルデヒド結合体は、チロシナーゼの銅キレート化阻害剤としての使用について記載されている。米国特許第5,169,858号を参照されたい。
しかし、D-ペニシラミンとは反対に、L-ペニシラミン立体異性体は毒性で、薬物として承認されていない。したがって、本発明者らは、驚くことに、本開示の(L)-ガンマグルタミル回路阻害剤（GGCI）が予想外の低い毒性を示すことを見出した。一定の態様において、本発明者らは、驚くことに、ペニシラミンのL-異性体を出発原料として用いた場合、本明細書に記載の合成スキームにより合成して得られるGGCIは、強力な有効性と低い毒性を有する化合物の高収率合成をもたらすが、出発原料としてペニシラミンのD-異性体を用いると、有効性のまったくない化合物を生じることを明らかにした。より具体的には、本発明者らは、驚くことに、本発明の(L)配座化合物は、動物モデルおよびヒト対象のコンパッショネートユース処置において、驚くべき高レベルの抗癌活性を示すが、(D)配座化合物は最小限の活性を有するか、または活性がないことを見出した。例えば、本発明者らは、(L)-MBDTAは強力な抗腫瘍活性を有するが、(D)立体異性体は活性がないことを明らかにした。さらに、本発明者らが相対活性を比較したところ、本開示の(L)配座化合物は、5-オキソプロリナーゼによる5-オキソプロリンの酵素触媒における立体特異性の改善により、対応するラセミ体の少なくとも2倍の活性があるようであった。
1つの局面において、本開示は、本明細書に開示する任意のGGCIおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。別の局面において、本開示は、5-オキソプロリン類縁体の有効量を含む、腫瘍細胞を選択的に処置するための組成物を提供し、それにより類縁体は細胞中に輸送されて、5-オキソプロリナーゼに結合するが、それによって代謝されない。本発明の化合物は、ガンマグルタミル回路においてグルタミン酸の合成を阻害する際に有効である。1つの態様において、組成物はグルタチオン-S-トランスフェラーゼの基質の産生を阻害する。1つの態様において、組成物は2-イミノ-3-p-メトキシベンジル-4 スルファニル-5ジメチル1-カルボン酸からなるグルタチオン-S-トランスフェラーゼを阻害する。1つの態様において、組成物はGGCI塩およびその多形体を含む。1つの態様において、50％、55％、60％純粋、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％または100％純粋からなる群より選択される純度範囲を有する単離GGCI塩化物塩を提供する。1つの態様において、実質的に純粋なGGCI無水物、2水和物、3水和物、または4水和物を提供する。1つの態様において、GGCI分子とメシラート分子（メシラート塩）との交互の層を有する、実質的に純粋なGGCI結晶、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
1つの局面において、本開示は、癌、過形成、および新生物からなる群より選択される状態の処置用の医薬を調製するための、式I〜Vのいずれかの化合物の使用を提供する。1つの態様において、それによりMDRが阻害および/または低減される。1つの態様において、腫瘍進行がそれにより阻害および/または低減される。1つの態様において、例示的化合物は糖部分に結合する、および/または高親和性レクチン活性を有する。
1つの局面において、本開示は、癌の処置法であって、それを必要としている対象に、式I〜VのGGCIを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含み、それによりガンマグルタミル回路が阻害される方法を提供する。1つの態様において、GGCIは5-オキソプロリン類縁体である。1つの態様において、5-オキソプロリン類縁体は2-イミノ-3-p-メトキシベンジル-4スルファニル-5,5ジメチル1-カルボン酸である。1つの態様において、GGCの阻害は、GGCによる生合成の阻害、例えば、GGC経路の生成物、中間体、または代謝物の産生の阻害の結果起こる。
1つの態様において、グルタチオンのレベルは癌細胞において低減する。1つの態様において、本発明の化合物は、グルタチオン-S-トランスフェラーゼを、例えば、その基質の産生を阻害することによって阻害する。グルタチオンは、解毒性反応性アルキル化剤および酸化剤を含む、酸化ストレスから細胞を保護し、治療的アルキル化剤および/または酸化剤の癌細胞に対する損傷効果の阻止を助ける。一定の態様において、GGCIは、癌細胞に対するリスク/損傷を増大しうるアルキル化剤および/または酸化剤と相乗的に投与することができる。一定の態様において、本発明のGGCIは、グルタチオン-S-トランスフェラーゼの阻害剤との組み合わせで投与して、GGCを相乗的に阻害することができる。例えば、本発明の任意の化合物は、ウコン抽出物および/またはタクリン酸と同時および/または逐次に都合よく投与することができる。一定の態様において、GGCIは1つもしくは複数の癌治療薬に対する耐性を防止するかもしくは減弱させるため、ならびに/またはアルキル化および/もしくは酸化癌治療薬の代謝的分解を低減するために用いることができ、用量の減少および副作用の低減を可能にする。
1つの局面において、GGCIの有効用量は2〜5g/kg、例えば、4g/kgである。別の局面において、GGCIの有効用量は各用量につき3.5g/kgの1つまたは複数の用量で投与する。一定の態様において、GGCIの1つまたは複数の有効用量を皮下投与する。1つの態様において、GGCIの1つまたは複数の有効用量を静脈内投与する。1つの態様において、GGCIの1つまたは複数の有効用量を筋肉内投与する。1つの態様において、GGCIの1つまたは複数の有効用量を経口投与する。1つの態様において、癌は固形腫瘍である。1つの態様において、処置は固形腫瘍の処置を含む。1つの態様において、腫瘍は肉腫、癌腫またはリンパ腫を含む。1つの態様において、癌は：肺、乳房、前立腺、膵臓、卵巣、膀胱、頭頸部、甲状腺、脳、皮膚および腎臓からなる群より選択される。1つの態様において、用量を腹腔内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、局所、皮下、鼻内、経口、または硬膜外経路からなる群より選択される送達経路によって投与する。
1つの局面において、本開示は、式Iの化合物、およびその塩の合成法を提供し、ここで化合物は図1の合成スキームによって得る。1つの態様において、(L)-2-イミノ-3-p-メトキシベンジル-4スルファニル-5ジメチル1-カルボン酸を合成した。1つの態様において、等モル量のメトキシトルエン（p-メトキシベンズアルデヒド）、ジ-メチルシステインおよび二酸化マンガンを2リットルの70％エタノールに溶解した。1つの態様において、混合物をロータリーエバポレーター中で作製し、温度を70℃まで上昇させた。1つの態様において、約1時間後、すべての成分が溶解した。1つの態様において、次いで体積を1リットルまで減らした。1つの態様において、溶液をフラスコに放置して、室温まで終夜冷却した。1つの態様において、1日後、GCIの沈澱白色結晶をろ過し、次いで減圧乾燥器で乾燥した。1つの態様において、本開示は前記図1の合成スキームのための中間体を提供する。
他の態様において、適切な置換システイン、シスタミンおよびアルデヒドを図1の合成スキームにおいて反応させて、所望の化合物を得てもよい。アルデヒドは、例えば、任意の置換アリール-CHOもしくはヘテロアリール-CHO、ピルビンアルデヒド、シトラール、シトロネラール、サリチルアルデヒド、ベンズアルデヒド、グルタルジアルデヒド、またはp-メトキシルベンズアルデヒドであってもよい。1つの態様において、システインまたは置換システイン（またはそのテルルもしくは酸素類縁体）の(L)-異性体を出発反応物として用いて、R2基、またはカルボン酸基が結合している炭素で特定の立体化学を有する、式（I）の化合物の鏡像異性体を得る。例示的反応物には、(L)-ペニシラミン、(L)-システイン、およびシスタミンが含まれうる。
本発明の1つの局面に従い、一般式（I）で表される新規化合物、それらのラセミ体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含む薬学的組成物、またはその混合物を提供する。
別の局面において、本発明は、一般式（I）の新規有機化合物、それらのラセミ体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含む薬学的組成物の調製法を提供する。
本発明のさらなる局面は、一般式（I）の化合物の作製法における新規中間体、それらの調製法、およびそれらの使用を提供することである。
1つの態様において、本開示は、一般式Iの立体異性化合物、それらのエステル、ラセミ体、およびその薬学的に許容される塩に関し、ここでRは置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、パラ-メトキシフェニル、メチルカルボニル、2,6-ジメチル-1,5-ヘプタジエニル、2,6-ジメチル-5-ヘプテニル、2-ヒドロキシフェニル、フェニル、および3-アルデヒド-プロピルから独立に選択され；R2はCOOH；およびエステル化グルコースまたはグルクロン酸からなる群より独立に選択され；R3およびR4はメチルまたは低級アルキルから独立に選択され；かつSは置換されていてもよい硫黄、セレン、テルルまたは酸素からなる群より独立に選択される。いくつかの場合に、サリチルアルデヒド（SA）またはベンズアルデヒド（BA）を用いて本発明の例示的な式I〜Vの化合物を得る場合、本明細書における方法に従い、これらの化合物を投与することによって対象を処置する際には、相乗的鎮痛効果も得られることがある。いくつかの態様において、式I〜Vの例示的化合物は、例えば、(L)-ペニシラミン、(L)-システイン、およびシスタミンなどの、例示的出発化合物を用いて合成することもできる。
1つの局面において、本開示は、それを必要としている対象にGGCIを含む薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、治療法を提供する。
1つの態様において、対象は固形腫瘍癌を有する。別の局面において、固形腫瘍は肉腫、癌腫またはリンパ腫を含む。別の態様において、癌は：肺、乳房、前立腺、膵臓、卵巣、膀胱、頭頸部、甲状腺、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、結腸、および腎臓からなる群より選択される。1つの態様において、固形腫瘍は再酸素負荷が不良の腫瘍である。
1つの局面において、GGCIの各用量は約1ng/kg〜約10g/kg未満の間であり、該用量を腹腔内、皮内、筋肉内、筋肉内、静脈内、非経口、鼻内、頭蓋内、局所、皮下、経口、および硬膜外経路からなる群より選択される送達経路によって投与する。
本明細書において記載し、特許請求する発明は、本概要に示す、または記載する、または参照するものを含むが、それらに限定されるわけではない、多くの特質および態様を有する。すべてを含むことは意図されず、また本明細書において記載し、特許請求する発明は、本概要、または本概要において特定される特徴もしくは態様に限定されることはなく、これは例示のために含まれるにすぎず、限定のためではない。さらなる態様は以下の詳細な説明において開示されるであろう。
例示的GGCI/5-オキソプロリン類縁体を作製するための代表的合成スキームを示す。 GGC生化学経路を示す図である。 図3Aおよび3Bは、ヒト悪性黒色腫を移植したヌードマウスの対照群とGGCI処置群との間の腫瘍サイズの比較図である。 図4Aおよび4Bは、ヒト肺癌を移植したヌードマウスの対照群とGGCI処置群との間の腫瘍サイズの比較図である。
発明の詳細な説明
したがって、本開示は概して、新規ガンマグルタミル回路阻害剤に関する。本開示は、非癌性起源の細胞に比べて、癌性細胞中で見られる酵素ガンマグルタミルトランスペプチダーゼの高い活性および癌性細胞の実質的に速い分裂速度に基づいている。例えば、GGCの1つまたは複数の酵素を阻止および/または妨害することによるGGCの阻害は、癌細胞成長の抑制および癌細胞の数の低減を引き起こしうる。GGCの阻害は、ガンマグルタミル回路における酵素の「偽代謝物」競合阻害剤を提示することにより達成することができ、これは癌細胞などの急速に分裂中の細胞に対して優先的に作用する。そうすることにより、本開示のGGCIは、非癌性細胞よりも癌細胞に対して有害な効果を有しうる。
1つの局面において、本開示は、5-オキソプロリナーゼとの結合において5-オキソプロリンと競合し、それにより基質の欠乏を通じてガンマグルタミル回路における他の酵素による生合成を低減および/または阻害する、本開示の新規阻害剤の合成に関する。これはGGCが仲介するアミノ酸の細胞中への輸送を阻止し、細胞分裂を妨害する。加えて、本発明のGGCIは、グルタチオンのGGC合成をさらに妨害する。癌性細胞は、非癌性細胞よりもはるかに速い倍加時間を支持するために、実質的により多くのアミノ酸を必要とするため、本発明のGGCIは癌性細胞を優先的に損傷することになる。
定義
「アルキル」なる用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、tert-ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。アルキルなる用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素に置き換わる原子である、酸素、窒素、硫黄、またはリンを含む、アルキル基をさらに含む。「芳香族アルキル」なる用語は、1つまたは複数のアリール基で置換されたアルキル基を含む。本明細書において用いられる「低級アルキル」なる用語は、「3個以下の炭素」を意味する。
「アリール」なる用語は、0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5および6員単環式芳香族基、ならびに少なくとも1つの芳香環を有する多環式系を含む、芳香族性を有する基を含む。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。さらに、「アリール」なる用語は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を含むアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「複素芳香族」と呼ぶこともある。芳香環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素芳香族部分などの、前述の置換基により、環の1つまたは複数の位置で置換されうる。アリール基は、芳香族ではない脂環式または複素環式環と縮合、または架橋して、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成することもできる。
「アルキレン」なる用語は、二価飽和脂肪族基を意味し、直鎖および分枝鎖基の両方を含む。
「アルケニレン」なる用語は、二重結合を有する二価脂肪族基を意味し、直鎖および分枝鎖基の両方を含む。
本明細書において用いられる「対象」とは、処置、観察または実験の対象である動物を意味する。「動物」は、魚類、甲殻類、爬虫類および、特に哺乳動物などの、冷血および温血脊椎動物および無脊椎動物を含む。「哺乳動物」は、マウス；ラット；ウサギ；モルモット；イヌ；ネコ；ヒツジ；ヤギ；ウシ；ウマ；サル、チンパンジー、類人猿などの霊長類、ならびにヒトの胎児、小児、および成人を含むが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において用いられる「防止すること」または「保護すること」とは、全体もしくは部分的に防止すること、または改善すること、またはコントロールすることを意味する。
本明細書において用いられる「処置すること」なる用語は、治療的処置および予防的、もしくは防止的手段の両方、または治療的可能性を有すると思われる剤を投与することを意味する。この用語は防止（例えば、予防）および対症処置を含む。
本明細書において用いられる「薬学的有効量」なる用語は、治療中の疾患の症状の軽減もしくは緩和を含む、探究中の組織、系、動物、もしくはヒトにおける生物学的、もしくは医学的反応を誘発する、活性化合物、もしくは薬学的作用物質の量、および/または有用性を有し、所望の治療的終点を提供するのに十分な量を意味する。癌の場合、薬物の治療的有効量は、癌細胞の数を低減し；腫瘍サイズを低減し；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させ）；腫瘍成長をある程度まで阻害し；および/または癌に関連する症状の1つまたは複数をある程度まで軽減しうる。薬物が既存の癌細胞の成長を防止し、および/またはこれらを死滅させうる程度に、薬物は細胞分裂抑制性および/または細胞毒性であってもよい。癌療法のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間を評価する、および/または反応率を判定することによって測定することができる。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる用語は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれによって処置中の哺乳動物と、化学的および/または毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
「癌」なる用語は、未制御の細胞成長および/または過剰増殖活性によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を意味する、または記載する。「腫瘍」は、1つまたは複数の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのような癌の特定の例には、扁平上皮癌（例えば、上皮鱗状細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「NSCLC」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が含まれる。
「化学療法剤」は、作用機序に関係なく、癌の処置において有用な化学化合物である。化学療法剤のクラスには：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性/抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。化学療法剤には「標的療法」および通常の化学療法において用いられる化合物が含まれる。化学療法剤の例には下記が含まれる：エルロチニブ（タルセバ(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.）、ドセタキセル（タキソテール(登録商標)、Sanofi-Aventis）、5-FU（フルオロウラシル、5-フルオロウラシル、CAS No. 51-21-8）、ゲムシタビン（ジェムザール(登録商標)、Lilly）、PD-0325901（CAS No. 391210-10-9、Pfizer）、シスプラチン（シス-ジアミン,ジクロロ白金(II)、CAS No. 15663-27-1）、カルボプラチン（CAS No. 41575-94-4）、パクリタキセル（タキソール(登録商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ペメトレキセド（アリムタ(登録商標)、Eli Lilly）、トラスツズマブ（ハーセプチン(登録商標)、Genentech）、テモゾロミド（4-メチル-5-オキソ-2,3,4,6,8-ペンタザビシクロ [4.3.0]ノナ-2,7,9-トリエン-9-カルボキサミド、CAS No. 85622-93-1、テモダール(TEMODAR)(登録商標)、テモダール(TEMODAL)(登録商標)、Schering Plough）、タモキシフェン（(Z)-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、ノルバデックス(登録商標)、ISTUBAL(登録商標)、VALODEX (登録商標)）、およびドキソルビシン（アドリアマイシン(登録商標)）、Akti-1/2、HPPD、およびラパマイシン。
化学療法剤のさらなる例には下記が含まれる：オキサリプラチン（エロキサチン(登録商標)、Sanofi）、ボルテゾミブ（ベルケイド(登録商標)、Millennium Pharm.）、スーテント（スニチニブ(登録商標)、SU11248、Pfizer）、レトロゾール（フェマーラ(登録商標)、Novartis）、イマチニブメシラート（グリベック(登録商標)、Novartis）、XL-518（Mek阻害剤、Exelixis、国際公開公報第2007/044515剛）、ARRY-886（Mek阻害剤、AZD6244、Array BioPharma、Astra Zeneca）、SF-1126（PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals）、BEZ-235（PI3K阻害剤、Novartis）、XL-147（PI3K阻害剤、Exelixis）、PTK787/ZK 222584（Novartis）、フルベストラント（フェソロデックス(登録商標)、AstraZeneca）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン(登録商標)、Wyeth）、ラパチニブ（タイケルブ(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline）、ロナファルニブ（SARASAR(商標)、SCH 66336、Schering Plough）、ソラフェニブ（ネクサバール(登録商標)、BAY43-9006、Bayer Labs）、ゲフィチニブ（イレッサ(登録商標)、AstraZeneca）、イリノテカン（CAMPTOSAR(登録商標)、CPT-11、Pfizer）、チピファルニブ（ZARNESTRA(商標)、Jphnson & Johnson）、アブラキサン(商標)（クレモホール非含有）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II）、バンデタニブ（rINN、ZD6474、ZACTIMA(登録商標)、AdtraZeneca）、クロラムブシル（chloranmbucil）、AG1478、AG1571（SU 5271；Suugen）、テムシロリムス（トーリセル(登録商標)、Wyeth）、パゾパニブ（GlaxoSmithKline）、カンホスファミド（TELCYTA(登録商標)、Telik）、チオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン(登録商標)、NEOSAR(登録商標)）；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホナート；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボクオン、メツレドーパ（meturedopa）、およびウレドーパ（uredopa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類縁体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（callystatin）；CC-1065（アドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼレシン合成類縁体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類縁体、KW-2189およびCB1-TM1を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（Mechlorethamine Oxide hydrochloride）、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン（ranimnustine）などのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケマイシンガンマ1I、カリケアマイシンオメガI1（Agnew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；ジネミシン、ジネミシンA；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン、オートラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキセートおよび5-フルオロウラシル（5-FU）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類縁体；フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類縁体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（anti-adrenals）；フロリン酸（frolinic acid）などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（lonidainine）；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト（phenamet）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；2-エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK(登録商標)多糖複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ara-C」）；シクロホスファミド；チオテパ；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類縁体；ビンブラスチン；エトポシド（VP-16）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（NAVELBINE(登録商標)）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ(登録商標)、Roche）；イバンドロネート；CPT-11；トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000；ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに前述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体。
「化学療法剤」の定義に同様に含まれるものは下記である：（i）例えば、タモキシフェン（ノルバデックス(登録商標)；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（trioxifene）、ケオキシフェン（keoxifene）、LY117018、オナプリストン（onapristone）、およびフェアストン(登録商標)（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（SERM）などの、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害するよう作用する抗ホルモン剤；（ii）例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)（酢酸メゲストロール）、アロマシン(登録商標)（エキセメスタン；Pfizer）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)（ボロゾール）、フェマーラ(登録商標)（レトロゾール；Novartis）、およびアリミデックス(登録商標)（アナストロゾール；AstraZeneca）などの、副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（iii）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）などの抗アンドロゲン；（iv）MEK阻害剤（国際公開公報第2007/044515号）などのタンパク質キナーゼ阻害剤；（v）脂質キナーゼ阻害剤；（vi）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関係するとされるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、オブリメルセン（ゲナセンス(登録商標)、Genta Inc.）などのPKC-アルファ、RafおよびH-Ras；（vii）VEGF発現阻害剤（例えば、ANGIOZYME(登録商標)）およびHER2発現阻害剤などのリボザイム；（viii）遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、ロイべくチン(登録商標)、およびVAXID(登録商標)；PROLEUKIN(登録商標)rIL-2；ラルトテカン(登録商標)などのトポイソメラーゼ1阻害剤；アバレリクス(登録商標)rmRHなどのワクチン；(ix）ベバシズマブ（アバスチン(登録商標)、Genentech）などの抗血管新生剤；ならびに前述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体。
「化学療法剤」の定義に同様に含まれるものは、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン(登録商標)、Genentech）；セツキシマブ（アービタックス(登録商標)、Imclone）；パニツムマブ（ベクチビックス(登録商標)、Amgen）、リツキシマブ（リツキサン(登録商標)、Genentech/Biogen Idec）、ペルツズマブ（OMNITARG(商標)、2C4、Genentech）、トラスツズマブ（ハーセプチン(登録商標)、Genentech）、トシツモマブ（ベキサール、Corixia）、および抗体薬物結合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（MYLOTARG(登録商標)、Wyeth）などの治療的抗体である。
本発明のガンマグルタミル阻害剤と組み合わせた、化学療法剤としての治療的可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には下記が含まれる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（aselizumab）、アトリズマブ（atlizumab）、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン（bivatuzumab mertansine）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（cedelizumab）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（cidfusituzumab）、シドツズマブ（cidtuzumab）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ（erlizumab）、フェルビズマブ（felvizumab）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（motovizumab）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（nolovizumab）、ヌマビズマブ（numavizumab）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（pascolizumab）、ペクフシツズマブ（pecfusituzumab）、ペクツズマブ（pectuzumab）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ralivizumab）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（reslivizumab）、レスリズマブ、レシビズマブ（resyvizumab）、ロベリズマブ（rovelizumab）、ルプリズマブ（ruplizumab）、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、シプリズマブ、ソンツズマブ（sontuzumab）、タカツズマブテトラキセタン（tacatuzumab tetraxetan）、タドシズマブ（tadocizumab）、タリズマブ、テフィバズマブ（tefibazumab）、トシリズマブ、トラリズマブ（toralizumab）、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（tucotuzumab celmoleukin）、ツクシツズマブ（tucusituzumab）、ウマビズマブ（umavizumab）、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。
「代謝物」は、特定の化合物、またはその塩の体内での代謝を通じて産生された生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野において公知の日常的な技術を用いて同定してもよく、それらの活性は本明細書に記載のものなどの試験を用いて判定してもよい。そのような生成物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素的切断などによって生じうる。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝産物を生じるのに十分な期間接触させることを含む工程によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝物を含む。
「添付文書」なる用語は、治療用製品の商業的包装に慣習的に含まれる説明書を意味し、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌および/または警告についての情報を含む。
「キラル」なる用語は、鏡像相手と重ね合わせ不可能な性質を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、それらの鏡像相手上に重ね合わせ可能な分子を意味する。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配列に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、複数のキラル中心を有し、かつその分子は互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィなどの、高分解能分析法で分離しうる。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の2つの立体異性体を意味する。
本明細書において用いられる立体化学的定義および慣例は一般には、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；およびEliel, E. and Wilen, S., ''Stereochemistry of Organic Compounds'', John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって異なる立体異性体で存在しうる。本発明の化合物は、式IおよびIIの化合物におけるR2基に隣接する炭素、ならびに式IIIにおけるCOOH基に隣接する炭素で(L)-配座を有する。
多くの有機化合物が光学活性体で存在し、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞DおよびL、またはRおよびSは、分子のキラル中心におけるその絶対配置を示すために用いられる。アミノ酸およびその誘導体に対しては、カルボキシル基に隣接するキラル炭素における配座を示すために、DおよびL命名法が伝統的に用いられてきた。化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために接頭辞dおよびlまたは(+)および(-)を用いてもよく、(-)またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdが接頭辞として付く化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像である以外は同じである。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼んでもよく、そのような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ぶことが多い。鏡像異性体の50：50混合物はラセミ混合物、またはラセミ体と呼び、これは化学反応または工程中に立体選択または立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」なる用語は、光学活性のない、2つの鏡像異性体種の等モル混合物を意味する。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を意味する。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子を含有してもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、1個もしくは複数の荷電原子および/または1個もしくは複数の対イオンを有することができる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、p-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による遊離塩基の処理によって調製してもよい。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製してもよい。適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級および三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミン由来の有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「溶媒和物」は、1つまたは複数の溶媒分子および本発明の化合物の会合体または複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
式Iの化合物の投与
本発明の式Iの化合物を、処置する状態に適した任意の経路によって投与してもよい。適切な経路には、腹腔内（IP）、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣、肺内および鼻内が含まれる。局所免疫抑制処置のために、化合物を、灌流を含む病巣内投与によって、または移植の前に移植片を阻害剤と接触させることによって投与してもよい。好ましい経路は、例えば、受容者の状態によって変動しうることが理解されるであろう。化合物を経口投与する場合、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤してもよい。化合物を非経口的に投与する場合、以下に詳細に述べるとおり、薬学的に許容される非経口媒体と共に、単位用量注射用剤形で製剤してもよい。
ヒト患者を処置するための用量は、式Iの化合物約10mgから約1000mgの範囲でありうる。用量は式Iの化合物約20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、またはこれらの用量のいずれか2つの間の範囲の任意の用量でありうる。いくつかの場合に、例えば、Lシステインもしくはシスタミンまたは栄養補助食品としての使用に適した他の化合物を本発明の式Iの化合物を得るために用いる場合、用量は約20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、5000mg、5500mg、6000mg、6500mg、7000mg、7500mg、8000mg、8500mg、9000mg、9500mg、もしくは約10,000mg、またはこれらの用量のいずれか2つの間の範囲の任意の用量、例えば、約100mgから約10,000mgでもありうる。典型的な用量は化合物約100mgから約600mgを1日3回でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含む薬動力学的および薬力学的性質に応じて、1日1回（QID）、１日2回（BID）、またはより高頻度で投与してもよい。加えて、毒性因子が用量および投与計画に影響を及ぼすこともある。典型的な用量を経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤を1日1回またはより低頻度で特定の期間摂取してもよい。投与計画を治療の何周期か繰り返してもよい。
式Ｉの化合物による処置法
本発明の式Ｉの化合物は、癌を含むが、それに限定されるわけではない、過剰増殖疾患、状態、および/または障害を処置するために有用である。したがって、本発明の1つの局面は、GGCを阻害することにより処置または予防しうる疾患または状態の処置法または予防法を含む。1つの態様において、方法は、それを必要としている対象に、式Iの化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、位置異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する段階を含む。1つの態様において、ヒト患者を、式Iの化合物および薬学的に許容される担体、補助剤、または媒体で処置し、ここで該式Iの化合物はGGC活性を検出可能に阻害する量で存在する。
本発明の方法によって処置しうる癌には、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞癌、肺の腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、ろ胞状癌、未分化癌、乳糖癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ性障害、有毛細胞癌、口腔および咽頭（口腔（oral））癌、口唇癌、舌癌、口腔（mouth）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
式Iの化合物は、哺乳動物細胞、生物、または過剰増殖疾患および/もしくは癌などの関連する病的状態のインビトロ、インサイチュー、およびインビボ診断または処置のために有用でありうる。
式Ｉの化合物は、血液脳関門を通過しての輸送を必要とする脳および中枢神経系の状態を処置するために有用でありうる。一定の式Iの化合物は、脳への送達のために好ましい浸透特性を有する。式Iの化合物で有効に処置しうる脳の障害には、神経膠芽腫および黒色腫などの、転移および原発脳腫瘍が含まれる。
式Iの化合物は、眼への局所送達により眼の癌を処置するために有用でありうる。一定の式Iの化合物は、眼への送達、および取り込みのために好ましい特性を有する。一定の式Iの化合物は、ラニビズマブ（ルセンティス(登録商標)、Genentech, Inc.）およびベバシズマブ（アバスチン(登録商標)、Genentech, Inc.）との併用で、滲出型AMDの処置に対し、有効性を増強し、反応の期間を延長しうる。
本発明の別の局面は、本明細書に記載の疾患または状態を患っている対象、例えば、ヒトにおける、そのような疾患または状態の処置において用いるための、本発明の化合物を提供する。同様に、本明細書に記載の疾患または状態を患っている哺乳動物、例えば、ヒトなどの温血動物における、そのような障害の処置用の医薬の調製における、本発明の化合物の使用も提供される。
薬学的製剤/組成物および使用
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために式Iの化合物を使用するために、これを通常は薬学的組成物として標準の薬学的業務に従って製剤する。本発明の本局面に従い、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
典型的製剤は、式Iの化合物および担体、希釈剤、または賦形剤を混合することによって調製する。適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者には周知で、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。用いる特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に依存することになる。溶媒は一般には、哺乳動物に投与して安全と当業者によって認められている（GRAS）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に溶解性または混和性の他の非毒性溶媒などの、非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）など、およびその混合物が含まれる。製剤は、1つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工補助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）のエレガントな体裁を提供する、または薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の公知の添加剤を含有してもよい。
製剤は、通常の溶解および混合手順を用いて調製してもよい。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物または式Iの化合物の安定化型（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の複合体形成剤との複合体）を、前述の賦形剤の1つまたは複数存在下、適切な溶媒中に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御可能な用量を提供するため、および処方した投与計画の患者の服薬遵守を可能にするための、薬学的剤形に製剤する。
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するのに用いる方法に応じて、様々なやり方で包装してもよい。一般には、分配のための物品は、その中に適切な形態の薬学的製剤が入れられた容器を含む。適切な容器は当業者には周知で、瓶（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチックの袋、金属の筒などの材料が含まれる。容器には、包装の内容物への軽率な接触を防止するための、開封できない組立品も含まれる。加えて、容器はその上に容器の内容物を記載するラベルを有する。ラベルは適切な警告を含んでもよい。
本発明の化合物の薬学的製剤は、投与の様々な経路およびタイプのために調製してもよい。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を、凍結乾燥製剤、製粉散剤、または水性液剤の形で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤（Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.）と任意に混合してもよい。製剤は、生理学的に許容される担体、すなわち、用いる用量および濃度で受容者に対して非毒性の担体と、周囲温度、適切なpH、および所望の純度で混合することによって実施してもよい。製剤のpHは、主に化合物の特定の使用および濃度に依存するが、約3から約8の範囲であってもよい。pH5の酢酸緩衝液中の製剤が適切な態様である。
本明細書において用いるための本発明の化合物は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与のために用いる製剤は無菌でなければならない。そのような滅菌は、滅菌ろ過膜を通してのろ過によって容易に達成される。
化合物は通常は、固体組成物、凍結乾燥製剤または水溶液（例えば、食塩水中の）として保存することができる。
式Iの化合物を含む本発明の薬学的組成物を、優良医療規範に適合する様式、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、経過、媒体および経路で製剤、投薬、および投与することになる。この状況において考察する因子には、処置中の特定の障害、処置中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジュール、および医師には公知の他の因子が含まれる。本明細書において提供される化合物および塩型に加えて、本発明は、薬学的に許容される担体および本明細書において提供されるGGCI化合物の1つまたは複数の治療的有効量を含む、非経口および経口送達型および製剤のための錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤を含む薬学的組成物を含む。GGCI薬学的組成物は塩および水和物を含みうる。
癌の処置、例えば、本明細書に示す癌および他の関連する障害、疾患および状態の処置に対するヒトおよび動物療法において、本明細書において記載し、提供する化合物およびそれらの結晶型、それらの薬学的に許容される塩、ならびにいずれかの実体の薬学的に許容される溶媒和物を単独で投与することができるが、一般には意図される投与経路および標準の薬学的業務に関して選択される薬学的担体との混合物で投与することになる。好ましくは、それらを、デンプンもしくは乳糖などの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかのカプセル剤もしくは腔坐剤で、または着香剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤で経口投与する。それらは非経口、例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射することもできる。非経口投与のために、それらは、他の物質、例えば、液剤を血液と等張にするのに十分な塩または単糖を含んでいてもよい、無菌水性液剤の形で最良に用いられる。口腔または舌下投与のために、それらは、通常の様式で製剤することができる、錠剤またはロゼンジの形で投与してもよい。
一般的提案として、非経口投与する式Iの化合物の1回あたりの初期薬学的有効量は、約0.01〜100mg/kg、0.01〜1.0、1.0〜10.0、または10.0〜100.0mg/kgの範囲となる。非経口投与する式Iの化合物の1回あたりの量は、1日あたり約0.1〜20mg/kg患者体重であってもよく、用いる化合物の典型的な初期範囲は0.3〜15mg/kg/日である。
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、用いる用量および濃度で受容者に対して非毒性であり、食塩水ならびに/またはリン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；3-ペンタノール；およびm-クレゾールなどの）；低分子量（約10残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖、二糖および他の炭水化物；EDTAなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Zn-タンパク質錯体）；および/またはトゥイーン(商標)、プルロニック(商標)またはポリエチレングリコール（PEG）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。活性薬学的成分は、例えば、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中、コアセルベーション技術により、または界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに捕捉してもよい。そのような技術はRemington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
式Iの化合物の持続放出製剤を調製してもよい。持続放出製剤の適切な例には、式Iの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、L-グルタミン酸とガンマ-L-グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、LUPRON DEPOT(商標)（乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドからなる注射用ミクロスフェア）などの分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、およびポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
製剤には本明細書において詳述する投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で都合よく提示してもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。技術および製剤は一般にはRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co., Easton, Pa.）に見出される。そのような方法は、活性成分を1つまたは複数の補助成分を構成する担体と混合する段階を含む。一般に、製剤は活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と均質かつ密接に混合し、次いで、必要があれば、生成物を成形することによって調製する。
経口投与に適した式Iの化合物の製剤は、それぞれ所定の量の式Iの化合物を含む、丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの分離した単位として調製してもよい。
圧縮錠は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの流動性の形の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠は、不活性液体希釈剤で加湿した粉末活性成分の混合物を、適切な機械で成形することによって作製してもよい。錠剤は、任意にコーティングしても、または刻みをいれてもよく、かつ任意にそれからの活性成分の遅延または制御放出を提供するように製剤する。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を、経口使用のために調製してもよい。経口使用を意図した式Iの化合物の製剤を、薬学的組成物の製造のために当技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含む1つまたは複数の作用物質を含んでもよい。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはナトリウム；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などの、不活性希釈剤であってもよい。錠剤はコーティングしていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅らせ、それにより長期間の持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独またはワックスと共に用いてもよい。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のために、製剤は、活性成分を、例えば、0.075〜20重量％の量で含む局所軟膏またはクリームとして適用してもよい。軟膏に製剤する場合、活性成分をパラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いてもよい。または、活性成分を水中油クリーム基剤と共にクリームに製剤してもよい。
望まれる場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（PEG400を含む）ならびにその混合物などの、複数のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、活性成分の皮膚または他の患部領域を通過しての吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が含まれる。
本発明の乳剤の油相は、公知の様式で公知の成分で構成されてもよい。相は単に乳化剤を含んでもよいが、望ましくは少なくとも1つの乳化剤の脂質もしくは油との混合物、または脂質および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含む。油および脂質の両方を含むことも好ましい。合わせて、安定化剤を伴う、または伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油および脂質と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤中で用いるのに適した乳化剤および乳剤安定化剤には、トゥイーン(登録商標)60、スパン(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Iの化合物の水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散または湿潤剤が含まれる。水性懸濁剤は、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピルなどの1つまたは複数の保存剤、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの1つまたは複数の甘味剤も含んでもよい。
式Iの化合物の薬学的組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤などの、無菌注射用製剤の形であってもよい。この懸濁剤は、前述の適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤してもよい。無菌注射用製剤は、凍結乾燥粉末として調製した1,3-ブタンジオール中の液剤などの、非毒性の非経口用に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油を溶媒または懸濁媒として都合よく用いてもよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製において用いてもよい。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせうる活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、全組成物の約5〜約95重量％まで変動しうる適切かつ好都合な量の担体材料と配合した約1〜1000mgの活性材料を含んでもよい。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するために調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水性液剤は、約30mL/時の速度で適切な量の注入を行いうるために、液剤1ミリリットルあたり約3〜500μgの活性成分を含んでもよい。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期の受容者の血液と等張にする溶質を含んでもよい、水性および非水性無菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性無菌懸濁剤が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤も含まれる。活性成分は好ましくはそのような製剤中に約0.5〜20重量％、約0.5〜10重量％、または約1.5重量％の濃度で存在する。
口中の局所投与に適した製剤には、着香基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチル酸エステルを含む適切な基剤による坐剤として提示してもよい。
肺内または鼻投与に適した製剤は、例えば、鼻道からの急速吸入により、または肺胞嚢に到達するように口からの吸入により投与する、0.1〜500マイクロメートルの範囲の粒径（0.5、1、30マイクロメートル、35マイクロメートルなどのマイクロメートルの刻みで、0.1〜500マイクロメートルの間の範囲の粒径を含む）を有する。適切な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。エアロゾルまたはドライパウダー投与に適した製剤は、通常の方法に従って調製してもよく、以下に記載する障害の処置または予防においてこれまで用いられた化合物などの他の治療剤と共に送達してもよい。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて適切であることが当技術分野において公知のものなどの担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧製剤として提示してもよい。
製剤は単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装してもよく、使用直前に注射用の無菌液体担体、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時注射液剤および懸濁剤は、前述の種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製する。好ましい単位用量製剤は、活性成分の本明細書において前述した1日用量もしくは単位1日部分用量、またはその適切な一部を含むものである。
本発明は、上で定義した少なくとも1つの活性成分を、そのための獣医学的担体と共に含む、獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、獣医学の分野において他の点では不活性であるか、または許容され、活性成分と適合性である、固体、液体または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口、または任意の他の所望の経路で投与してもよい。
併用療法
式Iの化合物は、過剰増殖障害（例えば、癌）などの本明細書に記載の疾患または障害の処置のために、単独で、または他の治療剤との併用で用いてもよい。一定の態様において、式Iの化合物を、抗過剰増殖特性を有する、または過剰増殖障害（例えば、癌）を処置するのに有用な、第二の化合物と、薬学的併用製剤、または併用療法としての投与計画において組み合わせる。薬学的併用製剤または投与計画の第二の化合物は、好ましくは、互いに有害な影響を及ぼさないような、式Iの化合物に対する相補的活性を有する。そのような化合物は、所期の目的のために有効な量で、適切に組み合わせで存在する。1つの態様において、本発明の組成物は、式Iの化合物を、本明細書に記載のような化学療法剤との組み合わせで含む。
併用療法は、同時または逐次投与計画で投与してもよい。逐次投与する場合、組み合わせを複数の投与で投与してもよい。併用投与は、別々の製剤または単一の薬学的製剤を用いての同時投与、およびいずれかの順での連続投与を含み、ここで好ましくは両方（またはすべて）の活性な剤がそれらの生物活性を同時に発揮する期間がある。
前述の同時投与する剤のいずれかの適切な用量は、現在用いられるものであり、新しく特定された剤および他の化学療法剤または処置の組み合わせ作用（相乗作用）により、減少することもある。
併用療法は、「相乗作用」を提供し、「相乗的」と判明することもあり、すなわち、活性成分を共に用いた場合に達成される効果は、化合物を別々に用いることによる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、活性成分が下記の場合に達成されうる：（1）共に製剤され、組み合わされた、単位用量製剤で同時に投与もしくは送達される；（2）別々の製剤として交互または並行で送達される；または（3）いくつかの他の投与計画による。交互療法で送達される場合、相乗効果は化合物を、例えば、別々のシリンジ、別々の丸剤もしくはカプセル剤、または別々の注入で異なる注射によって、逐次投与または送達する場合に達成されうる。一般に、交互療法中には、各活性成分の有効用量を逐次、すなわち、連続で投与するが、併用療法では、複数の活性成分の有効用量を一緒に投与する。
抗癌療法の特定の態様において、式Iの化合物、あるいはその立体異性体、位置異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、本明細書に記載のものなどの他の化学療法剤、ホルモン剤、または抗体剤と併用してもよく、ならびに外科療法および放射線療法と併用してもよい。したがって、本発明の併用療法は、少なくとも1つの式Iの化合物、あるいはその立体異性体、位置異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも1つの他の癌処置法の使用を含む。式Iの化合物および他の薬学的に活性な化学療法剤の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果を達成するために選択することになる。
式Iの化合物の代謝物
本発明の範囲内に同様に入るのは、本明細書に記載の式Iのインビボ代謝産物である。そのような生成物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素的切断などによって生じうる。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝産物を生じるのに十分な期間接触させることを含む工程によって産生される化合物を含む、式Iの化合物の代謝物を含む。
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、14Cまたは3H）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約0.5mg/kgよりも高用量）でラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に非経口投与し、代謝を十分な時間（典型的には約30秒〜30時間）起こさせ、かつその変換生成物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定する。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他のものは代謝物中に残存しているエピトープを結合可能な抗体の使用によって単離する）。代謝物の構造は通常の様式、例えば、MS、LC/MSまたはNMR分析によって判定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝試験と同じやり方で行う。代謝産物は、インビボでそれ以外に見出されないかぎり、本発明の化合物の治療的投与のための診断検定において有用でありうる。
製造品/キット
本発明の別の態様において、前述の疾患および障害の処置のために有用な材料を含む、製造品、または「キット」を提供する。キットは、式Iの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上または容器と共にラベルまたは添付文書をさらに含む。「添付文書」なる用語は、治療用製品の商業的包装に慣習的に含まれる説明書を意味し、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌および/または警告についての情報を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成されてもよい。容器は、状態を処置するために有効な式Iの化合物またはその製剤を保持してもよく、無菌のアクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針で穿刺可能な栓を有する静脈内液剤バッグまたはバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも1つの活性な剤は式Iの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が癌などの選択された状態を処置するために用いられることを示す。加えて、ラベルまたは添付文書は、処置される患者は過剰増殖障害などの障害を有する患者であることを示してもよい。1つの態様において、ラベルまたは添付文書は、式Iの化合物を含む組成物は、異常な細胞成長によって生じる障害を処置するために用いうることを示す。ラベルまたは添付文書は、組成物は他の障害を処置するためにも用いうることを示してもよい。代わりに、または加えて、製造品は、注射用静菌水（BWFI）、リン酸緩衝化食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む第二の容器をさらに含んでもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的および使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
キットは式Iの化合物、および存在する場合には第二の薬学的製剤の投与のための説明書をさらに含んでもよい。例えば、キットが式Iの化合物を含む第一の組成物、および第二の薬学的製剤を含む場合、キットは第一および第二の薬学的組成物のそれを必要としている患者への同時、逐次または別々の投与のための説明書をさらに含んでもよい。
別の態様において、キットは、錠剤またはカプセル剤などの式Iの化合物の固体経口剤形の送達に適している。そのようなキットは好ましくはいくつかの単位用量を含む。そのようなキットは、それらの所期の使用の順に配向された用量を有するカードを含みうる。そのようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知で、薬学的単位剤形を包装するために広く用いられている。望まれる場合には、例えば、用量が投与されうる処置スケジュールの日を示す、数字、文字、もしくは他のマーキングの形で、またはカレンダー挿入物と共に、記憶補助物を提供しうる。
1つの態様に従い、キットは（a）その中に式Iの化合物が含まれる第一の容器；および任意に（b）その中に第二の薬学的製剤が含まれる第二の容器を含んでもよく、ここで第二の薬学的製剤は抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。代わりに、または加えて、キットは、注射用静菌水（BWFI）、リン酸緩衝化食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む第三の容器をさらに含んでもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的および使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
キットが式Iの組成物および第二の治療剤を含む一定の他の態様において、キットは分離された瓶または分離されたホイルパケットなどの別々の組成物を含むための容器を含んでもよいが、別々の組成物は単一の分離されていない容器に含まれてもよい。典型的には、キットは別々の構成要素の投与についての説明書を含む。キット形態は、別々の構成要素を好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与する場合、異なる投薬間隔で投与する場合、または処方する医師による組み合わせの個々の構成要素の滴定が望ましい場合に、特に有利である。
本発明は、本明細書において提供されるGGCI化合物を含む1つまたは複数の剤形を含む包装材料を含む製造品を含み、ここで包装材料は、本明細書において記載または言及する疾患、障害および/または状態のいずれかを有する、もしくは有することが疑われる、または罹りやすい対象に対して、剤形を使用しうることを示すラベルを有する。そのような剤形には、例えば、非経口および経口送達剤形および製剤のための錠剤、カプセル剤、液剤および懸濁剤が含まれる。
本発明のさらに別の局面は、（a）単位剤形中に少なくとも1つのGGCI化合物、またはその塩もしくは結晶、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤および/または添加剤、および（b）単位剤形を含むための手段を含むキットである。本発明は、活性成分の組み合わせによる本明細書に記載の疾患/状態の処置に関する局面を有するため、本発明は、別々の薬学的組成物をキット形態中に組み合わせることにも関する。キットは、本明細書において提供されるGGCI化合物、またはその塩もしくは結晶を、単独で、または本明細書に記載の第二の化合物と共に含む薬学的組成物を含んでもよい。
本発明の別の具体的態様において、1日用量をそれらの所期の使用の順に1つずつ分配するよう設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、投与計画での服薬遵守をさらに容易にするために、記憶補助物を備えている。そのような記憶補助物の一例は、分配された1日用量の数を示す機械式計数器である。そのような記憶補助物の別の例は、例えば、最後の1日用量が摂取された日付を読み出す、および/または次の用量を摂取する時を思い出させる、液晶読み出し、または可聴式リマインダー信号と連結した電池式マイクロチップメモリである。
GGCI剤
本発明の詳細な説明および実施例に記載の手順および合成スキームに従い、かつ当業者には公知の方法および合成手順を用いて、本発明の塩および組成物を作製してもよい。
本発明の方法は、例えば、GGCIの合成の中間体として有用な一定の化合物も提供する。中間体は、本明細書において提供される合成の方法の間を含み、かつその一部として、独立に単離および精製ならびに/または結晶化してもよい。単離および精製ならびに/または結晶化した中間体は、後に用いるために保存してもよい。
合成の段階および経路は、様々なGGCI塩の調製のために有効である。
有機酸には脂肪族および芳香族カルボン酸の両方が含まれ、例えば、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、脂肪族トリカルボン酸、芳香族モノカルボン酸、芳香族ジカルボン酸、芳香族トリカルボン酸および当業者には公知の他の有機酸が含まれる。
脂肪族カルボン酸は飽和または不飽和であってもよい。適切な脂肪族カルボン酸には、2〜約10個の炭素原子を有するものが含まれる。
脂肪族モノカルボン酸には、飽和脂肪族モノカルボン酸および不飽和脂肪族モノカルボン酸が含まれる。飽和モノカルボン酸の例には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、およびカプリン酸が含まれる。不飽和脂肪族モノカルボン酸の例には、アクリル酸、プロピオル酸、メタクリル酸、クロトン酸およびイソクロトン酸が含まれる。
脂肪族ジカルボン酸には、飽和脂肪族ジカルボン酸および不飽和脂肪族ジカルボン酸が含まれる。飽和脂肪族ジカルボン酸の例には、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、およびセバシン酸が含まれる。不飽和脂肪族ジカルボン酸の例には、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、メサコン酸、イタコン酸などが含まれる。
一定の局面において、結晶GGCIおよびその塩が記載される。これらには結晶GGCIマレイン酸塩、GGCIフマル酸塩、およびGGCIコハク酸塩が含まれる。異なるGGCI結晶には、幾何構造、単位格子構造、および構造座標を含むものが含まれる。
同様に記載されるのは、高純度のGGCI塩、それらの調製法、およびGGCI塩を含む剤形である。
薬学的組成物は、例えば、経口または非経口投与に適した、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、および/または添加剤を含んでもよい。
記載する方法によって形成される生成物は実質的に純粋であり、すなわち、任意の他の化合物を実質的に含まない。好ましくは、これは10％未満の不純物、より好ましくは約5％未満の不純物、さらにより好ましくは約1％未満の不純物を含む。このように形成された生成物も好ましくは実質的に純粋であり、すなわち10％未満の不純物、より好ましくは5％未満の不純物、さらにより好ましくは1％未満の不純物を含む。本発明は、GGCIコハク酸塩の実質的に純粋な無水結晶型も含む。「実質的に純粋」なる用語は、GGCIコハク酸塩の関連する無水結晶型の試料が90％を超える単一の多形型、好ましくは95％を超える単一の多形型、さらにより好ましくは99％を超える単一の多形型を含むことを意味する。
本明細書に記載の合成法は、添付の図1を含む図面を参照しながらも例示する。図1は、GGCI塩を含んでいてもよい、GGCIの調製のための例示的反応スキームの概要を示す。
用量
本明細書における化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物の治療的有効量は、約1mg/kg〜約10g/kgであってもよい。他の治療的有効用量範囲には、例えば、約1.5mg/kg〜約950mg/kg、約2mg/kg〜約90mg/kg、約3mg/kg〜約85mg/kg、約4mg/kg〜約80mg/kg、約5mg/kg〜約750mg/kg、約5mg/kg〜約700mg/kg、約5mg/kg〜約600mg/kg、約5mg/kg〜約500mg/kg、約10mg/kg〜約400mg/kg、約10mg/kg〜約300mg/kg、約10mg/kg〜約200mg/kg、約10mg/kg〜約250mg/kg、約10mg/kg〜約200mg/kg、約10mg/kg〜約200mg/kg、約10mg/kg〜約150mg/kg、約10mg/kg〜約100mg/kg、約10mg/kg〜約75mg/kg、約10mg/kg〜約50mg/kg、約15mg/kg〜約35mg/kg、約15mg/kg〜約9500mg/kg、約20mg/kg〜約900mg/kg、約30mg/kg〜約850mg/kg、約40mg/kg〜約800mg/kg、 約50mg/kg〜約7500mg/kg、約50mg/kg〜約7000mg/kg、約50mg/kg〜約600mg/kg、約5mg/kg〜約500mg/kg、約100mg/kg〜約4000mg/kg、約100mg/kg〜約3000mg/kg、約100mg/kg〜約2000mg/kg、約100mg/kg〜約2500mg/kg、約100mg/kg〜約2000mg/kg、約100mg/kg〜約2000mg/kg、約100mg/kg〜約1500mg/kg、約100mg/kg〜約1000mg/kg、約100mg/kg〜約750mg/kg、約100mg/kg〜約500mg/kg、約150mg/kg〜約350mg/kgが含まれる。
一定の態様において、用量範囲には、例えば、約50mg/kg〜約600mg/kg、約60〜約500mg/kg、約70〜約400mg/kg、約80〜約300mg/kg、約90〜約150mg/kg、約90〜約120mg/kg、約95〜約105mg/kg、および約100mg/kgを含む、例えば、毒性データに基づくLD50の1/10が含まれる。
本明細書における化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物の1日用量レベルは、1日に約10mg〜約6g、または1日に最大約60g（単一または分割用量で）であってもよい。他の治療的有効用量範囲には、例えば、1日に約20mg〜約5.9g、約30mg〜約4.7g、約40mg〜約3.5g、約50mg〜約3g、約60mg〜約2.8g、約70mg〜約2.5g、約80mg〜約2.3g、約100mg〜約2g、約100mg〜約1.5g、約200mg〜約1400mg、約200mg〜約1300mg、約200mg〜約1200mg、約200mg〜約1100mg、約200mg〜約1000mg、約300mg〜約900mg、約300mg〜約800、約300mg〜約700mg、約300mg〜約600mg、約200mg〜約59g、約300mg〜約47g、約400mg〜約35g、約500mg〜約30g、約600mg〜約28g、約700mg〜約25g、約800mg〜約23g、約1000mg〜約20g、約1000mg〜約15g、約2000mg〜約14000mg、約2000mg〜約13000mg、約2000mg〜約12000mg、約2000mg〜約11000mg、 約2000mg〜約10000mg、約3000mg〜約9000mg、約3000mg〜約8000mg、約3000mg〜約7000mgまたは約3000mg〜約6000mgが含まれる。
本明細書に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、本明細書に記載のもののおよそ1/10、1/50、1/100、1/200、1/300、1/400、1/500およびさらには1/1000の用量でも有効であろう。
本発明のいくつかの態様において、治療的有効量は、約0.01mg/L〜約20mg/L、約0.01mg/L〜約15mg/L、約0.1mg/L〜約10mg/L、約0.5mg/L〜約9mg/L、約1mg/L〜約8mg/L、約2mg/L〜約7mg/Lまたは約3mg/L〜約6mg/Lの、本明細書において提供される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物の血漿濃度を誘発するのに有効な量である。
本明細書に記載の用量は、単一の用量または複数の用量で投与してもよい。例えば、用量は1日に1回、2回、3回、4回もしくはそれ以上、または週に1回、2回、3回、4回、5回、または6回投与してもよい。
医師は、個々の患者に最も適した実際の用量を決定することになり、それは特定の患者の年齢、体重および反応によって変動することになる。前述の用量は平均的症例の例であり；当然のことながら、より高い、またはより低い用量範囲が妥当な個々の場合もあり得、それらは本発明の範囲内である。
一般に、ヒトでは、本発明の化合物のIP投与が好ましい経路である。典型的なヒトの癌処置における好ましい経口投与計画は、必要とされる場合、1日に化合物約400mg〜約6000mgである。予防的用量はより低く、典型的には、1日に約20〜40mgから約40〜600mgを含む、前述の量の約1/10〜約1/20である。
獣医学的使用のために、本明細書において提供される化合物、もしくはその獣医学的に許容される塩、またはいずれかの実体の獣医学的に許容される溶媒和物を適切に許容される製剤として投与する。
したがって、本発明は、本明細書において提供されるGGCI化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはいずれかの実体の薬学的に許容される溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む薬学的組成物を提供する。
これは、本明細書において提供されるGGCI化合物、もしくはその獣医学的に許容される塩、またはいずれかの実体の獣医学的に許容される溶媒和物を、獣医学的に許容される希釈剤または担体と共に含む獣医学的製剤をさらに提供する。
本発明は、ヒト用医薬として使用するための、本明細書において提供されるGGCI化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはいずれかの実体の薬学的に許容される溶媒和物、あるいは前述のもののいずれかを含む薬学的組成物も提供する。
加えて、これは、動物用医薬として使用するための、本明細書において提供されるGGCI化合物、もしくはその獣医学的に許容される塩、またはいずれかの実体の獣医学的に許容される溶媒和物、あるいは前述のもののいずれかを含む獣医学的製剤を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、GGCIが指示される医学的状態の治療的または予防的処置のためのヒト用医薬を製造するための、本明細書において提供されるGGCI化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはいずれかの実体の薬学的に許容される溶媒和物の使用を提供する。
これは、GGCIが指示される医学的状態の治療的または予防的処置のための動物用医薬を製造するための、本明細書において提供されるGGCI化合物、もしくはその獣医学的に許容される塩、またはいずれかの実体の獣医学的に許容される溶媒和物の使用も提供する。
さらに、本発明は、癌などの過剰増殖疾患を含むが、それに限定されるわけではない、様々な疾患、障害および状態を、全体または部分的に、処置および/または予防する方法のための、本明細書において提供される化合物および組成物の使用を含む。
本発明は、薬学的に許容される担体および本明細書において提供されるGGCI化合物の治療的有効量を含む、錠剤およびカプセル剤ならびに他の経口送達剤形および製剤を含む、薬学的組成物も含む。
本発明は、医薬の製造における、本明細書において提供されるGGCI化合物の治療的有効量の使用法を含む。そのような医薬には、例えば、非経口および経口送達剤形および製剤のための錠剤、カプセル剤、液剤および懸濁剤が含まれる。そのような医薬には、本明細書において開示する対象の処置のためのものが含まれる。
本発明の化合物、特に、例えば、開示する結晶型のGGCI塩、および水和物は、別の抗癌剤と共に調製してもよい。
本明細書において提供されるそのようなGGCI化合物、塩、および/または溶媒和物の用量は、例えば、癌を阻害する、腫瘍の進行を遅延させる、および/または対象の多剤耐性を低減するための、治療的有効量で投与されると構想される。
本発明は、対象の体内でグルタチオン輸送を低減するのに有効な量の、本明細書において提供されるGGCI化合物を含む製剤を含む。そのような製剤には、例えば、非経口および経口送達剤形および製剤のための錠剤、カプセル剤、液剤および懸濁剤が含まれる。
ガンマグルタミル回路の一般的局面
GGC生化学回路はほとんどの生細胞中に存在する。これはアミノ酸、トランスフェリン、鉄、および他の成分の、生細胞の外側から細胞膜を通過して細胞質内への移動を可能にする。いくつかのそのようなアミノ酸はグルタチオンの新規生合成のために必須である。これは、アミノ酸の生細胞中への輸送を可能にする少数のメカニズムの1つであるが、グルタチオンの生合成のために不可欠であり、かつ輸送メカニズムのための補助因子としてインスリンを利用しない、唯一のメカニズムである。
癌性細胞の増殖速度は、同じ起源の非癌性細胞のものよりも実質的に高いため、この回路を妨害することにより、癌細胞の成長および維持を抑制することができる。これは、ガンマグルタミル回路における酵素の基質の「偽代謝物」または類縁体などの競合阻害剤を提示することにより達成することができる。そうすることにより、癌性細胞に非癌性細胞よりも多くの損傷を導入することができる。さらに、酵素ガンマグルタミルトランスペプチダーゼのより高い活性が癌性細胞で報告された。ガンマグルタミル回路を抑制するために、5-オキソプロリナーゼへの結合に対して5-オキソプロリンと競合することができ、したがってガンマグルタミル回路を阻止することができる、本明細書において開示するような、新規GGCI阻害剤が開発された。GGCの阻止は、アミノ酸の細胞内への流入を低減させるかまたは妨害し、したがって細胞分裂およびグルタチオンの合成を妨害する。癌性細胞は、はるかに速い倍加時間により、実質的により多くのアミノ酸を必要とするため、これは癌性細胞に対して優先的かつ/または最適な損傷を引き起こす。
ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）は、グルタチオン代謝に関与する主要な酵素で、その発現はヒト悪性病変において著しく増大することが多い。過去数年で、いくつかの研究が、腫瘍の進行、侵襲および薬物耐性におけるGGTの役割の可能性に焦点を当てた。GGTの早期に認められた細胞抗酸化防御への寄与に加えて、その酸化促進活性の関与が報告されている。GGT由来酸化促進剤は、特に、腫瘍進行および薬物耐性に明白かつ重要な関係があるとされている、その増殖/アポトーシスバランスに関して、重要な酸化還元感受性プロセスおよび細胞の機能を調節することができる。加えて、GGTによる酵素反応の特異性は、適切なプロドラッグが腫瘍組織において発現されるGGTによって選択的に代謝されうることを示唆している。したがって、本発明の化合物は、癌などの過剰増殖障害の処置において有用でありうる。化合物は哺乳動物の腫瘍成長を阻害し得、ヒト癌患者を処置するのに有用であり得る。
したがって、GGTは診断/予後マーカー、ならびに抗癌処置の標的として役割を果たす。
ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）は、グルタチオン（ガンマ-グルタミル-システイニル-グリシン；GSH）の代謝に関与する酵素で、多数の細胞型によって発現される。GGTは、グルタミン酸のガンマカルボン酸を通じてシステインに連結されたグルタミル部分の、ペプチド、アミノ酸および水を含む受容体分子への移動を触媒する。
高いGGT活性が、胆管、胆細管および腎臓の近位尿細管のものを含む、分泌および吸収細胞の管腔表面上、ならびに神経系毛細管の内皮細胞中に存在する。GGTの調節不全発現が様々な腫瘍型で検出されており、GGTはGSH依存性薬物耐性メカニズムに関連する可能性がある。
細胞膜の外側の局面に位置しているため、GGTは細胞外GSHの分解を触媒し、したがってその後の細胞内GSH再合成のための構成成分アミノ酸の回収に有利である。GSHは細胞内の主な水溶性抗酸化剤であるため、GGTは酸化ストレスに対する細胞保護システムの重要な成分である。一方、他の病態生理学的に関連する化合物もGGT基質、特に、ロイコトリエンC4、S-ニトロソ-グルタチオン（GSNO）およびグルタチオン-S-トランスフェラーゼの作用によって形成される生体異物のGSH付加物を含む、すべてのGSH結合体である。
いくつかの研究は、GGTが酸化ストレスへの短期曝露後に異なる細胞型においてアップレギュレートされることを示した。GGT発現とRas-MAPK経路の活性化との関連が、ガンマ線照射、ならびに酸化ストレスへの曝露後に結腸癌細胞において示されている。反応性酸素種（ROS）が発癌の過程に関係があるとされており、同時に、多くの遺伝子のROS/求電子剤に反応しての多くの遺伝子の酸化還元制御はGGT発現を調節するようであり；これは全体で腫瘍において記載されるGGT発現増大を説明できよう。
ヒト腫瘍におけるGGTの分布および濃度は、正常組織で観察されるものといくつかの違いを示す。GGTのレベル増大は卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、星状細胞膠腫、軟部組織肉腫、黒色腫、白血病、および肺癌で観察されている。インビトロおよびインビボでの黒色腫細胞での試験において、GGT活性上昇が侵襲性成長増大を伴うことが判明し、ヒト乳癌においてGGT発現と好ましくない予後の徴候との間に正の相関が記載された。
癌細胞におけるGGT機能
いくつかの研究は、GGT活性の悪性表現型との関係、特にGGT発現の増大自体が新生物性形質転換において任意の能動的役割を果たすかどうかという疑問に取り組んできた。GSHの細胞再供給におけるGGTの関与、およびいくつかのGGT発現細胞株で観察される酸化促進薬物に対する耐性増大は、細胞防御システムの構成要素へのGGTの包含を示した。一方、いくつかの最近の所見は、特定の条件下で、GSHのGGTによる代謝は、いくつかの酸化還元感受性プロセスに対する調節効果と共に、酸化促進効果を発揮しうることを示している。
GSHは細胞内で合成され、形質膜輸送体を通じ、濃度勾配（ミリモル濃度対マイクロモル濃度）を下って、細胞外環境に輸送される。GSHのGGTによる細胞外代謝は、細胞表面ジペプチダーゼと協力して、グルタミン酸および必須システインが含まれる構成成分アミノ酸の細胞による放出および回収を促進する。事実、インビトロおよびインビボの両方で実施された試験は、GGT過剰発現細胞がシステインの供給源として細胞外GSHをより効率的に利用し、生理的および限定的両方のシステイン濃度で選択的増殖優位性を引き起こしうることを示した。実際、GGTの短時間（2時間）阻害は、GGT陽性子宮頸癌細胞株で細胞内システインを低下させうることが観察された。したがって、腫瘍成長におけるGGTの好ましい作用は、タンパク質合成およびGSHの細胞内レベル維持の両方のための必須アミノ酸の供給源としてはたらくため、二倍である（図2）。
GSHの十分なレベルはいくつかの求電子性/アルキル化化合物に対する細胞耐性の基礎であり、GGT過剰発現細胞は過酸化水素、ならびにドキソルビシン、シスプラチンおよび5-フルオロウラシルなどの化学療法剤に対して、より耐性であると報告されている。黒色腫細胞において、GSH欠乏およびGGT阻害は酸化ストレス状態の細胞毒性を著しく増大させた。
GGT活性は、反応性の低いGSHを反応性の高いシステイニル-グリシンに変換することにより、細胞外空間においてシスプラチン/チオール複合体の形成を誘発し、シスプラチンの細胞蓄積低下、DNA白金化の低減および細胞毒性低減を引き起こすことができる。
GGTは膜表面レベル、および細胞外微小環境において、酸化促進効果を発揮しうることが報告されている。この現象は、GSH切断のGGT生成物であるシステイニル-グリシンの高い反応性によって説明される。GSH自体に比べてシステイニル-グリシンチオールのより低いpKaは、生理的pHでより速く解離し、細胞外遷移金属カチオン（特にFe3+およびCu2+）をより効率的に還元することを可能にする。GSHによる鉄還元は、実際、グルタミン酸残基のアルファ-カルボキシル基のキレート化特性により制限され、システインチオールの立体および酸化還元相互作用に影響をおよぼすかもしれない。グルタミン酸のGGT触媒による除去は、システインチオールのpKaの低下を引き起こし、鉄と自由に相互作用させる。
加えて、GGT活性は遊離鉄のトランスフェリンからの放出を促進し、したがって癌細胞による鉄の取り込みを促進することができる。この効果は、鉄を悪性細胞に供給する際にさらなる役割を果たす可能性があり、発癌における鉄の役割は十分に確立されている。
GGTの酸化促進活性は、GGT形質移入黒色腫細胞においてDNAの鉄依存性酸化的損傷を促進し、したがってDNA損傷および癌細胞における変異リスク増大に貢献する可能性があることも、最近明らかにされた。
そのような調節における主な役割はシステインチオールによって果たされ、これは異なる酸化還元改変を起こし得、これらはすべてタンパク質の異なる機能状態を反映している可能性がある。いくつかのそのような現象が、細胞増殖、アポトーシス、細胞接着および遺伝子発現などの、重大な細胞機能に関与しているタンパク質において記載されており、それらの変更は癌および他の疾患の進行において最も重要である。GGT活性は、過酸化水素に関与するプロセスである、細胞表面タンパク質のチオール基の酸化および混合ジスルフィドの形成（「タンパク質S-チオール化）を促進することができる。GGT仲介性酸化促進反応の調節効果は、増殖/アポトーシスバランスに関与する両方のシグナル伝達経路を制御することにより、ならびに細胞内抗酸化物質のプールにおける保護的適応を誘導することにより、GGT発現癌細胞の耐性表現型に寄与し得るであろう。
前述のとおり、GGT発現に関連する抗酸化適応は、酸化ストレスに対する細胞の耐容性増大の基礎であり、それ自体は酸化促進薬の効果に対する耐性の因子である。しかし、治療におけるより多くの剤の連係はそのような耐性を克服し；最近の論文において、例えば、三酸化ヒ素と毒性水準下の濃度のアスコルビン酸との組み合わせは、GGT形質移入/三酸化ヒ素耐性黒色腫細胞のアポトーシス細胞死への感受性化を引き起こした。
酸化窒素（NO）および関連する化合物、第一にGSNOに関与する細胞プロセスの病態生理学におけるGGT発現および活性。ヒト癌細胞のNOおよびNO様物質による処置は、化学療法剤の細胞毒性効果に対する耐性細胞集団の感受性を効果的に回復させることができる。したがって、NOは化学療法増感剤として作用する。GGTはGSNOを選択的に代謝し、したがってそのNOロードの放出を促進する。
GGCIの投与法
本発明は、GGCI剤が5-オキソプロリンの類縁体として選択的に作用することによりアミノ酸輸送を調節し、ガンマグルタミル回路を調節する能力を有するとの、驚くべき、予想外の発見に基づいている。
加えて、本発明の局面は、GGCIが癌細胞におけるグルタチオンを処置し、防止し、かつ/または低減させる能力を有するとの、驚くべき発見に基づいている。
本開示のために、以下の定義は、その全体で、技術用語を定義し、特許請求の範囲において保護が求められる組成物の範囲を定義するために用いられることになる。
本開示は、対象にGGCIの1つまたは複数の有効用量を所望の治療効果を達成するための期間投与することによる処置法を提供する。対象は好ましくは、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどの動物を含むが、それらに限定されるわけではない哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
様々な送達系、例えば、リポソーム、微小粒子またはマイクロカプセル中へのカプセル化が公知であり、本発明の方法に従ってGGCIを投与するために使用することができる。導入法には、局所、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一定の癌の処置のために、局所、皮下、皮内、および全身送達が特に有効であり得る。
GGCIは、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）からの吸収により投与することができ、他の生物活性剤と共に投与してもよい。投与は全身または局所であり得る。加えて、GGCIを含む薬学的組成物を、脳室内およびくも膜下腔内注射を含む、任意の適切な経路によって中枢神経系内に導入することが望ましいこともあり；脳室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに連結した脳室内カテーテルによって容易にしうる。肺投与も、例えば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化剤を用いての製剤によって使用することができる。GGCIを含む薬学的組成物を処置を必要としている領域に局所投与することが望ましいこともあり；これは、例えば、局所適用、注射、カテーテルにより、坐剤により、または埋込物により達成してもよいが、それらに限定されるわけではなく、該埋込物は、サイラスティック(商標)膜などの膜、またはファイバーを含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状材料のものである。
GGCIのさらに他の投与様式は、制御放出系での送達を含む。一定の態様において、ポンプを用いてもよい（Langer、上記；Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)；Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)参照）。加えて、ポリマー材料を用いることもでき（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres, Boca Raton, Fla. (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, N.Y. (1984)；Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983；Levy et al., Science 228:190 (1985)；During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989)；Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)参照）、または制御放出系は治療標的、すなわち脳の近くに設置することもでき、したがって全身用量の一部しか必要としない（例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release、上記、第2巻、p.115-138 (1984)参照）。他の制御放出系はLangerによる総説（Science 249:1527-1533 (1990)）に論じられている。
GGCIの剤形および用量
本明細書において用いられる、癌処置のための、注射に適した凍結乾燥製剤および液体製剤は特に有効である。本発明の態様において用いるのに適したGGCIの剤形は、本来非毒性および非治療的な生理的/薬学的に許容される担体を含む。そのような担体の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または流酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、P6N（Neumedicines, Pasadena, Ca.）およびPEGが含まれる。GGCIポリペプチドの局所またはゲル系剤形のための担体には、カルボキシメチルセルロースまたはメチルセルロースなどの多糖、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、PEG、および木材ワックスアルコールが含まれる。すべての投与のために、通常のデポー剤形を適切に使用する。そのような剤形には、例えば、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、硬膏剤、吸入剤系、鼻噴霧剤、舌下錠、および持続放出製剤が含まれる。
持続放出製剤の適切な例には、ポリペプチドを含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、そのマトリックスは成形品の形、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルである。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、Langerら、上記およびLanger、上記によって記載されたポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール)、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、L-グルタミン酸とガンマ-L-グルタミン酸エチルとのコポリマー（Sidmanら、上記）、非分解性エチレン-酢酸ビニル（Langerら、上記）、Lupron Depot(商標)（乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドからなる注射用ミクロスフェア）などの分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、およびポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン-酢酸ビニルおよび乳酸-グリコール酸などのポリマーは100日以上にわたる分子の放出を可能にするが、一定のヒドロゲルはタンパク質をより短い期間放出する。カプセル化GGCIポリペプチドが体内に長期間残留する場合、37℃での水分への曝露の結果、変性または凝集して、生物活性を損失し、免疫原性が変化する可能性がある。関与するメカニズムに応じて安定化のために合理的戦略を考案することができる。例えば、凝集メカニズムがチオ-ジスルフィド交換による分子間S-S結合形成であることが判明すれば、安定化はスルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾することし、水分含有量を制御すること、適切な添加剤を用いること、および特定のポリマーマトリックス組成物を開発することによって達成しうる。
数日間またはそれ以上にわたる投与の場合、状態に応じて、疾患症状の望まれる抑制が起こるまで処置を持続する。しかし、他の投与計画も有用であり得る。この療法の進行は通常の技術および検定によって容易にモニターされる。
所望の純度を有するGGCIを、任意の生理的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤（Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A., Ed., (1980)）と混合することにより、凍結乾燥ケーク、または水性液剤の形で、GGCIの治療用製剤を保存のために調製する。許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、用いる用量および濃度で、受容者に対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約10残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；EDTAなどのキレート化剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および/またはトゥイーン(登録商標)、プルロニック(商標)またはポリエチレングリコール（PEG）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。
本明細書において用いられる「緩衝液」なる用語は、薬学的製剤のpHを安定化させる、薬学的に許容される賦形剤を意味する。適切な緩衝液は当技術分野において公知で、文献中に見出すことができる。薬学的に許容される緩衝液には、ヒスチジン緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、アルギニン緩衝液、またはその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。前述の緩衝液は一般に約1mM〜約100mM、約5mM〜約50mMおよび約10〜20mMの量で用いる。緩衝化溶液のpHは少なくとも4.0、少なくとも4.5、少なくとも5.0、少なくとも5.5または少なくとも6.0でありうる。緩衝化溶液のpHは7.5未満、7.0未満、または6.5未満であり得る。当技術分野において公知の酸または塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸およびクエン酸、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムによる緩衝化溶液のpHは約4.0〜約7.5、約5.5〜約7.5、約5.0〜約6.5、および約5.5〜約6.5であり得る。本明細書において用いられるpHを記載する場合の「約」とは、プラスまたはマイナス0.2pH単位を意味する。
本明細書において用いられる「界面活性剤」なる用語は、撹拌および剪断のような、機械的ストレスに対してタンパク質製剤を保護するために用いられる、薬学的に許容される賦形剤を含みうる。薬学的に許容される界面活性剤の例には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（トゥイーン）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ブリジ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（トリトン-X）、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー、プルロニック）、およびドデシル硫酸ナトリウム（SDS）が含まれる。適切な界面活性剤には、ポリソルベート20、（トゥイーン20(登録商標)の商標で販売）およびポリソルベート80（トゥイーン80(登録商標)の商標で販売）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。適切なポリエチレン-ポリプロピレンコポリマーはプルロニック(登録商標)F68またはポロキサマー188(登録商標)の名前で販売されているものである。適切なポリオキシエチレンアルキルエーテルはブリジ(登録商標)の商標で販売されているものである。適切なアルキルフェノールポリオキシエチレンエーテルはトリトン-Xの商標で販売されている。ポリソルベート20（トゥイーン20(登録商標)）およびポリソルベート80（トゥイーン80(登録商標)）を用いる場合、それらは一般には約0.001〜約1％、約0.005〜約0.2％および約0.01％〜約0.1％w/v（重量/体積）の濃度範囲で用いる。
本明細書において用いられる「安定化剤」なる用語は、製造、保存および適用中に、化学的および/または物理的分解から活性薬学的成分および/または製剤を保護する、薬学的に許容される賦形剤を含みうる。タンパク質薬剤の化学的および物理的分解経路はCleland et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 70(4):307-77 (1993)；Wang, Int. J. Pharm., 7S5(2): 129-88 (1999)；Wang, Int. J. Pharm., 203(1-2): 1-60 (2000)；およびChi et al, Pharm. Res.、20(9): 1325-36 (2003)によって総説が記載されている。安定化剤には、糖、アミノ酸、ポリオール、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン、スルホブチルエチル-ベータ-シクロデキストリン、ベータ-シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、例えば、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、アルブミン、ヒト血清アルブミン（HSA）、ウシ血清アルブミン（BSA）、塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、キレーター、例えば、以下に定義するEDTAが含まれるが、それらに限定されるわけではない。前述のとおり、安定化剤は、以下に規定する約10〜約500mMの量、の量約10〜約300mM、または約100mM〜約300mMの量で製剤中に存在しうる。いくつかの態様において、例示的GGCIは、それが安定である適切な薬学的製剤中に溶解することができる。
GGCIは、例えば、コアセルベーション技術により、または界面重合により調製したマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセル）中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中に捕捉してもよい。そのような技術はRemington's Pharmaceutical Sciences、上記に開示されている。
インビボ投与のために用いられるGGCIは無菌でなければならない。これは、凍結乾燥および再構成の前、または後の、滅菌ろ過膜を通してのろ過によって容易に達成される。GGCIは通常は凍結乾燥形態、または溶液で保存する。治療的GGCI組成物は一般に、無菌のアクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針で穿刺可能な栓を有する静脈内液剤バッグ、またはバイアル中に入れる。
局所適用する場合、GGCIは担体および/または補助剤などの他の成分と適切に組み合わせる。そのような他の成分は生理的に許容され、それらの所期の投与のために有効でなければならず、組成物の活性成分の活性を分解し得ないこと以外は、それらの性質に制限はない。適切な媒体の例には、精製コラーゲンを含む、または含まない、軟膏、クリーム、ゲル、または懸濁剤が含まれる。組成物は、経皮パッチ、硬膏剤、および包帯中に、好ましくは液体または半液体の形で含浸させてもよい。
ゲル製剤を得るために、液体組成物に製剤したGGCIを水溶性多糖、またはPEGなどの合成ポリマーの有効量と混合して、局所適応するのに適した粘度のゲルを生成してもよい。用いうる多糖には、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、およびアルキルヒドロキシアルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む、エーテル化セルロース誘導体などの、セルロース誘導体；デンプンおよびデンプンおよび分別デンプン；寒天；アルギン酸およびアルギナート；アラビアゴム；プルラン；アガロース；カラゲナン；デキストラン；デキストリン；フルクタン；イヌリン；マンナン；キシラン；アラビナン；キトサン；グリコーゲン；グルカン；および合成バイオポリマー；ならびに、例えば、キサンタンゴム；グアールゴム；イナゴマメゴム；アラビアゴム；トラガカントゴム；およびカラヤゴムなどのゴム；ならびにその誘導体および混合物が含まれる。本明細書における好ましいゲル化剤は、生物システムに不活性、非毒性、調製が単純、および流れすぎず、または粘稠すぎず、その中に保持されるGGCI分子を不安定化しないものである。
好ましくは、多糖はエーテル化セルロース誘導体であり、より好ましくは詳細に規定され、精製され、およびUSPに挙げられているものであり、例えば、メチルセルロースならびにヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース誘導体である。本明細書において最も好ましいものは、メチルセルロースである。
ゲル化のために有用なポリエチレングリコールは、典型的には、適切な粘性を得るための、低および高分子量PEGの混合物である。例えば、分子量400〜600のPEGと分子量1500のものとの混合物は、ペーストを得るための適切な比率で混合した場合、この目的に効果的であろう。
多糖およびPEGに適用される「水溶性」なる用語は、コロイド性の溶液および分散液を含むことになる。一般に、セルロース誘導体の溶解性は、エーテル基の置換度によって決定され、本明細書において有用な安定化誘導体は、セルロース鎖中のアンヒドログルコース単位毎にそのようなエーテル基の十分な量を有して、誘導体を水溶性とするべきである。少なくとも0.35エーテル基/アンヒドログルコース単位のエーテル置換度は一般に十分である。加えて、セルロース誘導体はアルカリ金属塩、例えば、Li、Na、K、またはCs塩の形態であってもよい。
メチルセルロースをゲル中で使用する場合、好ましくはそれはゲルの約2〜5％、より好ましくは約3％を構成し、GGCIはゲル1mlあたり約300〜1000mgの量で存在する。
治療用に用いるGGCIの有効量は、例えば、治療目的、投与経路、および患者の状態に依存することになる。したがって、最適な治療効果を得るために必要とされる、用量を滴定し、投与経路を改変することが療法士にとって必要である。典型的には、臨床医は、用量が所望の効果を達成するまでGGCIを投与することになる。一定の態様において、適切な投薬は、患部領域の表面積あたりに投与したGGCIの量に基づいて決定することができる。
「処置の投与時の近く」とは、処置の投与の前、および/または後の、任意の妥当な期間、例えば、約1ヶ月、約3週間、約2週間、約1週間、数日間、約120時間、約96時間、約72時間、約48時間、約24時間、約20時間、数時間、約1時間、または数分間でのGGCIの投与を意味する。処置の投与時の近くは、処置およびGGCIの同時、または同時近くの投与、すなわち、数分から1日以内をも意味し得る。
「化学療法」とは、現在公知の、または医学技術分野において開発される、天然の剤または合成された剤を含む、任意の療法を意味する。化学療法の例には、現在利用可能な多くの抗癌剤が含まれる。しかし、化学療法には、疾患状態の処置を意図する、天然または合成の任意の薬物も含まれる。本発明の一定の態様において、化学療法には、疾患状態の処置を意図する、いくつかの最新技術の薬物の投与が含まれ得る。例には、局所で進行した頭部の扁平上皮癌の患者に対するドセタキセル、シスプラチン、および5-フルオロウラシルの併用化学療法（Tsukuda, M. et al., Int J Clin Oncol. 2004 Jun;9(3):161-6）、ならびに不応性および再発性の無痛性リンパ腫におけるフルダラビンおよびベンダムスチン（Konigsmann M, et al., Leuk Lymphoma. 2004; 45(9): 1821-1827）が含まれる。
本明細書において用いられる、治療的または偶発的電離放射線の例示的線源には、例えば、アルファ、ベータ、ガンマ、x線、および中性子源が含まれうる。
「放射線療法」とは、任意の形態の放射線を使用して疾患状態を処置する、任意の治療を意味する。放射線療法のための放射線を発生する機器は、現在利用可能な、または将来利用可能な機器である。
「化学防護」または「放射線防護」とは、疾患状態を標的とすることを意図する処置の関連する造血毒性からの防護、またはそのような造血毒性の明白な低減を意味する。
「固形腫瘍」は、一般には、血液、骨髄、またはリンパ系以外の体組織の癌の存在を意味する。
本発明をここで、以下の実施例に関して記載する。これらの実施例は例示のために提供するにすぎず、本発明はこれらの実施例に限定されないが、むしろ本明細書において提供される教示の結果明らかなすべての変種を含む。
本明細書に記載の実験の前に、癌および他の増殖性疾患を処置するための特定のGGCI 5-オキソプロリン類縁体製剤を含む組成物および方法を可能にするプロトコルは発表されていない。本開示の局面および態様は、一定のGGCI製剤が、対象に投与すると、驚くべき、予想外の有用性および有効性を有するとの、予想外の発見に由来する。
例として、治療的に有効な放射線防護GGCI製剤の調製法が開発された。本発明の化合物を、以下に概説するとおり、本明細書に記載の方法に従って調製した。しかし、本発明はこれらの方法に限定されず；化合物は、文献中の構造的に関連する化合物について記載されるとおりに調製してもよい。
実施例1：例示的ガンマグルタミル回路阻害剤（GGCI）の合成
例示的GGCI化合物は、以下の合成スキームに従って合成した。
Figure 2016515531
式I〜VIIの化合物を、本明細書に記載し、図1に示す方法によって得ることができる。例えば、式IIIの化合物、2-イミノ-3-p-メトキシベンジル-4スルファニル-5ジメチル1-カルボン酸を以下のとおりに調製した：等モル量の(p-メトキシベンズアルデヒド)、ジメチルシステインおよび二酸化マンガンを2リットルの70％エタノールに溶解した。混合物をロータリーエバポレーター中で作製し、温度を70℃まで上昇させた。約1時間後、混合物中の成分はすべて溶解した。次いで、体積を1リットルまで減らした。次いで、溶液をフラスコ中に放置して、室温まで終夜冷却した。翌日、GCLの沈澱白色結晶をろ過し、次いで減圧乾燥機内で乾燥した。収率は約80％と推定された。
いくつかの態様において、本発明は、本明細書に開示する任意の合成スキームのための、またはその中の、反応中間体にも関する。本発明の化合物は光学異性体、および本明細書に開示する任意の化合物の薬学的に許容される塩も含んでもよい。
いくつかの態様において、本発明は、L-ペニシラミン、L-システインまたはシスタミンを反応物として用いる、本明細書に開示する合成スキームによって生じる生成物にも関する。
実施例2：ヒト黒色腫を接種したヌードマウスの処置におけるGGCIの有効性の証明
腫瘍を静脈内接種した無胸腺ヌードマウスの生存率を試験するために、接種マウスの1群をBA-GGCIで処置し、接種マウスの第二の群をプラシーボで処置し、BA-GGCIおよびプラシーボによる処置の効果を比較した。
ヌードマウスの2つの部分群である対照群および実験群を試験した。群は合計20匹の無胸腺ヌードマウス（対照群10匹および実験群10匹）を含み、それぞれ400radの放射線を照射し、ヒト黒色腫細胞624を1匹あたり3.0×10,000,000細胞で接種した。実験群のラセミBA-GGCIによる処置を接種の24時間後に開始した。処置を1日1回、週に6日、2ccの食塩水中100mg/kgの用量で腹腔内（I.P.）投与した。対照群には1日1回、週に6日、プラシーボ（2cc食塩水IP）を投与した。
対象を120日間追跡した。結果は、対照群では、対象10匹のうち10匹が死亡した（生存なし）が、処置群では対象10匹のうち10匹がすべて生きていたことを示した。対象の2匹は処置停止後に小さい腫瘍を発生した。
ラセミSA-GGCIおよびラセミPMB-GGCIも試験し、それぞれラセミBA-GGCIで得たものと同様の結果を示した。
実施例3：ヌードマウスモデルを用いてのヒト肺癌の処置におけるGGCI使用の有効性の証明
ヌードマウスモデルを用いてのヒト肺癌の処置における例示的GGCIの有効性を、試験において示した。腫瘍を静脈内接種した無胸腺ヌードマウスの生存を試験するために、接種マウスの1群をラセミBA-GGCIで処置し、接種マウスの第二の群をプラシーボで処置し、BA-GGCIおよびプラシーボによる処置の効果を比較した。
ヌードマウスの2つの部分群である対照群および実験群を試験した。群は20匹の無胸腺ヌードマウス（対照群10匹および実験群10匹）対象を含み、それぞれ400radの放射線を照射し、肺CA CRL5891を1匹あたり3×10,000,000細胞で接種した。介入処置は前述の第一の試験と同じであった。
対象を120日間追跡した。対照群では、対象10匹のうち8匹が死亡した。生存マウスの2匹は大きい腫瘍を発生した。処置群では、すべてのマウスが生きたままであった（検出可能な腫瘍のあるものはなし）。
ラセミSA-GGCIおよびラセミPMB-GGCIも試験し、それぞれラセミBA-GGCIで得たものと同様の結果を示した。
実施例4：ヒトデータに基づく有効性の証明
進行前立腺癌の患者2名を、例示的GGCIによるコンパッショネートユースプログラムの下で処置した。
ラセミBA-GGCIを、ホルモン療法をそれぞれ12および14ヶ月間受けているヒト対象2名に投与した。ヒト対象がホルモン療法、および/または任意の他の通常の療法に反応し得なかった時点で、GGCI処置の投与を開始した。
GGCI処置の開始時に、両方の患者は寝たきりで、PSA（前立腺特異抗原）値はそれぞれ340および180ng/mLであった。両方の対象は複数の骨転移、および激しい疼痛を示した。GGCI処置プロトコルは600mgのGGCIカプセルを3回/日（マウスでのLD50毒性の5％未満に基づいてヒト用に製剤）を含んでいた。以下の結果が観察された。
第一のヒト患者（対象#1）は、例示的GGCI処置に反応して、下記を示した：対象の疼痛レベルは処置を受けた後10日以内に鎮静した。対象は1ヶ月以内にその通常の活動に戻るのに十分回復した。対象のPSA値は340から18単位まで低下した。PSAレベルは5単位まで低下し続けた。骨CATスキャンは、実質的寛解を示した。対象は、最終的に死亡するまでの28ヶ月間は正常に感じていた。
次のヒト患者（対象#2）は、下記を示した：疼痛は7日後に鎮静した。対象は2〜3週間以内に正常な活動に戻った。対象のPSA値は16単位まで低下した。対象は、処置開始の36ヶ月後にまだ生存していて、気分良好であった。対象は現在、まだ1日1回ベースでGGCI処置を受けている。
ラセミSA-GGCIによる処置は、B-GGCI処置で得られたものと同様の結果を示したが、SA-GGCIを投与した患者は、BA-GGCIを投与した患者よりも主観的によいと感じていた。
実施例5：L-ペニシラミンを用いて図1の合成により調製した例示的GGCIを用いての驚くべき、予想外の有効性の証明
本発明の例示的鏡像異性GGCI化合物の相対活性を比較した。ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒドおよびパラ-メトキシベンズアルデヒドの結合体を、第二の反応物として鏡像異性L-またはD-ペニシラミンのいずれかを用いて調製した。ヒト前立腺癌の処置におけるラセミBA-GGCI、ラセミSA-GGCIおよびラセミPMB-GGCIの有効性を、ヌードマウスにヒト前立腺腫瘍細胞株を静脈内接種した以外は、実施例2のとおりにヌードマウスモデルを用いて試験した。接種マウスの1群をラセミBA-GGCIで処置し、接種マウスの対照群をプラシーボで処置し、GGCIおよびプラシーボによる処置の効果を比較した。処置への反応を［PSA］の変化によってモニターした。結果は他のヌードマウス-ヒト腫瘍モデルで得たものと同様で、ラセミGGCIで処置したマウスの群は対照群よりも有意に高い生存率を示した。ラセミSA-GGCIまたはPMB-GGCIも試験し、同様の結果を示した。
例示的L-およびD-鏡像異性体BA-GGCIを、L-ペニシラミンを用いて図1の合成スキームに従って調製した。出発原料としてD-ペニシラミンを用い、同じ合成スキームを用いてのGGCIの調製は、対象に測定可能な効果を持たないGGCIを生じた。
(L)-BA-GGCIの活性を対応するラセミ体と比較して試験した場合、(L)化合物は対応するラセミ混合物の少なくとも2倍活性であった。同様の結果が、それらの対応するラセミ体と比較してのL-SA-GGCIおよびL-PMB-GGCIでも得られた。
実施例6：毒性試験、安全性および有効性の証明
LD50データを測定し、例示的ガンマグルタミル回路阻害剤の毒性試験をBalb Cマウスで実施した。L-ペニシラミンおよびメチルグリオキサールの結合体（MGPA）を約4500mg/kg ip、5000mg/kg経口で投与した。L-ペニシラミンおよびパラ-メトキシフェニルの結合体（PMPA）を5250mg/kg ip、5500mg/kg経口で投与し；L-ペニシラミンおよびシトロネラールの結合体（CNPA）を3250mg/kg ip、4500mg/kg経口で投与した。
実施例7：マウス毒性データ
B6C3F1マウスにおけるL-ペニシラミンおよびサリチルアルデヒドの結合体（L-SAPA）、L-ペニシラミンおよびベンズアルデヒドの結合体（L-BAPA）、L-ペニシラミンおよびピルビンアルデヒドの結合体（L-PAPA）およびL-ペニシラミンおよびグルタルジアルデヒドの結合体（L-GAPA）によるLD50判定の概要。
Figure 2016515531
実施例8：動物モデルにおける毒性の判定および安全性の証明のための例示的検定
試料：L-チアゾリジン-ジ-メチル-カルボン酸：「L-BAPA」粉末を食物（ペレット）中に混合した。
対象を以下について試験した：マウスに対するL-BAPAの亜急性（4週間）経口（食物から）毒性。
実験手順
動物および飼育：
8〜10週齢の、40匹の雌および40匹の雄CD1マウスを、ケージ（トップがミリポアフィルターのケージ）に5匹ずつ収容し、その半数は対照として用い、通常のマウス飼料（飼育センターの食物工場で調製）を与えた。他の半数は実験群で、食物1kgあたり0.6gのL-チアゾリジン-メチル-カルボン酸を混合し、小さいペレット機でペレット状にした、同じ食物組成物を与えた。この食物は、対照飼料の6％の水分に比べて、12％の水分を含む。動物に自由に摂取させた。すべての動物を1週間に1回秤量し、食物消費を記録した。可能性のある臨床または薬学的効果を1日1回チェックした。4週間後、マウスを代謝ケージに24時間入れ、尿を回収し、次いで屠殺前に動物から採血した。血液を分析し、骨髄塗沫を鑑別計数のために調製した。
40匹のマウスを群に入れた理由は、分析のために十分な血液および尿を確保するためで、したがってすべての血液臨床化学および尿検査はそれぞれ2匹のプールのものである。すべての他の結果は、各2匹のマウス群の1つで無作為に行った個別の結果である。
以下の器官を組織学的に検査した：副腎、脳、眼、性腺、心臓、腸（結腸、盲腸、十二指腸、回腸、直腸）腎臓、肝臓、肺、リンパ節（腸間膜および鼠径）乳腺、縦隔、食道、膵臓、下垂体、唾液腺、骨格筋、皮膚、脊髄、脾臓、胃、甲状腺、膀胱および子宮。器官をブアン液中で固定し、ヘマトキシリン-エオシン-リンモリブデン酸ライトグリーン染色で染色した。副腎、性腺、腎臓、肝臓および下垂体の重量を記録し、器官重量/体重の比を算出した。
以下の基礎試験を実施した：
血液検査：ヘモグロビン。ヘマトクリット、赤血球数、白血球数。
臨床化学：アルカリ性ホスファターゼ、血液尿窒素、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、血糖。
尿検査：潜血、タンパク質Ph、ビリルビン、ケトン、グルコース、亜硝酸塩、ウロビリノーゲン。
結果
4週間の観察および投薬期間中に、マウスを可能性のある臨床症状について1日1回検査したが、臨床または他の効果は観察されなかった。
実施したすべての試験の結果の概要を以下に示す。
1. 体重：動物は実験終了時に体重増加しており、実験群と対照群との間に有意差はない。
2. 食物消費：表から、対照群による通常の食物よりも実験群によるL-BAPA含有実験食の方が多く消費されたことがわかるが、これは実験食の水分がはるかに高いという事実によるものである。
3. 器官の重量および比：器官/体重：実験群と対照群との間に有意差は認められない。すべての値は正常値の範囲内で、実験群と対照群との間に有意差は見られない。
4. 血液臨床化学および尿検査：すべての値は正常範囲内で、実験群と対照群との間に有意差は認められない。（すべてのマウスで認められたタンパク質の痕跡は尿のわずかな食物混入による可能性が高い。
5. 血球分析および鑑別計数：すべての値は正常範囲内で、実験群と対照群との間に有意差は認められない。
6. 骨髄鑑別計数：すべての値は正常範囲内で、実験群と対照群との間に有意差は認められない。
組織病理学
組織検査を各群について雄10匹および雌10匹で実施した。31の器官を各動物について検査した。脳の小脳および大脳領域は正常に見え、血管周囲反応の徴候はなかった。眼は正常であった。精巣において、精子形成は正常に見られた。卵巣において、すべての段階の卵胞が観察された。心筋および腸は正常で、乳腺は「若年」および正常であった。正常パターンがリンパ節（鼠径、腸間膜）縦隔、食道、膵臓、前立腺、子宮、下垂体、唾液腺、骨格筋、皮膚、脊髄、脾臓、胃、胸腺、および膀胱でも認められた。腎臓において、糸球体およびボーマン嚢は良好に見える。近位、遠位、曲および集合尿細管は無傷で、いかなる材料も含んでいない。肺の気管支周囲および肺胞領域は明瞭である。肝臓において、肝門部は明瞭で、上皮および類洞成分は正常に見える。
対照群の2匹のマウス、および実験群の1匹のマウスで、海馬に少数のリポイド小胞（人為産物？）が見られる。他の病理学的または他の変化は観察されなかった。
結論
安全性の証明として、L-チアゾリジン-ジ-メチル-カルボン酸（「L-BAPA」）（0.6g/kg食物）を食物に混合し、4週間自由に摂取させたところ、マウスに対していかなる臨床または病理学的変化も生じない。
本明細書において参照または言及する特許、特許出願、出版物、科学論文、書籍、ウェブサイト、ならびに他の文書および材料は、本発明が属する分野の当業者の技術レベルを示している。そのような参照文書および材料はそれぞれ、その全体が個別に参照により本明細書に組み入れられた、またはその全体が本明細書に示された、もしくは転載されたと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。加えて、元の請求項を含むが、それらに限定されるわけではない、本出願およびすべての先行出願におけるすべての請求項は、その全体が参照により本発明の明細書に組み入れられ、その一部を形成する。出願人らは本明細書に、任意のそのような特許、特許出願、出版物、科学論文、ウェブサイト、電子的に入手可能な情報、ならびに他の参照材料および文書を物理的に組み入れる権利を保有する。出願人らは、本明細書の任意の部分を含む、本文書の任意の部分、および任意の元の請求項を含むが、それらに限定されるわけではない、前述の請求項に物理的に組み入れる権利を保有する。
本発明を本明細書において広くかつ一般的に記載してきた。一般的な開示内に入る、より狭い種および一般群の下位群のそれぞれも、これらの発明の一部を形成する。これは、それに対する任意の請求項を含む、除外した材料または選択肢が本明細書においてこのように具体的に転載または特定されたかどうかにかかわらず、一般から任意の対象物を除去する、またはその除去を可能にするとの条件または負の限定をここで含む、各発明の一般的記載を含み、すべてのそのような変種は本発明の元の明細書の一部を形成する。加えて、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群で記載される場合、本発明はそれによってマーカッシュ群のそれぞれ、およびすべての、および任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群で記載されることが理解されるであろう。
本発明をGGCIおよびGGCI塩の合成に関して記載してきたが、開示において記載する経路、段階、および中間体はCGIの合成に適用可能であることが理解されるべきである。
本明細書において例示的に記載され、特許請求される本発明は、必要な場合には、本明細書において具体的に開示、または本明細書において歌い的に記載していない、任意の構成要素、限定非存在下で適切に実施することができる。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含む（containing）」、「例えば」などの用語は、拡大的に、かつ限定なしに読まれる。「含む（including）」なる用語は「含むが、それらに限定されるわけではない」ことを意味する。「例えば」なる語句は、その語句に続く項目に、またはそれによって限定されない。「当技術分野において公知の」ものへのすべての言及は、現在公知であるか、または後に発見されるかにかかわらず、すべてのそのようなもの、ならびに等価物および代用物を含む。
その発明を主張する際に、本発明者らは任意の移行性の語句を任意の他の移行性の語句で置き換える権利を保有し、本発明はそのような置き換えられた移行を含み、本発明の元の明細書の一部を形成するすることが理解されるであろう。したがって、例えば、「含む（comprising）」なる用語は、移行性の語句「本質的に〜からなる」または「からなる」のいずれかで置き換えてもよい。
本明細書において例示的に記載する方法およびプロセスは、段階の異なる順で適切に実施してもよい。それらは必ずしも本明細書または特許請求の範囲において示す段階の順に限定されない。
本特許が本明細書において具体的に開示する特定の例、または態様、または方法に限定されると解釈されうることは決してない。本特許がいかなる審査官、または特許商標事務所のいかなる他の役人もしくは従業員によって作製されたいかなる言明によっても、そのような言明が、本特許の発行前に本特許に導いた本出願に具体的に関する応答書面において、出願人によって具体的に、および無制限または無条件に、はっきりと採用されない限り、限定されると解釈されうることは決してない。
本明細書において用いる用語および表現は、限定ではなく、説明の用語として用いられ、そのような用語および表現、またはその任意の部分の使用において、そのような等価物が本明細書において明らかにされ、もしくは示され、もしくは記載されているかどうか、またはそのような等価物が予測可能であると見なされるかどうかにかかわらず、現在公知であるか、または後に開発される任意の等価物を除外する意図はないが、それらの特許請求の範囲が任意の理由のために変更もしくは補正と共に、または変更もしくは補正なしで発行されたかどうかにかかわらず、様々な改変が特許請求する本発明の範囲内に入ることが理解されよう。したがって、本発明を好ましい態様および任意の特徴によって具体的に開示してきたが、その中に組み入れられ、または本明細書において開示する本発明の改変および変種は当業者によって行使されうること、およびそのような改変および変種は本明細書において開示し、特許請求する本発明の範囲内であると考えられることが理解されるであろう。
本明細書に記載の具体的な方法および組成物は、好ましい態様の代表であり、本発明の範囲の例示であって、それに対する限定を意図するものではない。他の目的、局面、および態様は、当業者であれば、本明細書を考察することにより想起され、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神の範囲内に含まれる。例を示している場合、その記載はそれらの例を含むにすぎず、それらに限定されないと解釈される。当業者であれば、本発明の範囲および精神から、および本明細書において例示的に示すものを含む本発明の記載から逸脱することなく、様々な置換および改変を本明細書に開示する本発明に対して行ってもよいことが容易に明らかとなり、様々な改変および等価物を、本発明の概念を実行するために、その範囲から逸脱することなく使用しうることは明白である。当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細において変更を行いうることを理解するであろう。記載する態様はすべての点で例示的であり、限定的ではないと考えられるべきである。したがって、例えば、さらなる態様は本発明の範囲内および添付の特許請求の範囲内である。
本発明を具体的態様に関して開示してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変種を考案しうることは明らかである。添付の特許請求の範囲はすべてのそのような態様および等価の変種を含む。

Claims (29)

  1. 式（I）によって示される化合物、またはそのエステル、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、および薬学的に許容される塩：
    Figure 2016515531
    式中：
    Rが、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、パラ-メトキシフェニル、メチルカルボニル、2,6-ジメチル-1,5-ヘプタジエニル、2,6-ジメチル-5-ヘプテニル、オルト-ヒドロキシフェニル、フェニル、および3-アルデヒド-プロピルから独立に選択され；
    R2が、H、COOH；およびエステル化グルコースまたはグルクロン酸からなる群より独立に選択され；
    R3およびR4が、H、メチルまたは低級アルキルから独立に選択され；
    Sが、置換されていてもよい硫黄、セレン、テルル、または酸素からなる群より独立に選択され、
    ただしR3およびR4がHである場合、Rはオルト-ヒドロキシフェニルではない。
  2. 式（II）：
    Figure 2016515531
    を有する、請求項1記載の化合物。
  3. R1が-OCH3である、請求項2記載の化合物。
  4. 式（III）：
    Figure 2016515531
    またはその塩、および結晶、および多形体を有する、請求項1記載の化合物。
  5. 式（IV）：
    Figure 2016515531
    またはその塩、および結晶、および多形体を有し、さらにRがCOOHであり、かつR3およびR4がメチルである、請求項1記載の化合物。
  6. 式（IV）：
    Figure 2016515531
    またはその塩、および結晶、および多形体を有し、さらにRがCOOHであり、かつR3およびR4がメチルである、請求項1記載の化合物。
  7. 請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、塩、結晶、または多形体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
  8. 5-オキソプロリン類縁体の有効量を含む、腫瘍細胞を選択的に処置するための組成物であって、それにより類縁体が代謝され、ガンマグルタミル回路においてグルタミン酸の合成を阻害する際に有効である、組成物。
  9. グルタチオン-S-トランスフェラーゼを阻害する、請求項8記載の組成物。
  10. グルタチオン-S-トランスフェラーゼを阻害する組成物が、2-イミノ-3-パラ-メトキシベンジル-4 スルファニル-5ジメチル1-カルボン酸を含む、請求項8記載の組成物。
  11. 2-イミノ-3-パラ-メトキシベンジル-4 スルファニル-5ジメチル1-カルボン酸の塩および多形体を含む、請求項10記載の組成物。
  12. GGCI分子とベシラート分子（ベシラート塩）との交互の層を有する、実質的に純粋なGGCI結晶を含む組成物。
  13. 癌、過形成、新生物からなる群より選択される状態の処置用の医薬を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
  14. それにより腫瘍進行が阻害もしくは低減され、またはMDRが阻害もしくは低減される、請求項15記載の使用。
  15. 癌を処置する方法であって、それを必要としている対象に、ガンマグルタミル回路阻害剤（GGCI）を含む薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含み、それによりガンマグルタミル回路による生合成が阻害される、方法。
  16. GGCIが5-オキソプロリン類縁体である、請求項15記載の方法。
  17. それによりGGC回路において5-オキソプロリナーゼにより触媒される反応段階が阻害される、請求項15記載の方法。
  18. 5-オキソプロリン類縁体が、2-イミノ-3-パラ-メトキシベンジル-4スルファニル-5ジメチル1-カルボン酸である、請求項16記載の方法。
  19. それによりグルタチオンのレベルが癌細胞において低減する、請求項16記載の方法。
  20. 化合物がグルタチオン-S-トランスフェラーゼを阻害する、請求項15記載の方法。
  21. GGCIの有効用量が約10mg/kg〜約6g/kgの範囲である、請求項15記載の方法。
  22. GGCIの有効用量を、各用量につき約3.5g/kg〜約4.0g/kgの1つまたは複数の用量で与える、請求項15記載の方法。
  23. GGCIの1つまたは複数の有効用量を皮下、静脈内、または筋肉内投与する、請求項15記載の方法。
  24. GGCIの1つまたは複数の有効用量を経口投与する、請求項15記載の方法。
  25. 癌が固形腫瘍である、請求項15記載の方法。
  26. 固形腫瘍が肉腫、癌腫、またはリンパ腫を含む、請求項25記載の方法。
  27. 癌が、肺、乳房、前立腺、膵臓、卵巣、膀胱、頭頸部、甲状腺、脳、皮膚および腎臓からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
  28. GGCIの各用量が約1ng/kg〜約10mg/kg未満の間であり、該用量を、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、局所、皮下、経口および硬膜外経路からなる群より選択される送達経路によって投与する、請求項34記載の方法。
  29. 式（I）によって示される化合物、またはそのエステル、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、および薬学的に許容される塩：
    Figure 2016515531
    式中：
    Rが、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、パラ-メトキシフェニル、メチルカルボニル、2,6-ジメチル-1,5-ヘプタジエニル、2,6-ジメチル-5-ヘプテニル、オルト-ヒドロキシフェニル、フェニル、および3-アルデヒド-プロピルから独立に選択され；
    R2が、H、COOH；およびエステル化グルコースまたはグルクロン酸からなる群より独立に選択され；
    R3およびR4が、H、メチルまたは低級アルキルから独立に選択され、
    ただしR3およびR4がHである場合、アルデヒドはサリチルアルデヒドではなく；
    Sが、置換されていてもよい硫黄、セレン、テルル、または酸素からなる群より独立に選択される。
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