JPS6248672A - チアゾリジンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なチアゾリジンカルボン酸誘導体に関す
る。

〔従来技術１発明の構成および効果〕 詳しくは、本発明は次式Ｉ： （式中、Ｒ１は所望によ＃）置換されていてもよいフリ
ル、ピロリル、チェニル、ペンダフリル。

ペンソヒロリル、ベンゾチェニル、フェニル、ピリジル
、キノリニル、インキノリニル、もしくはインダニル基
、又は所望によジヒドロキジル、カル？キシル４Ｌ＜は
ハロダンフェノキシ基によって置換されていてもよいＣ
１〜４アルキルもしくは０２〜４アルケニル基を表わし
、 Ｒ２は水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属原
子又は所望により置換されていてもよいＣ１〜４アルキ
ル基もしくはアリール基を表わし、Ｒ３は水素又は所望
により置換されていてもよいＣ７〜４アルキル、もしく
はアシル基又はアリール基を表わす） で表わされるチアノリジン−４（ｓ）−力ルメン酸並び
にそれらの塩に関する。

Ｒ１が１個のへテロ原子を有する五Ａ項を表わす場合、
化合物は次式■： ８″′ （式中、Ｘは酸素、イオウ又は窒素原子を表わし；更に
２は水素、ハロゲノ又は所望により置換されていてもよ
いＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシ基又は
ニトロ、メルカプト、アミノ、ヒドロキシ、カル〆キシ
ル又はアシル基を９わｆ）によって表わされる。

Ｒ１が縮合環を有する基を表わす場合、化合物は次式ｍ
又は■： （前記両式中、Ｙは水素、ハロゲノ、所望によりヒドロ
キシル基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル
もしくはアシル基；又はメルカプト、ニトロ、カルＭキ
シル、ヒドロキシル又はアシルオキシ基を表わし；Ｘは
先に定義された意味と同じであり更に炭素を表わすこと
もでき、さらにｎはｌ、２．又は３を表わす） で表わされる。

Ｒが六個の炭素原子から成る壌を意味する場合、化合物
は次式Ｖ： （式中、Ｒ２，Ｒ５，Ｙおよびｎは先に定義された意味
である）によって表わされる。

Ｂ　が１個の窒素原子を有する六員環を表わす場合、こ
の環はそのＣ２−位、Ｃ５−位、Ｃ４−位を介して次式
ｖａ： Ｒ’ （式中、Ｒ２，Ｒ’　、　Ｙ　、および１は先に定義し
た意味と同じである）によって示される如く５゜５−ツ
メチルチアゾリシン−４（Ｓ）−カルボン酸部分に結合
できる。

本発明の別の面によれば、本発明は前記式■で表わされ
る新規化合物及びその塩の調製方法を提供する。

本発明の方法は、自然発生的に又は実験的に発生せしめ
た肝臓障害を治療する為又は予防する為に用いることの
出来るチアゾリジン−４（Ｓ）−カルメン酸誘導体の調
製に有用である。

チアゾリジン−４−カルボン酸のうち、幾つかの生物学
的に活性な物質が記載されている。これ等の化合物の幾
つかは肝臓保護剤として公知である。

フランス特許９２３５６２においては、新規なチアゾリ
ジン−４−カルボン酸が報告されておシ。

これは肝臓保護、肝臓修復（肝臓再生）、抗壊死及びグ
ロテイノトロピック作用を示す。

ドイツ特許２１１６６２９によれば、チアゾリジン−４
−カルメン酸誘導体が、システィン塩酸塩とピルビン酸
（２−メチルチアゾリジン−２，４＝−ジカルボン酸を
得る為）と又は３−ホルミルフェノキシ酢酸（２−（２
−フェノキシアセチル）−チアゾリジン−４−カルメン
酸を得る為）と又は他の有機酸と反応させることにより
又はチアゾリシン−４−カルビン酸を酸無水物と反応さ
せることにより得られる。これ等の化合物は肝臓保護作
用を示す。

ドイツ特許２４４６１００で報告された３−（４−クロ
ロフェノキシ−イソブチリル）−５，５−ツメチルチア
ゾリジン−４−カルボン酸は、抗−高脂肪血症作用を示
す。

ドイツ特許２６１４７９８には、２−メチルアミノ−５
−（５−ニトロ−２−フルフリデン）−チアゾリン−４
−オン及び２−イミノ−３−メチル−５−（５−ニトロ
フルフリテン）−チアゾリジン−４−オン化合物が記載
され、これは組み合わせて使用した場合相乗作用を示し
更に製紙産業における処理工程中粘液形成を防止し得る
◇ベルギー特許７５１．４１１２には、チアゾリジン−
２，４−ジカルメン酸及び誘導体が記載され、これは肝
臓保護作用、肝臓修復（再生）及び解毒作用を有する。

チアゾリジン−２，４−ノヵルメン酸は、トリエチルア
ミンの存在下シスナイン及び酢酸ナトリウムから得られ
る。

Ｆ、アシンガー及びその共同研究者は、５．５−ジメチ
ル−チアゾリジン−４（Ｒ，Ｓ）−カルメン酸及びその
誘導体の調製を報告している［：　Ｍｏｎａｔｓｈｅｆ
ｔ＠ｆｕｒ　Ｃｈｅｍｌｅ　１１４．　４７（１９８３
））。　この論文によれば、Ｄ、Ｌ−ペニシラミン塩酸
塩を種々のアルデヒド又はケトンと縮合させ、塩酸塩又
は遊離塩基の形で二個のキラール中心を有するラセミ体
として目的化合物を得る。

得られた化合物の生物学的活性は調べられておらず、縮
合の機構がこの研究の目的であった。

へ＝シラミンは幾つかの官能基を有するアミノ酸であシ
、この特徴的反応は、カルゲニル基を有する化合物と縮
合し次いで環化することである。

この反応の結果、５．５−ジメチルチアゾリノン−４−
カルメン酸が得られ、これは２−位に種々の基によって
置換される。エステル、アミド、Ｓ−並びにＮ−誘導体
が、更に化学的変換により得られたカルメン酸から得る
ことが出来る。

従来技術から以下の内容が公知である。即ち一部のチア
ゾリシンカルメン酸誘導体が肝臓保護作用を示すＯ本発
明の知見によれば、この肝臓保護作用は、器官の幾つか
の酵素及び器官内において肝臓の幾つかの酵素が蓄積さ
れたジスルフィド部分が遊離のチオール基に再変換され
るような方法で、チアゾリジンカルーン酸がそのような
グロセスにおいて重要な役割を演じていることが認めら
れる。

幾つかの公知の実験によれば、チアゾリジン−４−カル
メン酸が、出発物質としてり、Ｌ−システィン又はり、
Ｌ−ペニシラミンから調製される。

最後に、二つのタイプは、二個の不せい中心を有するラ
セミ化合物をもたらし、即ち各々の反応において種々の
立体（空間）構造を有する四個の異性体の形成をもたら
す。種々の空間構造を有する分子の生物学的活性は異な
っており、生物学的に不活性な形体も父兄い出される。

活性の知見に基づいて、不活性の及び僅かに活性の形体
を予め排除する目的で、以下の内容が結論づけられた。

即ち出発物質として光学異性体の一種を用いることによ
り、不せい中心の一個が固定的従って、可能な異性体の
数を半分に減少することが出来る。

従って、新規かつ医薬的に活性な分子の調製に加えて、
縮合によって得られるチアゾリジン−４−カルゲン酸分
子の空間構造の形成（発展）に特別の注目がはられれた
。

先の実験とは反対に、本発明の開発中に、出発物質とし
てＤ−ペニシラミンが用いられた。従って、可能な異性
体の数はその半分に減少した、即ちシス（２（Ｓ）１４
（Ｓ））及びトランス〔（肉。

４（Ｓ））ノアステレオマ−の発生のみが考えられるべ
きである。

これ等の事実に基づき、本発明は前記式！（式中Ｒ１Ｒ
及びＲは先に定義した意味と同じである）の化合物及び
それ等の塩を調製する方法を提供するもので、１、この
方法は次式Ｘ：以下余白 （式中、Ｒは水素またはアシル基を表わす）で表わされ
る化合物を次式■、■、■、ＬＫ＆、Ｘ、もしくはＭ＆
＝ ■　　　　　　　　　　　■ ■　　　　　　　　　　　■ ■ａ　　　　　　　　　　　　Ｍ ｌａ （前記式■、■、■、■、ＩＸａ、Ｘ［もしくはＭａ中
、 Ｘは酸素、イオウ、もしくは窒素を表わし更に式■およ
び■中ではＸはまた炭素原子をも表わすことができ。

２は水素、ハロダンもしくは所望によ）置換されていて
もよいＣ１〜４アルキルもしくはＣ７〜４アルコキシ基
を表わすか又・はニトロ、メルカプト、アミノ、ヒドロ
キシ、カルボキシル、もしくはアシル基を表わし、さら
に Ｙは水素、ハロダン、所望によりヒドロ中シル基によシ
置換されていてもよい０１〜４アルキルもしくはアシル
基：又はメルカプト、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキ
シもしくはアシルオキシ基を表わし、更に ｎは１．２又は３を表わす） で表わされるアルデヒドと反応させ、次いで、所望によ
り、このように得られた式■（式中、Ｒ２は水素を表わ
す）の化合物を対応するそのアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属塩に変換するか、または 得られた式■（式中、Ｒは水素もしくは一当量のアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属を表わす）の化合物を
エステル化し、および／又はこのように得られた式Ｉ（
式中、Ｒ３は水素を表わす）の化合物を酸無水物又はハ
ロダン化アシル令と反応させ対応するＮ−アシル誘導体
を得、次いで置換基Ｒ１に所望により結合しているヒド
ロキシル基を同時にアシル化することを含んでなる。

即ち一本発明の化合物は、キラール中心にＤ−配置を有
する式Ｘの化合物から得られる式■、■、■、　Ｎ、　
ＤＣ＆、　Ｘｌ、又は）ａｍのアルデヒド並びくそ九等
の３−アシル及び４−エステル誘導体との縮合生成物で
ある。

以下２白 本発明方法は実施例により詳細に説明される。

実施例１〜２２は、５，５−ジメチ／ｌ／−２−置換−
チアゾリジン−４＠）−カルデン酸又は３−アシル−５
，５−ジメチル−２−１を換−チアゾリジン−４＠）−
力ル？ン酸を得る為、それぞれ式Ｘの化合物と式■、■
、Ｖ１１．ＩＸ、ＩＫｍ、ＸＩ又はＸ［ａのアルデヒド
との縮合を説明する。

本発明の好ましい態様によれば、式Ｘ　＜Ｘ＞の化合物
を、水及び／又は水混和性有機溶剤に溶解し、次いで式
■、■、■、］Ｘ、ＩＸａ、ＸＩ又はＸｌａの化合物を
それぞれ攪拌しながら少量ずつ添加する。混合物を更に
０．１〜２４時間θ℃〜４５℃の温度で攪拌し、この間
目的生成物が晶出する。目的生成物を濾過又は蒸発によ
り混合物から単離する。

式Ｘの化合物においてＲがアシル基を表わす場合、式Ｘ
の化合物を酸性触媒を含有する非極性溶剤に溶解し、次
いで式■、■、■ｔＤｃｓＫａｔＸｌ又はＭａの化合物
をそれぞれ少量ずつ添加する。

混合物を室温で１〜１８０分間攪拌し、この間目的生成
物が結晶形で沈殿する。生成物を濾過法によシ混合物か
ら分離する。例２３〜３０で説明する本発明方法の他の
好ましい態様によれば、５゜５−ジメチル−２−置換−
チアゾリジン−４６）−カルゲン酸を、酸無水物又はハ
ロゲン化アシルと反応させ、対応する３−アクルー５，
５−ジメチル−２（Ｓ）−置換−チアゾリジン−４但）
−カル？ン。

酸を得る。

本発明方法のこの態様において、式■（式中Ｒ３は水素
を表わす）の化合物を、水又は有機溶剤に溶解し次いで
酸無水物又はハロゲン化アシルを、定速攪拌しながら上
記溶液に少量ずつ添加する。

溶剤として水を用い友場合、反応は３０〜１００℃の温
度で行われ、次いで冷却し目的生成物を混合物から晶出
せしめる。有機溶剤好ましくはピリジンを用いる場合、
反応は室温又はそれ以下で行い、目的生成物を蒸発によ
シ得る。

例３２で記載した方法において、５，５−ジメチル−２
（Ｓ）−置換−チアゾリジ７−４　（Ｓ）−力ルデン酸
アルキルエステルは、適当なカルデン酸とジアゾメタン
との反応により得られる。

式■（式中Ｒは水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属原子を表わす）の化合物を、非極性溶剤、好まし
くはアルコールに溶解し、次いでアルキル化剤を冷却し
ながら添加するようにしてエステルを得る。目的生成物
を蒸発により得る。

一般に、反応から得られる異性体は、薄層クロマトグラ
フィーによっては区別することは出来ない。異性体混合
物の展開は、少量の有機酸を含有する系を用いることに
よりキイーゼルｒル６０Ｆ２５４シートで行うと、−個
の小型のスポットが得られる。

ＮＭＲス（クトルをジメチルスルホキシド中食ての場合
において得九。

本発明を以下の実施例によ）非制限的に説明する。

〔実施例〕

例１ ５．５−ジメチル−２−（５−二トロー２−フリル）−
チアシリシフ　−４（Ｓ）−カル？ン酸６０１ｄＯメタ
ノールに溶解し７’ｊ１２．５．！ｉ’（０，１有水に
溶解した１５ｇ（０，１モル）のＤ−−（ニジラミンを
含有する溶液に滴下する。混合物を更に１時間攪拌し、
この間ベージュ色の生成物が沈殿し始める。結晶を濾過
し、２０ゴのイオン遊離水で洗浄し次いで風乾し２３．
９ｇ（８７，７％）の粗製生始するまでこの溶液に滴下
する。結晶化が完結したら、混合物を冷蔵本内に保存し
、次いで濾過し、５０％メタノール１５ゴで洗浄し次い
で５５℃以下の温度で乾燥し表題化合物を１９．７１１
（７２，３％）の収率で得る。融点＝１４７〜１４８℃
；〔α〕　＝一１５９°（ｅ＝０．８２９．ジメチルス
ルホキシド）。

分析： （分子量　２７２．３） 理論値：Ｎ％＝１０．２９　、　Ｓ％＝１１．７８チ；
実験値：Ｎ％：１０．１４．Ｓ％＝１１．７８ｑｂ。

ＩＲ（ｍ　　）：　３３０４（ＮＨ，１７２５（Ｃｏ）
、２４８０（双イオン構造を示す） １Ｈ−ＮＭＲ（δ＋Ｐｐｎｌ）　　：　　１．３４及び
１．６５（Ｃ−メチル　シス）１．４０及び１．６９　
（Ｃ−メチル　トランス）５．７１（Ｈ−２）　　）ラ
ンス　異性体３．７０（Ｈ−４）　　）ランス　異性体
例２ ３０％のメタ／−ル９０ｆｒＬ６ｖｃｆｉＩＮした２、
４８１１１７のフルフラール及び４．２７ｆｉのＤ−ペ
ニシラミンを含有する溶液を、８時間攪拌し、次いで蒸
発乾固する。部分的に結晶化した残留物をエーテルでこ
すシ表題化合物を融点１４１〜１４３℃で得る。

〔α）、＝＋１０３°（ｃ　＝０．６０２、ジメチルス
ルホキシド）。

分析： （分子′ｌＪ１２２７．３） 以下余白 理論値：　Ｎ％＝６．１６　、　Ｓ％＝１４−１０：実
験値二Ｎチ＝５．９１．Ｓ％＝１３．６９゜ＩＲ（ｍ−
’）：　１７２１　（Ｃｏ）１Ｆ（−ＮＭＲ（δ、ｐｐ
ｍ）：１．２２及び１．５３　（Ｃ−メチル、トランス
）１．２８及び１．５６（Ｃ−メチル、シス）３．５８
（Ｈ−４）　　シス ５．７０（Ｅ（−２）　　シス ３．６０（Ｈ−４）　　）ランス ５．６６（Ｈ−２）　　）ランス 例３ ０．９２ｄ（１，１２，９，１０ミリモル）のチオフェ
ン−２−アルデヒドを、１５０Ｍのメタノールに溶解し
九１．５Ｉ（１０ミリモル）のＤ−ペニシラミンを含有
する溶液に室温で攪拌しながら添加し１、次いで混合物
を４８時間攪拌し更に減圧下で蒸発乾固する。残留物を
攪拌しながら熱ベンゼンに溶解し次いで濾過する。石油
エーテルを濾液に添加した後、表題化合物が収率１．５
．！ｉ＋（６１，６％）で晶出する。

ｍ、ｐ、：　１２９−１３１０．［：α：ｌ　　＝＋５
６°（ｃ＝Ｏ，５４９，ジメチルスルホキシド）。

分析： （分子量：２４３．３） 理論値二Ｎチ＝５．７５．Ｓチ＝２６．３５：実験値＝
Ｎ％＝５．３１．Ｓ％＝２６．６２゜’　Ｈ−ＮＭＲ（
δ、１）ｐｍ）：１．３（ｓ　：３Ｈ，Ｃ−ＣＨρ；　
１．６　（ｓ　。

３ＪＣ−ＣＨ，）　：３．４２（ｂ　、ＮＦＩ）　：３
．６２　（見、ＩＨ１旦４）；５−９（ユ。

ＩＨ４ｚ）＊６．９２−７．５２（ｍ、４Ｈ。

チオフェン　プロトン） 例４ １．０９ＩＩ（ＬＯｔｎ！、　１０　ミ＋）モル）ノＮ
−メｆルーピロールー２−アルデヒドを、１ｏｏｒｎｌ
のメタノールに溶解し＆１．５ｇ（１０ミリモル）のＤ
−（ニジラミンを含有する溶液に室温で添加する。

４８時間後、混合物を減圧下で蒸発乾固する。残質物を
熱ベンゼンに溶解し、活性炭で澄明化し次いで濾過する
。冷却する間に、表題化合物が１．５４．９（６７，５
％）の収率で結晶形で沈殿する。

ｍ、ｐ、１２６−１２８℃、〔α）　　＝＋８７．５°
（ｃ＝Ｏ，４７１，ジメチルスルホキシド）。

分析： （分子量：２４０．３） 理論値二Ｎチ＝１１．６６；Ｓチ＝１３．３４：実験値
二Ｎ％＝ＩＬ、２４：Ｓ％＝１３．４４゜ＩＲ（ｃｍ−
’　）　：　１７２１　（Ｃｏ）１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐ
ｐｒｎ）：１．２５（ｓ　、Ｃ−ＣＨ，５）　；１．６
５（ｓ　。

Ｃ−ＣＩ（３）：３．３８（ｂ、ＮＥ（）：３．５５（
ｍ　、　３１（＋ＩＨ：　Ｎ−ＣＩ（３＋、ｉ、　）　
；５．７７（ｓｌｌｔ（ＩＨ２）：５．９０（ｍ。

ＬＨ）：６．１３（ｍ、ＩＦ（）：６．６８（ｍ、ＩＨ
）：（ビロール　プロトン）。

例５ ０．９４ｍｌ　（１，０７ｇ、１０ミリモル）ノビＩＪ
　、Ｆノー３−アルデヒドを、室温で攪拌しながら、３
０ｍ１の水に溶解した１、５ｇ（１０ミリモル）のｐ−
ペニシラミンを含有する溶液に添加する。

１０分後、表題化合物が晶出し始める。混合物を更に１
時間攪拌し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し次いで乾燥す
る。得られた粗製生成物を熱水に溶解し、濾過し次いで
冷却し結晶性表題化合物を収率１．９ｇ（７９，７ｔｓ
）で得ル、融点１６４〜１６５℃、〔α）　　＝−１−
１４５°（ｃｍ０．５５６、ジメチルスルホキシド）。

分析： （分子量：２３８．３０４） 理論値二Ｎチ＝１１．７５：Ｓ％＝１３．４６；実験値
＝Ｎ％＝１１．１７：Ｓ％＋１３．６９゜ＩＲ（ｔＭ）
：　１７１４　（Ｃｏ） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｒｎ）　：１．３５　（ｓ　ｅ
　Ｃ−ＣＨ３）　：　１．６　（ｓ　＋Ｃ−Ｃｆ（３）
　：　３．３８　（ｂ　、Ｎｆ（）　；３．３８（ｂ、
ＮＥ（）；３．６４（１，Ｅ１４．ＩＨ）：５．７８　
（１、ｉｆ（ｅ　ｆ（２）　ニア、４２　（ｍ　：／７
．８／ｃｌ　）　；　８．０（ｄ）、　８．４９　（ｄ
ｄ）　：８．６３　（ａ）　（ピリジン　プロトン）。

例６ ２１Ｍのメタノールに溶解した４、７ゴ（１０ミリモル
〕のピリノン−４−アルデヒドを、攪拌しなから４５ｍ
１の水に溶解した７、５ｇ（５０ミリモル）のＤ−ペニ
シラミンを含有する溶液に滴下する。更に３時間攪拌後
、沈殿物を濾過し次いでエタノールで洗浄し表題化合物
を収率６．４ｇ（５４，５チ）で得る。この生成物は、
石油エーテル（沸点６０〜８０℃）を添加したエタノー
ルで再結晶する。融点１４９〜１５１℃、〔α）　　＝
＋４２．７（ｃｍ１．３２．ジメチルスルホキシド）。

分析： （分子、ｌｉ　　２３８．３） 理論値：Ｎ％＝１１．７５．Ｓ％＝１３．４６チ；実験
値二Ｎチ＝１２．０７．Ｓチ＝１３．６３゜ＩＲ（帰　
）：１７２２（Ｃｏ） 以下余白 例７ １．４６ｇ（１，３９ａ（，１０ミリモル）の２−ホル
ミル−ベンゾフランを、攪拌しながら、１５０ｒｔｔｌ
のメタノールに溶解した１、５ｇ（１０ミリモル）のＤ
−ペニシラミンを含有する溶液に添加する。

４８時間後、溶液を減圧下で蒸発乾固する。シロップ状
の残留物を熱ベンゼンに溶解し次いで濾過する。石油エ
ーテルを添加後、表題化合物を結晶形で収率１．９　ｇ
（６８，６チ）で得る。融点９６℃、〔α）　　＝−）
−２１５°（ｃ　＝０．５１１、ジメチルスルホキシド
）。

分析： （分子ｉ：２７７．３） 理論値二Ｎ％＝５．０５．Ｓ％＝１１．５６；実験値二
Ｎ％＝４．９０．Ｓチ＝１１．３１゜ＩＲ（ａｙｓ　　
）：　Ｌ　７２１　（Ｃｏ）’　Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｐ
ｍ）：１．３３（ｓ＋ｃ−ＣＨ３）；１．６６（ｓ。

Ｃ−ＣＨ，）　：　３．３８　（ｂ　、　Ｎｌ（／３．
７５／ｓ　、１ｆ（ｐ　ｆ（４／　ｓ、ｓ９／　ｓ　＊
　ＩＨ＊　［２／：６．９２／ｄ／７．２７／ｍ／７．
５９／ｍ／）（芳香族　プロトン） 例８ １．４４．９（１０ミリモル）の５−ホルミリンダンを
、室温で攪拌しながら、１００＃Ｉｊのメタノールに溶
解した１、　ｓ　、ｐのＤ−ペニシラミンを含有する溶
液に添加する。４８時間後、混合物を蒸発乾固する。残
留物を煮沸エーテルに溶解し、活性炭で処理し次いで濾
過する。粗製生成物を、石油エーテルを添加して沈殿せ
しめる。得られた生成物を熱エタノールに溶解し、炭素
で澄明化し、濾過し、次いで水を、乳白光を開始するま
で添加する。

冷却すると、表題化合物が１．５７ｉ５７．１％）の収
率で結晶形で沈殿する。

融点１４０−１４２℃、〔α］　　＝＋１８°（ｅ＝Ｏ
，５５１，ジメチルスルホキシド）。

分析： （分子量：２７’５゜３４２） 理論値：Ｓチ＝１１．６５： 実験値：Ｓ％＝ｌｌ、７５゜ ＩＲ（ｍ　　）　　、　１７２２　（ＣＯ）’　ｆ（−
ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）　：１．３２　（ｓ　、　Ｃ−Ｃ
Ｈ５）　：１．６　（ｐ　＋Ｃ−ＣＨ５）：３．８８（
ｂｔＮＨ）：３．６２（Ｓ　。

ＩＨ：Ｈ４）”、５．７６（１，ＩＨ，！４．．）　：
例９ ．３０％のメＩｔ／−＃９０１ｄＫ溶解り、＊４．５３
，１ｉｌ（３０ミＩＪモル）の３−二トロベンズアルデ
ヒド及び４．４８．！ｉ＋（３０ミリモル）の０−＜ニ
ジラミンを、含有する溶液金、３時間攪拌する。沈殿物
を濾過し゛次いでメタノールで洗浄する。得られた生成
物を、水を添加してメタノールから再結晶し表題カルボ
ン酸を収率７．１７９　（８４，６％）で得る。

２．８２，１１０ミリモル）の表題のカルボン酸を、０
．２２．！ｉ’（５ミリモル）の酸化マグネシウムを含
有する懸濁水３０４に添加し、次いで混合物を、完全に
溶解するまで６０℃に加熱する。澄明な溶液を減圧下で
蒸発乾固し次いでデシケータ−中五酸化燐で乾燥する。

表題マグネシウム塩をシロラグとして定量的収率で得る
。

表題カルボン酸は１３９〜１４０℃で融解する。

〔α）、＝−２６，４°（ｃ＝０．５８８．ジメチルス
ルホキシド）。

分析： （分子量：２８２．３） 理論値：Ｎ％＝９．９２　：Ｓ％＝１１．３６　：実験
値：　Ｎ％＝９．１２　：　８　％＝１１．０２゜ＩＲ
（６＋１　　）　：　ｌ　７２６　（Ｃｏ）’　Ｉ（−
ＮＭＲ（δ＋ｐｐｍ）　：　１．３６　（１＃　３ｆ（
＋　ＣＨ５）　＊　１−６９　（ｓ　ｅ３）Ｉ、　ＣＨ
ｓ　）　：　３．５７　（ｓ　−ＬＨ、Ｈ−４）：５．
７６　（ｓ　＝　１　ｆｌ　−Ｈ−２）　；　７．６５
　（＊　ｔＩ　Ｈ）ニア、９５（ｄｄ、Ｉｆ（）；８．
２１（ｄｄ　＊　Ｉｆ（）　：　８．３９　（ｍ　、Ｌ
Ｈ）（芳香族　シグナル） マグネシウム塩：〔α〕＝−４５°（ｃ　＝０．６３　
、水）分析： （分子量：５８６．８） 理論値二Ｎチ＝９．５５．Ｓ％＝ＩＯ，９３；実験値：
Ｎチ＝９．３３．Ｓ％＝１０．９９゜例１０ ４０ＩＩＬｔのメタノールに溶解した６、３１ゴ（６０
ミリモル）の４−フルオロベンズアルデヒドを、攪拌し
ながら２００Ｍの水に溶解し九９．　ＯＮ（６０ミリモ
ル）のＤ−ペニシラミン溶液に添加する。３時間攪拌し
た後、沈殿物を濾過し１３．８．１９０’Ｊ）の粗製生
成物を得る。これを水を添加してメタノールから再結晶
し表題カルボン酸を得る。

１、０９の炭酸水素カリウムを、１０ゴの蒸留水に溶解
し、２．５５９（１０１モル）の表題酸をこの溶液に添
加し次いで蒸気浴で６０℃に加温する。カルがン酸は二
酸化炭素の放出を伴って溶解する。得られた溶液を濃シ
ロップにまで蒸発させ次いでデシケータ−中五燐化燐で
一定重量に乾燥する。表題カリウム塩を吸湿性粉末の形
で得る。

表題カルがン酸は１２６〜１２７℃で融解する。

〔α）　　＝＋８６．９’（ｅ＝０．４７３．ツメチル
スルホキシド）。

分析： （分子量：２５５．３） 理論値二Ｎチ＝５．４９ＳＳ係＝１２．５６：実験値二
Ｎチ＝５．５６　、　Ｓ　％＝１２．４７゜例１１ ３０チの水性メタノール９０ゴに溶解した３、９９Ｍ（
３０ミリモル）の４−メチルメルカプトベンズアルデヒ
ド及び４．４８ｉ３０１モル）のＤ−４ニジラミ／を含
有する溶液を、６時間攪拌する。白色固体沈殿物が晶出
し、表題化合物８．２６ｇ（９７，１％）を得、これは
水を添加してメタノールから再結晶することが出来る。

融点１５０〜１５２℃、〔αｍｌ　　＝＋７４．４°（
ｅ＝０．５１６　、ジメチルスルホキシド）。

分析： （分子量：２８３．４） 理論値二Ｎチ＝４．９４．Ｓチ＝２２．６３：実験値：
Ｎ％＝４．８５．Ｓチ＝２２．３１゜ＩＲ（ｃＷｌ）：
２９６０及び２９１４（ＣＦ（、）、１７２０（Ｃｏ）
’　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｎ）：１．３０（ｓ　、Ｃ−
ＣＨ５）　：　１．３６（ｓ　。

Ｃ−ＣＨ，）　：１．５５（ｓ　、Ｃ−ＣＦＩ、）　；
１．６５　（ｓ　、　Ｃ−ＣＨρ；２．４５（ｓ。

４’−ＣＨ５）　：　２．４８　（易、　４’−Ｃｌ（
、）　：３．５６（４，４−）（）：３．６９（ｍ。

Ｈ−４）　：　５．６０　（ｓ　＊　）ｌ　−２）　；
　５．８２（ｍ、Ｈ−２）；７．１７−７．４５（ｍ。

芳香族） 例１２ ４４ａｌの水に溶解した６ｐ（３０ミリモル）のＤ−ペ
ニシラミン及び６ｇ（３０ミリモル）の２−カルざキシ
ベンズアルデヒドを含有する混合物を、３時間攪拌する
。沈殿物を濾別し次いで水性メタノールで洗浄し粗製表
題酸を収率９．８６ｇ（８２，６％）で得、これを水を
含有するメタノールから再結晶する。融点１８５〜１８
６℃〔α］　　＝＋３８５°（Ｃ＝＝Ｑ、５１．メタノ
ール）分析： （分子１２８１．３） 理論値＝Ｎ％＝４．９８．Ｓ％＝ＩＬ、４０；　　　’
実験値：Ｎ％＝　　　　Ｓ％＝１１．３９゜ＩＲ（Ｌｙ
ｎ　）：　１７６３及び１７０５　（Ｃｏ）’　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（δ、ｐｐｍ）：１．５０（ｇ、３Ｈ，ＣＨ３）：
１．６０（ｓ。

３　ｔ（、ＣＪ　）　：　３−４１　（ｂ　＋　ｓ　ｅ
　２　Ｈ＠ＯＨ）：４．５１（ｓ、ＩＨ，！（−４）；
６−４５　（ｓ　、Ｌ　Ｈ、ｆ（−２）　：　７．８７
　（ｍ　ｔ４Ｈ，芳香族）。

例１３ ボン酸 ２．１．９（１０ミリモル）のオビアン酸を、３０ｍ１
の熱水に溶解し次いで溶液を約６０℃に冷却する。１．
５．１１０ミリモル）のＤ−ペニシラミンを添加後、油
状生成物が乳白光の溶液から分離し、これは−夜放置後
結晶化する。表題カルゲン酸を収率２．７５９　（８０
，５チ）で得、これは水を添加してメタノールから再結
晶出来る。融点９０〜９１℃〔α）２０＝＋３２６°（
ｅ＝０．７７２．メタノール）。

分析： （分子量：３４１．４） 理論値＝Ｎ％＝４．ＩＱ、３チ＝９．３９；実験値＝Ｎ
％＝４．２１．Ｓ％＝９．２１゜ＩＲ（ｔＭ）：　ｌ　
７２１及び１６９０　（Ｃｏ）’ｕ−Ｎ！ｖＩＲ（δ＋
ｐｐｍ）：１．５０（ｓ、３Ｈ，ＣＨρ：１．６０（ｓ
。

３　Ｈｅ　ＣＨｓ　）　；　３．５０　（ｂ　ｒ　、Ｏ
Ｅ（）　：３．７９　（ｓ　、３　Ｈ，０ＣＨｓ　）　
：　３．８４（ｓ　＋　３　Ｉ（＋　０Ｃｆ（３）　：
　４．４３　（ｇ　ｐ　Ｉ　Ｈ。

Ｈ−４）　：６．３５（ｓ　、ＬＨ，Ｈ−２）　ニア、
３５（ｑ、２ｆ（、芳香族）。

例１４ ３０チメタノ−ｗ３ｏｍｌにｄ解した７、５ｇ（３０ミ
リモル）のＤ−ペニシラミン及び３．０！９（５０ミリ
モル）のグリコールアルデヒドを含有する溶液を、６時
間攪拌する。沈殿物を濾別し次いで４Ｑｍ／の熱水”か
ら再結晶し表題カルボン酸を収率２．１７ｇ（２２，７
％）で得る。融点１７９〜１８０℃〔α〕　＝＋１６７
°（ｃｍ０−６２　ｅ　１０％炭酸水素すトリウム溶液
）。

分析： （分子量：１９１．２） 理論値二Ｎ％＝７．３２．Ｓチ＝１６．７６：実験値：
Ｎチ＝７．４４．Ｓ％＝１６．７８゜ＩＲ（ｃｍ）：　
１６３５　（ＣＯ） １ｆ（−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）：１．２０及び１．５５
　（Ｃ−メチル、シス）３．２０　（ＣＨ２−Ａ　） ３．４１　（ＣＨ２−Ｂ） ４．５８（Ｈ−２） 例１５ ピン酸 ３０チメタノール１００ゴに溶解した。３ｇ（２０ミＩ
Ｊモル）のＤ−ペニシラミン及ヒ５．６９（２０ミリモ
ル）の３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドを含有する浴液を１６時間攪拌する。沈殿物を濾過
し次いで水性メタノールで洗浄し６．７７、！９（８２
，３％）の表題カルボン酸を得、これをエタノール、ジ
メチルホルムアミド及び水を含有する混合物から再結晶
する。融点１５４〜１５５　℃ ［α］　　＝＋８７°（ｃｍ１．３６２．ツメチルスル
ホキシド）。

分析： （分子量：４１５．１） 理論値：　Ｎ％−３，４１、Ｓ　％＝７．８０　、　Ｂ
ｒ　％＝３８．８８　；実験値：Ｎ％＝３．５６．Ｓ％
＝７．７７　、　Ｂｒ　％＝３８．２２゜ＩＲ（Ｉ：Ｗ
ｌ−’）：　１７０８　（Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（δ＊Ｐ
ｐｍ）：１．２７（ｓ　　、ＣＨρ　；１．３０（ｓ。

ＣＨ）；１．５２（Ｓ、ＣＨｓ）：１．６１（１、ＣＩ
（３）　：３．５０（ｓ　、ｆ（−４）　；３．５７（
１，ｆ（−４）；５．５０（ｓ、）Ｉ−２）；５．７４
（ｓ　、Ｈ−２）　：３．４５（ｂｒ。

ｏＨ）；７．４ｅ；７．７ｏ（芳香族）；９．９８（ｂ
ｒ、ＯＨ）。

例１６ ２．０３ｇ（１０ミリモル）のピリドキサール塩酸塩を
、ＩＱｔｎｌの水に溶解した０、５６．ｌｉ＋の水酸化
カリウム及び１．５（１（１０ミリモル）のＤ−＜ニジ
ラミンを含有する溶液に添加する。１６時間攪拌後、沈
殿物を濾別し表題カルボン酸全収率２．２６．！ｉ’（
７５，７チ）で得、これはエタノールを用い煮沸するこ
とによシ精製出来る。

融点２０１〜２０３℃、〔α］　　＝＋６８．１’分析
： （分子量：２９８．３） 理論値二Ｎ饅＝９．２ｇ、Ｓチ冨１０．７４：実験値二
Ｎ％＝９．３０．Ｓチ＝１０．５４゜ＩＲ（ｍ−’）：
３３４０及び３２９２（Ｏｆ（）、１７２５（Ｃｏ）１
ｆ（−ＮＭＲ（δ＋ｐｐｍ）：１．６６及び１．８３（
Ｃ−メチル、トランス）１．７１及び１．９１（Ｃ−メ
チル、シス）２．８３　（芳香族　メチル） 約５（Ｃ）（２） ６．５６（ｔ（−２）（シス） ６．６８　（Ｉ（−４）　）ランス 例１７ １７ｒｎｌのメタノールに溶解した３、５．９（２０ミ
リモル）の２．４−ジクロロベンズアルデヒドを、攪拌
しながら６５ｍ１の水に溶解した３、Ｏ，！ｉ’（２０
ミリモル）の０−＜ニジラミンを含有する浴液に添加す
る。１６時間攪拌後、沈殿物を濾過し、５０チメタノー
ルで洗浄し次いで乾燥し表題カルピン酸を収率５．８２
ｇ（９５％）で得る。融点１５０〜１５１℃ 〔α）　　　＝＋３５３°（ｃｍ０．４５、ツメチルス
ルホキシド）分析： （分子ｉ：３０６．２） 以下余白 理論値：　Ｃｔ％＝２３．１６　、　Ｓ％＝１０．４７
；実験値：Ｃ１乙％＝２２．７９．Ｓ％”　１０．６０
　。

ＩＲ（副−’）　：　１７００　（Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭｆ
ｔ（δ、ｐｐｍ）：１．３ｏ及び１．５０　（Ｃ−メチ
ル、シス）３．３５　（ＮＥ（） ３．７１（Ｈ−４，シス） ５．８８（ｆ（−２，シス） 例１８ ３０％メタノ−に３０ｍｌＶｃｍ解した１、１８ａ！！
（１０ミリモル）の４−メチルベンズアルデヒド及び１
．５０Ｆ（１０ミリモル）のＤ−ペニシラミンを含有す
る溶液を、１時間攪拌する。沈殿した結晶を濾別し次い
で３０％メタノールで洗浄し粗製表題カルぜン酸を収率
２．２５ｇ（８９，５チ）で得、これは水を添加してメ
タノールから再結晶出来る。

融点：　８９−９０℃、〔α：ｌ　＝＋５３．５　（ｃ
　＝０．７８４　。

ツメチルスルホキシド）。

分析： （分子量：２５１．３） 理論値：Ｎ％＝５．５７．Ｓ％＝１２．７６：実験値：
Ｎ％＝５．５１．Ｓ％＝１２．１１゜ＩＲ（ＬＭ）　−
１７４０（Ｃｏ） ’Ｈ−ＮＭｒ！（δ、ｐｐｍ）：１．２６及び１．５４
（Ｃ−メチル、シス）１．３６及び１．６９（Ｃ−メチ
ル、トランス）２．２８（芳香族　メチル） ３．５８　（Ｆｌ−４）　　シス ５．８１　（Ｈ−２）　　シス ３．６４　（Ｈ−４）　　）ランス ５．５８　（１（−２）　　トランス 例１９ ３０％水性メタノール２０ゴにｍ解した１、２６９　（
１０ミＩＪモル）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを
、３０チメタノール３ＱａＡ！ｉｃ溶解した１、４９ｇ
（１０ミリモル）のＤ−ペニシラミンを含有する溶液に
添加する。２０時間攪拌後、水を含有するエーテルから
再結晶し、表題カルノン酸を収率２．４　ｊｐ　（９４
，８チ）で得る。融点２０７〜２０９　℃ ［α］＝＋９１．３°（ｃ　＝０．２　、ジメチルホル
ムアミド）。

分析： （分子量：２５３．２） 理論値二Ｎ％−５，５３，Ｓ％＝１２．６４：実験値二
Ｎチ＝５．４３．Ｓ％＝１２．６０゜ＩＲ（ｃｒｎ−１
）：　１６３０　、１６０８　、１５８９　（Ｃｏ）’
Ｈ−ＮＭＲ（δ＋ｐｐｍ）：ｔ、３ｚ及び１．５７　（
Ｃ−メチル、シス）１．３４及び１．６６（Ｃ−メチル
、トランス）２．７１　　（ＯＨ、シス）、２．８８（
ＯＨ，ｌ−ランス）３．５６（Ｈ−４）　　シス ５．７６（Ｅ（−２）　　シス ３．６２（Ｈ−４）　　）ランス ５．５５（Ｉ（−２）　　）ランス 例２０ ３０％メタノール９Ｑ＋ｍにｉｇ！した３、１６ｍ！！
（３０ミリモル）のサリシルアルデヒド及び４．５／Ｉ
（３０ミリモル）のＤ−ペニシラミンを含有する溶液を
、３時間攪拌する。沈殿した生成物を濾別し、５０チメ
タノールで洗浄し次いで乾燥し収率７．０５ｇ（９２ゴ
チ）で表題カルボンαを得、これはメタノールから再結
晶出来る。融点１７９〜１８１℃。

〔α）　　＝１２９，８°（ｃ＝０．４８　、ジメチル
ホルムアミド）。

分析： （分子量：２５３．２） 理論匝：Ｎチ＝５．５３．Ｓチ＝１２．６４：実験値：
Ｎ％＝５．３６　、　Ｓ　％＝１２．２５゜ＩＲ（ｃｒ
ｎ）　、　１６３８ ”　Ｈ−ＮＭＲ（δ＊ｐｐｍ）：１．３０及び１．４８
　（Ｃ−メチル、シス）。

１．３６及び１．６９（Ｃ−メチル、トランス）３．１
６　（Ｏｆ（）　、　３．６４（Ｈ−４）　）ランス５
．７６（ｆ（−２）　トランス ５．６７（ｆ（−４）シス ５．９０（［（−２）シス 以下７を白 例２１ ボン酸 塩化水素ガスで飽和したエーテル２０ｍに溶解（、た３
、２ｄの４−フルオロ−ベンズアルデヒド及び５．７４
．９（３０ミリモ／Ｉ／）のＮ−アセチル−Ｄ−ベニシ
２ミンを含有する溶液を攪拌する。５〜６分後、オイル
が分離し、これはこすることによって３０分後納晶化す
る。沈殿物を′濾別しエーテルで洗浄し表題化合物を収
率７．８１．ｌｉ＋（８７，１％）で得、これは酢酸エ
チルから再結晶出来る。

融点１４４〜１４６℃、〔αＥ　　＝＋２０６．９°。

分析： （分子量：２９７．３） 理論値：Ｎチ＝４．７１．Ｓチ＝１０．７８：実験値：
　Ｎ％＝４．８０　、　Ｓ％＝１１．１２゜ＩＲ（ｃｍ
　　）　、　１７４２　（ＣＯ）’　Ｈ−ＮＭＲ（δ＋
ＰＰ”）　”１．６０　（８＋　３ｆ（＋　（ＩＥ３　
）　：　１．４５　（ｌ　ｐ３”　＊　ＣＩ（３）　；
　Ｌ８３　（＊　ｓ　３　ｔ（ｅＮｆ（ＣＯＣＨ，）：
４．７１（１，ＬＨ，Ｉ（−４Ｇ６．３２（Ｓ、ＩＥ（
、［（−２）；７．０５−７．３５（多重環、４Ｈ２芳
香族）。

例２２ ４．２ＩＩ（３０ミリモル）の４−クロロベンズアルデ
ヒドを、１８ｍｔのエーテル性塩化水素溶液に懸濁せし
めた５、７３ｇ（３０１モル）のＮ−アセチル−Ｑ−−
ｅニジラミンを含有する懸濁液に、１２分間攪拌しなが
ら添加する。醪解後、生成物が沈殿し、これを濾別し次
いでエーテルで洗浄し８．３２ｆＩ（８８，４％）の表
題化合物を得、酢酸エチルから再結晶後融点１９７〜１
９８℃を得る。

［α］、＝＋２３０．５°（ｅ＝０．５９、メタノール
）。

分析： （分子量：３１３．８） 理論値二Ｎ％＝４．４６　、　Ｓ％＝１０．２２　、　
ＣＬ％＝１１．３０゜実験値二Ｎ％＝４．４１　、　Ｓ
チ＝ｌ　Ｏ，１８、ＣＬ％＝１１．１１゜ＩＲ（ｍ−１
）　：　１７４２　（Ｇｏ）’Ｈ−Ｎ！ＶＩＲ（δ、ｐ
ｐｍ）：１．４５（ｓ　、　３Ｈ，ＣＩ（３）：１．５
９（・ｓ。

３１（、ＣＦ（５）　；１．８５（界、３Ｉ（、ＮＨＣ
ＯＣＨ声４．７１　（ｓ　、　ＩＩ（，４−Ｈ）　：６
．３２（Ｓ　、　ＬＨ。

２−Ｈ）　ニア、３３　（多重項、　４ＦＩ、芳香族）
。

例２３ ５．５　ｍｌの無水酢酸金、５．６ゴの熱水に照温せし
めた２、７１ｇ（１０ミリモル）の２−（４−クロロホ
ルム／ｌ／）−５，５−ノメチルチアゾリソンー４（Ｓ
）−カル破ン酸を含有する懸濁液に添加し次いで混合物
を１００℃で８分間保持する。完全な溶液を得る。冷却
後、生成物は沈殿し表題化合物を収率２．３９ｇ（７６
，１％）で得、これを水を添加し友エタノールから再結
晶し融点２０３〜２０５℃を得ろ。〔α）　　＝＋１１
１．５°（ｅ＝１．４４、ジメチルスルホキシド）。

分析： （分子量：３１９．８） 理論値二Ｃｔチ＝１１．３０．Ｓ％＝１０．２２：実験
値：Ｃ６％＝１１．９４．Ｓ％＝９．９７゜ＩＲ（ｃｒ
ｎ−１）：　１７３０（Ｃｏ）、１６２６（アミド）’
　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ｐｐｍ）　：　１．３６　（１、
３Ｈ，Ｃｆ（３）　；　１．６１　（２，３Ｆ（。

ＣＨ）：１．８６（Ｎ−ＣＯＣＨ３）；４．６０（ｓ　
、　ＬＨ，ＥＩ−４）　：６．２７（ｓ　、　ＬＨ，Ｈ
−２）　ニア、３３（ｓ、２Ｈ，Ｈ−３’、５’）ニア
、７６（ｓ　、２Ｈ，Ｈ−２’、６’　） 例２４ ７ゴのピリジン及び３Ｍの無水酢酸に溶解したｉ、　ｏ
　ｇの５，５−ジメチル−２−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸を含鳴する
溶液を２０時間保持し、次いで混合物を蒸発させ次いで
２０ｍのトルエンで各々三回残留物を蒸留する。残った
結晶性物質をアセトン及び石油エーテルの混合物から再
結晶し表題化合物を収率０．９．１６７．５チ）で得る
。融点２１４・〜２１６℃、　［α］　　　＝＋３４（
ｃ＝０．４７、クロロホルム）。

分析： （分子量：３３７．１８） 理論値二Ｎ％＝４．１３．Ｓ％＝９．４０；実験値二Ｎ
％＝４．００．Ｓ％＝９．３３゜ＩＲ（ｍ−１）：１７
７８及び１７６０（Ｃｏ）、１６１４（アミド）’　Ｈ
−ＮＭＲ（δ＊ｐｐｍ）：１．２８及び１．５８（Ｃ−
メチ＃）　、　１．７３Ｎ−ＣＯＯ旦、　、　２．２９
　ｏ−ｃｏｃ！！５．３．３６（Ｎｌ（）　、４．４７
（ｌ（−４）　、６．３４（Ｈ−２）例２５ ０フエニル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４（Ｓ
）−カルデン酸を含有する熱懸濁水５．５６　ｍｅに添
加する。混合物を１００℃で６分間加熱し、次いで冷却
し更にｌＱｍの水で希釈する。結晶性沈殿物を濾過し表
題化合物を収率２．５７．！ｉ＋　（７３，８％）で得
る。メタノール及び水の混合物から再結晶後、得られ次
カル？／酸は２３３〜２３５℃で融解する。〔α）＝−
１４２゜ 分析： （分子量：３５０．０８） 理論値：Ｓチ＝９．２０゜ 実験値＝Ｓ％＝　９．０８゜ ＩＲ（ｃｒＲ）　、　１７３８　（Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭＲ
（δ、ｐｐｍ）　：１．２７（ｓ、ＣＨρ：１．３７（
ｓ　、ＣＨ３）　１１．５６（ｓ　ｅｅｌ（３）　ｐ　
１．６０　（ｍ　、Ｃｔ（３）　：２．０２　（Ｎ−Ｃ
ＯＣＦｌｓ　）　：４．４９　（ｓ　、　［（−４）　
；４．７８（ｓ、ｆ（−４）；６．２７（１，Ｈ−２）
；６．４４（ｓ、Ｈ−２）ニア、６０−８．００（多重
項、３Ｈ９芳香族）。

例２６ ５．６Ｍの無水酢酸を、２．５１ｇ（１０ミリモル）の
５，５−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）−チア
シリシフ　−４（Ｓ）−カルゲン酸を含有する熱懸濁水
５．６ｄに添加し、次いで混合物を１００℃で５分間加
熱する。−冷却後、結晶が沈殿しこれをイングロパノー
ルから再結晶し表題化合物乞収率２．１５．＠（７３，
３％）で得る。融点２１４〜２１８℃、　〔α）、＝−
１０１°（ｃ＝０．７１、メタノール）。

分析： （分子量：２９３．３） 理論値二Ｎ％＝４．７７、Ｓ％＝１０．９３：実験値：
Ｎチ＝４．６６、Ｓ％＝ＩＯ，９１゜ＩＲ（（Ｍ）　、
　１７３２　（Ｃｏ）１ｆ（−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）　
：１．３５（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　：１．５９（ｓ　、
３Ｈ。

ＯＨ，）：１．８１（ｓ　、３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３）；
２．３０（ｓ、３Ｈ，芳香族　メチル）；４．５８（ｓ
、ＩＨ，Ｈ−４）：６．２３（ｓ、ＩＨ。

Ｈ−２）　；７．１４−７．６３　（多重環。

４Ｈ，芳香族）。

例２７ ０．４７．９（２ミリモル）の５，５−ジメチル−２■
）−７エニルチア！リジン−４（Ｓ）−カル？ン酸を、
攪拌しながら５ｍ！！のピリジ／に懸濁させる。

懸濁液の温度を、氷水で冷却して５℃に調節し次′いで
０１１７ｇの塩化アセチルを滴下する。混合物を更に１
時間攪拌し次いで氷冷した２Ｎ硫＠６０ゴに注ぐ。数時
間後、沈殿生成物を１慮別し、水で洗浄し乾燥する。生
成物をエタノールに溶解し次いて水を添加して沈殿せし
め表題化合物乞収率０．３８．９（７０，３チ）で得る
。融点２１６〜２１７℃、〔α）＝−１０９°（ｅ＝０
．６８Ｇ、メタノニル）分析： （分子ｉ：２７０．３） 理論値：Ｎ％＝５．１８．Ｓチ＝１１．４８；実験値二
Ｎチ＝５．３０．Ｓ％＝１１．２７゜ＩＲ（−）：１７
３２　（Ｃｏ）、１６２１　（アミド）１［（−ＮＭＲ
（δ、ｐｐｍ）　：１．３７（ｓ　、　３Ｈ，ＣＨ３）
　；１．６２（Ｓ　、３Ｈ。

ＣＨｓ）；１．８５（ｓ　、３Ｈ，ＮＨＣＯＣ）Ｉ、）
　；４．６０（ｓ　、　ｌｆ（、）Ｉ−４）　：６．２
４（ｓ　、　ＩＨ。

）Ｉ−２）　；７．３０−７．７５　（多重環、５Ｈ２
芳香族）。

例２８ １５ｍのピリジン及び３ゴの無水酢酸の混合物に溶解し
た１、　５９の５，５−ジメチル−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−チアソリシン−４（Ｓ）　−カルぜン酸
全含有する溶液を、２０時間保持し次いで蒸発させろ。

残留物から、３０ｄのトルエンを各々二回留去し、しか
る後残留物をアセトン及び石油エーテル混合物から再結
晶し表題化合物を収率１．５．９（７５饅）で得ろ。融
点１９９〜２０１℃、〔α］、　＝−６１，７°（ｃ　
＝０．５２　、クロロホルム）。

分析： （分子量：３３７．１８） 理論値＝Ｎ％＝４．ｌ　２　；　Ｓ　％＝９．４３　：
実験値＝Ｎ％＝４．１５　、　Ｓ　％＝９．４２゜ＩＲ
（ｚ−’）　：　１７３４−１７７０　（Ｃｏ）”Ｉ（
−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）：ｔ３０及び１．５１　（Ｃ−
）チル）２．２７　（ＮＣＯＣ，！１５） ３．３６　（ＯＦ（） ４．５５　（Ｉ（−４） ６．４５　（Ｈ−２） 以下全白 例２９ １１．２ｍＪの無水酢酸を、５．１．！９（２０ミリモ
ル）（７）５．５−ジメチル−２−（４−フルオロフェ
ニル）−チアゾリジン−４０）−カルボン酸を含有する
熱懸濁水１１．２ｉ７１７に少量ずつ添加する。混合物
を１００℃で５分間加熱し、次いで冷却する。結晶を濾
別し表題化合物を収率５．８３ｐ（９８チ）で得、これ
をエタノール及びエーテル混合物から再結晶する。融点
１９３．５℃、〔α）　　＝−９６，８゜（ｅ＝０．６
２、メタノール）。

分析： （分子量：２９７．３） 理論値：Ｎ％＝４．７１．Ｓチ＝１０．７８：実験値：
Ｎチ＝４．６３．Ｓチ＝１０．８５゜ＩＲ（副　）、１
７３６　（Ｃｏ）、１６２６　（アミド）’［（−ＮＭ
Ｒ（δ、ｐｐｍ）’　１．３７　（Ｃ−ＣＨｓ　＊　ｓ
　、３Ｈ）；　１．６２（Ｃ−ＣＨ５，ｓ　、　３Ｈ）
　：１．８６（Ｎ−Ｃｏｃｔ（、）　；４．６０（Ｈ−
４，ｓ　、ＬＨ）：６．２４（Ｆ（−２，”ｍ。

ＩＨ）ニア、０５（Ｈ’−３，ｆ（’−５．ｓ、２Ｈ）
；７．８０（Ｈ’−２，Ｈ’−６，目、２Ｈ）。

例３０ ５、６　ｒｎｌの水に溶）Ｒした２、７２ｇ（ｔｏミリ
モル）の５，５−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−７
リル）−チアシリ・シン−４但）−力ル♂ン酸を含有す
るＭ夜を、蒸気浴上で１００℃に加熱する。

５．５　ｍｌの無水酢酸を添加し念後、混合物を更に３
分間加熱する。水を添加後、２．６　、ｆ　（８４，３
チ）の表題化合物が沈殿する。融点１９１〜１９４℃、
〔α）　　＝−３１５，８°（ｃ　＝０．９３８、ジメ
チルス、ルホキシド）。

（出発物質として用いた５、５−ジメチル−２−（５−
ニトロ−２−フリル）−チアゾリジン−４（Ｓ）−カル
ノン酸は例１で記載した如く調製した）分析： （分子量：３０８．３） 理論値：Ｎ％＝９．０８．Ｓ％＝１０．４０：実験値＝
Ｎ％＝８．７２．Ｓ％＝１０．１３゜ＩＲ（ｃｌｎ）　
　、　　ｌ　７４０　（Ｃｏ）’Ｉ（−ＮＭＲ（δ＊　
ＰＰｆｆ１）　：　１．３０及び１．４１　（ＣＨ３）
　：　１．５７及び１．６１　（ＣＨ３）　：２．０３
（ＮＨＣＯＣＨ３）　；３．４５（Ｏ）Ｉ）　：４．５
０及び４．７９（Ｅ（−４）；６．３７及び６．７１（
Ｈ−２）　：６．９５；７．１６：７．７１及び７．７
６　（芳香族）。

例３１ （Ｓ）−カルがン酸 １．１７ｇ（５ミリモル）の５，５−ジメチル−２−フ
ェニルチアゾリジン−４（Ｓ）−カルピン酸及び０．７
ｄのトリエチルアミンを、攪拌しながら２０Ｍのジクロ
ロメタンに溶解し次いで溶液ｅＯ℃に冷却する。次いで
４プのジクロロメタンに浴解しＡ２−（４−クロロフェ
ノキシ）−イソブチリルクロリドを、攪拌しながら添加
する。３時間攪拌後、溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し次いで蒸発させる。得られ念シロップ
を水を添加してメタノールから再結晶し、表題化合物を
収率１．３９ｐ（６４％）で得る。

融点：１７７−１８１℃、〔α〕＝０６（ｃ＝Ｏ，９４
，ツメチルスルホキシド）。

分析： （分子ｉ：４３３．９） 理論値二Ｎ％＝３．２３．Ｓチ＝７．３９．ＣＬ％＝８
．１７：実験値＝Ｎ％＝３．１１．Ｓチ＝７．６８　、
　Ｃ１％に８．１４゜ＩＲ（ｃｒ＋＋−’）　：３０１
７及び２９７５（Ｃ）ｔ、）、１７４０（ＣＯ）、１６
０９（アミド−ＩＩ） １Ｈ−ＮＭＲ（？Ｊ　、　ｐｐｍ）　：　１．３２　：
１．３９　：　１．４４及び１．５５（４ｘ３ｓ　。

ＣＨ３）　：５．０４　（ａ　、ＩＨ、ｆｌ−４）　：
６．２６（ｓ、ＩＨ，Ｈ−２）；６．７６−７．３６（
多重項、９Ｈ２芳香族）。

例３２ ４．４５．Ｆ（４３，２ミリモル）のニトロンメチル尿
素から得られたエーテル性ジアゾメタン溶液を、冷却し
ながら２．７２．９（１０ミリモル）の５，５−ノメチ
ル−２−（５−ニトロフリル）−チアゾリジン−４（Ｓ
）−カルはン酸をメタノール溶液５０４に、黄色が安定
化する壕で少量ずつ添加する。

約１時間後、過剰のジアゾメタンを、数滴の酢酸を添加
して分解する。（５，５−ジメチル−２−（５−＝）ロ
フリル）−チアゾリン−４（Ｓ）−カルノン酸は例１で
記載した如く調製した）溶剤を蒸発後、生成物を淡黄色
シロップとして得る。

〔α］　　＝１９４°（ｃ＝０．６７０．クロロホルム
）。

ＭＳ＝２８６　（Ｍ”） ＩＲ（ｃＩｎ−’）　：　１７４３　（Ｃｏ）　（ＫＢ
ｒ）’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｒｎ）　：１．３（３Ｈ，
Ｃ−ＣＨ５）　：Ｌ６８（３Ｈ，Ｃ−ＣＨ，）；３．８
（４Ｈ，ｆ（４−）−０−ＣＨρ；５．７（ＩＨ，Ｈ２
）：例３３ 有効成分を、錠剤の自重の添加物質と共に均質化し、粒
状化し、乾燥し次いでそれ自身公知の方法で錠剤に圧縮
する。このようにして得られた錠剤から、糖衣をかけ念
糖剤を、懸濁法により調製する。

組成物　　　　　　ＩＩｌ 有効成分　　　　　１００ じゃがいも澱粉　　　　　　　　　　　　　３０ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　５０白ゼラチン　
　　　　　　　　　　　　　ｌＯカルボキシメチルセル
ロースナトリウム　　　　　　　　　　１ポリビドン　
　　　　　　　　　　　２タルク　　　　　　　　　　
　３６ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　４コロイド
二酸化珪素　　　　　　　　　　　３二酸化チタニウム
　　　　　　　　　　　　ｌ酸化鉄顔料　　　　　　　
　　　　　　２サツカロース　　　　　　　　　　１０
６炭酸カルシウム　　　　　　　　　　５５例３４ 有効成分を錠剤添加剤と共に均質化し次いで各各２００
ダの有効成分を含有する錠剤を、均質化した混合物から
圧縮成形する。得られ九錠剤から、フィルムコートした
糖剤を調製する。

組成物　　　　　　　　　　　　η 有効成分　　　　　　　　　　　　１００ラクトース　
　　　　　　　　　　　２１．６−ｊｊ）Ｌ４キシメチ
ルセルロースナ）ｌＪウム１５微結晶セルロース　　　
　　　　　１００タルク　　　　　　　　　１１ ステアリン酸マグネシウム　　　　　４コロイド二酸化
珪素　　　　　　　　　２メタクリル酸アクリルエステ
ル、１リマ−０，３二酸化チタニウム　　　　　　　　
　　３酸化鉄顔料　　　　　　　　　　　　　０．１調
夷した化合物を急性毒性の研究に委ねた。この目的の為
、試験すべき化合物を炭酸す）　ＩＪウム水性溶液に溶
解し次いで動物（生後４０日のＣＦＬＰ系の雌のマウス
）に腹腔内（１−ｐ−）又は静脈内（１，ｖ、）投与し
た。

本発明の化合物の幾つかの特徴的ＬＤ５ｏ値を次に示す
： １２１９１　（１，マ、） １４　　　　　　　　　５０００　（ｉ、ｐ−）３０　
　　　　　　　　２５００　（１−ｐ−）２７　　　　
　　　　　１５００　（ｔ、ｐ、）２２　　　　　　　
　　　５５０　（１，ｐ、）ＬＤ５ｏ値は、これ等の化
合物を治療用に用いることに関しては十分に高いことが
明らかである。

肝臓保穫作用を調べる為に、１８時間絶食後２００〜２
４０ｇの体重を有するＣＦ’Ｙ系雄ラットについて化合
物を試験した。

実験的肝臓障害を、四塩化炭素、アリルアルコール又は
ガラクトサミンを用いて誘起し念。血清グルタメート−
オキサルアセテート−トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）
の活性、肝臓のトリグリセリド（ＴＧ）含量並びに肝臓
の組織を検査した。

肝臓障害剤（体重１障当り１．５　ｆｉの四塩化炭素を
経口的に；体重１ｋｇ当り０．７５ｇのガラクトサミン
を腹腔内的に）を、絶食動物に投与し、その後６時間後
動物に試験化合物を体重１ｋｇ当９１００ダの投与量で
腹腔内投与した。

ａ）試験化合物によシ処理をその後行う四塩化炭素の中
毒の結果は次の通シである： 以下余白 対照　　　８１．７±１６４０±８ ＣＣ１＋１　　　２２４．Ｕ±１４　　５１±１５ＣＣ
Ｌ　　＋２　　　　　２２９．０±１４　　　８４±６
ＣＣＬ　　＋５　　　　　２４３．Ｕ±２１　　　６１
±１４ＣＣ１＋７　　　　　２２４．０±１４　　　６
１±１３ＣＣ１＋８　　　　　２３４．０±２３　　　
７６±１０ＣＣ１＋１０　　　　２２７．０±４０　　
　８１±１１ＣＣ１＋６　　　２５０．０±１３　　８
８±２０ＣＣｔ　＋１１　　　　２３５．０±１９　　
　７０±１４ＣＣｌ４＋９　　　　２３２．０±３４　
　８３±１９ＣＣ１＋４　　　　　２４１．０±２１　
　　１１４±２４ＣＣＺ　＋だ効ν９２４１．０±２３
　　７７±７＊カテルｒンは公知の肝臓保護剤であり、
化学的には（ト）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−３，５，７−１０マントリオールである肝臓組織
の損傷の結果、５ＧＯＴのレベルは四塩化炭素のみで処
理した群においてその３．３倍に増加し念が、これは血
清中に細胞内グルタメート−オキデルアセテート−トラ
ンスアミラーゼの出現のためであった。同時に、同群の
肝臓トリグリセリド含量は２．１４倍に増加し念。これ
らの変化は、組織学的切片について観察された懐孔変化
の程度に一致する。本発明の化合物を投与すると、５Ｇ
ＯＴ活性は表に示される結果に従って減少する。

ｂ）試験化合物により処理をその後行うアリルアルコー
ルの中毒の結果は次の通りである：２４時間後、動物を
殺し次いで血清グルタメート−ピルベート−トランスア
ミナーゼ（ＳＧＰＴ）の活性を調べた。アリルアルコー
ルで処理後５ＧＰＴレベルは１．８１±０．４３μモル
／ｍ１．ｂ、の値から４．１６±１．６３μモル／ｄ、
　ｈ　、に増加した。この増加は実施例１で記載した化
合物を体ＴＪ　１　ｋｇ当たり１００〜の用量で処理す
ることにより２．８４±０、９７　μモｋ　／　ｔｎｌ
　、　ｈ、　Ｋ　減少Ｌ　タ。

Ｃ）試験化合物により処理をその後行うガラクトマシン
損傷の結果 がラクトサミンを投与することにより、炎症要素により
囲まれ九巣状懐孔並びに脂肪組織の変性を肝臓内に引き
おこすことができる。ガラクトサミン中毒に続く６時間
後試験化合物を動物に腹腔的投与した。

巣状的に現われた実質性の懐孔並びにガラクトサミン肝
炎の苛酷な特徴的変化の双方とも例１お工び例２で記載
した化合物を投与することにより減少した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は所望により置換されていてもよいフリ
   ル、ピロリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリ
   ル、ベンゾチエニル、フェニル、ピリジル、キノリニル
   、イソキノリニル、もしくはインダニル基、又は所望に
   よりヒドロキシル、カルボキシルもしくはハロゲンフェ
   ノキシ基によって置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４
   アルキルもしくはＣ＿２＿〜＿４アルケニル基を表わし
   、 Ｒ＾２は水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
   原子又は所望により置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿
   ４アルキル基もしくはアリール基を表わし、Ｒ＾３は水
   素又は所望により置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４
   アルキル、もしくはアシル基又はアリール基を表わす） で表わされるチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸並び
   にそれらの塩。 ２、５，５−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−フリル
   ）−チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−（２−フリル）−チアゾリジン
   −４（Ｓ）−カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−（２−チエニル）−チアゾリジ
   ン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−（Ｎ−メチル−２−ピロリル）
   −チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、５，５−ジメ
   チル−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４（Ｓ）
   −カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−（４−ピリジル）−チアゾリジ
   ン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ２−（２−ベンゾフリル）−５，５−ジメチルチアゾリ
   ジン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−（５−インダニル）−チアゾリ
   ジン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−チア
   ゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）−チ
   アゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、５，５−ジメチル
   −２−（４−メチルメルカプトフェニル）−チアゾリジ
   ン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ２−（２−カルボキシフェニル）−５，５−ジメチルチ
   アゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、２−（３，４−ジ
   メトキシ−２−カルボキシフェニル）−５，５−ジメチ
   ルチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−ヒドロキシメチルチアゾリジン
   −４（Ｓ）−カルボン酸、 ２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−
   ５，５−ジメチルチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸
   、 ５，５−ジメチル−２−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロ
   キシメチル−２−メチル−４−ピリジル）−チアゾリジ
   ン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５，５−ジメチル
   チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、５，５−ジメチ
   ル−２−（４−メチルフェニル）−チアゾリジン−４（
   Ｓ）−カルボン酸、 ５，５−ジメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
   チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、５，５−ジメチ
   ル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−チアゾリジン−
   ４（Ｓ）−カルボン酸、３−アセチル−５，５−ジメチ
   ル−２（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−チアゾリジ
   ン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ３−アセチル−２（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−５
   ，５−ジメチルチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ３−アセチル−２（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−５
   ，５−ジメチルチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、 ２（Ｓ）−（２−アセトキシフェニル）−３−アセチル
   −５，５−ジメチルチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン
   酸、 ３−アセチル−２（Ｓ）−（２，４−ジクロロフェニル
   ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボ
   ン酸、 ３−アセチル−５，５−ジメチル−２（Ｓ）−（４−メ
   チルフェニル）−チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸
   、 ３−アセチル−５，５−ジメチル−２（Ｓ）−フェニル
   チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸、２（Ｓ）−（４
   −アセトキシフェニル）−３−アセチル−５，５−ジメ
   チルチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸 ３−アセチル−５，５−ジメチル−２（Ｓ）−（４−フ
   ルオロフェニル）−チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン
   酸、 ３−アセチル−５，５−ジメチル−２（Ｓ）−（５−ニ
   トロ−２−フリル）チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン
   酸、 ３−〔２−（４−クロロフェノキシ）−イソブチリル〕
   −５，５−ジメチル−２（Ｓ）−フェニルチアゾリジン
   −４（Ｓ）−カルボン酸、 から成る群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物並びにそれ等のエステル及び塩。 ３、有効成分として次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は所望により置換されていてもよいフリ
   ル、ピロリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリ
   ル、ベンゾチエニル、フェニル、ピリジル、キノリニル
   、イソキノリニル、もしくはインダニル基、又は所望に
   よりヒドロキシル、カルボキシルもしくはハロゲンフェ
   ノキシ基によって置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４
   アルキルもしくはＣ＿２＿〜＿４アルケニル基を表わし
   、 Ｒ＾２は水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
   原子又は所望により置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿
   ４アルキル基もしくはアリール基を表わし、Ｒ＾３は水
   素又は所望により置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４
   アルキル、もしくはアシル基又はアリール基を表わす） で表わされる新規チアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸
   または医薬として許容され得る塩および／又は製薬産業
   で通常使用される担体および／又は添加剤を含んでなる
   、医薬組成物。 ４、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は所望により置換されていてもよいフリ
   ル、ピロリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリ
   ル、ベンゾチエニル、フェニル、ピリジル、キノリニル
   、イソキノリニル、もしくはインダニル基、又は所望に
   よりヒドロキシル、カルボキシルもしくはハロゲンフェ
   ノキシ基によって置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４
   アルキルもしくはＣ＿２＿〜＿４アルケニル基を表わし
   、 Ｒ＾２は水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
   原子又は所望により置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿
   ４アルキル基もしくはアリール基を表わし、Ｒ＾３は水
   素又は所望により置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４
   アルキル、もしくはアシル基又はアリール基を表わす） で表わされるチアゾリジン−４（Ｓ）−カルボン酸並び
   にそれらの塩の調整方法であって、次式Ｘ：▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒは水素またはアシル基を表わす）で表わされ
   る化合物を次式VI、VII、VIII、IX、IXａ、Ｘ I 、もし
   くはＸ I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼VI　▲数式、化学式
   、表等があります▼VII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII　▲数式、化学
   式、表等があります▼IX ▲数式、化学式、表等があります▼IXａ　▲数式、化学
   式、表等があります▼Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ａ （前記式VI、VII、VIII、IX、IXａ、Ｘ I もしくはＸ
   I ａ中、 Ｘは酸素、イオウ、もしくは窒素を表わし、更に式VII
   およびVIII中ではＸはまた炭素原子をも表わすことがで
   き、 Ｚは水素、ハロゲンもしくは所望により置換されていて
   もよいＣ＿１＿〜＿４アルキルもしくはＣ＿１＿〜＿４
   アルコキシ基を表わすか又はニトロ、メルカプト、アミ
   ノ、ヒドロキシ、カルボキシル、もしくはアシル基を表
   わし、さらに Ｙは水素、ハロゲン、所望によりヒドロキシル基により
   置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４アルキルもしくは
   アシル基；又はメルカプト、ニトロ、カルボキシル、ヒ
   ドロキシもしくはアシルオキシ基を表わし、更に ｎは１、２又は３を表わす） で表わされるアルデヒドと反応させ、次いで、所望によ
   りこのように得られた式 I （式中、Ｒ＾２は水素を表
   わす）の化合物を対応するそのアルカリ金属もしくはア
   ルカリ土類金属塩に変換するか、または 得られた式 I （式中、Ｒ＾２は水素もしくは一当量の
   アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を表わす）の化
   合物をエステル化し、および／又はこのように得られた
   式 I （式中、Ｒ＾３は水素を表わす）の化合物を酸無
   水物又はハロゲン化アシルと反応させ対応するＮ−アシ
   ル誘導体を得、次いで置換基Ｒ＾１に所望により結合し
   ているヒドロキシル基を同時にアシル化することを含ん
   でなる、前記方法。 ５、酸触媒として塩酸を用いる、特許請求の範囲第４項
   記載の方法。 ６、水混和性有機溶剤としてメタノール又はピリジンを
   用いる、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、医薬組成物の調整方法であって、特許請求の範囲第
   ４項記載の方法によって得られた、前記式 I （式中Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は特許請求の範囲第１項に定義
   された意味と同じである）の新規なチアゾリジン−４（
   Ｓ）−カルボン酸誘導体又はその医薬として許容され得
   る塩を有効成分として、製薬産業で通常用いられる担体
   及び／又は添加剤と共に混合し次いでそれ等を医薬組成
   物に変換することから成る、前記方法。 ８、肝臓疾患の治療方法であって、特許請求の範囲第３
   項記載の組成物の治療的有効量を処置の必要な動物に投
   与することから成る、前記方法。