SU1443800A3 - Способ получени производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров - Google Patents

Способ получени производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров Download PDF

Info

Publication number
SU1443800A3
SU1443800A3 SU864027696A SU4027696A SU1443800A3 SU 1443800 A3 SU1443800 A3 SU 1443800A3 SU 864027696 A SU864027696 A SU 864027696A SU 4027696 A SU4027696 A SU 4027696A SU 1443800 A3 SU1443800 A3 SU 1443800A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carboxylic acid
alkali
dimethyl
solution
mmol
Prior art date
Application number
SU864027696A
Other languages
English (en)
Inventor
Дьердьдеак Золтан
Ковач Иштван
Богнар Реже
Хорват Геза
Миле Терезиа
Крушпер Юдит
Пустаи Ференц
Фекете Марианн
Янчо Шандор
Балинт Янош
Михок Илдико
Якаб Аттила
Йенеи Андраш
Сенде Бела
Лапиш Карой
Original Assignee
Биогал Дьедьсердьяр (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биогал Дьедьсердьяр (Инопредприятие) filed Critical Биогал Дьедьсердьяр (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1443800A3 publication Critical patent/SU1443800A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных тиазола, в частности получени  производных тиазолидин-4(5)-карбоновой кислоты (ТК), или Ъ.е солей с щелочными или щелочно-земельными металлами, или ее сложных эфирен общей формулы (I) С( )(СНз)-С() С---С(0)ОК2 -ЫКз-СН()-, где R фурил-2, 5-нитрофурил-2, тиенил- 2, 1-метилпирролил-2, бензофурил-2 , пиридил-3, пиридил-4, 2-метил-З-окси- 5-оксиметилпиридил-4, инданил-5,окси- метил, который может быть монозаме- щен галогеном, ацетоксигруппой, CHj, N0, ОН, СООН, СНзБ, дизамещен- ный галогеном фенил, 2-карбокси-3,4диметоксифенил или 3,5-дибром-4- оксифенил; К - Н, эквивалент щелочного шш щелочно-земельного металла или С -С -алкил; Кэ- И, С -С -алка- ноил, которьй может быть замещен 4- хлорфеноксигруппой, при условии, что R - ацетоксифенил, когда К-з ацетил , обладающих способностью регенерировать поражени  печени, что может быть использовано в медицине. Цель - создание способа получени  новых биологически , активных веществ, представл ющих собой смеси меньшего числа ди- астереомеров и включающих только активные формы. Синтез ТК ведут реакцией соединений формул (II) М (III) HS-C-( 4СНз)(-CHj)-C(4H)C(0)OHj -ШКз (II) и R -CHO (III), где R, RI, кроме R, - ацетоксифенил, в случае, когда К. о - Н. Процесс ведут: а) -в воде и/или метаноле при температуре от комнатной до те тературы кипени  реакционной смеси, когда R - Н; б) в растворе НС1 в диэтиловом эфире при комнатной , температуре, когда Rj- 4-алканоил. Целевой продукт (ЦП) вьиел ют: а) в виде свободной кислоты; б) перевод т кислоту в соль со щелочным или щелочноземельным металлом , в) в С-|-С -алкиловь й сложньп эфир и/или ЦП (с R 3 ) подвергают взаимодействию с анг щридом или хлор- ангидридом соответствующей карбоно- вой кислоты в среде воды, или пиридина , или дихлорметана в присутствии третичного амина. В этом случае получают ЦП, где Rj - С -С -алканоил, .который может быть замещен 4-хлор- феноксигруппой, Если используют ЦП (с RI -оксифенил) и уксусный ангид- с «9 fS,

Description

РИД, то получают ЦП с R, - ацетокси- фенил. Испытани  показывают, что в случае отравлени  CCl, галактозами- ном и аллиловым спиртом ЦП имеют защищающую печень активность, сравнимую с активностью Catergen при токсичности LD5g 550-5000 мг/кг. 2 табл.
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых химических соединений а именно производных тиазолидин-4(5)- карбоновой кислоты или ее.солей с щелочными или щелочно-земельными металлами или ее сложных эфиров, которые обладают свойством генерировать поражени  печени и могут найти применение в.медицине.
Цель изобретени  - получение новых биологически активных производных тиазолидин-4-карбоновых кислот, представл ющих собой смеси меньшего числа диастереомеров, включающих только активные формы.
В указанных примерах ЯМР-спектры сн ты с диметилсудьфоксиде.
Пример 1. 5,5-Димeтил-2- (5-нитpoфypил-2)-тиaзoлидин-4(S)- кap- бoнoвa  кислота,
15 г (0s1 моль) D-пенициллина (D, В5В-диметилцистеин) (соединение формулы (II), где RJ - атом водорода) раствор ют при перемешивании в 190мл свободной от присутстви  ионов воде, после чего полученный раствор при перемешивании смешивают по капл м в течение 10-12 мин с 12,5 г (0,1 моль) раствора 5-нитрофурфурола в 60 мл метилового спирта. Реакционную смесь до полнительно перемешивают примерно в течение 1 ч, причем в осадок вьщел ет с  oKpameHHbL4 в песчаньш цвет продукт . Кристаллическую 5,5-диметил-2- (5-нитрофурил-2)-тиазолидин-4(8)-кар- боновую кислоту отфильтровывают, промывают в 20 мл свободной от присутстви  ионов воде, а затем сушат на воздухе , В результате получают 23,9 г (87,7%) неочищенного продукта. Этот продукт раствор ют при нагревании в 26 мл метилового спирта, раствор фильтруют, фильтрат смешивают по капл м с 8-10 мл свободной от присутстви  ионоЬ воды до начала кристаллизации . Кристаллизующуюс  смесь помещают в холодильник. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 15 мл 50%-ного метилового спирта и сущат при температуре максимум 55°С. В результате получают 19,7 г (72,3%) указанного соединени , т.пл, 147- 148°С.
-159 (с 0,829, диметил- сульфоксид). М 272,3. fO Рассчитано, %: N 10,29; S 11,78, C,oH,
Найдено, %: N 10,14; S 11,78. ИК-спектр: 3304 (NH) и 1725 (СО) CM V а также 2480 см (указание на амфо- 15 терную ионную структуру).
Н-ЯМР: 1,34 и 1,65 (С-метил-цис); 1,40 и 1,69 (С-метил-транс); 5,77 (Н-2) и 3,6.4 (Н-4) цис-изомера и 5,71 (Н-2) и 3,70 (Н-4) млн транс-изомера. 20 Пример 2. 5,5-Диметш1-2-(фу- рил-2)-тиазолидин-4(3)-карбонова  кислота.
Смесь, состо щую из 4,27 г D-ne- 25 ницилламина и 2,48 мл фурфурола в 90 мл 30%-ного метилового спирта перемешивают в течение 8 ч. Непосредственно после этого раствор упаривают досуха. Образовавшийс  полукристал- ЗОлический продукт кристаллизуют посредством растирани  с диэтиловым эфиром. Т.пл. 141-143°С.
Ы1 +103° (с 0,602, диметил- сульфоксид). М 227,3. 25 Рассчитано, %: N 6,16; S 14,10. ,
Найдено, %: N 5,92; S 13,69. ИК-сцектр: 1721 см ЧсО). Н-ЯМР-спектр: 1,22 и 1,53. (С-ме- 40 тил, транс); 1,28 и 1,56 (С-метил- цис); 3,58 (Н-4) и 5,70 (Н-2) цис- изомера и 3,60 (Н-4) и 5,66 (Н-2) мпн транс-изомера.
Пример 3. 5,5-Диметил-2-(ти- с енил-2)-тиазолидин-4(3)-карбонова  кислота.
31
1,5 г (10 ммоль) В-пеницилламина раствор ют при комнатной температуре и перемепшвают в 150 ,мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавл ют 0,92 мп (1,12 г, 10 ммоль) тиофен-2-апьдегида. Затем смесь дополнительно перемешивают в течение 48 ч и непосредственно после этого упаривают в вакууме. Остато при перемешивании раствор ют в кип щем бензоле, К раствору прибавл ют такое количество петролейного эфира, чтобы в осадок вьщелилось указанное соединение. Выход 1,5 г (61,6%), т.пл. 129-13ГС.
Co( Jii +56 (с 0,549, диметил- сульфоксид). М 243,3.
Рассчитано, %: N 5,75; S 26,35.
.
20ИК-спектр: 1714 см- (СО) .
Н-ЯМР-спектр: 1,35 (s, С-СПз); 1,6 (s, С-СН:,); -3,38 (Ь, Ш); 3,38 (Ь, Ш);.3,64 (S, Н4, Ш); 5,78 (s, 1П, %); 7,42 (т, 7,8 (d); 8,0 (d);
25 8,45 (dd); 8,63 (d); пирридил-Н.
Пример 6. 5,5-Диметил-2-(4- пиридил)-тиазолидин-4(Б)-карбонова  кислота 7,5 г (50 ммоль) D-пеницилл- амина раствор ют в 45 мл воды, после чего приготовленный раствор по капл м смешивают с раствором 4-, 7 мл (10 ммоль) пиридин-4-альдегида в 21 мл метилового спирта. Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч, а затем осадок отфильтровывают и промьща- ют его этиловым спиртом. 6,5 г (54,5%) неочищенного продукта пере- кристаллизовывают из этилового спирНайдено , %: N 5,31; S 26,62. Н-ЯМР-спектр: 1,3 (s, ЗН, С-СНд); 1,6 (s, ЗП, С-СНэ); 3,42 (s, Ш); 3,62 (s, 1Н, Н); 5,9 (s, 1Н, нр; 6,98-7,52 (т, 4Н, тиофен-Н).
Пример 4. 5,5-Диметил-2- (М-метиллирролил-2)-тиазолидин-4(Б)- кар бонова  кисло та.
К раствору 1,5 г (10 ммоль) D-ne- ницилламина в 100 мл метилового спирта 30 прибавл ют при комнатной температуре 1,09 г (1,0 мл, 10 ммоль). N-метилпир- ролил-2-альдёгида. Через 48 ч реакционную смесь упаривают в вакууме, полученный остаток раствор ют в кип - 5 щем бензоле, раствор обесцвечивают активированным углем, а затем фильтруют . При охлаждении раствора в осадок выдел етс  указанное соединение. В результате получают 1,54 г (67,5%) 40 Р температуре 60-80 С. Т.пл. 149126-128°С . +42,7° (с 1,32, диметилсуль- фоксид). М 238,3.
Рассчитано, %: N 11,75; S 13,46.
продукта, т.пл.
ЫЗв +87,5° (с 0,471, диметил- сульфоксид). М 240,3.
Рассчитано, %: N 11,66; S 13,34.
та при добавлении петролейного эфира
о ,
C,,H,,N,0,S. Найдено, %: N
C,.H,,N,0,S
11
Найдено, %: N 11,24; S 13,44. ИК-спектр: 1721 см - (СО). Н-ЯМР-спектр: 1,25 (s, С-СН 3); 1,65 (s, C-CHj)j 3,38 (b, ИН); 3,55
45
C,,H,,N,0,S. Найдено, %: N
12,07; S 13,63.
ИК-спектр: 1722 см (CQ).
Пример 7. 5,5-Диметш1-2-(2- бензофурил)-тиазолидин-4(5)-карбоно- (т, 3H+1H:N-CH3+H4); 5,77 (s, 1Н, Н); gp ва  кислота.
5,90 (т, 1Н); 6,13 (т, 1Н); 6,68 (т, 1,5 г (10 ммоль) D-пепицилламина
раствор ют при перемешивании в 150мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавл ют 1,46 г (1,39 мл, 10 ммоль) 2-формнлК раствору 1,5 г (10 ммоль) В-пени- бензофурана. Реакционную смесь нагре- цилламина в 30 мл воды при комнатной температуре и перемепмвании прибавл ют 0,94 мл (1,07 г, 10 ммоль) пири1Н ), пиррол-Н.
Пример 5. 5,5-Диметил-2-(3- пиридил)-тиазолидин-4(5)-карбонова  кислота.
55
вают в течение 48 ч при температуре ее кипени , а затем раствор упаривают в вакууме. Сиропообразный остаток,
дин-3-альдегида. Через 10 мин в осадок начинает вьщел тьс  кристаллический продукт. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, после чего фильтрованием отдел ют нег очищенный продукт, промывают его водой и сушат. Неочищенный продукт раствор ют в кип щей воде, раствор фильтруют , а затем охлаждают, в результате чего .в осадок вьщел етс  кристаллический продукт. Выход 1,9 г (79,7%) указанного соединени , т.пл. 164- 165 С.
:cfl (с 0,556, диметил-- сульфоксид). М 238,30.
Рассчитано, %: N 11,75; S 13,46.
С,,
Найдено, %: N 11,17; S 13,69.
ИК-спектр: 1714 см- (СО) .
Н-ЯМР-спектр: 1,35 (s, С-СПз); 1,6 (s, С-СН:,); -3,38 (Ь, Ш); 3,38 (Ь, Ш);.3,64 (S, Н4, Ш); 5,78 (s, 1П, %); 7,42 (т, 7,8 (d); 8,0 (d);
8,45 (dd); 8,63 (d); пирридил-Н.
Пример 6. 5,5-Диметил-2-(4- пиридил)-тиазолидин-4(Б)-карбонова  кислота 7,5 г (50 ммоль) D-пеницилл- амина раствор ют в 45 мл воды, после чего приготовленный раствор по капл м смешивают с раствором 4-, 7 мл (10 ммоль) пиридин-4-альдегида в 21 мл метилового спирта. Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч, а затем осадок отфильтровывают и промьща- ют его этиловым спиртом. 6,5 г (54,5%) неочищенного продукта пере- кристаллизовывают из этилового спир Р температуре 60-80 С. Т.пл. температуре 60-80 С. Т.пл. 149та при добавлении петролейного эфира
о ,
C,,H,,N,0,S. Найдено, %: N
12,07; S 13,63.
ИК-спектр: 1722 см (CQ).
бензофурана. Реакционную смесь нагре-
вают в течение 48 ч при температуре ее кипени , а затем раствор упаривают в вакууме. Сиропообразный остаток,
раствор ют в кип щем бензоле, а затем раствор фильтруют. В результате прибавлени  к раствору петролейного эфира в осадок вьщел ют указанное в заготовке соединение в кристаллической форме. Выход 1,9 г (68,6%), т.пл 96° С.
t +215° (с 0,511, диметил- сульфоксид). М 277,3.
Рассчитано, %: N 5,06; S 11,56.
С,.
Найдено, %: N 4,90; S 11,31.
ИК-спектр: 1721 см (СО).
Н-ЯМР-спектр: 1,33 (s, С-СН); 1,66 (s, C-CHj); 3,38 (b, Ш); 3,75 (s, Ш, Н); 5,89 (s, Ш, Н); 6,92 (d); 7,27 (m); 7,59 (m), ароматический водород.
Пример 8. 5,5-Диметил-2--(5- инданил)-тиазолидин-4(5)-карбонова  кислота.
1,5 г D-пеницилламина раствор ют при комнатной температуре в 100 мл метилового спирта, после чего к при- Готовленному раствору прибавл ют 1,44 г (10 ммоль) 5-формШ1Индана.
Через 48 ч реакционную смесь упаривают . Полученный остаток раствор ют в диэтиловом эфире, раствор сушат, обесцвечиваютактивированным углем, а затем фильтруют, В результате прибавлени  петролейного эфира к фильтрату в осадок выдел етс  продукт. Неочищенный продукт раствор ют в кип щем этиловом спирте, раствор обесцве чивают активированным углем, фильтруют , а затем по капл м смешивают с водой до наступлени  помутнени . При охлаждении раствора в осадок в виде кристаллического вещества вьщел етс  указанное в заголовке соединение. В результате получают 1,57 г (57,1%) продукта,
10 D
сульфоксид). М 275,342,
Рассчитано, 11,65
СцН,,Н,0,8.
Найдено, %; S 11,75.
ИК-спектр: 1722 см- (СО). Н-ЯМР-спектр: 1,32 (s, С-СНз); 1,6 (s, С-СНз); 3,88 (Ь, Ш); 3,62 (s, Ш, LU); 5,76 (s, 1Н, Hj).
Пример 9. 5,5-Диметил-2-(3- нитрофенил)-тиазолидин-4(S)-карбонова  кислота и ее магниева  соль.
4,48 г (3d ммоль) D-пеницилламина и 4,53 г(30 ммоль) 3-нитробензальде гида раствор ют в 90 мп 30%-ного
Ы1 ° +18
т.пл. 140-142 с. ° (с 0,551,
диметил
5
0
г
5
Q
5
0
5
0
метилового спирта. Раствор перемешивают в течение 3 ч, затем выделившийс  в осадок продукт отфильтровывают и промывают его метиловым спиртом. Перекристаллизацию продукта производ т из метилового спирта посредством прибавлени  воды. Выход 7,17 г (84,6%).
0,22 г (5 ммоль) оксида магни  суспендируют в 30 мл воды, к приготовленной суспензии прибавл ют 2,82 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2-(3-нитрофе- нил)-тиазолидин-4(З)-карбоновой кислоты , после чего смесь выдерживают при 60 С до полн-ого растворени  твердых веществ. Прозрачньш раствор упаривают в вакууме досуха, а полученный остаток сушат в эксикаторе над п ти- окисью фосфора. В результате с количественным выходом получают продукт в виде сиропообразного вещества.
Сводна  кислота имеет т.пл, 139- .
-26,4° (с 0,588, диметил- сульфоксид), М 282,3,
N 9,92; S 11,36.
Рассчитано, %;
С „11,4N-.0,5.
Найдено, %: N 9,12; S 11,02.
ИК-спектр: 1726см-ЧСО). Н-ЯМР-спектр: 1,36 (s ЗН, СНз); 1,69 (s, ЗН, СНз); 3,57 (s,,1H, Н-4) ;
5,76 (s, 1Н, Н-2); 7,65 (t, 1Н); 7,95 (dd, 1Н); 8,21 (dd, Ш); 8,39 (s, Ш), (аром, сигнал).
Магниева  conbil dl- -45 (с 0,63, вода). (М 586,8).
Рассчитано, %: N 9,55; 5.10,93
C-i4Hail4gN,OgSi,
Найдено, %: N 9,33 | S 10,99,
Пример 10, 5,5-Димeтшт-2- (4-фтopфeнил)-тиaзoлидин-4(S)-кap- бoнoвa  кислота и ее калиева  соль.
9,0 г (60 ммоль) В-пеницил.памина раствор ют при перемеишвании в 200 мл воды, после чего к приготовленному раствору прибавл ют 6,31 мл (60 ммоль) п-фторбензальдегида в 40 мл метилового спирта. Смесь перемешивают в течение 3 ч, после, чего образовавшийс  .осадок отдел ют (13,8 г 90%). Не- очищенньй продукт перекристаллизо- вывают из метилового спирта посредством прибавлени  воды.
1,0 г кислого углекислого кали  раствор ют в 10 мл воды, к приготовленному раствору прибавл ют 2j55 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2-(4-фторфе- нил)-тиазолидин-4(5)-карбоновой кислоты , после чего реакционную смесь нагревают на паровой бане при . При вьиелении двуокиси углерода ство переходит в раствор. .Раствор упаривают до сиропообразной консистенции , а затем остаток сушат в эксикаторе над п тиокисью фосфора до посто нного веса. Соль представл ет собой гигроскопичное порошкообразное }Q вещество.
Свободна  кислота имеет т.пл.126- 127°С.
Co/Ji, +86,9° (с 0,473, диметил- сульфоксид). М 255,3,.с
Рассчитано, %: N 5,49; S 12,56.
.
Найдено, %: N 5,56; S 12,47.
Пример 11. 5,5-Диметил-2- (п-метилмеркаптофенил)-тиазолидин- 20 4(8)-карбонова  кислота,
4,48 г (30 ммоль) D-пеницилламина и 3,99 мл (30 ммоль) п-метилмеркапто- бензальдегида перемешивают в течение 6 ч в 90 МП 30%-ного водного метило- 25 вого спирта. Образовавшийс  осадок белого цвета отфильтровывают. Выход 8,26 г (97,1%). Вещество кристаллизуетс  из метилового спирта при добавлении небольшого количества воды, Т.пл. 150-152°С.
+174,4° (с 0,516, диме- тилсульфоксид). М 283,4.
Рассчитано, %: N 4,94; S 22,63.
С nil „NOiSi.
Найдено, %: N 4,85; S 22,31.
ИК-спектр: 2950 и 2914 см ЧСНэ); 1720 (СО).
Н-ЯМР-спектр: 1,30 (s, C-CH,); 1,36 (s, C-CHj); 1,55 (s, C-CHj); 1,65 (s, C-CHj); 2,45 (s, 4-CH 3); 2,48 (s, 4-СНз); 3,56 (s, H-4); 3,69 (s, H-4); 5,60 (s, H-2); 5,82 (s, H-2); 7,17-7,45 (m, аром).
Пример 12, 5,5-Диметил-2- (2-кар боксифенил)-тиазолидин-4(S)- карбонова  кислота.
6 г (30 ммоль) 2-карбоксибенз- альдегида и 6 г (30 ммоль) D-пеницилламина в 44 МП воды перемешивают в течение 3 ч. Образовавшийс  осадок отфильтровывают и промывают его водным метиловым спиртом. Выход 9,85 г (82,6%), Неочищенньй продукт пере- кристаллизовывают из водного метилового спирта, Т.пл, 185-186 С,
30
35
40
45
50
55
Рассчитано, %: N 4,98; S 11,40,
C,3H,,NO,S
Найдено, %: S 11,39.
ИК-спектр: 1763 и 1705 см- (СО),
Н-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН, СНз); 1,60 (s, ЗН, СНэ); 3,41 (Ь, S, 2Н, ОН); 4,51 (s, Ш, Н- 4); 6,45 (s, 1Н, Н-2); 7,87 (s, 4Н, аром,).
Пример 13. 5,5-Диметил-2- (3,4-диметокси-2-карбоксифенш:)-тиазолидин-4 (S) -карбонова  кислота.
2,1 г (10 ммоль) опиановой кислоты раствор ют в 30 мл кип щей воды. Раствор охлаждают до температуры прибли- . зительно 60°С, а затем раствор смешивают с , 5 г (10 ммоль) D-пеницилламина . Из опалесцирующего раствора выдел етс  в осадок маслообразный продукт, которьй кристаллизуют в течение ночи..Выход 2,75 г (80,5%). Продукт перекристаллизовывают из метилового спирта посредством прибавлени  воды. После этого продукт имеет Т.пл. 90-9ГС.
0/7 326° (с 0,772, метиловый спирт). М 341,4.
Рассчитано, %: N 4,10; S 9,39.
С 1уН gNOjS.
Найдено, %: N 4,21, S 9,21 .
ИК-спектр: 1721 и 1690 см- (СО). и-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН,.СНз); 1,60 (s, ЗН, СНз); 3,50 (Ьг, ОН); 3,79 (s, ЗН, ОСНз); 3,84 (s, ЗН, ОСН з); 4,43 (s, 1Н, Н-4);.6,35 (s, 1Н, Н-2); 7,35 (q, 2Н, аром.).
Пример 14, 5,5-Диметил-2- оксиметш1тиазолидин-4(3)-карбонова  кислота.
3,0 г (50 ммоль) гликольальдегида и 7,5 г (30 ммоль) D-пеницилламина перемешивают в 30 мл 30%-ного метилового спирта в течение 6ч, Образовавшийс  осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают его из 40 мл кип щей воды, В результате получают 2,17 г (22,7%) указанного соединени  ст.пл, 179-180°С,
Со/3 +167 (с 0,62, 10%-йый раствор кислого углекислого натри ). М 191,2,
Рассчитано, %: N 7,32; S 16,76,
С тН „N03S,
Найдено, %: N 7,44; S 16,78,
ИК-спектр: 1635 см (СО).
Н-ЯМР-спектр: 1,20 и 1,55 (С-ме-. +385 (с 0,51, метиловый тил, цис); 3,20 (); 3,41 (СНл-В);
спирт), М 281,3,
3,44 (Н-4) и 4,58 (Н-2), оба цис.
Q
с
0
5
0
5
0
5
0
5
Рассчитано, %: N 4,98; S 11,40,
C,3H,,NO,S
Найдено, %: S 11,39.
ИК-спектр: 1763 и 1705 см- (СО),
Н-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН, СНз); 1,60 (s, ЗН, СНэ); 3,41 (Ь, S, 2Н, ОН); 4,51 (s, Ш, Н- 4); 6,45 (s, 1Н, Н-2); 7,87 (s, 4Н, аром,).
Пример 13. 5,5-Диметил-2- (3,4-диметокси-2-карбоксифенш:)-тиазолидин-4 (S) -карбонова  кислота.
2,1 г (10 ммоль) опиановой кислоты раствор ют в 30 мл кип щей воды. Раствор охлаждают до температуры прибли- . зительно 60°С, а затем раствор смешивают с , 5 г (10 ммоль) D-пеницилламина . Из опалесцирующего раствора выдел етс  в осадок маслообразный продукт, которьй кристаллизуют в течение ночи..Выход 2,75 г (80,5%). Продукт перекристаллизовывают из метилового спирта посредством прибавлени  воды. После этого продукт имеет Т.пл. 90-9ГС.
0/7 326° (с 0,772, метиловый спирт). М 341,4.
Рассчитано, %: N 4,10; S 9,39.
С 1уН gNOjS.
Найдено, %: N 4,21, S 9,21 .
ИК-спектр: 1721 и 1690 см- (СО). и-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН,.СНз); 1,60 (s, ЗН, СНз); 3,50 (Ьг, ОН); 3,79 (s, ЗН, ОСНз); 3,84 (s, ЗН, ОСН з); 4,43 (s, 1Н, Н-4);.6,35 (s, 1Н, Н-2); 7,35 (q, 2Н, аром.).
Пример 14, 5,5-Диметил-2- оксиметш1тиазолидин-4(3)-карбонова  кислота.
3,0 г (50 ммоль) гликольальдегида и 7,5 г (30 ммоль) D-пеницилламина перемешивают в 30 мл 30%-ного метилового спирта в течение 6ч, Образовавшийс  осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают его из 40 мл кип щей воды, В результате получают 2,17 г (22,7%) указанного соединени  ст.пл, 179-180°С,
Со/3 +167 (с 0,62, 10%-йый раствор кислого углекислого натри ). М 191,2,
Рассчитано, %: N 7,32; S 16,76,
С тН „N03S,
Найдено, %: N 7,44; S 16,78,
ИК-спектр: 1635 см (СО).
Н-ЯМР-спектр: 1,20 и 1,55 (С-м тил, цис); 3,20 (); 3,41 (СНл
3,44 (Н-4) и 4,58 (Н-2), оба цис.
Пример 15, 5,5-Диметил-2- (3,5-диб.ром-4-оксифенил)-тиазолидин- 4(5)-карбонова  кислота.
5,6 г (20 ммоль) 3,5-дибром-4-ок- сибенэальдегида и 3 г (20 ммоль) В-пеницш1ламина перемешивают в 100 мл 30%-ного метилового спирта в течение 16 ч. Образовавшийс  осадо отфильтровывают и промывают водным метиловым спиртом. Выход 6,77 г (82,3%). Продукт перекристаллизовыва ют из смеси этилового спирта, диме- тилформамида и воды, после чего он имеет т.пл. 154-155 С.
( +87° (с 1,362, диметил- сульфоксид). М 411,1.
Рассчитано, %: N 3,41; S 7,80; Вг 38,88.
Найдено,. %: N 3,56; S 7,77; Вг 38,22.
ИК-спектр: 1708 (СО) .
Н-ЯМР-спектр: 1,27 (s, СН3); ЬЗи (s, СЫз); 1,52 (s, СНз); 1,61 (s, СНз); 3,50 (s, Н-4); 3,57 (s, Н-4); 5,50 (s, Н-2); 5,74 (s, Н-2); Зз45 (Ьг, ОН); 7,46, 7,70 (аром.); 9,98 (Ьг, ОН) .
Пример 16 5,5-Димётил-2- (2 метил-5-оксиметил-3-оксипиридил- 4)-тиазо лидин-4(8)-карбонова  кислота .
1,5 г С10 ммоль) D-пеницилламина и О.,56 г гидроксида кали  раствор ют в 1 О мл воды. Приготовленньм раствор смевшвают с 2,03 г (10 ммоль гидрохлорида пиридоксал , после чег смесь перембЕшвают в течение 16 ч. Затем осадок отфильтровывают. Выход 2,26 г (75., 7%). Продукт подвергают очистке посредством нагревани  его в этиловом спирте при температуре кипени  смеси. Т.пл. 201-202 С. +68,1 М 298,3.
Рассчитано, %: N 9,39; S 10,74.
C,,,0,S.
Найдено, %: N 9,30; S 10,54.
ИК-спектр: 3340 и 3292 см (ОН); 1725 см- (СО) .
н-ЯМР-спектр: 1,66 и 1,83.(С-ме тил, транс); 1,71 и 1,91 (С-метил
цис); 2,83 (аром, метил); около 5 (СН 6,56 (Н-2) цис; 6,68 (Н-4 транс).
Пример 17. 5,5-Диметш1-2- (2,4-дихлорфенил)-тиазолидин-4(S)-
карбонова  кислота.
3,0 г (20 ммоль) D-пеницилламина раствор ют в 65 МП воды. К приготов
0
0
5
5
0
ленному раствор;, прибавл ют раствор 3,5 г (20 ммоль) 2,4-дихлорбензальде- гида в 17 мл метилового спирта. Смесь перемешивают в течение 16 ч, после чего осадок отфильтровывают и промывают 50%-ным метиловым спиртом. Выход 5,82 г (95%), т.пл. 150-151 C.
Ы3 353 (с 0,45, диметил- сульфоксид). М 306,2;
Рассчитано, %: С1 23,16; S 10,47.
С Н jCljNO jS.
Найдено, %: С1 23,79; S 10,60.
ИК-спектр: 1700 см ЧСО) .
н-ЯМР-спектр: 1,30 и 1,50 (С-ме- тил, цис); 3,35 (Ш); 3,71 (Н-4, цис); 5,88 (Н-2, цис).
Пример 18, 5,5-Диметил-2-(п- толил)-тиазолидин-4(5)-карбонова  кислота.
1,50 -г (10 ммоль) D-пеницилламина и 1,18 мл (10 ммоль) п-толуолальдегида перемешивают в 30 мл 30%-ного метилового спирта в течение 1 ч. Выделившеес  в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают 30%-ньм метиловым спиртом. Выход 2,25 г (89,5%), Продукт может быть перекрис- таллизован из метилового спирта посредством добавлени  воды Т.пл. 89- 90°С.
, 53,5° (с 0.784, диметил- сульфоксид), М 251,3.
Рассчитано, %: N 5,57; S 12,76.
,-, .
Найдено, %: N 5,51; S 12,1 К
ИК-спектр: 1740 см- (СО). н-ЯМР-спектр: 1,26 и 1,54 (С-ме- ,тил, цис); 1,36 и 1,69 (С-метил, транс); 2,-28 (аром., СНз); 3,58 (Н-4, цис); 5,81 (, цис); 3,64 (Н-4, транс); 5,58 (Н-2, транс).
Пример 19, 5,5-Диметил-2-(4- оксифеНИЛ)-тиазолидин-4(S)-карбонова  кислота.
1,49 г (10 ммоль) D-пеницилламина рартвор ют в 30 мл 30%-ного метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавл ют 1,26 г (10 ммоль) параоксибензальдегида в 20 МП 30%-ного метилового спирта. Смесь перемешивают в течение 20 ч, затем осадок отфильтровывают и пере- кристаллизовывают его из водного этилового спирта. Выход 2,3 г (94,8%) указанного соединени , т.пл. которого составл ет 207-209 С,
WJD +91,3° (с 0,2, диметил- формамид). М 253,2,
n
Рассчитано, %: N 5,53; S 12,64.
,ГЮз5.
Найдено, %: N 5,43; S 12,60.
ИК-спектр: 1630, 1608, 1589 см- (СО).
н-ЯМР-спектр: 1,32 и 1,57 (С-ме- тил, цис); 1,34 и 1,66 (С-метил, транс); 2,71 (ОН, цис); 2,88 (ОН, транс); 3,56 (Н-4) и 5,76 (Н-2), оба цис; 3,62 (Н-4) и 5,55 (Н-2), оба транс.
Пример 20. 5,5-Диметш1-2- (2-оксифенил)-тиазолидин-4(8)-карбо- нова  кислота.
4,5 г (30 ммоль) D-пеницилламина и 3,16 мл (30 ммоль).салицилового альдегида перемешивают в течение 3 ч в 90 мл 30%-ного метилового спирта . Осадок отфильтровывают, промывают 50%-ным метиловым спиртом, а затем сушат. В результате получают 7,05 г (92,7%) указанного соединени . Полученное соединение перекристалли- зовывают из метилового спирта, после чего оно имеет т.пл. 179-181°С.
129,8° (с 0,48, диметил- формамид). М 253,2,
Рассчитано, %: N 5,53; S 12,64.
C.H jNOjS.
Найдено, %: N 5,36; S 12,25.
ИК-спектр: 1638 см .
Н-ЯМР-спектр: 1,30 и 1,48 (С-метил , цис); 1,35 и 1,69 (С-метил, . транс); 3,16 (ОН); 3,64 (Н-4) и 5,76 (Н-2)-, оба транс, и 3,67 (Н-4), а также 5,90 (Н-2), оба цис.
Пример 21. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(К)-(п-фторфенил)-тиазолидин- -4(8)-карбонова  кислота.
5,74 г (30 ммоль) N-ацетил- D-ne- ницилламина и 3,2 мл п-фторбензаль- дегида перемешивают в 20 мл насьщен- ного газообразным хлористым водородом диэтилового эфира. Через 5-6 мин образуетс  маслообразное вещество, которое спуст  30 мин кристаллизуетс  при растирании. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.
1443800
12
10
15
20
25
30
40
45
Н-ЯМР-спектр: 1,60 (s, ЗН, CH); 1,45 (8, ЗН, СН ); 1,83 (s, ЗН, NCOCHj); 4,71 (s, Ш, Н-4); 6,32 (s, 1Н, Н-2); 7,05-7,35 (мультиплет, 4Н, аром.).
Пример 22. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(R)-(п-хлорфенил)-тиазолидин- 4(8)-карбонова  кислота.
3,73 г (30 ммоль) Н-ацетил-В-пе- ницилламина суспендируют в 18 мл эфирного раствора хлористого водорода , после чего к суспензии прибавл ют при перемешивании 4,2 г (30 ммоль) парахлорбензальдегида. После полного растворени  (примерно через 12 мин) в осадок начинает вьздел тьс  продукт. Отфильтрованный продукт промывают диэтиловым эфиром. Выход 8,32 г (88,4%). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты продукт имеет т.пл. 197-198 С.
230,5 (с 0,59, метиловьй спирт). М 313,8.
Рассчитано, %:N 4,46; S 10,22; Cl 11,30.
Cl
, Найдено,
N 4,41; S 10,18;
11,11 .
ИК-спектр: 1742 см ЧСО).
Н-ЯМР-спектр: 1,45 (s, ЗН, CHj); 1,59 (s, ЗН, CHj); 1,85 (s,. ЗН, NCOCHj); 4,71 (s, 1H, 4-H); 6,32 (s, Ш, 2H); 7,33 (мультиплет, 4H, аром.)
Пример 23. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(5)-(п-хлорфенил)-тиазолидин- 4(5)-карбонова  кислота.
2,71 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2- (п-хлорфенил)-тиазолидин-4(S)-карбо- новой кислоты суспендируют в 5,6 мл кип щей воды, после чего к приготовленной суспензии прибавл ют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь нагревают при температуре ее кипени  в течение 8 мин, причем все твердое вещество переходит в раствор. При охлаждении смеси в осадок начинает выдел тьс  продукт. Выход: 2,39 г (76,1%). Продукт перекристаллизоныва- ют из воды посредством добавлени  эти
Выход: 7,81 (87,5%). Продукт пере- лового спирта, после чего т.пл. продукта составл ет 203-205 С.
° (с 1,44, диметил- 319,8.
кристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.
после чего его т.пл. составл ет 144-145 С.
111,5
CO(;D +206,9. М 297,3.
Рассчитано, %: N 4,71; S 10,78,
,FNOjS.
Найдено, %: N 4,80; S 11,12.
сульфоксид). М
Рассчитано, %: 01 11,30; S 10,22. 55С ijClNOaS.
Найдено, %: Cl 11,94; S 9,97.
ИК-спектр: 1742 см (СО).
ИК-спектр: (амид.).
1730 см (СО) и 1626 см
1443800
12
0
5
0
5
Н-ЯМР-спектр: 1,60 (s, ЗН, CH); 1,45 (8, ЗН, СН ); 1,83 (s, ЗН, NCOCHj); 4,71 (s, Ш, Н-4); 6,32 (s, 1Н, Н-2); 7,05-7,35 (мультиплет, 4Н, аром.).
Пример 22. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(R)-(п-хлорфенил)-тиазолидин- 4(8)-карбонова  кислота.
3,73 г (30 ммоль) Н-ацетил-В-пе- ницилламина суспендируют в 18 мл эфирного раствора хлористого водорода , после чего к суспензии прибавл ют при перемешивании 4,2 г (30 ммоль) парахлорбензальдегида. После полного растворени  (примерно через 12 мин) в осадок начинает вьздел тьс  продукт. Отфильтрованный продукт промывают диэтиловым эфиром. Выход 8,32 г (88,4%). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты продукт имеет т.пл. 197-198 С.
230,5 (с 0,59, метиловьй спирт). М 313,8.
Рассчитано, %:N 4,46; S 10,22; Cl 11,30.
0
0
5
Cl
, Найдено,
N 4,41; S 10,18;
11,11 .
ИК-спектр: 1742 см ЧСО).
Н-ЯМР-спектр: 1,45 (s, ЗН, CHj); 1,59 (s, ЗН, CHj); 1,85 (s,. ЗН, NCOCHj); 4,71 (s, 1H, 4-H); 6,32 (s, Ш, 2H); 7,33 (мультиплет, 4H, аром.).
Пример 23. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(5)-(п-хлорфенил)-тиазолидин- 4(5)-карбонова  кислота.
2,71 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2- (п-хлорфенил)-тиазолидин-4(S)-карбо- новой кислоты суспендируют в 5,6 мл кип щей воды, после чего к приготовленной суспензии прибавл ют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь нагревают при температуре ее кипени  в течение 8 мин, причем все твердое вещество переходит в раствор. При охлаждении смеси в осадок начинает выдел тьс  продукт. Выход: 2,39 г (76,1%). Продукт перекристаллизоныва- ют из воды посредством добавлени  эти лового спирта, после чего т.пл. продукта составл ет 203-205 С.
лового спирта, после чего т.пл. продукта составл ет 203-205 С.
° (с 1,44, диметил- 319,8.
111,5
сульфоксид). М
Рассчитано, %: 01 11,30; S 10,22. С ijClNOaS.
Найдено, %: Cl 11,94; S 9,97.
ИК-спектр: (амид.).
1730 см (СО) и 1626 см
13144380014
Н-гЯМР-спектр: 1,36 (s, ЗН, СНз);
1,61 (в, ЗН, снд); 1,86 (N-сосНз);
4,60 (s, 1Н, Н-4); 6,27 (s, Ш, Н-2); 7,33 (s, 2Н, Н-3 ,5); 7,76 (s, 2Н, Н-2 , 6),
Пример 24. 3-Ацетил-5,5-диме- тил-2(8)-(2-ацетоксифенил)-тиазоли- дин-4(8)-карбонова  кислота.
Смесь, состо щую из 1,0 г 5,5-ди- ю течение 5 мин при 100°С. После ох- метил-2-(2-оксифенил)-тиазолидин-4(3)- лаждени  из реакционной смеси вьщел - карбоновой кислоты, 7 мл пиридина и 3 мл ангидрида уксусной кислоты, выдерживают в течение 20 ч. Затем реакционную смесь упаривают, после чего 15 (73,3%), т.пл. 214-218 С. от остатка три раза отгон ют толуол, -101 (с 0,71, метило- |причем каждый раз примен ют по 20 мл последнего. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и петролейного эфира, В результате20 получают 0,9 г (67,5%) указанного
Пример 26. З-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-(п-толил)-тиазолидин-4(5)- карбонова  кислота.
К суспензии 2,51 г (10 ммоль) 5,5- диметил-2-(п толил)-тиазолидин-4(S)- карбоновой кислоты в 5,6 мл кип щей воды прибавл ют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь выдерживают в
етс  в осадок кристаллическое вещество , которое перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 2,15 г
вый спирт). М 293,3.
Рассчитано, %: N 4,77; S 10,93.
С jH ,,1ГОз S
Найдено, %: N 4,66; S 10,91.
ИК-спектр: 1732 см (CO).
соединени , т.пл. 214-216 С.
с/ +34° (с 0,47, хлороформ) М 337,18.
Рассчитано, %: N 4,13; S 9,40.
C,,H,
Найдено, %: N 4,00; S 9,33.
ИК-спектр: 1778 и 1760 (СО) и 1614 см (амид.).
Н-ЯМР-спектр: 1,28 и 1,58 (С-ме- зо бонова  кислота, тил); 1,73 (N-СОСНз); 2,29 (0-СОСНз); 0,47 г (2 ммоль) 5,5-диметил-2(3) Н-ЯМР-спектр: 1,35 (s, .ЗН, СН ,); 1,59 (s, ЗН, ); 1,81 (s, ЗН, NCOCHj); 2,30 (s, ЗН, аром. -СИ,); 4,58 (s, 1Н, Н-4); 6,23 (s, Ш, Н-2); 7,14-7,63 (мультигшет, 4Н, аром.).
Пример 27. З-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-фенилтиаз олидин-4(3)-кар3 ,36 (Ш); 4,47 (Н-4), 6,34 (Н-2).
Пример .25. З-Ацетил-5,5-ди- метил-З(Б)-(2,4-хлорфенил)-тиазолидин-4 (З)-карбонова  кислота.
5,5-Диметил-2-(2,4-дихлорфенил)- тиазолидин-4(8)-карбоновую кислоту суспендируют в 5,56 мл кип щей воды.
35
фенилазолидин-4(З)-карбоновой кислоты суспендируют в 5 мл пиридина, после чего суспензию охлаждают до температуры 5 С лед ной водой. Затем
Приготовленную суспензию смещивают
к суспензии прибавл ют по капл м 0,17 г ацетилхлорида. Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, а затем выпивают в 60 мл 2 н. раствора с 5,56 МП ангидрида уксусной кислоты,д серной кислоты, охлажденного водой смесь вьщерживают приблизительно в со льдом. Через 1 ч осадок отфильтро- течение 6 мин при 100°С, затем охлаж- вывают, промывают водой, а затем су- дают, после чего смесь разбавл ют шат. Продукт перекристаллизовывают прибавлением приблизительно 10 мл из этилового спирта посредством приводы . Кристаллическое вещество отфиль- .с бавлени  к раствору воды. В резуль- тровывают. Выход: 2,57 г (73,8%).Про- тате получают 0,38 г (70,3%) указанного соединени , т.пл. 216-217 С,
0(7 - 109 (с 0,686, метило- вьй спирт). М 270,3.
Рассчитано, %: N 5,18; 3 11,43. С нН nNOjS
Найдено, %: N 5,30; S 11,27. ИК-спектр: 1732 см- (СО); 1621 см (амид.).
дукт перекристаллизовывают из водного метилового спирта. Т.пл. 233-235 С.
Сс/7 -142°. М 350,08. Рассчитано, %: S 9,20.
50
Найдено, %: S 9,08.
ИК-спектр: 1738 (СО) .
Н-ЯМР-спектр: 1,27 (s, CHj); 1,37 (s, СНр; 1,56 (s, CHj); 1,60 (s,
CHij); 2,02 (N-СОСНз); 4,49 (s, H-4), 55 i,,62 (s, 3H, CH 3) ; 1,85 (s, 3H, 4,78 (s, H-4); 6,27 (s, H-2);,6-44NCOCH3); 4,60 (s, 1H, H-4); 6,24 (s,
(s, H-2), 7,60-8,00 (мультиплет, ЗН, аром.).
Н-ЯМР-спектр: 1,37 (s, ЗН, CBj);
1Н, Н-2); 7,30-7,75 (мультиплет, 5П, аром.).
Пример 26. З-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-(п-толил)-тиазолидин-4(5)- карбонова  кислота.
К суспензии 2,51 г (10 ммоль) 5,5- диметил-2-(п толил)-тиазолидин-4(S)- карбоновой кислоты в 5,6 мл кип щей воды прибавл ют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь выдерживают в
течение 5 мин при 100°С. После ох- лаждени  из реакционной смеси вьщел - (73,3%), т.пл. 214-218 С. -101 (с 0,71, метило-
етс  в осадок кристаллическое вещество , которое перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 2,15 г
течение 5 мин при 100°С. После ох- лаждени  из реакционной смеси вьщел - (73,3%), т.пл. 214-218 С. -101 (с 0,71, метило-
вый спирт). М 293,3.
Рассчитано, %: N 4,77; S 10,93.
С jH ,,1ГОз S
Найдено, %: N 4,66; S 10,91.
ИК-спектр: 1732 см (CO).
Н-ЯМР-спектр: 1,35 (s, .ЗН, СН ,); 1,59 (s, ЗН, ); 1,81 (s, ЗН, NCOCHj); 2,30 (s, ЗН, аром. -СИ,); 4,58 (s, 1Н, Н-4); 6,23 (s, Ш, Н-2); 7,14-7,63 (мультигшет, 4Н, аром.).
Пример 27. З-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-фенилтиаз олидин-4(3)-кар
фенилазолидин-4(З)-карбоновой кислоты суспендируют в 5 мл пиридина, после чего суспензию охлаждают до температуры 5 С лед ной водой. Затем
к суспензии прибавл ют по капл м 0,17 г ацетилхлорида. Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, а затем выпивают в 60 мл 2 н. раствора серной кислоты, охлажденного водой со льдом. Через 1 ч осадок отфильтро- вывают, промывают водой, а затем су- шат. Продукт перекристаллизовывают из этилового спирта посредством прибавлени  к раствору воды. В резуль- тате получают 0,38 г (70,3%) указанного соединени , т.пл. 216-217 С,
(s, 3H, CH 3) ; 1,85 (s, 3H, H3); 4,60 (s, 1H, H-4); 6,24 (s,
Н-ЯМР-спектр: 1,37 (s, ЗН, CBj);
i,,62 (s, 3H, CH 3) ; 1,85 (s, 3H, NCOCH3); 4,60 (s, 1H, H-4); 6,24 (s,
1Н, Н-2); 7,30-7,75 (мультиплет, 5П, аром.).
Пример 28. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-(4-ацетоксифенил)-тиазоли- дин-4(8)-карбонова  кислота.
1,5 г 5,5-диметил-2-(п-оксифенил)- тиазолидин-4(8)-карбоновой кислоты вьдерживают в течение 20 мин в смеси, состо щей из 15 мл пиридина и 3 мл ангидрида уксусной кислоты. Затем смесь упаривают. От остатка два раза отгон ют толуол, который каждый раз берут в количестве 30 мп. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и петролейного эфира. В результате получают 1,5 г (75%) соединени ,
указанного т.пл. 199-201 с. -61,7° (с 0,52, хлоро
форм). М 337,18.
Рассчитано %: N 4,12; S 9,43.
С f Il NOi-S.
Найдено, %: N 4,15; S 9,42.
ИК-спектр: 1734-1770 см- (СО).
Н-ЯМР-спектр: 1,30 и 1,51 (С-ме- тил); 2,27 (НСОСНз); 3,36 (ОН); 4,55 (Н-5); 6,45 (Н-2).
Пример 29. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-(п-фторфенил)-тиазолидин- 4(8)-карбонова  кислота.
5,1 г (20 ммоль) 5,5-диметил-2-(п- фторфенил)-тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты суспендируют в 11,2 мл кип щей воды, после чего к приготовленной суспензии прибавл ют по капл м 11,2м ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают в течение -5 при . После охлаждени  из реак ционной смеси выдел етс  в осадок кристаллическое вещество. В результате получают 5,83 г (98%) продукта.
Т
Раствор 1,17 г (5 ммоль) 5,5-ди- метил-2- |)енилтиазолидин-4(8)-карбоновой кислоты и 0,7 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана охлаждают до , после чего охлажденньй раствор при перемешивании смешивают с раствором хлорангидрида 2-(п-хлорфенокси)-изо- масл ной кислоты в 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем экстрагируют водой. Органическоторый перекристаллизсвывают из сме- ф серно-кислым маг45
си этилового спирта и диэтилового эфира. Т.пл. 193,5°С.
Ы -95,8° (с 0,62, метиловьй спирт). М 297,3.
Рассчитано, %: N 4,71; S 10,78.
C AN FNOjS.
Найдено, %: N 4,63; S 10,85.
ИК-спектр: 1735 см- (СО); 1626 см (амид.).
н-ЯМР-спектр: 1,37 (C-CH,,s, ЗН); 1,62 (С-СНз , S, ЗН); 1,85 (N-СОСНэ); ° 4,60 (Н-4, S, Ш); 6,24 (Н-2, з,.Ш); 7,05 (Н -З, Н 5, S, 2Н); 7,80 (Н -2, н -б, S, 2Н)..
Пример 30. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(5)-(5-нитрофурил-2)-тиазоли- 55 дин-4(5)-карбонова  кислота.
2,72 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2- (5-нитрофурил-2)-тиазолидин-4(S)нием , а затем упаривают. Сиропообразный продукт кристаллизуют из метилового спирта при добавлении воды, В результате получают 1,39 г (64%) указанного соединени , т.пл. 177-178 С.
12 О (с 0,9А, диметилсульфок сид). М 433,9.
Рассчитано, %: N 3,23; S 7,39; С1 8,17
C,tH 9ClNO S
Найдено, %: N 3,11; S 7,68; С1 8,14.
. ИК-спектр: 3017 и 2975 (СНз); 1740 (СО); 1609 (амид II) .
н-ЯМР-спектр: 1,32; 1,39; 1,44 и 1,55 (4 X 3s, СНз); 5,04 (s, 1Н, , Н-4); 6,25 (s, Ш, Н-2); 6,75-7,35 (мультиплет, 9 Н, аром.).
10
15
20
25
JQ 35
карбоновой кислоты раствор ют в 5,6 МП воды. Раствор нагревают на паровой бане до температуры , затем нагретый раствор смешивают с 5,6 МП ангидрида уксусной кислоты, после чего смесь дополнительно нагревают в течение 3 мин. После прибавлени  воды из реакционной смеси вьщел - етс  в осадок продукт (2,6 г, 84,3%). Исходное соединение получают в соответствии с описанным в примере 1. Т.пл. конечного продукта 191-194 С.
-315,8° (с 0,938, диме- тилсульфоксид). М 308,3.
Рассчитано, %: N 9,08; S 10,40.
C«H,,N.,0,S
Найдено, %: N 8,72; S 10,13.
ИК-спектр: 1740 см- (СО). н-ЯМР-спектр: 1,30 и 1,41 (СНр; 1,57 и 1,61 (CHj); 2,03 (NCOCH); 3,45 (ОН); 4,50 и 4,79 (Н-4); 6,37 и 6,71 (Н-2); 6,95; 7,16; 7,71 и 7,76 (аром.).
Пример 31. 3-(2-п-Хлорфе- ноксиизобутирил)-5,5-диметил-2(5)- фенилтиазолидин-4(5)-карбонова  кислота .
Раствор 1,17 г (5 ммоль) 5,5-ди- метил-2- |)енилтиазолидин-4(8)-карбоновой кислоты и 0,7 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана охлаждают до , после чего охлажденньй раствор при перемешивании смешивают с раствором хлорангидрида 2-(п-хлорфенокси)-изо- масл ной кислоты в 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем экстрагируют водой. Органичес ф серно-кислым маг
нием, а затем упаривают. Сиропообразный продукт кристаллизуют из метилового спирта при добавлении воды, В результате получают 1,39 г (64%) указанного соединени , т.пл. 177-178 С.
12 О (с 0,9А, диметилсульфок- сид). М 433,9.
Рассчитано, %: N 3,23; S 7,39; С1 8,17
C,tH 9ClNO S
Найдено, %: N 3,11; S 7,68; С1 8,14.
. ИК-спектр: 3017 и 2975 (СНз); 1740 (СО); 1609 (амид II) .
н-ЯМР-спектр: 1,32; 1,39; 1,44 и 1,55 (4 X 3s, СНз); 5,04 (s, 1Н, , Н-4); 6,25 (s, Ш, Н-2); 6,75-7,35 (мультиплет, 9 Н, аром.).
1
Пример 32. Метиловьй эфир 5,5-диметил 2(8)-(5-нитрофурил)-тиа- золидин-4(3)-карбоновой кислоты.
2,72 г (10 ммоль) 5.,5-диметил-2- (5-нитрофурил)-тиазолидин-4(S)-кар- боновой кислоты раствор ют при комнатной температуре в 50 мл метиловог спирта, после чего к полученному раствору прибавл ют при охлаждении эфирный раствор диазометана, приготоленный из 4,45 г (43,2 моль) нитрозо метилкарбамида. Реактив прибавл ют маленькими порци ми до тех пор, пока не останетс  желта  окраска. Спуст  примерно 1 ч, избыток диазометана разрушают прибавлением пары капель лей ной уксусной кислоты. В результате отгонки растворител  от реакционной смесиiполучают продукт в форме сиропорбразного вещества, окрашенног в бледно-желтьй цвет.
Масс-спектр: 286 (М) . М 285, 304
ИК-спектр: 1743 см (СО) (в квч) . Го(7 194 (с 0,670, хлороформ ) .
н-ЯМР-спектр: 1,3 (ЗН, C-CHj) 1,68 (ЗН, C-CHj) 3,8 (4Н, 0-СН 5,7 (1Н, Hj); 6,63 (1Н, 7,26 (1Н).
Пример 33. Получение драже с соответствующим предлагаемому биологически активным веществом, мг:
Биологически активное
веществоtOO ..
Картофельный крахмал 30
Молочный сахар50
Бела  желатина10
Натриева  соль карбоксиметилцеллюлозыi 1
Поливдо 2
Тальк36
Стеарат магни ,4
Коллоидна  двуокись
кремни 3
Двуокись титана1
Железоокисньй пигмент 2
Сахароза106
Углекисльм кальций 55
Биологически активное вещество гомогенизируют совместно со вспомогательными веществами, образующими  дро таблетки, смесь гранулируют и сушат, после чего из смеси спрессовывают таблетки. Полученные таблетки с помощью суспензионного способа покрывают слоем сахара.
Пример 34. Получение драже с соотвеТствуквцим предлагаемому биологически активным веществом,мг;
0
5
0
3800
5
5
0
18
Биологически, .активное вещество100
Молочньй сахар 21,5 Натриева  соль карбок- симетилцеллюлозы 15 Микрокристаллическа  целлюлоза100
Тальк11
Стеарат магни 4
Коллоидна  двуокись кремни 2
Полимер на основе акрилового эфира метакри- ловой кислоты0,3
Двуокись титана . 3 Железокисльй пигмент О,1 Биологически активное вещество гомогенизировали со вспомогательными веществами. Из смеси получают таблетки по 200 мг. Полученные таблетки снабжают пленочным покрытием.
Дл  определени  острой токсичности соединени  раствор ют в водном растворе углекислого натри , после чего приготовленные растворы ввод т в подопытных животных (CFPL-мыши, самки возрастом 40 сут) внутрибрюшинно (i, р.) или внутривенно (ijv).
В табл. 1 приведены некоторые характеристики LD u-значени .
Таблица 1
Характеризующие острую токсичность значени  достаточно высоки дл  того, чтобы возможно бьшо терапевтическое применение соединений.
Дл  исследовани  защищающего пе- х чень действи  соединени  ввод т в самцов CFY-крыс весом 200-240 г, которым в течение 18 ч не дают корма. Поражение печени вызывают экспериментально четьфеххлористым углеродом, ал- лиловым спиртом или галактозакином. При этом определ ют активность глута- мат-оксальацетат-трансаминазы (GOT) в сыворотке, содержание триглицеридов
1 14438
а также наблюдают гистологив печени,
ческую картину печени,
В не получавших корма животных ввод т поражающее печень вещество (1,5 г/кг четыреххлористого углерода р.о,; 0,75 г/кг галактозамина i.p.; 20 мг/кг аллилового спирта i.p.) а спуст  6 ч в животных ввод т внутри- брюшинно исследуемое соединение в зе 100 мг/кг.
В табл. 2 показаны данные по определению активности глутамат-оксаль- ацетаттрансминазы в сыворотке и содер- жаншо триглицеридов в печени.
1
Таблица 2
Контрольные животные
Четыреххлористый углерод СС14 Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 1 Четьфеххлористый углерод+соединение по примеру 2 Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 5 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 7 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 8 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 10
Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 6 Четыреххлористый углерод+соединение
по примеру 11 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 9 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 4
25
81,7+16
269,0+14
40t3 86+17
30
244,0+14 51+15
229,0t14 84t6
243,0±21 61±14
224,0+14 61+13
234,0+23 76+10
227,0+40 8Т±11
250,0+13 88+10
235,0+19 70+14
35
40
45
50
323,Qt34 83t19 55
241,0+21 114+24
0
20 Продолжение
л::::::: :
Четыреххлористьй углерод+Catergen (вещество дл  сравнени )
табл. 2
::::: ::з:
241,0±23 77i7
Q
5
5
0
5
0
5
0
5
Catergen: (+)-2-(3,4-диоксифе- нил-3,5,7-хромантирол (известное защищающее печень соединение).
В обработанной только четыреххло- ристым углеродом группе в результате поражени  ткани печени концентраци  GO-трансаминазы в сыворотке увеличиваетс  в 3,3 раза, причем это можно объ снить тем, что в сыворотке по вл етс  внутриклеточна  GOT. Соединение триглицеридов в печени повышаетс  в этой группе в 2,14 раза. Эти изменени  соответствуют степени некротических изменений, которые могут быть обнаружены на гистологическом срезе. При введении предлагаемых соединений активность СО-трансаминазы падает указанным в табл. 2 образом.
Действие примен емых в тесте соединений при отравлении, вызванном ал- лиловым спиртом.
Через 24 ч животных умерщвл ют, после чего определ ют активность глу- тамат-пируват-трансаминазы (ОГТ) в сыворотке. После введени  аллилово ;о спирта уровень GPT в сыворотке повышаетс  с 1,81+0,43 мкмоль/мл-ч до 4,16+1,63 мкмоль/кп-ч. Этот уровень понижаетс  благодар  введению 100 мг/кг соединени , соответствующего примеру 1, до 2,84+0,97 мкмоль/ /мл ч.
Действие примен емых в тесте соединений при отравлении, вызванном галактозамином.
Галактозамином в печени могут быть вызваны сопровождающийс  воспалительным  влением некроз и симптомы жировой дегенерации ткани. Подвергаемые исследованию соединени  ввод т внут- рибрюшинно в животных через 6 ч после отравлени  галактозамином. Благодар  соединени м,соответствующим примерам 1 и 2, уменьшаетс  количество паренхиматозных некрозов и т жесть изменений, характерных дл  галактозаминного гепатита.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных тиа- золидин-4(8)-карбоновой кислоты или
    2114А3800
    солей с щелочными или щелочно-зе- ьными металлами или ее сложных ов общей формулы
    .сн
    1
    R A
    3 СНз
    COORr
    (I)
    10
    гд по до
    гд
    де фурил-2, 5-нитрофурил-2,
    тиенил-2, 1-метилпирролил-2, бензофурш1-2, пиридил-3, пи- ридил-4, 2-метил-3-окси-5- оксимётилпиридил-4, инданил-5 оксиметил, свободный или мо- нозамещенный метилом, галогеном , нитро-, ОКСИ-, карбокси- ацетокси- или метилтиогруп- пой, или дизамещенный галогеном фенил, 2-карбокси-3,4- диметоксифенил или 3,5-дибром- 4-оксифенил;
    Rj водород, эквивалент щелочного или щелочно-земельного металла или С -С -алкил; R 3 водород или свободньй или замещенный 4-хлорфеноксигруп- пой С -С4-алканоил, при условии , что Rд.может означать
    ацетоксифенил, только когда R 3 означает ацетил,
    тличающийс  тем, что
    оединение общей формулы
    СНз
    HSx он
    (II)
    K HN - -COOH
    1
    0
    22
    где Кз имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы
    R,CHO,
    (III)
    0
    5
    20
    5
    30
    5
    R
    значегде R имеет указанные дл  .
    ни , кроме ацетоксифенил5 в случае, когда Rg водород ,
    Б воде или метиловом спирте или их смеси при температуре от комнатной до температуры кипени  реакционной смеси, или в случае, когда R - 4 алканоил, в растворе хлористого водорода в диэтиловом эфире при комнатной температуре, и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее перевод т в соль с щелочным или щелочно-земельным металлом, или в С -С -алкиловьш сложньй эфир, и/или целевой продукт, где Rsr водород, под- вер гают взаимодействию-с ангидридом или хлорангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде воды или пиридина, или в дихлорметане в присутствии третичного амина с получением целевого продуктад где R3 С -С4 алканоил, свободный или заме- щенньм 4-хлорфеноксигруппой, и в случае использовани  целевого продукта, где R 1 - оксифенил, и ангидрида уксусной кислоты с одновременным получением целевого продукта, где ацетоксифенил.
    1
SU864027696A 1985-06-18 1986-06-18 Способ получени производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров SU1443800A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU852388A HU200177B (en) 1985-06-18 1985-06-18 Process for producing thiazolidinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1443800A3 true SU1443800A3 (ru) 1988-12-07

Family

ID=10959103

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027696A SU1443800A3 (ru) 1985-06-18 1986-06-18 Способ получени производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров
SU864028509A SU1475905A1 (ru) 1985-06-18 1986-11-19 Производные тиазолидин-4S-карбоновой кислоты, обладающие способностью защищать печень

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028509A SU1475905A1 (ru) 1985-06-18 1986-11-19 Производные тиазолидин-4S-карбоновой кислоты, обладающие способностью защищать печень

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4775675A (ru)
EP (1) EP0206197A1 (ru)
JP (1) JPS6248672A (ru)
KR (1) KR870000312A (ru)
CN (1) CN86104085A (ru)
AR (1) AR241532A1 (ru)
BG (1) BG46457A3 (ru)
DD (1) DD259866A5 (ru)
DK (1) DK259386A (ru)
ES (1) ES8800919A1 (ru)
FI (1) FI862608A (ru)
GB (1) GB2177089B (ru)
GR (1) GR861517B (ru)
HU (1) HU200177B (ru)
IL (1) IL78942A0 (ru)
IN (1) IN165646B (ru)
NO (1) NO862408L (ru)
PH (1) PH22790A (ru)
PL (2) PL149453B1 (ru)
PT (1) PT82769B (ru)
SU (2) SU1443800A3 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5740492A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative
CN1030415A (zh) * 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
IT1223565B (it) * 1987-12-21 1990-09-19 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica
JP2726999B2 (ja) * 1988-06-22 1998-03-11 日研化学株式会社 イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
GB9026114D0 (en) * 1990-11-30 1991-01-16 Norsk Hydro As New compounds
EP0715853A1 (en) * 1991-01-10 1996-06-12 Transcend Therapeutics, Inc. Use of glutathione esters for the treatment of pulmonary diseases
US5747459A (en) * 1991-02-04 1998-05-05 Nestec, Ltd. Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue
US5849686A (en) * 1991-03-11 1998-12-15 Creative Biomolecules, Inc. Morphogen-induced liver regeneration
US5214062A (en) * 1992-04-08 1993-05-25 Clintec Nutrition Co. Method and composition for treating immune disorders, inflammation and chronic infections
US5430045A (en) * 1992-04-23 1995-07-04 Free Radical Sciences, Inc. Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia
US5447712A (en) * 1993-12-09 1995-09-05 Free Radical Sciences Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis
US6083966A (en) * 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
CA2344913A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
WO2000073269A2 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Regents Of The University Of Minnesota Nicotine receptor ligands
US6413999B1 (en) 1999-08-17 2002-07-02 University Of Saskatchewan Technologies Inc. Treatment for acute physical insult to the central nervous system
AU2003270473A1 (en) * 2003-09-09 2005-04-27 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
DE102004021658A1 (de) * 2004-05-03 2005-12-01 Rudy Dr. Susilo Kombinationspräparate enthaltend 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure
DK3190106T3 (da) 2005-04-04 2019-07-15 Univ Florida Desferrithiocinpolyether-analoger
NZ579994A (en) * 2007-03-15 2011-09-30 Univ Florida Desferrithiocin polyether analogues useful in the treatment of pathological conditions responsive to chelation or sequestration of trivalent metal
BR112014014544A2 (pt) 2011-12-16 2017-06-13 Univ Florida usos de análogos de 4'-desferritiocina
EA030611B1 (ru) * 2013-03-15 2018-08-31 Кэнсер Рисерч Текнолоджи, Ллк Способы и композиции для модуляции гамма-глутамилового цикла
CA2930966A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
CN107708693A (zh) 2015-04-27 2018-02-16 佛罗里达大学研究基金会 代谢程序化的金属螯合剂及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR923562A (fr) * 1946-02-01 1947-07-10 Tube électronique
CH540234A (de) * 1968-09-06 1973-08-15 Degussa Verfahren zur Herstellung von Penicillamin
ES381037A1 (es) * 1969-06-05 1973-07-01 Ferlux Acido tiazolidin dicarboxilico-2,4 y sus derivados y proce-dimiento para su obtencion.
DE2116629A1 (en) * 1971-04-05 1972-10-19 Institutul de Biochimie, Bukarest 4-thiazolidinecarboxylic acid derivs - with in vivo thiol liberating activity
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Robert E. Grahame (Jr.) Thiazoles, and their use as insecticides
US3947464A (en) * 1972-07-28 1976-03-30 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler Salts of phenylpropanolamine with thiazolidine carboxylic acids
DE2446100C3 (de) * 1974-09-26 1982-01-14 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
GB1473752A (en) * 1975-04-09 1977-05-18 Rexolin Chem Ab Composition of nitrofurans and its use in controlling formation of slime
FR2356423A1 (fr) * 1976-07-01 1978-01-27 Oeriu Simion Derives de l'acide thiazolidinecarboxylique, leur preparation et leur application comme medicaments
EP0045281B1 (de) * 1980-07-28 1985-05-08 Ciba-Geigy Ag Thiazolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент FR № 2464258, кл. С 07 D 277/06, опублик. 1981. Патент DE № 2410307, кл. С 07 D 277/06, опублик. 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES556135A0 (es) 1987-12-01
NO862408D0 (no) 1986-06-17
NO862408L (no) 1986-12-19
HUT41774A (en) 1987-05-28
US4775675A (en) 1988-10-04
DK259386A (da) 1986-12-19
GB2177089B (en) 1989-07-19
FI862608A (fi) 1986-12-19
BG46457A3 (en) 1989-12-15
IN165646B (ru) 1989-12-02
DK259386D0 (da) 1986-06-02
PL149453B1 (en) 1990-02-28
JPS6248672A (ja) 1987-03-03
KR870000312A (ko) 1987-02-17
AR241532A1 (es) 1992-08-31
GB8614616D0 (en) 1986-07-23
CN86104085A (zh) 1987-04-22
IL78942A0 (en) 1986-09-30
PT82769B (pt) 1988-04-21
PL148541B1 (en) 1989-10-31
FI862608A0 (fi) 1986-06-18
PT82769A (en) 1986-07-01
GR861517B (en) 1986-10-10
ES8800919A1 (es) 1987-12-01
PH22790A (en) 1988-12-12
SU1475905A1 (ru) 1989-04-30
DD259866A5 (de) 1988-09-07
EP0206197A1 (de) 1986-12-30
GB2177089A (en) 1987-01-14
HU200177B (en) 1990-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1443800A3 (ru) Способ получени производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров
US4238492A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids
US4752613A (en) Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds
SU657744A3 (ru) Способ получени производных 3,4-диметил-5-оксо-2,5дигидропиррола
US3629284A (en) Process for the preparation of 3-indolyl aliphatic acid derivatives
CS205047B2 (en) Method of producing novel 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives
US4116964A (en) 2-[(N-2-pyridylcarbamoyl)methyl]saccharin
JPH11500748A (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
SU805948A3 (ru) Способ получени -аминофосфонистыхКиСлОТ
SU976850A3 (ru) Способ получени производных 5-замещенных @ -пиронов
PL94252B1 (en) 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A]
AU2003209679B2 (en) Derivatives of alpha-phenylthiocarboxylic and alpha-phenyloxy-carboxylic acids useful for the treatment of diseases responding to PPARalpha activation
JPS6210508B2 (ru)
CS212758B2 (en) Method of preparing p-aminobenzoic acid derivatives and salts thereof
US4252807A (en) Fused pyrimidine derivatives and antiatherosclerotic methods of treatment with them
SU1409130A3 (ru) Способ получени производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей
SU1053743A3 (ru) Способ получени производных фенилуксусной кислоты или их солей
JPH04247082A (ja) 新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物
EP0002666B1 (de) 1,2-Benzisoxazolyloxy (bzw. thio) essigsäuren und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel die solche Verbindungen als Wirkstoff enthalten
SU1083909A3 (ru) Способ получени 6-замещенных производных пиранона
PT92633A (pt) Processo para a preparacao de derivados cetonicos do furano com accao anti-retroviral e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE69007572T2 (de) Chalkonderivate.
US3013069A (en) 2-(substituted-benzyl)-1, 3-propane-dicarboxylic acids
JP2974796B2 (ja) 置換β−ジケトンおよびそれを有効成分とする炎症性腸疾患治療剤
US3849446A (en) Chromone-3-carboxylic acids