JPH04247082A - 新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物 - Google Patents

新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物

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JPH04247082A
JPH04247082A JP3226177A JP22617791A JPH04247082A JP H04247082 A JPH04247082 A JP H04247082A JP 3226177 A JP3226177 A JP 3226177A JP 22617791 A JP22617791 A JP 22617791A JP H04247082 A JPH04247082 A JP H04247082A
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規スピロ〔４．５〕デ
カン化合物およびこれら化合物を含有する医薬品組成物
に関する。
【０００２】特に本発明は一般式：
【化２】 （式中、
【０００３】Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ａは
２から１０炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素基を
表わし、そして前記基は任意に二重結合を含みそして（
または）任意にヒドロキシ基により置換され、Ｙは酸素
原子または硫黄原子またはＣＨ２　基を表わし、Ｔは酸
素原子または硫黄原子を表わし、ＺはＣＨ−Ｒ７　基（
式中、Ｒ７　は水素原子または１から３炭素原子を含む
アルキル基を表わす）またはカルボニル基のいずれかを
表わし、
【０００４】Ｒ１　およびＲ３　は同時に水素原子を表
わすか、一緒に結合して（ＣＨ２　）ｎ　橋（式中、ｎ
は１か２である）を形成し、あるいはＲ１　はメチル基
をまた同時にＲ３　は水素原子を表わし、Ｒ２　および
Ｒ６　は同じかまたは異なり、そして各々は水素原子ま
たはメチル基を表わし、Ｒ４　およびＲ５　は同じかま
たは異なり、そして各々は１から６炭素原子を含む直鎖
または分枝アルキル基を表わす）を有するスピロ〔４．
５〕デカン化合物に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】当分野における先行技術は特に次の諸点
に代表される：フランス特許第１，４４１，５７５明細
書は式：
【化３】 （式中、ＲはなかんずくＡｒ−Ａ′−基（式中、Ａｒは
特にヒドロキシまたはアルキル基により一置換または二
置換されたフェニル基であり、Ａ′は特に−Ｏ−ＣＨ２
　−ＣＨ２　鎖である）を有するスピロ〔４．５〕デカ
ン化合物に関するものであり、
【０００６】特別薬物特許第４４６３Ｍ号明細書は、前
記化合物の鎮痛、消炎、および気管支リーシス特性、な
らびに炎症状態、気管支痙攣および痛みの治療薬として
の使用を述べている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】その構造、とりわけ置
換基Ｒを修飾すると本発明に係る化合物（Ｉ）を生ずる
が、後者は先行技術の最も近縁の化合物ともその化学構
造が違うだけでなく、後に例として示す薬理学的研究に
よって実証されるように、これらの薬理学的諸性質なら
びに療法上の使用においても相違する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】また本発明は一般式Ｉの
化合物の製造法に関するものであり、その特徴とすると
ころは一般式ＩＩ：
【化４】 （式中、Ｘ，Ａ，Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４，Ｒ５
　およびＲ６　は前に定義した通りであり、Ｗは塩素ま
たは臭素原子またはトシルオキシ基を表わし、Ｒは水素
原子または容易に加水分解しうる保護基、例えばアシル
化またはシリル化した基を表わす）を有する化合物を、
一般式ＩＩＩ：
【化５】 （式中、Ｙ，ＺおよびＴは前に定義した通りである）を
有する化合物と縮合させ、そしてＲが水素以外の基であ
れば、このようにして得られた化合物を加水分解すると
いう点にある。
【０００９】化合物ＩＩとＩＩＩの縮合は適当な溶媒、
例えばアセトニトリル、メチルエチルケトン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノールまたは
プロパノールの中で、８０から１２０℃の温度で、反応
の進行中に生ずる酸に対する受容体の存在下で行なうの
が特に有利である。受容体としては、例えばアルカリ金
属炭酸塩、トリエチルアミンまたはこの反応に用いる式
ＩＩＩの化合物の過剰が使われる。
【００１０】得られた化合物は溶離剤として、例えばＨ
３　ＣＣＯＯＣ２　Ｈ５　またはＣＨ２　Ｃｌ２　／Ｃ
Ｈ３　ＯＨを使用するシリカ（３５〜７０μ）上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、あるいは塩の形成お
よびその結晶化により精製できる。
【００１１】上記方法で用いる式ＩＩおよびＩＩＩの出
発原料は既知化合物のこともあれば、あるいは類似化合
物の製造に対して文献に記載された方法に従って公知の
物質からつくられる化合物のこともある。
【００１２】一般式Ｉの化合物は生理学上許容しうる酸
と塩を生成するが、この塩自体本発明に包含される。更
にまた、もし式Ｉ中のＲ１　がＲ２と異なり、そして（
または）Ｒ７　が水素原子以外の基であり、そして（ま
たは）Ａが分枝鎖であれば、問題とする個々の場合に応
じて一つ以上のキラリティーが存在し、その結果化合物
Ｉは鏡像体またはジアステレオ異性体の形をもつように
なる。これらもまた本発明の一部を構成する。
【００１３】本発明に係る化合物は貴重な療法上のまた
薬理学上の性質を具えている。特に、一面においてこれ
ら化合物は銅や内皮細胞により誘発される酸化的変性に
関して、試験管内または生体外でヒトＬＤＬ（コレステ
ロールの輸送をひき起こす低密度リポタンパク質）を保
護する能力をもち、また他方においてこれら化合物は容
器内で心臓細胞の酸化的壊死に対し保護効果を有するこ
とが実証された。
【００１４】現在のところＬＤＬの酸化的変性は、アテ
ローム性血管障害の形成と拡張における重要な機構を構
成するようである。また本発明に係る化合物の、とりわ
けＬＤＬに関する抗酸化剤特性は下記疾患：異常脂肪血
症、特に血管の合併症を防止するため、
【００１５】種
々の脳血管、冠状血管、抹消血管に局在化するアテロー
ム性動脈硬化、および膜脂質酸化が病気の始まりあるい
は増悪の役割を演じる諸症状、例えば虚血性心疾患、移
植された器官を含めた器官の再灌流、中枢または末梢神
経系の外傷性または変性による虚血性疾患、慢性または
急性炎症障害および自己免疫疾患、の治療薬としての使
用を可能にする。
【００１６】また本発明は活性成分として一般式Ｉの化
合物またはその生理学上許容しうる塩を、適当な製薬賦
形剤、例えばグルコース、乳糖、デンプン、タルク、エ
チルセルロース、ステアリン酸マグネシウムまたはカカ
オ脂と混合あるいは併合した状態で含有する医薬品組成
物に関する。
【００１７】これら医薬品組成物は一般にある剤形をと
り、５から２５０ｍｇの活性成分を含有しうる。
【００１８】これらは例えば錠剤、糖衣錠、軟質ゼラチ
ンカプセル、坐薬、注射用または飲用溶液の形をとるこ
とができ、そして問題とする場合場合に応じて、経口的
、直腸内または非経口的に５から５００ｍｇの投薬量で
１日１回か２回投与することができる。
【００１９】
【実施例】下記の例は本発明を説明するものであるが、
融点はＫｏｅｆｌｅｒホットプレート（Ｋ）または毛細
管（ｃａｐ．）を用いて測定した。 例　　１ （Ｒ，Ｓ）−８−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザス
ピロ〔４．５〕デカン
【化６】
【００２０】アセトニトリル２００ｍｌ中３−（３，５
−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ
）−２−ヒドロキシ−１−クロロプロパン６．５ｇ、融
点６８℃、および１−オキサ−２−オキソ−３，８−ジ
アザスピロ〔４．５〕デカン９ｇ、融点（Ｋ）２０２℃
、の懸濁液をヨウ化カリウム０．５ｇの存在下で２０時
間還流加熱する。
【００２１】反応が完了したならば、混合物を冷却し、
不溶の塩を濾別する。溶液を蒸発させ、残留物をＣＨ２
　Ｃｌ２　に溶かす。得られた溶液をＨ２　Ｏおよび１
０％ＮａＨＣＯ３　で洗浄する。蒸発後、シリカ上で溶
離剤としてＣＨ２　Ｃｌ２　／ＣＨ３　ＯＨ（９５／５
）を用いてクロマトグラフィーを行なう。溶離液を蒸発
させて４ｇの（Ｒ，Ｓ）−８−〔３−（３，５−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−３，
８−ジアザスピロ〔４．５〕デカンを１７０℃で融ける
（Ｋ）ベイジュ色結晶の形で得る。
【００２２】塩素化出発化合物はエピクロロヒドリンを
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシチオフ
ェノールとテトラヒドロフラン中で、触媒として
【化７
】 の存在下で反応させることにより調製する。
【００２３】例　　２ ８−〔３−（２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ
フェノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−３
，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン
【化８】 アセトニトリル３００ｍｌ中、５４℃で融ける（Ｋ）３
−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェノキ
シ）−１−ブロモプロパン５．０４ｇおよび１−オキサ
−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン
５ｇの溶液を、ヨウ化カリウム１．２ｇの存在下で２０
時間還流加熱する。反応が完結したならば、溶媒を減圧
下で蒸発し去り、残留物を１０％ＮａＨＣＯ３　および
ＣＨ２　Ｃｌ２　にとる。有機層をデカンテーションし
、水で数回洗浄する。
【００２４】溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカ３０
０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２　Ｃｌ２　
／ＣＨ３　ＯＨ（９３／７）系で溶離する。溶離液を蒸
発させることにより５．２ｇのアセチル化生成物を油の
状態で得る。
【００２５】この生成物４．５７ｇをエタノール１２０
ｍｌに溶かし、４Ｎ　　ＨＣｌ　　４７ｍｌと２時間還
流加熱することにより加水分解する。溶媒蒸発後、残留
物をＣＨ２　Ｃｌ２　および１０％ＮａＨＣＯ３　にと
り、有機相をデカンテーションし蒸発させる。
【００２６】溶離剤としてＣＨ２　Ｃｌ２　／ＣＨ３　
ＯＨ（９０／１０）を使用してシリカ２００ｇ上でのク
ロマトグラフィーにより精製し、続いて溶離液を蒸発さ
せることにより１５５℃で融ける（Ｋ）８−〔３−（２
，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシフェノキシ）プ
ロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザス
ピロ〔４．５〕デカンの結晶３．６ｇを得る。
【００２７】例３から例３７ 以下の表Ｉに掲げた例の化合物は、例１記載のように操
作を進めることにより調製した。 表　　Ｉ 式Ｉの化合物：
【化９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】 本発明化合物の製造に用いた出発原料を下記の表ＩＩお
よび表ＩＩＩに掲げる： 表　　ＩＩ 式ＩＩの化合物：：
【化１０】
【表６】
【表７】
【００２８】（＊　）調製法：
【化１１】 （２）　Ｔ．ＹＯＳＨＩＯＫＡ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３２，４２１−４２８（１９８９）
【化１２】 （４）　Ｊ．ＳＣＯＴＴ等、Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．５１，（５），２００−２０３，（１９７
４）に従ってつくられたアルコールのトシル化。 表　　ＩＩＩ 式ＩＩＩの化合物：
【化１３】
【表８】
【００２９】例３７ 薬理学的研究 動物およびヒトＬＤＬを使用して本発明化合物の作用を
実証した。硫酸銅によりまた家兎大動脈内皮細胞により
誘発されるＬＤＬの酸化的変性に関して、本発明化合物
の阻止活性を容器内で、またＷａｔａｎａｂｅ家兎への
経口投与後に実証した。化合物の活性は標準化合物とし
て使用したプロブコールおよびビタミンＥとの比較によ
り試験した。
【００３０】１．容器内研究 １．１．実験材料および方法 １．１．１．硫酸銅によるＬＤＬの変性
【００３１】ヒ
トＬＤＬを硫酸銅（５×１０−５Ｍまたは５×１０−６
Ｍ）存在下、試験化合物（１０−７Ｍから１０−４Ｍ）
の欠如あるいは存在下で２４時間インキュベーションす
る。
【００３２】インキュベーション後、ＬＤＬの酸化を寒
天ゲル上での電気泳動により、また脂質酸化の生成物の
一つ、即ちマロニックジアルデヒド（ＭＤＡ）の生成に
より評価する（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ　　Ｓ．，
Ｙｏｕｎｇ　　Ｓ．Ｇ．，Ｗｉｔｚｔｕｍ　　Ｊ．Ｌ．
，Ｐｉｔｔｍａｎ　　Ｒ．Ｃ．，およびＳｔｅｉｎｂｅ
ｒｇＤ．；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７７，６４１
−６４４，１９８６）。
【００３３】試験化合物の活性は、ＭＤＡの生成を試験
化合物欠如下で行なった対照実験と比較して５０％（Ｉ
Ｃ５０）だけ減少させる濃度を計算することにより評価
される。
【００３４】１．１．２．内皮細胞によるＬＤＬの変性
ヒトＬＤＬを家兎大動脈内皮細胞（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ
教授（ＵＳＡ）により提供されたＲＥＣＬ　　Ｂ４系）
の存在下に、また試験化合物（１０−７Ｍから１０−４
Ｍ）の欠如または存在下で２４時間インキュベーション
する。
【００３５】インキュベーション後、ＬＤＬの酸化を寒
天ゲル上での電気泳動により、また脂質酸化の生成物の
一つ、マロニックジアルデヒド（ＭＤＡ）の生成により
評価する（Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ　　Ｕ．Ｐ．，Ｐ
ａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ　　Ｓ．，Ｌｅａｋｅ　　Ｄ
．Ｓ．，Ｗｉｔｚｔｕｍ　　Ｊ．Ｌ．，およびＳｔｅｉ
ｎｂｅｒｇ．Ｄ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ　　８１，３８８３〜３８８７，１９８４）
。
【００３６】試験化合物の活性はＭＤＡの生成を試験化
合物の欠如下で行なった対照実験と比較して５０％（Ｉ
Ｃ５０）だけ減少させる濃度を計算することにより評価
される。 １．１．３．心臓細胞の酸化的壊死 ラット新生児の心臓細胞を培養においてから５日目と６
日目の間で使用する。遊離基を発生する酵素系ヒポキサ
ンチン（ＨＸ，１ｍＭ）およびキサンチンオキシダーゼ
（ＸＯ，１０ｍＵ／ｍｌ）により酸化的壊死を誘発させ
る。ＸＯ／ＸＨ
【００３７】添加後４時間で壊死を上澄中に遊離したシ
トゾルのα−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼ（
α−ＨＢＤＨ）活性の分光光度測定により評価する。 二つの標準化合物（プロブコールとビタミンＥ）および
本発明の代表的な３化合物（例１，例３および例４に相
当）を試験する。培地を新しく取り替えてから細胞をこ
れら化合物で実験の開始の１６時間前および１時間前に
処理する。実験開始時にこの処理を最後の１回行なう。
【００３８】１．２．結果 １．２．１．ＬＤＬの変性に及ぼす効果表ＡはＩＣ５０
値を掲げたもので、これは本発明化合物の試料および標
準化合物プロブコールおよびビタミンＥの試料について
得られたヒトＬＤＬの脂質酸化を抑制する能力を示す。 ＬＤＬの酸化の惹起は硫酸銅（Ｃｕ２＋）または内皮細
胞（ＥＣ）による二つの試験で行なった。
【表９】
【００３９】これらの結果は、硫酸銅および内皮細胞に
より誘発された変性に関してヒトＬＤＬを保護する能力
が、プロブコールまたはビタミンＥと比較して特に例１
、例３、例４、例５、例６および例３１の化合物におい
て一層大であることを明瞭に示している。
【００４０】硫酸銅（５×１０−６Ｍ）により誘発され
た酸化に関するＩＣ５０値が３×１０−７から８×１０
−７Ｍである化合物はこの試験においてプロブコールよ
り１０倍強力であり、内皮細胞を用いた試験に関しては
、２×１０−８Ｍから５×１０−８ＭのＩＣ５０値をも
つ化合物、とりわけ例１、例３、例４および例３２の化
合物はプロブコールより１００倍強力であることがわか
る。
【００４１】例１および例３の化合物の効果を図１およ
び図２により例として説明する。
【００４２】１．２．２．心臓細胞の酸化的壊死に及ぼ
す効果 表Ｂはヒポキサンチン／キサンチンオキシダーゼ系その
ものによる、あるいは次第に濃度を増加させた本発明化
合物の存在下で、あるいは標準化合物、プロブコールお
よびビタミンＥの存在下での前記系により誘発される心
臓細胞の壊死の係数をかかげたものである。
【００４３】例１、例３および例４の化合物（特に本発
明の代表的なもの）は１０−６Ｍおよび１０−５Ｍの濃
度で心筋細胞の酸化的壊死をそれぞれ８０％および９５
％以上減少させ、その活性がずっと弱くて１０−５Ｍま
で明らかでない標準化合物よりも明瞭にすぐれている。
【００４４】例１の化合物は１０−７Ｍの濃度から始ま
って特に５０％より大きい保護効果により区別される。 表　　Ｂ 心筋細胞の酸化的壊死に及ぼす効果
【００４５】
【表１０】
【００４６】壊死係数１００は上澄液中のα−ＨＢＤＨ
のシトゾル含量が４時間で４３．６±１．０％遊離する
ことに相当する。
【００４７】これらの結果は平均±ｓｅｍ（４≦ｎ≦５
、１実験当り３回繰り返し）の形で表わしてある。これ
らの
【００４８】結果は図３のグラフに表示してある。
【００４９】２．生体外の研究 ２．１．実験材料および方法 体重３ｋｇから５ｋｇの範囲のＷａｔａｎａｂｅ家兎（
遺伝的に高脂肪血症をもつ家兎）を用いる。これら動物
を試験化合物の担体で（対照群）あるいは試験化合物１
０、５０および２５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３日間経
口的に処理する。
【００５０】処置が完了したならば、動物のＬＤＬを超
遠心により調製し、硫酸銅（５×１０−６Ｍ）で酸化す
る。ＬＤＬの脂質酸化を硫酸銅と種々な時間（２から２
４時間）でインキュベーションした後ＭＤＡ生成を測定
することにより評価する。２．２．結果
【００５１】表
Ｃは、対照動物に由来するＬＤＬならびに種々な用量の
例１、例３および例３１の化合物であるいはプロブコー
ルで処置した動物に由来するＬＤＬの硫酸銅とのインキ
ュベーション時間に応じたＭＤＡ生成値を掲げたもので
ある。 表　　Ｃ ＭＤＡ生成（ｎＭ／タンパク質ｍｇ）
【表１１】
【００５２】これらの結果ならびに図４に例示された結
果によると、プロブコールで処置したＷａｔａｎａｂｅ
家兎のＬＤＬの酸化は、対照動物のそれと比較して約２
時間遅れている。
【００５３】プロブコールとは著しく違って、同じ実験
条件下で例１、例３および例３１の化合物は硫酸銅によ
り誘発されるＬＤＬの酸化を５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量
から抑制する。例３の化合物は１０ｍｇ／ｋｇ／日の用
量から出発して特に効果的である（表Ｃ参照）。
【００５４】３．結論 ここに報告した結果は、一方においては本発明化合物が
ヒトＬＤＬの酸化的変性に関してプロブコールおよびビ
タミンＥよりもはるかに効果的に容器内でヒトＬＤＬを
保護し、また他方では動物へこれら化合物を経口投与し
たときプロブコールと比較してはるかに長い作用持続時
間でＬＤＬを非常に良く保護することを実証している。
【００５５】更にまた、本発明化合物は容器内で誘発さ
せた酸化的壊死に関してプロブコールおよびビタミンＥ
よりもずっと効果的に心臓細胞を保護する。
【図面の簡単な説明】
【図１】例１および例３の化合物が硫酸銅ＣｕＳＯ４　
（５×１０−６Ｍ）によるＬＤＬの酸化を標準化合物プ
ロブコールと比べて効果的に抑制することを示すグラフ
。
【図２】例１および例３の化合物が内皮細胞によるＬＤ
Ｌの酸化を標準化合物プロブコールと比べて効果的に抑
制することを示すグラフ。
【図３】例１、例３、および例４の化合物が心筋細胞の
酸化的壊死を標準化合物ビタミンＥおよびプロブコール
と比較して効果的に減少させることを示すグラフ（キサ
ンチンオキシダーゼ１０ｍＵ／ｍｌ，ヒポキサンチン１
ｍＭ）。
【図４】例１の化合物がＷａｔａｎａｂｅ家兎ＬＤＬ変
性を標準化合物プロブコールと比較して効果的に抑制す
ることを示すグラフ（２５０ｍｇ／ｋｇ／日、３日間）
。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ａは２か
    ら１０炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素基を表わ
    し、そして前記基は任意に二重結合を含みそして（また
    は）任意にヒドロキシ基により置換され、Ｙは酸素原子
    または硫黄原子またはＣＨ２　基を表わし、Ｔは酸素原
    子または硫黄原子を表わし、ＺはＣＨ−Ｒ７　基（式中
    、Ｒ７　は水素原子または１から３炭素原子を含むアル
    キル基を表わす）またはカルボニル基のいずれかを表わ
    し、Ｒ１　およびＲ３　は同時に水素原子を表わすか、
    一緒に結合して（ＣＨ２　）ｎ　橋（式中、ｎは１か２
    である）を形成し、あるいはＲ１　はメチル基をまた同
    時にＲ３　は水素原子を表わし、Ｒ２　およびＲ６　は
    同じかまたは異なり、そして各々は水素原子またはメチ
    ル基を表わし、Ｒ４　およびＲ５　は同じかまたは異な
    り、そして各々は１から６炭素原子を含む直鎖または分
    枝アルキル基を表わす）、を有するスピロ〔４．５〕デ
    カン化合物、ならびにもし存在する場合にはこれらの対
    応する鏡像体およびジアステレオ異性体。
  2. 【請求項２】　　請求項１記載の化合物と適当な酸との
    生理学上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】　　（Ｒ，Ｓ）−８−〔３−（３，５−ジ
    −ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−
    ２−ヒドロキシプロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−
    ３，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン。
  4. 【請求項４】　　８−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
    ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル〕−１
    −オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ〔４．５
    〕デカン。
  5. 【請求項５】　　８−〔５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
    ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル〕−１
    −オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ〔４．５
    〕デカン。
  6. 【請求項６】　　８−〔５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
    ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）−ペンチル〕−１
    −オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ〔４．５
    〕デカン。
  7. 【請求項７】　　８−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
    ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）−プロピル〕−１
    −オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ〔４．５
    〕デカン。
  8. 【請求項８】　　８−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
    ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−３，３−ジメ
    チルプロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−３，８−ジ
    アザスピロ〔４．５〕デカンおよびその塩酸塩。
  9. 【請求項９】　　活性成分として請求項１から請求項８
    のいずれか１項に記載の化合物を適当な製薬賦形剤と共
    に含有してなる医薬品組成物において、異常脂肪血症、
    アテローム性動脈硬化、および膜脂質酸化が疾患の開始
    および（または）憎悪の役割を演ずる病状の治療に特に
    適した形で提供される上記組成物。
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