JPS6210508B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なイソキノリン酢酸、および糖
尿病からおきる慢性の併発症、とくに糖尿病性白
内症の治療に有効なそれらの誘導体、これらの化
合物を含有する薬剤組成物、およびこれらの化合
物による糖尿病性白内症の治療方法に関する。 今までに、様々な試みが新しい抗糖尿病薬を得
るためになされた。一般に、この努力は、新しい
有機化合物とくにスルホニル尿素の合成、および
経口投与した場合に、血糖値を十分に低くする力
価の決定に注がれた。しかしながら、たとえば糖
尿病性白内障、神経痛、網膜症等の糖尿病の慢性
併発症を予防したり、緩和したりする有機化物の
効果についてはあまり知られていない。米国特許
第3821383号には、１・３−ジオキソ−1H−ベン
ゾ〔ｄ、ｅ〕−イソキノリン−２（3H）−酢酸の
ような、アルドース還元酵素抑制剤、および前記
症状の治療に有効な誘導体が記載されている。こ
れらのアルドース還元酵素阻害剤はアルドース還
元酵素の働きを阻止する。該アルドース還元酵素
は、人体や他の動物体内で主としてグルコースや
ガラクトース等のアルドースの、ソルビトールや
ガラクチコール等のポリオールへの還元を調節し
ている。このようにして水晶体中のガラクトース
系物質や、水晶体、末梢神経網および種々の糖尿
病患者の腎臓中のソルビトール等の望ましくない
蓄積を防いだり減らしたりできる。水晶体の透明
度の消失を伴う白内障形成過程においては、目の
水晶体中にポリオールが存在することが知られて
いるので、これらの化合物は、アルドース還元酵
素を阻害することにより、慢性の糖尿病併発症、
とくに視寛器官上に、治療上の効果を有する。 本発明は、慢性の糖尿病併発症とくに糖尿病性
白内障を予防または緩和する治療薬として有効
な、新規なアルドース還元酵素阻害剤に関する。
とくに、本発明の化合物は、一般式

【式】

【式】 および 〔式中、Ｒは、水素、炭素数１ないし３のアルキ
ルよりなる群から選ばれ：R₁は−CH₂Xおよび−
OCH₂Xよりなる群から選ばれ：R₂は−CH₂X；
R₃は−Ｘおよび−CH₂Xよりなる群から選ばれ；
R₄はメチルであり、ここでＸはクロルフエニル
またはジクロルフエニルである。〕の新規なイソ
キノリン酢酸、およびそれらの医薬として適当な
塩である。 Ｒは、水素、またはメチルが好ましい。 重要な化合物群は、一般式の化合物で、これ
らはR₁が、−OCH₂Xまたは−CH₂X、ここでＸは
３・４−ジクロロフエニル、Ｒは、好ましくは水
素である化合物である。 さらにまた重要な化合物群は、一般式で表わ
され、特にR₂は−CH₂X、Ｘは４−クロロフエニ
ルであり、好ましくはＲは水素である化合物であ
る。 また、一般式で表わされ、特にR₃はＸまた
は−CH₂Xで、Ｘは４−クロロフエニルまたは
３・４−ジクロロフエニルであり、殊にＲは水素
である化合物も重要である。 さらに、本発明には、医薬として適当な担体
と、糖尿病性白内障の治療に有効な量よりなる一
般式、、またはの化合物を含有する薬剤組
成物も包含される。これら薬剤組成物として使用
するのに有効な化合物は、Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₄
およびＸについて好ましい置換基として前記した
ものを有する。薬剤組成物の有効な形態は、点眼
用製剤としてである。 さらに、本発明は、糖尿病性白内障の治療方
法、すなわち、一般式、、またはの化合
物、好ましくは、置換基Ｒ、R₁、R₂、R₃、R₄ま
たはＸは前記したものを有する化合物の治療に必
要な有効量を患者に投薬する方法も包含する。 一般式、、の化合物は、Bull.Soc.Chim.
Fr.、1970、1143に見られるように、公知の特定
の２−R₄−１−オキソ−３−インダン酢酸より
容易に合成される。ここで、これら出発物質は、
２−フエニル−ブタン−１・３−ジカルボン酸よ
り合成される（Swan、J.Chem.Soc.1955
1039）。適当なジカルボン酸を、強酸たとえば濃
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸等の存在
下、約75℃から約150℃に、好ましくは、約90℃
から120℃に、12から30時間、好ましくは20から
24時間加熱する。 一般式の化合物の合成法は、反応図Ａを引用
して例証される。 R₁が−Ｏ−CH₂Xである一般式の化合物は、
始めに、２−R₄−１−オキソ−３−インダン酢
酸(1)を、炭素数１ないし３のアルキルを有するそ
れらの低級アルキルエステルに、エステル化の常
套手段で、たとえばジアゾアルカンと反応させる
か、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の触媒
量の存在下適当なアルコールと加熱する等して合
成される。たとえばメチルエステルは、２−R₄
−１−オキソ−３−インダン酢酸を、ジアゾメタ
ンとジエチルエステルやイソプロピルエステル等
の不活性有機溶媒中、約−10℃から約20℃、好ま
しくは約０℃から10℃で反応させることにより合
成される。 ２−R₄−１−オキソ−３−インダン酢酸のア
ルキルエステル(2)は次に、アルキル化窒素、好ま
しくはｎ−ブチル窒素か、イソアミル窒素と反応
させ、１・２−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−
R₄−１−オキソ−４−イソキノリン酢酸のアル
キルエステル(3)にする。反応は、一般に炭素数１
ないし４のｎ−アルカノール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサミド等の極性の有機溶
媒中、アルカリ金属アルコキシドの存在下で実施
される。好ましい溶媒はメタノールであり、好ま
しいアルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムま
たはカリウムメトキサイドである。反応は、一般
に約０℃ないし80℃、好ましくは約20℃ないし30
℃で実施される。 １・２−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−R₄
−１−オキソ−４−イソキノリン酢酸アルキルエ
ステル(3)を、適当な置換ベンジルハライド、
ClCH₂X、またはBrCH₂Xと、ここでＸは前記し
たとおりであり、アルカリ金属アルコキシド、水
酸化物、水素化物等の塩基の存在下、好ましくは
カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アル
コキシドであるが、反応させる。反応は、一般に
約10℃ないし80℃、好ましくは約20℃ないし30℃
で、炭素原子数１ないし４のｎ−アルカノール、
好ましくはメタノールやエタノールであるが、ま
たはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ベンゼン、ジオキサン等のエーテル、および
テトラヒドロフラン等の有機溶媒中実施される。
このようにして得られた一般式のアルキルエス
テル(4)は、たとえばアルカル金属水酸化物の存在
下、水溶液中、約０℃ないし約70℃、好ましやは
約20℃ないし35℃で塩基により加水分解されて、
容易に遊離酸(5)になる。 R₁が−CH₂Xである一般式の化合物は、遊離
酸の反応により合成される。すなわち、２−R₄
−１−オキソ−３−インダン酢酸(1)をアルカリ窒
素と、前述した条件のもとで、アルキルエステル
(2)に転化して(3)にする。 好ましくはｎ−アルカノール溶媒を使用して
１・２−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−R₄−
１−オキソ−イソキノリン酢酸(6)にする。後者を
三塩化リンや三臭化リン等の三ハロゲン化リンと
反応させると、１・２−ジヒドロ−３−R₄−１
−オキソ−４−イソキノリン酢酸(7)ができる。反
応は、中性有機溶媒中、好ましくは、酢酸エチル
等の低級アルキル酢酸エステル中、約50℃から
120℃で好ましくは約60℃から90℃で実施され
る。望ましい温度範囲で、１ないし３時間の比較
的短い反応時間では、目的とする１・２−ジヒド
ロ−３−R₄−１−オキソ−４−イソキノリン酢
酸(7)の生成が認められるだろう。比較的長時間、
たとえば14ないし24時間加熱すると、さらに反応
して１−ハロ−３−R₄−４−イソキノリン酢酸
(9)（反応図Ｂ）が生成し、もつと詳しくは後述す
るが、それは、一般式との化合物を合成する
のに有用である。R₁が−CH₂X(8)である一般式
の化合物は、１・２−ジヒドロ−３−R₄−１−
オキソ−４−イソキノリン酢酸(7)を、適当な置換
ハロゲン化ベンジル、ClCH₂X、またはBrCH₂X
と、式中Ｘは前述したものであるが、たとえばハ
ロゲン化ナトリウム等のアルカリ金属ハロゲン化
物のような塩基の存在下、反応させると生成す
る。反応は、ジメチルホルムアミド、トルエン、
キシレン等の有機溶媒中、約50℃から150℃で、
好ましくは、100℃から120℃の温度で実施され
る。 一般式との化合物は、２−R₄−１−オキ
ソ−３−インダン酢酸(1)から、１・２−ジヒドロ
−２−ハイドロキシ−３−R₄−イソキノリン酢
酸(6)を経由して、(1)とアルキル窒素を前述したよ
うに反応させて合成される。 前述したごとく、１・２−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシ−３−R₄−イソキノリン酢酸(6)は、三塩
化リンや三臭化リンのような三ハロゲン化リン
と、50℃から120℃、好ましくは、60℃から90℃
で、中性有機溶媒中好ましくは、酢酸エチルのよ
うな酢酸の低級アルキルエステルの存在下、比較
的長時間、たとえば14から24時間加熱することに
より、直接、１−ハロ−３−R₄−４−イソキノ
リン酢酸(9)に転化する。一方、同一条件下で、１
ないし３時間の比較的短時間で反応を実施すれ
ば、１・２−ジヒドロ−３−R₄−１−オキソ−
４−イソキノリン酢酸(7)が得られる。１−ハロ−
３−R₄−４−イソキノリン酢酸(9)は、１・２−
ジヒドロ−３−R₄−１−オキソ−４−イソキノ
リン酢酸(7)を、オキシ塩化リンやオキシ臭化リン
等のオキシハロゲン化リンと、酢酸エチルのよう
な低級アルキル酢酸の有機溶媒中約50℃から、約
150℃で好ましくは約100℃から約120℃で反応さ
せて得られらる。 次に、一般式(10)の化合物は、１−ハロ−３−
R₄−４−イソキノリン酢酸(9)と、適当な置換Ｎ
−メチルベンジルアミンと反応させることにより
得られる。反応は、一般にジオキサンやテトラヒ
ドロフラン等のエーテル、または、ジメチルホル
ムアミドやトルエン等有機溶媒中、約50℃から
150℃で、好ましくは溶媒の還流温度で実施され
る。 R₃が−Ｘ(11)または−CH₂X(12)である一般式の
化合物は、それぞれ適当に置換されたフエノール
またはベンジルアルコールと、１−ハロ−３−
R₄−４−イソキノリン酢酸(9)を、塩基の存在
下、好ましくはナトリウムまたはカリウムｔ−ブ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシド等の存在
下、反応させることにより合成される。反応は、
一般にジメチルホルムアミド、トルエン、キシレ
ン等の有機溶媒中、約50℃から150℃で、好まし
くは約100℃から120℃の温度で実施される。 Ｒが、炭素原子数１ないし３のアルキルである
一般式、、の化合物は、遊離酸から、エス
テル化の常套手段で、たとえば適当なアルコール
と、触媒としての酸の存在下反応させるか、適当
なジアゾアルカンと反応させることにより容易に
製造される。 医薬として適当な塩は、Ｒはハロゲンである一
般式、、の化合物から、カルボキシ基の水
素を、適当な陽イオンと交換する等の常套手段
で、容易に合成しうる。このように、これらの塩
は、イソキノリン酢酸を望ましい医薬として適当
な陽イオンの水溶液、例えば水酸化物、または炭
酸塩の溶液等で処理し、生成した溶液を、好まし
くは減圧下で蒸発乾固する。別法として、一般式
、、のカルボン酸の低級アルカノール溶液
を、望む金属アルコキサイドと混合し、溶液を蒸
発乾固する。医薬として適当な塩は陽イオンとし
て、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、カル
シウムまたはマグネシウムであるがこれらに限定
されない。さらに、本発明の一般式との化合
物は、医薬として適当な酸と反応して、例えば塩
酸塩、臭素酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸
塩、シユウ酸塩、クエン酸塩等と反応して酸付加
塩をつくる。明細書中、および特許請求の範囲中
の医薬として適当な塩の用語の定義は、本発明の
化合物の金属塩、ならびに前記したごとく、酸付
加塩の両方を包含する。 一般式、、の新規なイソキノリン酢酸
は、アルドース還元酵素抑制剤として使用され、
糖尿病に付随する慢性併発症の治療、とくに糖尿
病性白内障の治療上の効果を有する。明細書およ
び特許請求の範囲で使用する治療とは、それら症
状の予防および軽減の両方を包含して意味する。
糖尿病性白内障の治療に、本発明の化合物は、伝
統的な薬学方法に従つて調剤され、眼薬の形態
で、治療を必要とする患者の眼に投薬される。た
とえば“Remingtons′ Pharmaceutical
Sciences”第15版、1488〜1509ページ（Mack
Publishing Co.、Easton、Pa.）参照。眼薬は、
一般式、、の化合物か、それらの医薬とし
て適当な塩を、医薬として適当な溶液、懸濁液、
または軟膏の中に、0.1から５％重量、好ましく
は0.5から２％の濃度で含有する。どの化合物を
用いるかとか、治療される患者の症状等により、
必然的に濃度を種々変化させる必要を生じ、治療
する責任を有する者が、個々の患者に最も適する
濃度を決めるであろう。眼薬は、所望ならば、成
分を追加して、たとえば防腐剤、緩衝液、等張化
剤、抗酸化剤、安定剤、非イオン性湿潤剤、清澄
化剤：粘性増加剤等を含有する減菌した水溶液の
形態のものが好ましい。好ましい緩衝液には、PH
を約６ないし８、好ましくは７から7.5の間に保
持するのに十分な量の硼酸、炭酸水素ナトリウム
およびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウ
ム、酢酸ナトリウム、亜リン酸ナトリウム等を包
含する。好ましい強化剤には、デキストラン40、
デキストラン70、デキストローゼ、グリセリン、
塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナト
リウム等で、ここで目薬液の塩化ナトリウムの当
量は、0.9プラスマイナス0.2パーセントの範囲で
ある。好ましい抗酸化剤、および安定化剤は、亜
硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、チオ硫
酸ナトリウム、チオ尿素等である。好ましい湿潤
剤および清澄化剤は、ポリソルベート80、ポリソ
ルベート20、ポロキサマー（poloxamer）282と
チロキサポール（tyloxapol）である。好ましい
粘性増加剤は、デキストラン40、デキストラン
70、ゲラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロー
ス、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタ
ム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル
セルロース等である、眼薬製剤は、患者の目に、
従来からの方法たとえば点眼液として、または、
眼薬による目の洗滌等で投与される。 本発明の化合物の、アルドース還元酵素阻害剤
としての、糖尿病性白内障の治療薬としての効果
は、標準的薬理試験により決定される。この試験
とは、たとえば、アルドース還元酵素を分析し
て、酵素の活性を阻害する力価を測定する方法で
あり、米国特許第3821383号の手順に従うか、
Hayman他、J.Biol.Chem.240 877（1965）の手
順による。本発明の化合物の活性はこの試験法に
基づくが、また適当な濃度での他の標準的薬理試
験法を行つたときにもアルドース還元酵素として
の効果がわかる。たとえば急性ストレプトゾトシ
ン症（すなわち糖尿病）ラツトの座骨神経中のソ
ルビトールの蓄積を減ずるか、阻害する活性を測
るか、慢性のストレプトゾトシン減少糖尿病ラツ
トの座骨神経中、および水晶体中のすでに高まつ
ているソルビトールの値を下降させる力価を測定
するか、急性ガラクトース性ラツトの水晶体中の
ガラクチコールの形成を予防するか、阻害する力
価を測定するか、慢性ガラクトース性ラツトの白
内障形成を遅らせるか水晶体の不透明な濁りを減
少させる力価を測定する等の試験である。 本発明の化合物は、他の慢性糖尿病併発症、た
とえば網膜症、神経症等の治療にも有効性がある
と期待できる。本発明の化合物を、これらの症状
の治療に用いるには、単独で、または薬剤的に許
容しうる担体または希釈剤と共に、患者の体重当
り、１日５ないし250mg／Kgの投薬量で投与す
る。しかしながら、治療する患者の症状により投
薬量を変えたり、特別な化合物を用いたりする必
要が生じるが、医者が、どんな場合も個々の患者
の適切な投与量を決めるべきである。この場合
に、適切な薬剤担体や希釈剤とは、不活性の固体
の希釈剤、充てん剤、滅菌水溶液または懸濁液、
その他一般的な薬剤的手段に適した有機溶媒であ
る。次に、この薬剤は経口または非経口的に種々
な投薬形態で容易に投与される。もし望むなら
ば、薬剤組成物は、賦形剤、香料、経合剤等の他
の成分を含有してもよい。 本発明は、次の実施例で説明される。しかしな
がら、本発明は、これらの実施例の特定な範囲の
みに限定されるものでないことがわかるであろ
う。次の実施例中、温度はすべて摂氏度である。 実施例 １ ２−メチル−１−オキソ−３−インダン酢酸 ２−フエニルブタン−１・３−ジカルボン酸
（Swan、J.Chem.Soc.、1955、1039）（20.0ｇ、
90.0ｍmol）を濃硫酸300mlに溶かし、100゜で24
時間加熱する。温溶液を１Kgの氷中に注ぎ、混合
物を250mlのエーテルで５回抽出する。エーテル
層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後
ロ過し、真空乾燥すると、薄黄色のシロツプ14.6
ｇ（79％）ｍ／e222が得られる。NMRスペクト
ルは２−メチル置換基について示される単一上昇
二重線によつて証明される、１つの主な異性体の
存在および少量の他の三種の異性体の存在を示し
た。 実施例 ２ ２−メチル−１−オキソ−３−インダン酢酸メ
チル 固体の２−メチル−１−オキソ−３−インダン
酢酸（1.00ｇ．、4.9ｍmol）を０℃でＮ−メチル
−N′−ニトロ−Ｎ−ニトログアニジン（3.16
ｇ．、14.7ｍmol）（Aldrich）と25mlのエーテル中
7.5mlの40％水酸化カリウムからつくつた過剰な
ジアゾメタンのエーテル溶液に加える。45分後、
酢酸を未反応のジアゾメタンが放出するまで十分
に加える。溶液を、50mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ムで２回洗い、50mlの塩水で２回洗う。硫酸マグ
ネシウムで乾燥してロ過し、真空蒸留すると、
1.055ｇ（99％）の固体mp70〜72℃になる。ヘキ
サンで再結晶すると、mp74〜76℃の物質を得
る。 実施例 ３ １・２−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−オキシ−４−イソキノリン酢酸メチル 鮮黄色の２−メチル−１−オキソ−３−インダ
ン酢酸メチル（0.844ｇ．、3.87ｍmol）とｎ−ブ
チル窒素（1.1ml．、9.7ｍmol）〔W.A.Noyes、
Org.Syn.、Col.Vol.、108（1943）〕を５％のナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（1.2ml．、
2.6ｍmol）を加えながらかき混ぜる。25mlのエー
テルをこの赤褐色溶液に加え、次に1N−塩酸を
加えてPH３−４にすると、表題化合物が沈澱す
る。これを水とエーテルで洗い乾燥する。0.40ｇ
（42％）mp.185−190℃。 実施例 ４ ２−（３・４−ジクロロベンジルオキシ）−１・
２−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソ−４−
イソキノリン酢酸 １・２−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−オキソ−４−イソキノリン酢酸メチル
（0.300ｇ．、1.21ｍmol）の２mlエタノール懸濁液
を、カリウムｔ−ブトキシド（0.136ｇ．、1.21ｍ
mol）（Aldrich）と反応させる。固体を加熱して
溶かす。室温に冷やして塩化３・４−ジクロルベ
ンジル（0.130ml．、1.21ｍmol）（Pfaltz and
Bauer）を加え、混合物を一晩撹拌する。真空蒸
留して残留物を得る。酢酸エチル／ヘキサンで処
理してロ過する。この母液を真空蒸留すると固体
の粗製エステル（256mg．、52％、mp90−94）が
得られ、これは１当量の水酸化ナトリウムを有す
る５：１ジオキサン：水の6.3ml中で24時間する
と加水分解される。1N塩酸で酸性化してロ過す
ると、表題化合物が得られる。215mg．、全量の45
％、mp222℃（分解）。 実施例 ５ １・２−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−オキソ−４−イソキノリン酢酸 ２−メチル−インダン−１−オン−３−酢酸
（1.00ｇ．、4.90ｍmol）を10mlのメタノールに溶
かし、ｎ−ブチル窒素（W.A.Noyes、Org.Syn.
Col.Vol.、p108、1943）（1.38ml、12.20ｍ
mol）と室温で撹拌する。その間4.5mlのメタノー
ル（9.8ｍmol）中５％ナトリウムメトキサイド
4.5mlを加える。溶液は、オレンジ赤色になり、
エーテル（50ml）で希釈してロ過すると、明るい
オレンジ色の沈澱物が得られる。固体を水に入
れ、6Nの塩酸で酸性化すると、表題化合物が沈
澱する。0.76ｇ（67％）ジオキサン／ヘキサンよ
り再結晶するとmp198−200℃の物質が得られ
る。 実施例 ６ １・２−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソ−
４−イソキノリン−酢酸 30mlの酢酸エチルに溶かした１・２−ジヒドロ
−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−イソキノリ
ン酢酸（4.0ｇ．、17.2ｍmol）に、三塩化リン
（1.5ml．、17.2ｍmol）を０゜で反応させる。混合
物を80℃に1.5時間加熱して100ｇの氷水に注ぎ、
16時間撹拌してロ過すると、淡黄色の粗製物が得
られる。3.307mg（89％）mp280−295℃。酢酸で
再結晶すると、分析的に純粋な物質を生成する。
mp295−300℃。 実施例 ７ ２−（３・４−ジクロロベンジル）−１・２−ジ
ヒドロ−３−メチル−１−オキソ−４−イソキ
ノリン酢酸 水素化ナトリウム（48mg．、2.0ｍmol）（Vent
−ron、ヘキサン洗滌してフリーの鉱油とする）
と２mlのジメチルホルムアミドを、１・２−ジヒ
ドロ−３−メチル−１−オキソ−４−イソキノリ
ン酢酸（217ml．、1.0ｍmol）と反応させる。均質
物が得られたら、１mlのジメチルホルムアミド中
のベンジルクロライド（196mg．、1.0ｍmol）を加
える。混合物を110℃に３時間加熱し、冷やし、
塩酸と酢酸エチルに分配する。数回水洗した後、
粗生成物が有機層から得られる。硫酸マグネシウ
ムムで乾燥してロ過する。真空蒸留したものをシ
リカゲル酢酸エチルのカラムクロマトグラフにか
ける。104mg．、28％ mp218−220℃。 実施例 ８ １−（３・４−ジクロロベンジルオキシ）−３−
メチル−４−イソキノリン酢酸 １・２−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソ−
４−イソキノリン酢酸（770mg．、3.30ｍmol）と
オキシ塩化リン（1.0ml、10.7ｍmol）を８mlの酢
酸エチルで16時間還流する。真空蒸留して乾燥す
る。残渣を水と酢酸に分配する。水層をエーテル
で洗う。有機層に結合しているものも塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥してロ過する。真空
蒸留すると粘性の均質油である１−クロロ−３−
メチル−４−イソキノリン酢酸772mg（99％）が
得られる。６mlのジメチルホルムアミド中のこの
油（623mg．、2.65ｍmol）を３・４−ジクロロベ
ンジルアルコールと、２mlのジメチルホルムアミ
ド中カリウム三級ブトキサイド（600mg．、534ｍ
mol）の溶液に加え、混合物を115℃に３時間加
熱する。混合物を冷やして粉砕氷に注ぎ、60mlの
エテルで３回洗う。塩基性の水層をPH３に1N塩
酸で酸性化する。100mlのエーテルで３回抽出す
る。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ロ過して真空蒸留すると、油状の固体568mg（57
％）が得られる。この残渣をメタノール、次いで
ヘキサンで粉末化し、クロロホルムで分別結晶す
ると、純粋な表題化合物が得られる。44mg（４
％）、mp180−183゜。 実施例 ９ １−（４−クロロフエノキシ）−３−メチル−４
−イソキノリン酢酸 例８で生成した１−クロロ−３−メチル−４−
イソキノリン酢酸（237mg．、1.01ｍmol）と、４
−クロロフエノール（260mg．、2.02ｍmol）とカ
リウム三級ブトキサイド（226mg．、2.02ｍmol）
の混合物を、３時間加熱する。冷やした後、混合
物を酢酸エチルと水で希釈し、PH１−２の酸性と
する。分離している水相を20mlの酢酸エチルで抽
出する。結合している有機層を塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥してロ過する。真空蒸留する
と、褐色の油になる。シリカゲルのクロマトグラ
フにかけ酢酸エチルで溶離すると、青黄色の固形
物が得られる。80mg．、24％ mp192−195゜（分
解）。 実施例 10 １−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−メチル−
アミノ）−３−メチル−４−イソキノリン酢酸
塩酸塩 Ｎ−メチル−４−クロロベンジルアミン（1.40
ｇ．、9.0ｍmol）と、例８で生成した１−クロロ
−３−メチル−４−イソキノリン酢酸（770mg．、
3.0ｍmol）を20mlのｐ−ジオキサン中、16時間還
流する。冷やした反応物を200mlのエーテルと50
mlの1N−水酸化ナトリウムとで分配する。塩基
層をPH6.5に6N塩酸で酸性化し、75mlの酢酸エチ
ルで３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥してロ過する。真空蒸留すると油状残渣とな
る。これをシリカゲルのクロマトグラフにかけ酢
酸エチルで溶離すると、油が得られる。表題化合
物はこの油をエーテル中塩酸ガスで処理してロ過
し、真空乾燥すると得られる。52mg．、（４％）、
ｍ／e354。 実施例 11 実施例４、７、８、９および10で得られた化合
物のアルドース還元酵素の活性を低下または粗害
する活性を、米国特許第3821383号に記載の手順
およびHayman他、Journal of.Biological
Chemistry、240、877（1965）の手順をもとにし
て試験した。子牛の水晶体から得た部分的に精製
されたアルドース還元酵素を使用した。10^-4Mと
10^-5M濃度での各々の化合物について得られた結
果は、酵素活性の阻害パーセントを表わす。 阻 害 ％ 実施例化合物 10^-4M 10^-5M ４ 90 77 ７ 27 − ８ 83 95 ９ 95 91 10 99 97

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】【式】 および よりなる群から選択される化合物およびそれらの
   医薬として適当な塩。 但しＲは水素、および炭素数１ないし３のアル
   キルよりなる群より選択され；R₁は−CH₂−Ｘお
   よび−Ｏ−CH₂−Ｘよりなる群から選択され；R₂
   は−CH₂−Ｘ；R₃は−Ｘおよび−CH₂−Ｘよりな
   る群から選択され；そしてR₄はメチルであり；
   ここでＸはクロルフエニルまたはジクロルフエニ
   ルである。 ２ R₁が−Ｏ−CH₂−Ｘで、Ｘは３・４−ジクロ
   ロフエニル、Ｒは水素である一般式の特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R₁が−CH₂−ＸでＸは３・４−ジクロロフエ
   ニル、Ｒは水素である一般式の特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ４ Ｒが水素、Ｘが４−クロロフエニルである一
   般式の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ R₃がＸで、Ｘは４−クロロフエニル、Ｒは
   水素である一般式の特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ６ R₃が−CH₂−ＸでＸは３・４−ジクロロフエ
   ニル、Ｒは水素である一般式の特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。