JPH0625212A - 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン - Google Patents
新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボンInfo
- Publication number
- JPH0625212A JPH0625212A JP5072457A JP7245793A JPH0625212A JP H0625212 A JPH0625212 A JP H0625212A JP 5072457 A JP5072457 A JP 5072457A JP 7245793 A JP7245793 A JP 7245793A JP H0625212 A JPH0625212 A JP H0625212A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- compound according
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】
（式中Ｒは水素原子又はＯＲ′基でＲ′は水素原子、ア
ルキル基、アシル基、トシル基である）の化合物、その
製造法及び当該化合物を含む製薬組成物。 【効果】 リポ蛋白保護作用、抗酸化作用及び抗血管収
縮作用を有する。
ルキル基、アシル基、トシル基である）の化合物、その
製造法及び当該化合物を含む製薬組成物。 【効果】 リポ蛋白保護作用、抗酸化作用及び抗血管収
縮作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３′，５′−ジ−三級ブ
チル−４′−ヒドロキシフラボン、その製造法とそれを
含む製薬組成物に関する。本発明は特に一般式（Ｉ）：
チル−４′−ヒドロキシフラボン、その製造法とそれを
含む製薬組成物に関する。本発明は特に一般式（Ｉ）：
【化１１】 （式中、Ｒは、 1) 水素原子か、 2) ＯＲ′基、（ここでＲ′は a) 水素原子、 b) 直鎖又は分枝鎖で１〜１０個の炭素原子を含むアル
キル基であって、イ ) 塩素、臭素、フッ素のようなハロゲン原子、および
トリフルオロメチルおよびヒドロキシ基、および直鎖又
は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を持つアルキルおよびア
ルコキシ基から選択する１つ以上の置換基によって任意
に置換されるフェニル基および単環又は二環芳香族複素
環基、ロ ) カルボキシル基、ハ ) アルコキシ基が直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原
子を持つアルコキシカルボニル基、ニ ) 式：
キル基であって、イ ) 塩素、臭素、フッ素のようなハロゲン原子、および
トリフルオロメチルおよびヒドロキシ基、および直鎖又
は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を持つアルキルおよびア
ルコキシ基から選択する１つ以上の置換基によって任意
に置換されるフェニル基および単環又は二環芳香族複素
環基、ロ ) カルボキシル基、ハ ) アルコキシ基が直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原
子を持つアルコキシカルボニル基、ニ ) 式：
【化１２】 （式中、Ｒ′1 およびＲ′2 は同一か又は異なり、それ
ぞれは：水素原子、又は直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭
素原子を持つアルキル基を示すか、又はＲ′1 とＲ′2
はそれらが結合する窒素原子といっしょに、酸素、窒素
および硫黄から選択した第二のヘテロ原子を任意に含む
複素環基を形成し、この複素環基は直鎖又は分枝鎖で１
〜５個の炭素原子を持つアルキル基により、又はベンジ
ル基のような、アリール部分が直鎖又は分枝鎖で各々１
〜５個の炭素原子を持つ１つ以上のアルキルおよびアル
コキシ基で任意に置換されるアラルキル基により置換さ
れてもよい）のアミノカルボニル基、ホ ) 式：
ぞれは：水素原子、又は直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭
素原子を持つアルキル基を示すか、又はＲ′1 とＲ′2
はそれらが結合する窒素原子といっしょに、酸素、窒素
および硫黄から選択した第二のヘテロ原子を任意に含む
複素環基を形成し、この複素環基は直鎖又は分枝鎖で１
〜５個の炭素原子を持つアルキル基により、又はベンジ
ル基のような、アリール部分が直鎖又は分枝鎖で各々１
〜５個の炭素原子を持つ１つ以上のアルキルおよびアル
コキシ基で任意に置換されるアラルキル基により置換さ
れてもよい）のアミノカルボニル基、ホ ) 式：
【化１３】 （式中、Ｒ″1 およびＲ″2 は同一又は異なり、各々
は、 −水素原子又は直鎖又は分枝鎖で各々１〜５個の炭素原
子を持つアルキル又はヒドロキシアルキル基を示すか、 −Ｒ″1 およびＲ″2 はそれらが結合する窒素原子と一
緒に他のヘテロ原子、即ち酸素、窒素又は硫黄を任意に
含む複素環を形成する）のアミノ基、ヘ ) −ＯＲ″基、ここでＲ″は水素原子、直鎖又は分枝
鎖で１〜５個の炭素原子を持つアルキル基、又は−ＣＯ
Ａ基：ここでＡは直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子
を持つアルキル基、又は次の基：
は、 −水素原子又は直鎖又は分枝鎖で各々１〜５個の炭素原
子を持つアルキル又はヒドロキシアルキル基を示すか、 −Ｒ″1 およびＲ″2 はそれらが結合する窒素原子と一
緒に他のヘテロ原子、即ち酸素、窒素又は硫黄を任意に
含む複素環を形成する）のアミノ基、ヘ ) −ＯＲ″基、ここでＲ″は水素原子、直鎖又は分枝
鎖で１〜５個の炭素原子を持つアルキル基、又は−ＣＯ
Ａ基：ここでＡは直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子
を持つアルキル基、又は次の基：
【化１４】 （ここで、Ｒ″1 およびＲ″2 は上記の定義どおりであ
り、）およびト ) ＳＯ3 Ｈ基およびＭがアルカリ金属であるＳＯ3 Ｍ
基，から成る群から選択する１つ以上の置換基で任意に
置換される上記アルキル基、 c) 式−ＣＯＲ''' （ここでＲ''' は −直鎖又は分枝鎖で１〜１０個の炭素原子を持つアルキ
ル基、 −アリール部分がハロゲン原子、およびヒドロキシ基、
および直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を持つアル
キルおよびアルコキシ基から選択する１つ以上の置換基
で任意に置換されるアラルキル基、 −c)の上記で定義したアラルキル基のアリール部分と同
様に任意に置換されるアリール基を示す。）のアシル
基、および d) トシル基を示す）を示す）の３′，５′−ジ−三級
ブチル−４′−ヒドロキシフラボン、その立体異性体お
よび薬学的に受容できる酸又は塩基との可能な付加塩に
関する。
り、）およびト ) ＳＯ3 Ｈ基およびＭがアルカリ金属であるＳＯ3 Ｍ
基，から成る群から選択する１つ以上の置換基で任意に
置換される上記アルキル基、 c) 式−ＣＯＲ''' （ここでＲ''' は −直鎖又は分枝鎖で１〜１０個の炭素原子を持つアルキ
ル基、 −アリール部分がハロゲン原子、およびヒドロキシ基、
および直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を持つアル
キルおよびアルコキシ基から選択する１つ以上の置換基
で任意に置換されるアラルキル基、 −c)の上記で定義したアラルキル基のアリール部分と同
様に任意に置換されるアリール基を示す。）のアシル
基、および d) トシル基を示す）を示す）の３′，５′−ジ−三級
ブチル−４′−ヒドロキシフラボン、その立体異性体お
よび薬学的に受容できる酸又は塩基との可能な付加塩に
関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】抗炎
症剤として知られている化合物の中で、Ｍ．Ｂａｒａｌ
ｄｉら（７１ｓｔＩｎｔ．Ｃｏｎｔ．Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄ．Ｒｅｌａｔ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｍａｙ ２
８，（１９９０），Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，２２２ ｓｑ
ｑ）は３′，５′−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル基で置換されるベンゾ複素環化合物について記述
している。例として引用されたベンゾ複素環化合物は
５，５−ジオキソベンゾチアジアジンである。酸化され
たベンゾ複素環はＧＢ−Ａ−１ ２５０ ３８８にＪ．
Ａｄａｍｓによって記述され（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，（１９６７），３２，３９９２−３９９８）、そ
れは種々の方法で置換される３′，５′−ジ−三級ブチ
ル−４′−ヒドロキシフラボン類およびカルコン類に関
する。
症剤として知られている化合物の中で、Ｍ．Ｂａｒａｌ
ｄｉら（７１ｓｔＩｎｔ．Ｃｏｎｔ．Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄ．Ｒｅｌａｔ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｍａｙ ２
８，（１９９０），Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，２２２ ｓｑ
ｑ）は３′，５′−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル基で置換されるベンゾ複素環化合物について記述
している。例として引用されたベンゾ複素環化合物は
５，５−ジオキソベンゾチアジアジンである。酸化され
たベンゾ複素環はＧＢ−Ａ−１ ２５０ ３８８にＪ．
Ａｄａｍｓによって記述され（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，（１９６７），３２，３９９２−３９９８）、そ
れは種々の方法で置換される３′，５′−ジ−三級ブチ
ル−４′−ヒドロキシフラボン類およびカルコン類に関
する。
【０００３】本発明の主題を形成するフラボンは従って
新規であり、その製薬学的性質により新しい適用性を有
する。
新規であり、その製薬学的性質により新しい適用性を有
する。
【０００４】本発明はまた、 A) 一般式（II）：
【化１５】 （式中、Ｒ1 は水素原子か又はヒドロキシ基を示す。）
の化合物を一般式（III ）：
の化合物を一般式（III ）：
【化１６】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子である。）のハロゲン化
化合物と反応させて、Ｒ1 が水素原子を示すか、ヒドロ
キシ基を示すかに応じて、式（Ｉａ）：
化合物と反応させて、Ｒ1 が水素原子を示すか、ヒドロ
キシ基を示すかに応じて、式（Ｉａ）：
【化１７】 の化合物か、又はアルカリ処理後、式（Ｉｂ）：
【化１８】 の化合物を得、 B) 得られた化合物（Ｉｂ）を一般式（IV）：
【化１９】 Ｘ−Ｒ′A （IV） （式中、Ｒ′A は水素原子ではないこと以外はＲ′と同
様に定義され、Ｘはハロゲン原子、トシル基又は硫酸塩
基のような適当な脱離基を示す。）の化合物と処理し
て、一般式（Ｉｃ）：
様に定義され、Ｘはハロゲン原子、トシル基又は硫酸塩
基のような適当な脱離基を示す。）の化合物と処理し
て、一般式（Ｉｃ）：
【化２０】 （式中、Ｒ′A は上記と同様に定義される。）の化合物
を得、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の全ての化
合物は一般式（Ｉ）の全ての化合物を形成し、通常の精
製法によって精製され、適当な場合は、薬学的に受容可
能な酸又は塩基で付加塩にすることを特徴とする、一般
式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。
を得、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の全ての化
合物は一般式（Ｉ）の全ての化合物を形成し、通常の精
製法によって精製され、適当な場合は、薬学的に受容可
能な酸又は塩基で付加塩にすることを特徴とする、一般
式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。
【０００５】化合物（II）および（III ）の反応は特に
適した方法で、例えばピリジン又はトルエンとピリジン
の混合物のような適当な溶媒中で、約３時間、加熱還流
しながら作用させることにより行う。化合物（Ｉｂ）お
よび（IV）の反応は炭酸水素カリウムの存在下、ジメチ
ルホルムアミドのような適当な媒体中で行う。式（Ｉ
ｂ）の化合物はまた、一般式（Ｉｃ）中でＲ′A は、
Ｒ''' が −直鎖又は分枝鎖で１〜１０個の炭素原子を持つアルキ
ル基、 −アリール部分がハロゲン原子、およびヒドロキシ基、
および直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を持つアル
キルおよびアルコキシ基から選択する１つ以上の置換基
によって任意に置換されるアラルキル基か、 −上で定義したアラルキル基のアリール部分のように任
意に置換されたアリール基を示す式−ＣＯＲ''' の１つ
のアシル基に限定される一般式（Ｉｃ）の化合物を水酸
化ナトリウムで処理して生成される。Ｒ′A が末端カル
ボン酸グループを含む一般式（Ｉｃ）の化合物もまた、
その相当するエステルの加水分解によって生成される。
このカルボン酸の塩はテトラヒドロフランと水の存在
下、炭酸水素ナトリウムとの簡単な塩化により容易に調
製された。Ｒ′A がより高級アルキルエステル官能基
（少くとも４個の炭素原子を含むアルキル鎖）を持つ一
般式（Ｉｃ）の化合物はまた、ｐ−トルエンスルホン酸
の存在下、５時間の還流下でエステル交換反応によって
調製された。ＲA がスルホン酸官能基を有する一般式
（Ｉｃ）の化合物を調製するのに用いる別法は、１，３
−プロパンスルホン（Ｖ）：
適した方法で、例えばピリジン又はトルエンとピリジン
の混合物のような適当な溶媒中で、約３時間、加熱還流
しながら作用させることにより行う。化合物（Ｉｂ）お
よび（IV）の反応は炭酸水素カリウムの存在下、ジメチ
ルホルムアミドのような適当な媒体中で行う。式（Ｉ
ｂ）の化合物はまた、一般式（Ｉｃ）中でＲ′A は、
Ｒ''' が −直鎖又は分枝鎖で１〜１０個の炭素原子を持つアルキ
ル基、 −アリール部分がハロゲン原子、およびヒドロキシ基、
および直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を持つアル
キルおよびアルコキシ基から選択する１つ以上の置換基
によって任意に置換されるアラルキル基か、 −上で定義したアラルキル基のアリール部分のように任
意に置換されたアリール基を示す式−ＣＯＲ''' の１つ
のアシル基に限定される一般式（Ｉｃ）の化合物を水酸
化ナトリウムで処理して生成される。Ｒ′A が末端カル
ボン酸グループを含む一般式（Ｉｃ）の化合物もまた、
その相当するエステルの加水分解によって生成される。
このカルボン酸の塩はテトラヒドロフランと水の存在
下、炭酸水素ナトリウムとの簡単な塩化により容易に調
製された。Ｒ′A がより高級アルキルエステル官能基
（少くとも４個の炭素原子を含むアルキル鎖）を持つ一
般式（Ｉｃ）の化合物はまた、ｐ−トルエンスルホン酸
の存在下、５時間の還流下でエステル交換反応によって
調製された。ＲA がスルホン酸官能基を有する一般式
（Ｉｃ）の化合物を調製するのに用いる別法は、１，３
−プロパンスルホン（Ｖ）：
【化２１】 と一般式（Ｉｂ）の化合物をジメチルホルムアミド中、
炭酸水素カリウムの存在下、約１１０℃で３時間加熱し
ながら反応させることである。
炭酸水素カリウムの存在下、約１１０℃で３時間加熱し
ながら反応させることである。
【０００６】本発明の新しい化合物は薬理学的および治
療上、有益な性質を持っている。特に、これらの化合物
が一つには、銅や内皮細胞によって引き起こされる酸化
的修飾に抵抗するヒトＬＤＬs （低濃度リポタンパク
質：コレステロールの輸送に影響する低濃度のリポタン
パク質）を保護する能力、また他方には、血管の拡張、
特に冠血管の拡張を起こす能力のあることが試験管内で
示されてきた。現在、ＬＤＬs に相対する酸化的変異は
アテローム性の血管障害の形成や伸展における重要なメ
カニズムを構成するように見える。一般に、本発明の化
合物は生体の酸化に係わる血管組織障害に対する保護に
用いることができる。これらは特に、 1) 合併症、特に血管性の合併症を防ぐための脂血異常
状態の治療、 2) 種々の血管性、末梢性、冠状および脳の局在化を併
うアテローム性動脈硬化症の治療、および 3) 虚血性心疾患のように膜脂質の過酸化が第一のおよ
び／又は促進する役割を演ずる異常、移植臓器を含む臓
器の再灌流、中枢又は末梢神経系の虚血性、外傷性又は
変性異常、急性又は慢性炎症性疾患および自己免疫疾患
の治療、における薬剤として用いられる。更に本発明の
化合物の大血管幹に対する抗痙れん作用および、血管拡
張作用は、症候の現われおよびアテローム性動脈硬化性
の血管障害の拡大と合併症を防ぐ理由により、冠状、脳
および末梢血管の分野で有用であることが証明されてい
る。従って、本発明の化合物は動脈、微小循環および細
静脈の分野での血管保護において、および特に慢性的、
機能的、器質的静脈機能不全に対して用いられる。本発
明はまた、１つ以上の不活性、無毒の適当な賦形剤と共
に活性成分として一般式（Ｉ）の化合物を少くとも１つ
含む製薬組成物にまで適用範囲を拡張できる。
療上、有益な性質を持っている。特に、これらの化合物
が一つには、銅や内皮細胞によって引き起こされる酸化
的修飾に抵抗するヒトＬＤＬs （低濃度リポタンパク
質：コレステロールの輸送に影響する低濃度のリポタン
パク質）を保護する能力、また他方には、血管の拡張、
特に冠血管の拡張を起こす能力のあることが試験管内で
示されてきた。現在、ＬＤＬs に相対する酸化的変異は
アテローム性の血管障害の形成や伸展における重要なメ
カニズムを構成するように見える。一般に、本発明の化
合物は生体の酸化に係わる血管組織障害に対する保護に
用いることができる。これらは特に、 1) 合併症、特に血管性の合併症を防ぐための脂血異常
状態の治療、 2) 種々の血管性、末梢性、冠状および脳の局在化を併
うアテローム性動脈硬化症の治療、および 3) 虚血性心疾患のように膜脂質の過酸化が第一のおよ
び／又は促進する役割を演ずる異常、移植臓器を含む臓
器の再灌流、中枢又は末梢神経系の虚血性、外傷性又は
変性異常、急性又は慢性炎症性疾患および自己免疫疾患
の治療、における薬剤として用いられる。更に本発明の
化合物の大血管幹に対する抗痙れん作用および、血管拡
張作用は、症候の現われおよびアテローム性動脈硬化性
の血管障害の拡大と合併症を防ぐ理由により、冠状、脳
および末梢血管の分野で有用であることが証明されてい
る。従って、本発明の化合物は動脈、微小循環および細
静脈の分野での血管保護において、および特に慢性的、
機能的、器質的静脈機能不全に対して用いられる。本発
明はまた、１つ以上の不活性、無毒の適当な賦形剤と共
に活性成分として一般式（Ｉ）の化合物を少くとも１つ
含む製薬組成物にまで適用範囲を拡張できる。
【０００７】こうして得られた製薬組成物は種々の形で
提供され得るが、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐
薬および注射液又は飲用液がよい。投法方法は用途に応
じて経口、直腸又は非経口がある。投与量は疾患の性質
や重篤さ、投与法に応じおよび患者の年令や体重によっ
て変える。一般には、単位投与量は１日当り２５mgから
１ｇで１〜２回投与する。
提供され得るが、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐
薬および注射液又は飲用液がよい。投法方法は用途に応
じて経口、直腸又は非経口がある。投与量は疾患の性質
や重篤さ、投与法に応じおよび患者の年令や体重によっ
て変える。一般には、単位投与量は１日当り２５mgから
１ｇで１〜２回投与する。
【０００８】以下の例は本発明を説明するもので限定す
るものではない。出発物質は既知のものか又は既知の出
発物質から通常の操作法によって調製したものである。
本発明の化合物の融点（Θf ℃）はｍｉｃｒｏ−ｋｏｆ
ｌｅｒ法によって決定し、生成物の実施例中に表示す
る。
るものではない。出発物質は既知のものか又は既知の出
発物質から通常の操作法によって調製したものである。
本発明の化合物の融点（Θf ℃）はｍｉｃｒｏ−ｋｏｆ
ｌｅｒ法によって決定し、生成物の実施例中に表示す
る。
【０００９】
【実施例】例１： ３′，５′−ジ−三級ブチル−７，４′−ジヒドロキシ
フラボン a) ３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシベンゾイ
ルクロライドの製法 ３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２７
ｇ（１０８．１ミリモル）を少しずつ氷冷した塩化チオ
ニル７０mlに加える。完全に溶解した後、混合物を約１
時間、加熱還流する。過剰の塩化チオニルを真空中で蒸
留して除去すると、冷却により乾固残渣が析出する。 b) 縮合
フラボン a) ３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシベンゾイ
ルクロライドの製法 ３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２７
ｇ（１０８．１ミリモル）を少しずつ氷冷した塩化チオ
ニル７０mlに加える。完全に溶解した後、混合物を約１
時間、加熱還流する。過剰の塩化チオニルを真空中で蒸
留して除去すると、冷却により乾固残渣が析出する。 b) 縮合
【化２２】 ホスホラン（Ａ）１９．４ｇ（４７ミリモル）を１００
℃で無水ピリジン４５０ml中に溶解する。温度を７０〜
８０℃に保ちながら、無水トルエン１６０ml中の粗製塩
化アシル（Ｂ）を約１０分かけてピリジン溶液中に加え
る。攪拌しながら３時間、同じ温度で反応を継続し、次
いで室温で一晩放置する。反応混合物を濾過し、氷の上
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。洗浄して硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、有機相を減圧下で蒸発させる。乾固定残
渣を０．５Ｎの水酸化ナトリウムメタノール溶液５００
ml中に溶解する。全体を窒素下室温で一晩放置する。次
に反応混合物を水で希釈し、シクロヘキサンで数回抽出
する。それから、水相に塩酸を加えてpH６に調整し、塩
化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機
相を濾過し、蒸発させると、乾燥結晶残渣の形で目的の
生成物４．９６ｇを得る。 収率：２９％
℃で無水ピリジン４５０ml中に溶解する。温度を７０〜
８０℃に保ちながら、無水トルエン１６０ml中の粗製塩
化アシル（Ｂ）を約１０分かけてピリジン溶液中に加え
る。攪拌しながら３時間、同じ温度で反応を継続し、次
いで室温で一晩放置する。反応混合物を濾過し、氷の上
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。洗浄して硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、有機相を減圧下で蒸発させる。乾固定残
渣を０．５Ｎの水酸化ナトリウムメタノール溶液５００
ml中に溶解する。全体を窒素下室温で一晩放置する。次
に反応混合物を水で希釈し、シクロヘキサンで数回抽出
する。それから、水相に塩酸を加えてpH６に調整し、塩
化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機
相を濾過し、蒸発させると、乾燥結晶残渣の形で目的の
生成物４．９６ｇを得る。 収率：２９％
【００１０】例２： ３′，５′−ジ−三級ブチル−７−ｎ−ヘキシルオキシ
−４′−ヒドロキシフラボン 例１の化合物０．１８３ｇ（０．５ミリモル）と炭酸水
素カリウム０．２５ｇ（２．５ミリモル）を窒素下１１
０℃でジメチルホルムアミド１０ml中で数分間攪拌して
完全に溶解させる。１−ブロモヘキサン０．７ml（５ミ
リモル）を次に加え、２時間同条件下で反応を続ける。
ついで反応混合物を水に吸収させ、ジエチルエーテルで
抽出する。通常の処理をして、塩化メチレンとメタノー
ルの混合物から乾固残渣を析出後、目的の生成物０．１
３３ｇを得る。 収率：６０％
−４′−ヒドロキシフラボン 例１の化合物０．１８３ｇ（０．５ミリモル）と炭酸水
素カリウム０．２５ｇ（２．５ミリモル）を窒素下１１
０℃でジメチルホルムアミド１０ml中で数分間攪拌して
完全に溶解させる。１−ブロモヘキサン０．７ml（５ミ
リモル）を次に加え、２時間同条件下で反応を続ける。
ついで反応混合物を水に吸収させ、ジエチルエーテルで
抽出する。通常の処理をして、塩化メチレンとメタノー
ルの混合物から乾固残渣を析出後、目的の生成物０．１
３３ｇを得る。 収率：６０％
【００１１】例３： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
（４″−モルホリニルエトキシ）フラボン この生成物は１−ブロモ−ｎ−ヘキサンを２−（４′−
モルホリニル）−１−クロロエタンで置き換えるだけで
例２に記述したのと同じ方法で得られる。
（４″−モルホリニルエトキシ）フラボン この生成物は１−ブロモ−ｎ−ヘキサンを２−（４′−
モルホリニル）−１−クロロエタンで置き換えるだけで
例２に記述したのと同じ方法で得られる。
【００１２】例４： ７−ｐ−クロロベンジルオキシ−３′，５′−ジ−三級
ブチル−４′−ヒドロキシフラボン ｐ−クロロベンジルクロライドを用いる例３と同じ方
法。
ブチル−４′−ヒドロキシフラボン ｐ−クロロベンジルクロライドを用いる例３と同じ方
法。
【００１３】例５： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
（２″−ピペリジノ−２″−オキソ−エトキシ）フラボ
ン １−ピペリジノ−１−オキソ−２−クロロエタンを用い
る例３と同じ方法。
（２″−ピペリジノ−２″−オキソ−エトキシ）フラボ
ン １−ピペリジノ−１−オキソ−２−クロロエタンを用い
る例３と同じ方法。
【００１４】例６： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
〔２″−（Ｎ−ベンジルピペラジノ）−２″−オキソ−
エトキシ〕フラボン １−（Ｎ−ベンジルピペラジノ）−１−オキソ−２−ク
ロロエタンを用いる例３と同じ方法。
〔２″−（Ｎ−ベンジルピペラジノ）−２″−オキソ−
エトキシ〕フラボン １−（Ｎ−ベンジルピペラジノ）−１−オキソ−２−ク
ロロエタンを用いる例３と同じ方法。
【００１５】例７： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドキシ）フラボン （Ｎ，Ｎ−ジエチル）クロロアセタミドを用いる例３と
同じ方法。 収率：５９％
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドキシ）フラボン （Ｎ，Ｎ−ジエチル）クロロアセタミドを用いる例３と
同じ方法。 収率：５９％
【００１６】例８： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
（２″−キノリルメトキシ）フラボン クロロ（２−キノリル）メタンを用いる例３と同じ方
法。
（２″−キノリルメトキシ）フラボン クロロ（２−キノリル）メタンを用いる例３と同じ方
法。
【００１７】例９： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕フラボン ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−クロロエタンを
用いる例３と同じ方法。
〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕フラボン ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−クロロエタンを
用いる例３と同じ方法。
【００１８】例１０： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
〔３″−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ〕フラ
ボン ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−クロロプロパン
を用いる例３と同じ方法。
〔３″−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ〕フラ
ボン ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−クロロプロパン
を用いる例３と同じ方法。
【００１９】例１１： ５−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒド
ロキシ）フラボニル〕オキシ吉草酸エチル １−ブロモ吉草酸エチルを用いる例３と同じ方法。
ロキシ）フラボニル〕オキシ吉草酸エチル １−ブロモ吉草酸エチルを用いる例３と同じ方法。
【００２０】例１２： ３−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒド
ロキシ）フラボニル〕オキシプロパンスルホン酸 ハロゲン化化合物を１，３−プロパンスルトンで置換す
る例３に記述と同じ方法。
ロキシ）フラボニル〕オキシプロパンスルホン酸 ハロゲン化化合物を１，３−プロパンスルトンで置換す
る例３に記述と同じ方法。
【００２１】例１３： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
（２−ヒドロキシエトキシ）フラボン ２−クロロ−１−ヒドロキシエタンを用いる例３に記述
と同じ方法。
（２−ヒドロキシエトキシ）フラボン ２−クロロ−１−ヒドロキシエタンを用いる例３に記述
と同じ方法。
【００２２】例１４： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボ
ン
ン
【化２３】 塩化アシル（Ｂ）１．４０２ｇ（１．５ミリモル）をト
ルエンとピリジンの混合物（９５：５）１００mlとホス
ホラン（Ａ′）０．８０６ｇ（１ミリモル）中に加え
る。全体を３時間、加熱還流する。反応混合物を濾過
し、氷の上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を減圧下で蒸発させ
る。目的の生成物はメタノールから析出する。
ルエンとピリジンの混合物（９５：５）１００mlとホス
ホラン（Ａ′）０．８０６ｇ（１ミリモル）中に加え
る。全体を３時間、加熱還流する。反応混合物を濾過
し、氷の上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を減圧下で蒸発させ
る。目的の生成物はメタノールから析出する。
【００２３】例１５： ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒド
ロキシ）フラボニル〕オキシ−２，２−ジメチル酢酸エ
チル ２−ブロモイソ酪酸エチルを用いる例３に記述と同じ方
法。
ロキシ）フラボニル〕オキシ−２，２−ジメチル酢酸エ
チル ２−ブロモイソ酪酸エチルを用いる例３に記述と同じ方
法。
【００２４】例１６： ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒド
ロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸エチル ２−クロロ酢酸エチルを用いる例３に記述と同じ方法。 収率：６６％
ロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸エチル ２−クロロ酢酸エチルを用いる例３に記述と同じ方法。 収率：６６％
【００２５】例１７： ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒド
ロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸 例１６で得た生成物０．４２５ｇ（１ミリモル）をテト
ラヒドロフラン２０ml中に溶解する。１Ｎの水酸化ナト
リウム水溶液６０mlを加え、攪拌しながら、窒素下、室
温で６時間、反応を継続する。次に、反応混合物を水で
希釈し、塩酸でpH２の酸性にし、塩化メチレンで抽出す
る。有機相の通常処理で、微結晶粉末の形の乾固残渣を
得る。 収率：９５％
ロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸 例１６で得た生成物０．４２５ｇ（１ミリモル）をテト
ラヒドロフラン２０ml中に溶解する。１Ｎの水酸化ナト
リウム水溶液６０mlを加え、攪拌しながら、窒素下、室
温で６時間、反応を継続する。次に、反応混合物を水で
希釈し、塩酸でpH２の酸性にし、塩化メチレンで抽出す
る。有機相の通常処理で、微結晶粉末の形の乾固残渣を
得る。 収率：９５％
【００２６】例１８： ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒド
ロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸ナトリウム 例１７で得た生成物０．４２４ｇ（１ミリモル）をテト
ラヒドロフラン：水が３／５：２／５の混合物に溶解す
る。炭酸水素ナトリウム０．０８４ｇ（１ミリモル）を
加え、通常の処理および蒸発乾固後、目的の生成物を得
る。
ロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸ナトリウム 例１７で得た生成物０．４２４ｇ（１ミリモル）をテト
ラヒドロフラン：水が３／５：２／５の混合物に溶解す
る。炭酸水素ナトリウム０．０８４ｇ（１ミリモル）を
加え、通常の処理および蒸発乾固後、目的の生成物を得
る。
【００２７】例１９： ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒド
ロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸ペンチル 例１６で得た生成物０．２７１ｇ（０．６ミリモル）と
ｐ−トルエンスルホン酸０．０３０ｇをｎ−ペンタノー
ル２０ml中に溶解する。混合物を１２５℃で約４時間、
攪拌する。次に、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出する。有機相の通常処理後、得られた乾固残渣
を塩化メチレンとメタノールの混合物によって結晶化し
て目的の生成物を得る。 収率：７３％
ロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸ペンチル 例１６で得た生成物０．２７１ｇ（０．６ミリモル）と
ｐ−トルエンスルホン酸０．０３０ｇをｎ−ペンタノー
ル２０ml中に溶解する。混合物を１２５℃で約４時間、
攪拌する。次に、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出する。有機相の通常処理後、得られた乾固残渣
を塩化メチレンとメタノールの混合物によって結晶化し
て目的の生成物を得る。 収率：７３％
【００２８】例２０： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
（３″，５″−ジ−三級ブチル−４″−ヒドロキシ）ベ
ンゾイルオキシフラボン トルエン２ml中の粗製３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾイルクロライド０．３３５ｇ（１．２５
ミリモル）をピリジン５ml中に溶解した例１の生成物
０．３６６ｇ（１ミリモル）に加える。室温で２４時間
放置後、反応混合物を水に吸収させてから、塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾
燥して蒸発乾固する。メタノールで再結晶後、目的の生
成物０．４２０ｇを得る。この化合物はまた、ホスホラ
ン(A) を過剰の塩化アシル(B) で縮合して直接的に生成
できた。
（３″，５″−ジ−三級ブチル−４″−ヒドロキシ）ベ
ンゾイルオキシフラボン トルエン２ml中の粗製３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒ
ドロキシベンゾイルクロライド０．３３５ｇ（１．２５
ミリモル）をピリジン５ml中に溶解した例１の生成物
０．３６６ｇ（１ミリモル）に加える。室温で２４時間
放置後、反応混合物を水に吸収させてから、塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を洗浄して、硫酸ナトリウムで乾
燥して蒸発乾固する。メタノールで再結晶後、目的の生
成物０．４２０ｇを得る。この化合物はまた、ホスホラ
ン(A) を過剰の塩化アシル(B) で縮合して直接的に生成
できた。
【００２９】例２１： ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシ−７−
（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フラボン 試薬の末端アルコールをトシル基で保護する例３に記述
と同じ方法。
（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フラボン 試薬の末端アルコールをトシル基で保護する例３に記述
と同じ方法。
【００３０】実施例の生成物の一覧表
【表１】
【００３１】薬理学的研究 本発明の化合物の作用を一方では人や動物のＬＤＬ
s で、他方では別個の容器で実証した。硫酸銅（例２
１）およびウサギの大動脈の内皮細胞（例２２）によっ
て引き起こされる、ＬＤＬs の酸化的変異に関して本化
合物の阻害活性を試験管内で実験した。この活性を対照
の生成物であるプロブコールやビタミンＥの活性と比較
した。血管拡張活性はＦ２のプロスタグランジン（ＰＧ
Ｆ２α）（例２３）で収縮させた冠状動脈で実験した。
s で、他方では別個の容器で実証した。硫酸銅（例２
１）およびウサギの大動脈の内皮細胞（例２２）によっ
て引き起こされる、ＬＤＬs の酸化的変異に関して本化
合物の阻害活性を試験管内で実験した。この活性を対照
の生成物であるプロブコールやビタミンＥの活性と比較
した。血管拡張活性はＦ２のプロスタグランジン（ＰＧ
Ｆ２α）（例２３）で収縮させた冠状動脈で実験した。
【００３２】例２２： 硫酸銅によるＬＤＬs の変形 ヒトＬＤＬs を硫酸銅（５μＭ）存在下および試験化合
物の不在又は存在下（０．１μＭ〜１００μＭ）で２４
時間培養する。培養後、ＬＤＬs の過酸化は寒天ゲル上
の電気泳動および脂質過酸化の１つの生成物即ちマロン
酸ジアルデヒド（ＭＤＡ）の生成により評価する。（比
較、Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ ｓ．ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７７，（１９８６），
６４１−６４４） 試験化合物の活性は本発明の生成物の不在下の対照実験
と比較してＭＤＡの生成を５０％（ＩＣ50）まで減少す
る濃度を計算して評価する。硫酸銅によるＬＤＬs の酸
化阻害の試験結果を次の表に示す。
物の不在又は存在下（０．１μＭ〜１００μＭ）で２４
時間培養する。培養後、ＬＤＬs の過酸化は寒天ゲル上
の電気泳動および脂質過酸化の１つの生成物即ちマロン
酸ジアルデヒド（ＭＤＡ）の生成により評価する。（比
較、Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ ｓ．ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７７，（１９８６），
６４１−６４４） 試験化合物の活性は本発明の生成物の不在下の対照実験
と比較してＭＤＡの生成を５０％（ＩＣ50）まで減少す
る濃度を計算して評価する。硫酸銅によるＬＤＬs の酸
化阻害の試験結果を次の表に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】例２３： 内皮細胞によるＬＤＬs の変形 ヒトＬＤＬs をウサギの大動脈の内皮細胞（ＲＥＣＬ
Ｂ４ ｌｉｎｅ、出所：Ｐｒ．ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｕ
ＳＡ）の存在下および試験化合物の不在又は存在下
（０．１〜１００μＭ）で２４時間培養する。培養後、
ＬＤＬs の過酸化を例２１のように寒天ゲル上の電気泳
動およびＭＤＡの生成により評価する。（比較、ｓｔｅ
ｉｎｂｒｅｃｈｅｒ，Ｕ．Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１，（１９８
４），３８８３−３８８７）。試験化合物の活性は本発
明の生成物の不在の対照実験と比較してＭＤＡ化合物の
生成を５０％（ＩＣ50）まで減ずる濃度を計算して評価
する。内皮細胞によるＬＤＬs の酸化阻害の試験結果を
以下に分類する。
Ｂ４ ｌｉｎｅ、出所：Ｐｒ．ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｕ
ＳＡ）の存在下および試験化合物の不在又は存在下
（０．１〜１００μＭ）で２４時間培養する。培養後、
ＬＤＬs の過酸化を例２１のように寒天ゲル上の電気泳
動およびＭＤＡの生成により評価する。（比較、ｓｔｅ
ｉｎｂｒｅｃｈｅｒ，Ｕ．Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１，（１９８
４），３８８３−３８８７）。試験化合物の活性は本発
明の生成物の不在の対照実験と比較してＭＤＡ化合物の
生成を５０％（ＩＣ50）まで減ずる濃度を計算して評価
する。内皮細胞によるＬＤＬs の酸化阻害の試験結果を
以下に分類する。
【００３５】
【表３】
【００３６】例２４：別個の容器における本発明の化合
物の研究 小型ユカタンピッグ（Ｃｈ．Ｒｉｖｅｒ）にペントバル
ビトンで麻酔をかける。左の冠状動脈の回旋した細管を
取り除き、約４mmの基部のリングを調製した。この臓器
を次の組成： 塩化ナトリウム ：１１８ミリモル 塩化カリウム ：４．７ミリモル リン酸二水素カリウム：１．２ミリモル 硫酸マグネシウム ：１．２ミリモル 塩化カルシウム ：２．５ミリモル 炭酸水素ナトリウム ：２０ミリモル グルコース ：１１ミリモル を有する生理的溶液を含む温度調節をした２０mlの浴中
に置き、３７℃、pH７．４、酸素が９５％で一酸化炭素
５％の状態に保持する。最初の緊張は漸次、６ｇまでに
達する。６０分の安定後、リングをインドメタシン（１
０μＭ）の存在下、ＰＧＦ２α（４μＭ）で収縮させ
る。この温度が安定すると、本発明の生成物を溶媒（ジ
メチルスルホキシド：ＤＭＳＯ）を用いる対照実験と比
較して１５分毎に例１７の生成物とプロブコールを濃度
が累積するように加えて試験する。次の表は、ＰＧＦ２
の下で観察される最大緊張を百分率で測定して緊張の評
価を示すものである。
物の研究 小型ユカタンピッグ（Ｃｈ．Ｒｉｖｅｒ）にペントバル
ビトンで麻酔をかける。左の冠状動脈の回旋した細管を
取り除き、約４mmの基部のリングを調製した。この臓器
を次の組成： 塩化ナトリウム ：１１８ミリモル 塩化カリウム ：４．７ミリモル リン酸二水素カリウム：１．２ミリモル 硫酸マグネシウム ：１．２ミリモル 塩化カルシウム ：２．５ミリモル 炭酸水素ナトリウム ：２０ミリモル グルコース ：１１ミリモル を有する生理的溶液を含む温度調節をした２０mlの浴中
に置き、３７℃、pH７．４、酸素が９５％で一酸化炭素
５％の状態に保持する。最初の緊張は漸次、６ｇまでに
達する。６０分の安定後、リングをインドメタシン（１
０μＭ）の存在下、ＰＧＦ２α（４μＭ）で収縮させ
る。この温度が安定すると、本発明の生成物を溶媒（ジ
メチルスルホキシド：ＤＭＳＯ）を用いる対照実験と比
較して１５分毎に例１７の生成物とプロブコールを濃度
が累積するように加えて試験する。次の表は、ＰＧＦ２
の下で観察される最大緊張を百分率で測定して緊張の評
価を示すものである。
【００３７】
【表４】 プロブコールとは違って、例１６の生成物は約２．６μ
ＭでＩＣ50の算定を可能にする濃度依存の血管拡張を引
き起こす。本発明のいくつかの化合物の活性は硫酸銅お
よび内皮細胞によって引き起こされる変異について、プ
ロブコールの活性より優れている。本発明の化合物はま
た、これら二つの試験でもビタミンＥより強力である。
以上の結果から、本発明の化合物は同濃度で、２倍の活
性即ち、一方で病原性の酸化的変異に対抗して、特にＬ
ＤＬs を保護する抗酸化活性および他方で特に冠状動脈
における抗血管収縮活性、を持つことを示している。こ
の新しい側面は、前述のブロブコールや他の抗酸化剤と
は特に異っていて、本発明の生成物が高い治療的価値を
持つことを示している。
ＭでＩＣ50の算定を可能にする濃度依存の血管拡張を引
き起こす。本発明のいくつかの化合物の活性は硫酸銅お
よび内皮細胞によって引き起こされる変異について、プ
ロブコールの活性より優れている。本発明の化合物はま
た、これら二つの試験でもビタミンＥより強力である。
以上の結果から、本発明の化合物は同濃度で、２倍の活
性即ち、一方で病原性の酸化的変異に対抗して、特にＬ
ＤＬs を保護する抗酸化活性および他方で特に冠状動脈
における抗血管収縮活性、を持つことを示している。こ
の新しい側面は、前述のブロブコールや他の抗酸化剤と
は特に異っていて、本発明の生成物が高い治療的価値を
持つことを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＸ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１５ 8829−4Ｃ (72)発明者 ジャン − ポール ヴィレン フランス国シャトネー マラブリ，リュ デ ヴァレー 21 (72)発明者 アルベール ルナエール フランス国トリエル スユル セーヌ，ア レー デ マルチネット 20 (72)発明者 カテラン トロン フランス国パリ，リュ ゲノ ４
Claims (24)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは、 1) 水素原子か 2) ＯＲ′基、（ここでＲ′は a) 水素原子、 b) 直鎖又は分枝鎖で１〜１０個の炭素原子を含むアル
キル基であって、イ ) ハロゲン原子、およびトリフルオロメチルおよびヒ
ドロキシ基、および直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原
子を持つアルキルおよびアルコキシ基から選択する１つ
以上の置換基によって任意に置換されるフェニル基およ
び単環又は二環芳香族複素環基、ロ ) カルボキシ基、ハ ) アルコキシ基が直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原
子を含むアルコキシカルボニル基、ニ ) 式： 【化２】 （式中、Ｒ′1 およびＲ′2 は同一か又は異なり：水素
原子、又は直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を持つ
アルキル基を示すか、又はＲ′1 とＲ′2 はそれらが結
合する窒素原子と一緒に、酸素、窒素および硫黄から選
択した第二のヘテロ原子を任意に含む複素環基を形成
し、この複素環基は直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原
子を持つアルキル基により、又はアリール部分が直鎖又
は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を各々持つ１つ以上のア
ルキルおよびアルコキシ基で任意に置換されるアラルキ
ル基によって置換される。）のアミノカルボニル基、ホ ) 式： 【化３】 （式中、Ｒ″1 およびＲ″2 は同一又は異なり、各々は −水素原子又は直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を
各々持つアルキル又はヒドロキシアルキル基を表すか、 −Ｒ″1 およびＲ″2 はそれらが結合する窒素原子とい
っしょに、他のヘテロ原子：酸素、窒素又は硫黄を任意
に含む複素環を形成する）のアミノ基ヘ ) −ＯＲ″基、ここでＲ″は水素原子、直鎖又は分枝
鎖で１〜５個の炭素原子を持つアルキル基か−ＣＯＡ
基：ここでＡは直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を
持つアルキル基か次の基： 【化４】 （式中Ｒ″1 およびＲ″2 は上記の定義どうりである）
およびト ) ＳＯ3 Ｈ基およびＭがアルカリ金属であるＳＯ3 Ｍ
基，から成る群から選択する１つ以上の置換基で任意に
置換される上記アルキル基、 c) 式−ＣＯＲ''' ： （ここでＲ''' は −直鎖又は分枝鎖で１〜１０個の炭素原子を持つアルキ
ル基、 −アリール部分がハロゲン原子、およびヒドロキシ基、
および直鎖又は分枝鎖で１〜５個の炭素原子を持つアル
キルおよびアルコキシ基から選択する１つ以上の置換基
で任意に置換されるアラルキル基、 −c)の上記で定義したアラルキル基のアリール部分と同
様に任意に置換されるアリール基を示す。）のアシル
基、および d) トシル基、を示す）を示す）の化合物と、その立体
異性体および薬学的に受容できる酸又は塩基との可能な
付加塩。 - 【請求項２】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−７，４′
−ジヒドロキシフラボンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−７−ｎ−ヘキシルオキシフラボンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−７−（４″−モルフォリニルエトキシ）フラ
ボンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−７−Ｐ−クロロベンジルオキシフラボンであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−７−（２″−ピペリジノ−２″−オキソ−エ
トキシ）フラボンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−７
−〔２″−（Ｎ−ベンジルピペラジノ）−２″−オキソ
−エトキシ〕フラボンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミドキシ）フ
ラボンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒ
ドロキシ−７−（２″−キノリルメトキシ）フラボンで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−
ヒドロキシ−７−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
トキシ〕フラボンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−
ヒドロキシ−７−〔３″−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
プロポキシ〕フラボンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 ５−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブ
チル−４′−ヒドロキシ）フラボニル〕オキシ吉草酸エ
チルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 ３−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブ
チル−４′−ヒドロキシ）フラボニル〕オキシプロパン
スルホン酸である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−
ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）フラボン
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−
ヒドロキシフラボンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】 ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブ
チル−４′−ヒドロキシ）フラボニル〕オキシ−２，２
−ジメチル酢酸エチルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】 ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブ
チル−４′−ヒドロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸エチ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】 ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブ
チル−４′−ヒドロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１９】 ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブ
チル−４′−ヒドロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸ナト
リウムである請求項１記載の化合物。 - 【請求項２０】 ２−〔７−（３′，５′−ジ−三級ブ
チル−４′−ヒドロキシ）フラボニル〕オキシ酢酸ペン
チルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項２１】 ３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−
ヒドロキシ−７−（３″，５″−ジ−三級ブチル−４″
−ヒドロキシベンゾイルオキシ）フラボンである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項２２】 請求項１〜２１のいずれかに記載の化
合物の製造方法であって、 A) 一般式（II）： 【化５】 （式中、Ｒ1 は水素原子か又はヒドロキシ基を示す。）
の化合物を、一般式（III ）： 【化６】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子である。）のハロゲン化
化合物と反応させて、Ｒ1 が水素原子を示すか、ヒドロ
キシ基を示すかに応じて、 式（Ｉａ）： 【化７】 の化合物か、 又はアルカリ処理後、式（Ｉｂ）： 【化８】 の化合物を得、 B) 得られた化合物（Ｉｂ）を、一般式（IV）： 【化９】Ｘ−Ｒ′A （式中、Ｒ′A は水素原子ではないこと以外は請求項１
記載のＲ′と同様に定義され、Ｘは適当な脱離基であ
る。）の化合物と処理して、一般式（Ｉｃ）： 【化１０】 （式中、Ｒ′A は上記のように定義される。）の化合物
を得、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の全ての化
合物は一般式（Ｉ）の全ての化合物を形成し、通常の精
製法によって精製され、適当な場合は、薬学的に受容可
能な酸又は塩基で付加塩にすることを特徴とする、上記
製造方法。 - 【請求項２３】 活性成分として、請求項１〜２１のい
ずれかに記載の少くとも１つの化合物を単独か又は１つ
以上の薬学的に受容可能な不活性で無毒の担体と共に含
む、抗酸化及び抗血管収縮作用を及ぼす製薬組成物。 - 【請求項２４】 生体の酸化に関係する血管組織障害に
対する防禦に用いる請求項２３に記載の製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9203861A FR2689127B1 (fr) | 1992-03-31 | 1992-03-31 | Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR9203861 | 1992-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625212A true JPH0625212A (ja) | 1994-02-01 |
| JPH07119221B2 JPH07119221B2 (ja) | 1995-12-20 |
Family
ID=9428265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5072457A Expired - Lifetime JPH07119221B2 (ja) | 1992-03-31 | 1993-03-30 | 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5280024A (ja) |
| EP (1) | EP0564350B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07119221B2 (ja) |
| AT (1) | ATE153022T1 (ja) |
| AU (1) | AU655106B2 (ja) |
| CA (1) | CA2092961A1 (ja) |
| DE (1) | DE69310602T2 (ja) |
| DK (1) | DK0564350T3 (ja) |
| ES (1) | ES2104090T3 (ja) |
| FR (1) | FR2689127B1 (ja) |
| GR (1) | GR3023938T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ247287A (ja) |
| ZA (1) | ZA932312B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100729731B1 (ko) * | 2005-07-19 | 2007-06-20 | 건국대학교 산학협력단 | 사람 피부 세포의 세포사멸을 억제하는 활성을 갖는플라보노이드 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2689127B1 (fr) * | 1992-03-31 | 1994-05-06 | Adir Cie | Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| AU5259296A (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-23 | Warner-Lambert Company | Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis |
| DE19638515B4 (de) * | 1996-09-20 | 2004-01-15 | Grundig Car Intermedia System Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Zuordnung von Nachrichten, insbesondere Verkehrsnachrichten |
| FR2753969B1 (fr) * | 1996-09-27 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6207665B1 (en) * | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| US6028088A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-22 | The University Of Mississippi | Flavonoid derivatives |
| EP1127572A3 (en) * | 2000-02-25 | 2003-05-02 | Basf Aktiengesellschaft | Use of flavones for treating cycloxygenase-2 mediated diseases |
| FR2815033B1 (fr) | 2000-10-06 | 2003-09-05 | Negma Lab | Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6818668B2 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Biotest Laboratories, Llc | 5-alkyl-7-alkylcarbonate-isoflavone ester and related method |
| GB0216371D0 (en) * | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Rowett Res Inst The | Compounds |
| DE10232595A1 (de) * | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Merck Patent Gmbh | Lichtschutzmittel |
| WO2006045010A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Resverlogix Corp. | Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| EP1909788A2 (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-16 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
| DK2118074T3 (en) | 2007-02-01 | 2014-03-10 | Resverlogix Corp | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| RU2520098C2 (ru) | 2008-06-26 | 2014-06-20 | Ресверлоджикс Корп. | Способы получения производных хиназолинона |
| JP5635535B2 (ja) | 2009-01-08 | 2014-12-03 | レスバーロジックス コーポレイション | 心血管疾患の予防および治療のための化合物 |
| CA2992231C (en) | 2009-03-18 | 2022-03-29 | Resverlogix Corp. | Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents |
| KR20190091564A (ko) | 2009-04-22 | 2019-08-06 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| GB201017315D0 (en) | 2010-10-13 | 2010-11-24 | Antoxis Ltd | Compound |
| CN103945848B (zh) | 2011-11-01 | 2016-09-07 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂 |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| CA2895905A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| KR102662814B1 (ko) | 2015-03-13 | 2024-05-03 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1250388A (ja) * | 1968-11-27 | 1971-10-20 | ||
| JPH02214780A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-27 | San Ei Chem Ind Ltd | アントシアン色素の安定化法 |
| JPH035423A (ja) * | 1989-06-01 | 1991-01-11 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | フラボノイド含有過酸化脂質生成抑制剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1247909A (fr) * | 1955-11-02 | 1960-12-09 | Recordati Lab Farmacologico Dr | Procédé de préparation des dérivés d'hydroxychromones |
| DE1054091B (de) * | 1958-05-30 | 1959-04-02 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Phenyl-7-aminoalkoxy-chromonen |
| DE1418516A1 (de) * | 1959-07-28 | 1968-12-05 | Klosa Dipl Chem Dr Josef | Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxyessigsaeureamiden |
| DE2029658A1 (de) * | 1970-06-16 | 1971-12-23 | Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof | 2 (4 Oxo-4H 1 benzopyran 7 yl) oxy isobutter saure Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US3816466A (en) * | 1971-12-22 | 1974-06-11 | Warner Lambert Co | Flavanoid ring systems |
| DE4011187A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte |
| ATE101143T1 (de) * | 1990-04-06 | 1994-02-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verbessertes verfahren zur darstellung substituierter isoflavonderivate. |
| HRP930210A2 (en) * | 1992-02-25 | 1995-06-30 | Recordati Chem Pharm | Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2689127B1 (fr) * | 1992-03-31 | 1994-05-06 | Adir Cie | Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1992
- 1992-03-31 FR FR9203861A patent/FR2689127B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-25 US US08/036,814 patent/US5280024A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-30 ES ES93400811T patent/ES2104090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-30 CA CA002092961A patent/CA2092961A1/fr not_active Abandoned
- 1993-03-30 DK DK93400811.1T patent/DK0564350T3/da active
- 1993-03-30 EP EP93400811A patent/EP0564350B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-30 DE DE69310602T patent/DE69310602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-30 JP JP5072457A patent/JPH07119221B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-30 AU AU35591/93A patent/AU655106B2/en not_active Ceased
- 1993-03-30 AT AT93400811T patent/ATE153022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-30 NZ NZ247287A patent/NZ247287A/en unknown
- 1993-03-31 ZA ZA932312A patent/ZA932312B/xx unknown
- 1993-08-18 US US08/108,333 patent/US5457103A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-30 GR GR970401586T patent/GR3023938T3/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1250388A (ja) * | 1968-11-27 | 1971-10-20 | ||
| JPH02214780A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-27 | San Ei Chem Ind Ltd | アントシアン色素の安定化法 |
| JPH035423A (ja) * | 1989-06-01 | 1991-01-11 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | フラボノイド含有過酸化脂質生成抑制剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100729731B1 (ko) * | 2005-07-19 | 2007-06-20 | 건국대학교 산학협력단 | 사람 피부 세포의 세포사멸을 억제하는 활성을 갖는플라보노이드 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2104090T3 (es) | 1997-10-01 |
| DE69310602D1 (de) | 1997-06-19 |
| GR3023938T3 (en) | 1997-09-30 |
| FR2689127A1 (fr) | 1993-10-01 |
| EP0564350A1 (fr) | 1993-10-06 |
| AU655106B2 (en) | 1994-12-01 |
| ATE153022T1 (de) | 1997-05-15 |
| NZ247287A (en) | 1994-08-26 |
| AU3559193A (en) | 1993-10-07 |
| US5280024A (en) | 1994-01-18 |
| FR2689127B1 (fr) | 1994-05-06 |
| DE69310602T2 (de) | 1997-12-18 |
| CA2092961A1 (fr) | 1993-10-01 |
| US5457103A (en) | 1995-10-10 |
| EP0564350B1 (fr) | 1997-05-14 |
| ZA932312B (en) | 1993-10-18 |
| DK0564350T3 (da) | 1997-12-15 |
| JPH07119221B2 (ja) | 1995-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0625212A (ja) | 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン | |
| AU599029B2 (en) | Ascorbic acid derivatives, production and use thereof | |
| FR2665444A1 (fr) | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. | |
| JPH0285246A (ja) | ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体 | |
| JP3230699B2 (ja) | 心臓保護トコフェロ−ル類似体 | |
| JPH0629270B2 (ja) | Ｎ―置換２―アミノチアゾール類及び治療用組成物 | |
| JPH06340580A (ja) | 新規な置換フェノキシイソ酪酸およびエステル | |
| FR2724654A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
| JPS6147468A (ja) | ３員環ジヒドロピリダジノン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| PT92180B (pt) | Processo para a preparacao de novas mevalonolactonas do tipo tienopiridina e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| JPS62126180A (ja) | ７−アシルベンゾオキサジノン及びその誘導体並びにそれらの製法及びそれらを含有する薬剤 | |
| JPH04247082A (ja) | 新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物 | |
| JPH0215048A (ja) | ネオペンチルエステル誘導体、その製造法およびその医薬としての使用 | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| US4175130A (en) | Oxazole- and thiazole-alkanoic acid compounds | |
| HU196361B (en) | Process for producing new sulfonamidoethyl derivatives and pharmaceutical preparations comprising them as active substance | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HU208113B (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0395526B1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH04283576A (ja) | エステル阻害剤 | |
| Effland | Synthesis of carboxyarylindoles and benzofurans as nonsteroidal antiinflammatory agents | |
| HU180589B (en) | Process for producing dihydronicotinic acid derivatives | |
| JP2988723B2 (ja) | ２―フエニルインドール誘導体 |