PT92180B - Processo para a preparacao de novas mevalonolactonas do tipo tienopiridina e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS MEVALONOLACTONAS DO

TIPO TIENOPIRIDINA E DE COMPOSIÇOES PAR

MACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES LTD.

A presente invenção refere-se a novas mevalonolactonas com um núcleo tienopiridino, ao processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que as contêm e à sua aplicação farmacêutica particularmente como agentes hipolipoproteinémicos e anti-aterosceróticos, a com postos intermédios utilizáveis para a sua preparação e aos processos para a preparação desses compostos intermédios.

Alguns produtos metabólicos de fermentação tal como a compactina, CS-514, Mevinolin ou seus derivados semi-sintéticos são conhecidos como inibidores contra a HMG-CoA redutase que é a enzima que limita a velocidade da biossíntese do colesterol.(A Endo J. Med Chem., 28 (4) (1985) 401)).

CS-514 e o Mevinolin revelaram-se clinicamente como agentes potencialmente úteis como anti-hiperlipoproteinémicos e são considerados eficazes para a cura ou profilaxia de doenças de arteriosclerose das coronárias ou da aterosclerose. (ΙΣ2 Int. Symp. Drugs Affect. Lipid Metab., 1986, p30, p31, p66).

Contudo, relativamente aos derivados total-

mente sintéticos, particularmente os derivados hetero-aromáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase, está descrita uma informação limitada na bibliografia seguinte:

WPI ACC No. 84-157675, 86-028274, 86-098816,

86-332070, 87-124519, 87-220987, 88-07781, 88-008460, 88-091798, 88-112505, 88-182950, 88-234828, 88-258359,

88- 265052, 88-280597, 88-300969, 89-15672, 89-24911,

89- 24913, 89-25270, 89-25474, 89-48221 e 89-78429.

Os presentes inventores descobriram que os derivados de mevolonolactona com um núcleo tienopiridino, que não eram conhecidos, os seus ácidos di-hidroxi-carboxílicos, sais e ésteres correspondentes têm actividades inibidoras elevadas sobre a biossíntese do colesterol em que a HMG-CoA redutase actua como uma enzima limitadora da velocidade. A presente invenção realiza-se com base nesta descoberta.

Os novos derivados de mevalonolactona da presente invenção têm a fórmula geral

R

R

Y-Z (I) na qual

Rl e R2 representam, cada um, independentemente,

- 3 um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo 0^_θ, alcenilo C₂_g, ^cf^cl°^al'l^uf“ lo ^3_γ» alcoxi C^_g ou um grupo de fórmula geral

(na qual Rg, Ry e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou de flúor ou um grupo alquilo C^_^, alcoxi C^_^, cicloalquilo C^_y ou trifluorometilo) ou um grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 5-pirimidilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo ou um grupo de fórmula geral (na qual Rg tem o significado definido antes), ou um grupo de fórmula geral HRg R_1Q /ha qual Rg e R_1Q representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral

R,

-(ch₂) (na qual Rg tem o significado definido antes e m representa

1,2 ou 3) ou Rg e R-^θ, considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral -(CH_?).- (na qual j repre d

senta um número 3»4 ou 5)_7; ou um grupo alquilo C^_g comportando como substituinte um grupo de fórmula geral

(na qual Rg tem o significado definido antes) e por zero, ou 2 membros escolhidos entre grupos alquilo 0^_θ ou ou ^-naftilo; ou R^ e R₂ , considerados conjuntamente, formam um grupo alquileno C₂_g, comportando, eventualmente, a 3 substituintes escolhidos entre átomos de cloro, bromo ou de flúor ou grupos alquilo cicloalquilo Cg_y ou um substituinte escolhido entre um grupo de fórmula geral t

(na qual Rg tem o significado definido antes), ou um grupo de fórmula geral -(CHR₂g)^-A-(CHR₂^)^- /na qual, k e 1 representam, cada um, zero, 1, 2 ou 3 θ A representa um grupo de fórmula geral -C(R^_Q)=C(R^g)- (na qual R^g e R^g representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, oxigénio ou de enxofre, ou um grupo alquilo g) ou um grupo de fórmula geral -R(R₂q)- /na qual R₂q representa um átomo de hidrogénio, oxigénio ou de enxofre, um grupo alqui

1° C ₄ ou um grupo de fórmula geral

-(CH₂) m (na qual Rg tem o significado definido antes e m representa 1,2 ou 3) θ R23 ^{e R}24 representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou um grupo -CH=CH-CH=CH-; R^ θ R^ representam, cada um, independentemente, um atomo de hidrogénio, cloro, bromo ou de fluor, um grupo alquilo C-|_g, cicloalquilo alcoxi C-,_g, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi ou um grupo de fórmula geral R R^g N-(na qual R^ e R₂g representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^bum grupo trif luorometilo , trif luorometoxi , difluorometoxi, fenilo, fenoxi, benziloxi, hidroxi, trimetilsililoxi, difenil-_t-butilsililoxi, hidroximetilo ou um grupo de fórmula geral -O(CH_n) OR_1C (na qual R_1C representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-|_g θ n representa 1,2 ou 3) ou R^ e R^ quando localizados em posição orto, um em relação ao outro , formam conjuntamente um grupo -CH=CH-CH=CH- ou metilenodioxi; Y representa um grupo -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-,

-C(CH^)=CH- ou -CH~=C( CH^)-; Z representa um grupo de fórmula geral -Q-CH₂WCH₂-C0₂R₂,

/em que Q representa um grupo -C(0)-, -CH(OH)- ou um grupo de fórmula geral -CÍOR^Pg-í ^w representa um grupo -C(0)ou um grupo de fórmula geral -CÍOR^Íg- ou -C(R^^)-(OH)

Rn representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ1-3* ^12 ^reP^resenta um átomo de hidrogénio ou tem o significado definido para R-^^, /em que R-^ representa um grupo alquilo de um éster de alquilo hidrolisável por via fisiológica ou química ou tem o significado definido para M /em que M representa um grupo de fórmula geral Νϊ®27&28^29 (na qual Rgy, &28 ^e &29 ^reP^resentani» cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^), ou representa um átomo de sódio, potássio ou cálcio lf£J]\ os dois símbolos R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo primário ou secundário ou formam em conjunto um grupo —(CH2) 2^{— ou} “(CHg) 3-; R^g e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou formam, considerados conjuntamente, um grupo -(CHg)g- ^ou -(CHg) 3-; e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 0^_θ, alcenilo Cg_^, cicloal- 7 quilo C3 γ, cicloalcenilo θ^-7 °^{U 11111} de fórmula geral

R,

(na qual R^ tem 0 significado definido antes) ou alquilo θΐ 3* comportando como substituinte um grupo de fórmula geral

(na qual R^, R? e Rg têm os significados definidos antes) ou zero, 1 ou 2 grupos alquilo C^_^7·

Os diversos substituintes da fórmula geral I serão descritos pormenorizadamente com referência aos exemplos específicos. Contudo, deve entender-se que a presente invenção não está restringida a esses exemplos específicos.

Os grupos alquilo ^c^_g representados por R_1# Rg, R-j, R^ e R^ incluem, por exemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t_-butilo, n-pentilo, 1,2-dimetilpentilo, n-hexilo, n-heptilo e n-octilo.

Os grupos alquilo representados por R^,

Ηγ, ^R8* ^9* ^R10* ^R20* ^R23» ^R24* ^R27* ^R28 θ ^R29 incluem, por exemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo e t-butilo.

Os grupos alquilo representados por &!!» R]_5» Rqg, ^R17» ^18* ^R19’ ^R25 ^{e R}26 ^^nc^-^uem» P°^r exemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.

Quando R^ representa um grupo alquilo, R^ representa um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t^-butilo, n-pentilo (amilo), i-pentilo e n-hexilo.

Os grupos alquilo representados por R^ incluem, por exemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, n-pentilo e n-hexilo.

Os grupos cicloalquilo Crepresentados por R^, Rp R^, R5» Ry ^e Rq incluem, por exemplo, grupos ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo e cicloheptilo.

Os grupos alcoxi represntados por R₁ e

R2 incluem, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, seç-butoxi, n-pentiloxi e n-hexiloxi.

Os grupos alcoxi representados por R^ e

R^ incluem, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi e sec-butoxi.

Os grupos alcoxi C-^_^ representados por Rg,

Ry e Rg, incluem, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, n-propoxi e i-propoxi.

Os grupos alcenilo ^2-6 ^reP^resentados por ^Rl* ^R2 ^{e R}5 í^nc^^uem, P°^r exemplo, grupos vinilo, 1-metilvinilo, 1-propenilo, alilo, 1-metil-l-propenilo, l-metil-2- 9 f

-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butileno, 1-etilvinilo,

1,2-dimetil-l-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, l-etil-2-propenilo, l-metil-l-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 1-i-propilvinilo e 1-metil-1-pentenilo.

Os grupos cicloalcenilo representados por R^ incluem, por exemplo, grupos 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-cicloheptenilo e 4-metil-2-ciclohexenilo.

M representa um metal capaz de formar um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e abrange por exemplo, sódio, potássio e cálcio. CO^ inclui, por exemplo, e 00₂Η. (alquilaminas primárias a terceárias inferiores) (por exemplo, trietilamina).

Também, estes compostos podem apresentar pelo menos um ou dois átomos de carbono assimétricos e podem ter pelo menos 2 a 4 isómeros ópticos. Os compostos de fórmula geral I incluem todos estes isómeros ópticos e todas as suas misturas.

Entre os compostos com radicais de ácido carboxílico não abrangidos pela definição representada pela fórmula geral ”^θ2^12 S^P⁰ ácido carboxílico substituinte representado pelo símbolo Z dos compostos da presente invenção, aqueles que sofrem a hidrólise fisiológica, após ingestão, para produzirem os ácidos carboxílicos correspondentes (compostos em que o grupo de fórmula geral “θθ2^12 ® ¹¹¹¹¹ S^P⁰ -CO^) ³^⁰ equivalentes aos compostos da presente invenção.

Serão descritos os substituintes preferidos dos compostos da presente invenção.

Noa exemplos preferidos que se seguem, mais preferidos, ainda mais preferidos ou nos mais preferidos de todos os algarismos referentes às posições dos substituintes indicam as posições no núcleo tienopiridínico.

Os compostos preferidos (1) de fórmula geral I são os compostos em que R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou de bromo, um grupo alquilo C^_g, alcenilo C₂_g, cicloalqui1° θ3-7 ^{ou 11111} S^P⁰ de fórmula geral

(na qual R&, R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou de flúor ou um grupo alquilo C^_^, alcoxi cicloalquilo (/_γ ou trifluorometilo) ou um grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou

3-tienilo, 2- ou 3-furilo; alquilo comportando eventualmente como substituintes um ou dois grupos escolhidos entre grupos de fórmula geral (na qual R^ tem os significados definidos antes) e grupos alquilo C/_g ou <k- ou j^-naftilo; ou R^ e R₂, considerados conjuntamente, formam um grupo alquileno Cg-ô* ^comP°^r-

tando eventualmente 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de cloro, bromo ou flúor e grupos alquilo C^_^, cicloalquilo ou um substituinte de fórmula geral

R, (na qual R^ tem o significado definido antes) ou -(CL·^^)^-A-(CHR24)(na qual k e 1 representam, independentemente, cada um, o número zero, 1, 2 ou 3, A representa um grupo de fórmula geral -C(R₁g)=C(R^g) - (na qual R_1Q e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^_₃), um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral -N(R2q)- /na qual R2Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^ ou

I um grupo de fórmula geral

Rr

-(CH₂) m

(na qual Rg tem o significado definido antes e m representa 1,2 ou 3)7, e R23 ^e ^24 ^reP^resentani» c^&da um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^; R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou de bromo ou um grupo alquilo θ1-8* ^&4°^οχΐ ^1-3» h-butoxi, i-butoxi, seç-butoxi, t^-butoxi, trifluorometilo, fenoxi, benziloxi, hidroxi, trimetilsili-12-, '/ ι ’ loxi, difenil-t-butilsililoxi, hidroximetilo ou um grupo de fórmula geral -O(CH_) 0R₁₍_- (na qual R, _c representa um átomo de hiά η ι ρ ι ρ drogénio ou um grupo alquilo C^g θ n representa 1, 2 ou 3); Rg e R^, quando localizados em posição orto, um em relação ao outro, podem formar conjuntamente um grupo metileno-dioxi; Y representa um grupo -CH₂-CH₂~ ou -CH=CH-; Z representa um grupo de fórmula geral -Q-CH₂WCH₂-C0₂R ₁₂, ou representa um grupo

(na qual Q representa um grupo -C(0)- ou -CH(OH)-; W representa um grupo -C(0)- ou -CH(OH)-; R^ tem ° significado definido antes; e R^ representa um grupo alquilo C^g, alcenilo C₂_g ou cicloalquilo ^Cg_y·

Os compostos (2) mais preferidos, de fórmula geral· I, são aqueles em que R^ e Rp, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, alcenilo C₂_g, cicloalquilo Cg_? ou um gnupo de fórmula geral

(na qual Rg, R? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou de flúor ou um

/ grupo alquilo C^_^, ^aIcoxi θ1-3* cicloalquilo γ ou trifluorometilo) ou um grupo tf- ou jb-naftilo; ou e R₂ formam em conjunto um grupo alquileno C₂_£ comportando, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de cloro, bromo ou de flúor e grupos alquilo C^_^, cicloalquilo ou um substituinte escolhido entre um grupo de fórmula geral

R, (ná qual R^ tem o significado definido antes); R^ e R^ têm o significado definido antes relativamente ao composto (1) e estão localizados nas posições 3 e 4; Y representa um grupo -CH₂CH₂- ou (E)-CH=CH-; Z tem o significado definido antes para os compostos (1); e R^ representa um grupo alquilo θ]__4 ou cicloalquilo primário ou secundário.

São ainda preferidos os compostos (3) em que Rl e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, alcenilo θ£-6 ^{ou c}^~ cloalquilo ^{ou 11131} S^P⁰ de fórmula geral

(na qual R^, R? e Rg têm o significado definido antes relativamente aos compostos (2)); ou e R₂ formam em conjunto

- 14 um grupo alquileno Cg_g, ^comP^ortando eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de cloro, bromo, ou de flúor, e grupos alquilo cicloalquilo ou um substituinte escolhido entre um grupo de fórmula geral

(na qual Rg tem os significados definidos antes); e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou de flúor ou um grupo alquilo 0^_θ e estão localizados nas posições 3 e 4; Y e Z têm o significado definido antes relatívamente aos compostos (2); e R^ representa um grupo etilo, n-propilo, i-propilo ou ciclopropilo.

Os compostos mais preferidos (4) são os compostos em que R-^ e Rg representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1,2-dimetilpentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,

4-metilciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, vinilo, 1-metilvinilo, 1-propenilo, alilo, 1-metil-l-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-etilvinilo, 1,2-dimetil-l-propenilo, 1,2-dimetilo-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 1-i-propilvinilo, 1-metil-l-pentenilo ou fenilo; ou R^ e Rg formam em conjun- 15 ''-ζ' to um grupo etileno, trimetileno, tetrametileno, pentameti- ' leno, metiltetrametileno, clorotetrametileno ou feniltetrametileno; quando R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio ou 3-cloro, 4-cloro, 3-flúor ou 4-flúor ou um grupo 3-metilo ou 4-metilo; ou R^ e R^ formam em conjunto, um grupo 3-nietil-4-cloro, 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3,5-dimetilo ou 3-metil-4-fluoro; Y e Z têm 0 significado definido antes para os compostos (2); e Rg representa um grupo isopropilo ou ciclopropilo.

Os compostos específicos particularmente preferidos da presente invenção são os seguintes:

(a) ácido (E)-7-/3‘ -etil-4' -(4”-f luorof enil)-2’ -metil-6' -(l”-metiletil) -tieno/2,3-b/piridin-5' -il7-3,5-dihidroxihept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de..isopropilo do ácido carboxilico ou uma lactona formada pela condensação de um ácido carboxilico com o grupo hidroxi na posição 5.

(b) ácido (E.) -7-/4' -( 4”-f luorofenil) -2’ -metil-6 '-(l-metiletil)-tieno/2,3-b7piridin-5'-il7-3,5-dihidroxihept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxilico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxilico com um grupo hidroxi na posição 5.

(c) ácido (E)-7-/4' -( 4”-f luorofenil) -6 ' -(l-metiletil)-2 -feniltieno/2,3-b/piridin-5'-il7-3,5-dihidroxihept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de eti- 16

lo,éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com um grupo hidroxi na posição

5.

(d) ácido (E)-7-/4‘ -( 4-fluorof enil)-2’-metil-6'-( Γ’-metiletil)-3'-f eniltieno/2,3-b7piridin-5 -il7-3,5-dihidroxihept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com o grupo hidroxi na posição 5.

(e) ácido (E)-7-/4'-( 4-fluorofenil)-2‘-isopropil-6'-(1-metiletil)-tieno/2,3-b7 piridin-5'-il7-3,5-dihidroxihept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com o grupo hidroxi na posição 5.

(f) ácido (E)-7-/4’ -( 4”-fluorofenil)-6' -(l”-metiletil)-2 ,3 -tetrametilenotieno/2,3-b/piridin-5'-il7-3,5-dihidroxihept-6-enôico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com o grupo hidroxi na posição 5.

(,g) ácido (E) -7-/6* -ciclopropil-3 -etil-4' -( 4-fluorofenil)-2' -metiltieno/2,3-b7piridin-5'-il7-3,5-dihidroxi-

hept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com o grupo hidroxi na posição 5.

(h) ácido (E)-?-/^* -(4”-f luorof enil) -6’ -(1”-metiletil)-2' , 3‘ -trimetilenotieno/2, 3-b7piridin-5 '-il7-3« 5-dihidroxihept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com o grupo hidroxi na posição 5.

(i) ácido (E)-7-/6‘-ciclopropil-4'-(4”-fluorofenil)-2‘,3'-trimetilenotieno/2,3-b7piridin-5' -il7~3,5-dihidroxihept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com o grupo hidroxi na posição 5.

(j) ácido (E)-7-/”6‘-ciclopropil-4‘-(4-fluorofenil)-2‘,3‘-pentametilenotieno/2,3-b7piridin-5*-il7-3,5-dihidroxihept-6-enóico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com o grupo hidroxi na posição 5.

(k) ácido (E) -7-/6' -ciclopropil-4‘ -( 4”-fluorofenil)-tieno/2,3-b7piridin-5’-il7-3» 5-dihidroxihept-6-enôico, um sal de sódio, éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo ou éster de isopropilo do ácido carboxílico ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com o grupo hidroxi na posição 5.

As mevalonolactonas de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com o esquema reaccional seguinte.

R₅C(0)CH_zC0₂R₂₁ ( X I )

C 0 z R 2j ^R5

R

1\

NHz

CH = C(C0₂R₂i )

C(0)r₅

(X IV)

(VII)

( V )

( H )

(1-3)

( vn )

C H 2 0 H

CHO

(I - 6) ι

-V

CHO (V) tX V)

CO ₂ R < X VP

CO2 (I - 7)

(I - 6 ) ( Q=-C (0) (X VH) ( Q = -C(0)

W=-CH(0H)- ) W=-C(0)- )

CO ₂ R14 ( I - 1 )

( X VHP ( Q = -C (0) - , W=-CH (OH) - ) (XIX ) ( 8 = - C (0) -, W= - C (0) - )

R3 R4

(I - 7)

CH ₂OH

H(0)CCH (0R_3O)

CH₂CH(OR ₃₀) CHzCOz *14 «X D

‘14

CC - 2

Remoção do grupo protector

d - υ

CO 2 R14

H (0) C 0 0R₁₄

X X HI Ψ

0Rl4

©Hidrólise

D D ^- 2 ©Oxidação

V

D D — 3 ©Remoção do grupo protector

V

<1 - 3 >

ϊ

CH2Ρ*Ρh3 Η a 1 “

R

(X X V)

<Χ X vp I

Remoção do grupo protector

<1 - 3>

- rt -

No esquema reaccional citado, R^, R^, R^, R^, R^ e R^2 ° significado definido antes relativamente à fórmula geral I e R₂^ e R₂₂ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo inferior C-^_^ tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou n-butilo.

Os compostos de fórmula geral VII podem preparar-se mediante a reacção de um composto de fórmula geral Σ com um composto de fórmula geral ΣΙ ou por oxidação de um composto de fórmula geral Σΐν que se obtém fazendo-se reagir um composto de fórmula geral ΣΙΙ com um composto de fórmula geral ΣΙΙΙ (patente de invenção japonesa publicada não examinada n^ 10087/1987).

A fase A representa uma reacção de redução do éster para um álcool primário. Esta reacção de redução pode ser efectuada utilizando diversos hidretos metálicos, de preferência o hidreto de diisobutil-alumínio, no seio de um dissolvente como o tetrahidrofurano, tolueno ou o cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre -20°C e 20°C, de preferência entre -10° e 10°C.

A fase B representa uma reacção de oxidação do álcool primário para um aldeido, a qual se pode efectuar por meio de vários agentes oxidantes. De preferência, a reacção realiza-se utilizando 0 cloromato de piridinio em cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 0° e 25°C, ou utilizando cloreto de oxalilo, sulfóxido de dimetilo ou uma amina terciária tal como a trietilamina (oxidação de Swern), ou mediante utilização de um complexo de trióxido de enxofre e piridina.

i

A fase C representa uma síntese de um derivado 3-etoxi-l-hidroxi-2-propeno, o qual se pode preparar mediante a reacção de um composto V com um composto de litio preparado previamente mediante tratamento de cis-l-etoxi-2-( tri-n-butilestanil)-etileno com butil-lítio em tetrahidrofurano.

Como temperatura reaccional, prefere-se uma temperatura baixa compreendida entre -60° e -78°C.

A fase D representa uma síntese de um enal por meio de hidrólise ácida. Como catalisador ácido, prefere-se utilizar-se o ácido p-tolueno-sulfónico, o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico e pode efectuar-se a reacção no seio de uma mistura de dissolventes constituída por água e tetrahidrofurano ou etanol, a uma temperatura compreendida entre 10° e 25°C. 0 derivado 3-etoxi-l-hidroxi-2-propeno obtido na fase C, pode ser utilizado na fase D sem purificação, isto ê, por simples remoção do tetra-n-butil-estanho formado simultaneamente.

A fase E representa uma reacção de adição de um anião duplo entre o enal III e um acetoacetato. Esta reacção de adição prefere-se que seja conduzida utilizando-se hidreto de sódio e n-butil-lítio como base em tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre -80° e 0°C, de preferência entre -30° e -10°C.

A fase F representa uma reacção de redução do cetocarboxilato de fórmula geral II, utilizando diversos agentes redutores. Esta reacção consiste na redução do grupo carbonilo por, por exemplo, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de

sódio, borohidreto de zinco, diiamilborano, t_-buti laminoborano, complexo piridina-borano, diciclohexilborano, texilborano, 9-borabiciclo-/3,3,l7^nonan°, diisopinocanfenilborano ou borahidreto de tri-sec-butillitio para o corresponden te dihidroxicarboxilato de fórmula geral 1-1.

Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente escolhido entre hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, álcoois C^_^, ésteres e suas misturas dissolventes a uma temperatura •ompreendida entre -100° e 50°C, de preferência entre -78° e 30°C.

Também, como descrito em J. Amer. Chem. Soc.. 105 (1983), 593 um trialquilborano tal como o tri-n-butilborano ou o trietilborano e o borohidreto de sódio são utilizados a baixa temperatura. Também, como descrito em Tetrahedron letters, 28 (1987), 155 pode-se obter de um modo vantajoso as formas eritro com actividades biológicas superiores mediante a aplicação de um alcoxidialquilborano tal como metoxidietilborano ou etoxidietilborano e borohidreto de sódio.

Esta reacção pode realizar-se numa mistura de dissolventes constituída por um álcool e tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre -80° e -50°C, de preferência entre -72° e -68°C.

A fase G constitui uma hidrólise do éster. A hidrólise pode realizar-se mediante a aplicação de quantidades equimoleculares e uma base, de preferência o hidróxido de potáe sio ou hidróxido de sódio, numa mistura de dissolventes constituída por água e metanol ou etanol a uma temperatura compreendida entre 10° e 25°C. 0 ácido livre obtido deste /

s modo pode converter-se num sal cont uma base apropriada.

A fase H constitui uma fase de formação de uma mevalonolactona por meio de uma reacção de desidratação do grupo hidroxi livre do ácido de fórmula geral 1-2. A reacção de desidratação pode realizar-se em benzeno ou em tolueno, sob refluxo, eliminando-se a água resultante simultaneamente ou mediante adição de um agente de desidratação tal como um peneiro molecular.

Também, a reacção de desidratação pode conduzir-se no seio de cloreto de metileno anidro utilizando-se um composto que forme lactona tal como uma carbodiimida, de preferência uma carbodiimida solúvel na água tal como £-tolueno-sulfonato de N-ciclohexil-rN’ -/2’ -(metilmorfolínio) -etil7-carbodiimida a uma temperatura compreendida entre 10° e 35°C, de preferência entre 20° e 25°C.

A fase J representa uma reacção para a hidrogenação da ligação dupla que liga o grupo mevalonolactona e o núcleo tienopiridina. Esta reacção de hidrogenação pode realizar-se mediante utilização de uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão ou de ródio sobre carvão no seio de um dissolvente como metanol, etanol, tetrahidrofurano ou o acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C, de preferência entre 10° e 25°C.

A fase K representa uma reacção para a síntese de um éster de um ácido carboxílico ^-insaturado podendo obter-se a conversão do éster do ácido carboxílico o<, yb -insaturado pela reacção de Homer-Wittig mediante utilização de um

fosfonato de alcoxicarbonilmetilo. A reacção realiza-se com borohidreto de sódio ou t^-butóxido de potássio como base, em tetrahidrofurano anidro, a uma temperatura compreendida entre -30° e 0°C, de preferência entre -20° e 15°C.

A fase L representa uma reacção de redução do éster do ácido cabboxílico , jó-insaturado para álcool alílico. Esta reac ção de redução pode realizar-se utilizando diversos hidretos metálicos, de preferência o hidreto de diisobutilalumínio, no seio de um dissolvente como tetrahidrofurano anidro ou'tolueno, a uma temperatura compreendida entre -10° e 10°C, de preferência entre -10° e 0°C.

A fase M representa uma reacção de oxidação do álcool alílico para um enal. Esta reacção de oxidação pode realizar-se mediante aplicação de diversos agentes de oxidação, em particular com o dióxido de manganésio activado, no seio de um dissolvente tal como tetrahidrofurano, acetona, éter etílico ou acetato de etilo, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C, de preferência entre 15° e 50°C, ou mediante uma oxidação de Swem utilizando cloreto de oxalilo, dimetilsulfóxido e uma amina terceária tal como a trietilamina.

A fase N representa uma reacção para a síntese de uma cetona oi, -insaturada mediante a oxidação selectiva do éster do ácido dihidroxi carboxilico. Esta reacção pode realizar-se com dióxido de manganésio activado num dissolvente com éter etílico, tetrahidrofurano, benzeno ou tolueno, a uma temperatura compreendida entre 20° e 80°C, de preferência entre

40° e 80°C.

Pode ainda obter-se compostos de fórmula geral 1-6 a partir do aldeído de fórmula geral V mediante uma reacção de acoplamento de Wadsworth-Emmons (J. Amer. Chem. Soc.. 107 (1985) 3731). Podem também preparar-se a partir de um enal de fórmula geral III (Tetrahedron Letters, 26 (1985), 2951).

Também se pode preparar compostos de fórmula geral 1-7 mediante adição de um anião duplo de um acetoacetato a um aldeído de fórmula geral XV preparado por uma reacção de Wittig contínua (patente de invenção WO-8402131) a partir do aldeído de fórmula geral V pela forma representada na fase E, para se obter o acetocarbaoxilato de fórmula geral XVI e redução do grupo acrbonilo do modo representado na fase P.

A fase AA representa uma reacção de redução do acetocarboxilato de fórmula geral 1-6 ou XVII mediante utilização de diversos agentes redutores. Esta reacção consiste na redução de um grupo carbonilo, por exemplo com borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de zinco, disiamilborano, diborano, _t-butilaminoborano, complexo piridina-borano, diciclohexilborano, texilborano, 9-borabiciclo/3,3»l7nonano, diisopinocanfenil-borano ou borohidreto de tri-sec-butillitio para o correspondente dihidroxicarboxilato de fórmula geral 1-1.

Pode realizar-se a reacção no seio de um dissolvente escolhido entre hidrocarbonetos, halogenetos de hidrocarbonetos, álcoois C^_₄ , ésteres e respectivas mistu- 43

X\ '4 ί

ras dissolventes a uma temperatura compreendida entre -100° e 50°C, de preferência entre -78° e 30°C.

Também se pode utilizar, tal como descrito em J, Amer. Chem. Soc., 105 (1983), 593, um trialquilborano tal como o tri-n-butilborano ou o trietilborano e borohidreto de sódio a uma temperatura baixa. Também, como descrito em Tetrahedron Letters, 28 (1987) 155, a forma eritro, que apresenta actividades biologicamente superiores pode ser obtida vantajosamente mediante utilização de um alcoxidialquilborano tal como metoxidietilborano ou etoxidietilborano e borohidreto de sódio.

Esta reacção pode conduzir-se mediante a utilização de uma mistura dissolvente de álcool θρ_4 θ tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -80° e -50°C, de preferência entre -72° e -68°C.

A fase BB representa uma reacção de redução do grupo carbonilo para cetocarboxilato de fórmula geral XVIII ou XIX mediante utilização de diversos agentes redutores para se obter o dihidroxicarboxilato correspondente de fórmula geral 1-7. Pode realizar-se esta reacção da mesma forma que na fase AA.

Os substituintes representados por R^, Rg,

R^, R^ e R^ desde os compostos de fórmula geral VI, que sao compostos intermédios dos compostos de fosfónio de fórmula geral XX utilizados nas fases CC-1, DD-1, EE-1 e outras , atê aos compostos de fórmula geral XXII, XXIV e XXVI, têm 0 significado definido para a fórmula geral I, excluindo os substituintes com grupos hidroxilo, amino e monoalquil- 44 amino.

As fases CC-1 e CC-2 consistem em fazer reagir um composto de fórmula geral XXI com um composto de fórmúla geral XX (na qual Hal representa um átomo de cloro, bromo ou de iodo) mediante uma reacção de Wittig para se obter um composto de fórmula geral XXII, (fase CC-1) seguida de hidrólise do grupo protector do radical hidroxilo (ίϊ^θ) do composto de fórmula geral XXII, na presença de um catalisador para se obter um composto de fórmula geral 1-1 (fase CC-2).

composto fosfónio de fórmula geral XX pode obter-se por halogenação do grupo hidroxilo do hidroximetilo na posição 5 do núcleo tienopiridina do composto de fórmula geral VI, pelo método habitual e, em seguida, mediante reacção com trifenilfosfina.

As reacções das fases CC-1 e CC-2 podem realizar-se de acordo com o método descrito em Tetrahedron Letters, 25 (1984) 2435, na patente de invenção norte-americana NS 4 650 890, na patente de invenção europeia NS 0 244 364A, et..

A reacção de Wittig pode realizar-se no seio de um dissolvente inerte anidro. Como dissolvente inerte, pode referir-se um hidrocarboneto alifático, tolueno ou um dissolvente do tipo éter. 0 tipo de dissolvente preferido é o éter, tal como o éter dietílico, 1,2-dietoxietano, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano.

A reacção de Wittig pode realizar-se de um modo habitual. Adiciona-se uma base forte à solução do composto de fosfónio de fórmula geral XX num intervalo de

Υ temperaturas que nao afecte os substituintes do composto de fosfónio, para se formar o ileto correspondente e, em seguida, o aldeído de fórmula geral XXI é adicionado à solução para se formar o composto desejado.

Como exemplos de base forte, pode-se mencionar o hidreto de sódio e de n-butil-lítio, preferindo-se o n-butil-lítio.

A temperatura, após adição da base forte, deve estar compreendida entre -40° e 25°C, e após a adição do aldeído entre -35° e 30°C.

grupo protector do radical hidroxilo, (R-jq) do composto de fórmula geral XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV ou XXVI ê um sililo tri-substituído, de preferência defenil-t-butilsililo, que ê utilizado usualmente como um grupo protector do radical hidroxilo. Prefere-se um grupo protector que possa ser removido sem decomposição do éster ou da lactona. 0 dissolvente utilizado para a remoção do grupo protector é um dissolvente inerte tal como o tetrahidrofurano ou o metanol. 0 catalisador utilizado para a remoção do grupo protector é um catalisador correntemente utilizado para a reacção de remoção do grupo sililo. Pode-se mencionar por exemplo, uma mistura de ácido acético e fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano ou cloridrato em metanol.

A temperatura da reacção para a remoção do grupo protector deve estar compreendida entre 20° e 60°C, de preferência entre 20° e 30°C.

Quando existem grupos de protecção hidroxil diferentes de R^q no momento de eliminação do grupo de pro- 46 tecção, estes grupos de protecçãò podem eliminar-se para se formarem grupos hidroxilo.

As fases DD-1 a DD-3 representam a reacção de Wittig de compostos de fórmula geral ΧΣ com compostos de fórmula geral ΣΣΙΙΙ (fase DD-1), seguida de hidrólise do acetal para se formar o hemiacetal, mediante oxidação do hemiacetal para se formar a lactona (fase DD-2), e em seguida, remoção do grupo protector do radical hidroxilo (R^q) (fase DD-3).

grupo protector do radical hidroxilo (β^θ) tem o significado definido para as fases CC-1 e CC-2.

As condições de reacção para a fase DD-1 podem ser iguais às do método utilizado na fase CC-1.

A fase DD-2 representa (1) a hidrólise e (2) a oxidação. A hidrólise pode realizar-se numa mistura de dissolventes tais como o ácido clorídrico a 10% em tetrahidrofurano ou ácido acético/água(tetrahidrofurano, de preferência ácido acético/água/tetrahidrofurano.

A temperatura da reacção está compreendida entre 10° e 100°C, de preferência entre 20° e 60°C.

A oxidação do hemiacetal formado pela hidrólise pode realizar-se sob condições moderadas. As condições reaccionais variam, dependendo do tipo de agente oxidante utilizado.

Quando o agente oxidante é o clorocromato de piridínio, a temperatura da reacção está compreendida entre 20° e 30°C e o dissolvente utilizado é um hidrocarboneto halogenado, de preferência o cloreto de metileno.

A oxidação de Swera conduz-se mediante a uti- 47lização de um sistema em mistura de cloreto de oxalilo/dimetilsulf óxido/ trietilamina como agente oxidante e a temperatura de reacção está compreendida entre -60° e -40°C, sendo o dissolvente utilizado um hidrocarboneto halogenado, de preferência o cloreto de metileno.

Quando o agente oxidante é N-metilmorfolinóxido e dicloro-tris((fenil)^P)-ruténio II, a temperatura da reacção está compreendida entre 0° e 40°C, de preferência entre 20° e 30°C, e o dissolvente é dimetilformamida ou acetona anidras.

Quando o agente de oxidação é o carbonato de prata sobre Celite, a temperatura da reacção está compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da solução reaccional, de preferência no máximo atê 150°C e o dissolvente é o benzeno, tolueno, xileno, etc..

As condições de reacção para a remoção do grupo protector na fase DD-3 pode ser idêntica à do método utilizado na fase CC-2.

As fases EE-1 - EE-2 representam a reacção de Wittig de um composto de fórmula geral ΣΣ com um composto de fórmula geral XXV (fase EE-1) seguida da remoção do grupo protector do radical hidroxilo (Ε^θ), (fase EE-2).

grupo protector do radical hidroxilo (Ε^θ) tem o significado definido nas fase CC-1 e CC-2.

As condições de reacção para a fase EE-1 podem ser idênticas às do método utilizado na fase CC-1.

As condições de reação para a remoção do grupo protector na fase EE-2 podem ser idênticas às do método

- 48 utilizado na fase CC-2.

Os compostos de fórmulas gerais 1-1, 1-2,

1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, II, XVI e XVIII representados no Quadro 1, sao exemplos típicos dos compostos da presente invenção.

No Quadro 1 e na descrição que segue, n-signi fica normal, i-significa iso, sec-significa secundário, t-significa terceário e c-significa ciclo. Indenticamente Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, Bu significa butilo, Pent significa pentilo, Hex significa hexilo e Ph significa fenilo.

Composto

-Y-Z

I - 1 (R₁₂=E t)

I 2 (R q2⁼ H )

I - 3

I - 4

I - 5 (R₁₂=Na)

OH OH

C 0 2 R}_2 como anteriormente

OH OH c ο, r₁₂

Quadro 1 (continuação)

Composto

X VI x vm

Quadro 1 (continuação)

R ι	r2	r3	R4	R5
H	H	H	íi	i - Pr
H	H	4-F	H	i -Pr
H	H	4-C £	H	i -Pr
H	H	3-Me	4-F	i-Pr
H	H	H	H	c- Pr
H	H	4-F	H	c - P r
H	H	4-C £	H	c - Pr
H	H	3-Me	4-F	c- Pr
Me	H	H	H	i - Pr
Me	H	4-F	H	i-Pr
Me	H ·	4-C’£	H	i - Pr
Me	H	3-Me	4-F	i-Pr
Me	H	H	H	c - Pr
Me	H	4-F	H	c-Pr
Me	H	4-C £	H	c - P r
Me	H	3-Me	4-F	c- Pr
Et	H	H	H	i-Pr
Et	H	4-F	H	i-Pr

Quadro 1 (continuação)

Ri	r2	R3	R4	R5
Et	H	4-C £	H	i-Pr
Et	H	3-Me	4-F	i-Pr
Et-	H	H	H	c-Pr
Et	H	4-F	H	c-Pr
Et	H	4-C £	H	c-Pr
Et	H	3-Me	4-F	c-Pr
Et	Me	H	H	i-Pr
Et	Me	4-F	H	i-Pr
Et	Me	4-C £	H	i-Pr-
Et	Me	3-Me	4-F	i-Pr
Et	Me	H	H	c-Pr
Et	Me	4-F	H	c-Pr
Et	Me	4-C £	H	c-Pr
Et	Me	3-Me	4-F	c-Pr
n-Pr	H	H	H	i-Pr
n-Pr	H	4-F	H	i-Pr
n - Pr	H	4-C£	H	i-Pr

/

Quadro 1 (continuação)

Ri	r2	R3	R4	R5
n-Pr	H	3-Me	4-F	i -Pr
n-Pr	H	H	H	c-Pr
n-Pr	H	4-F	H	c - P r
n-Pr	H	4-C £	H	c - P r
n-Pr	H	3-Ne	4-F	c-Pr
i -Pr	H	H	H	i -Pr
i-Pr	H	4-F	H	i - Pr
i-Pr	H	4-C £	H	i-Pr
i-Pr	H	3-Me	4-F	i - Pr - ·
i - Pr	H	H	H	c-Pr
i-Pr	H	4-F	H	c-Pr
i - Pr	H	4-C £	H	c-Pr
i-Pr	H	3-Me	4-F	c-Pr
η - B u	H	H	H	i-Pr
η - B u	H	4-F	H	i-Pr
η - B u	H	4-C £	H	i-Pr
n - Bu	H	3-Me	4-F	i-Pr

Quadro 1 (continuação)

Ri	r2					r4	R5
η - B u	H			H		H	c-Pr
η - B u	H		4	-F		H	c - P r
n- Bu	H		4	-C ί		H	c-Pr
η - B u	H		3	-Me	4	c • l	c-Pr
i - B u	H			H		H	i-Pr
i - B u	H		4	-F		H	i - Pr
i - B u	H		4	-C 2.		H	i -Pr
i - B u	H			3-Me		4-F	i-Pr
i - B u	H			H		H	c-Pr··
i - B u	H			4-_F		H	c-Pr
i - Bu	H		4	-C £		H	c-Pr
i - B u	H		3	- Me	4	-F	c-Pr
C-Pent-metilo		H		H		H	i-Pr
C-Pent-metilo		H		4-	F	H	i-Pr
c-Pent-metilo		H		4-	C 2	H	i-Pr
c-Pent-metilo		H		3-	Me	4-F	i-Pr
c -Pent-metilo		H		H		H	c-Pr

Quadro 1 (continuação)

Ri	r2	R3	R4	R5
c - Pent-metilo	H	4-F	H	c-Pr
c-Pent-metilo	H	4-C 2.	H	c - P r
c · Pent-metilo	H	3-Ne	4-F	c-Pr
c-Pr	H	H	H	i-Pr
c - P r	H	4-F	H	i -Pr
c - P r	H	4-C 2	H	i - Pr
c - P r	H	3-Me	4-F	i-Pr
c - P r	H	H	H	c-Pr
c-Pr	H	4-F	H	c-Pr
c- Pr	H	4-C 2	H	c-Pr
c- Pr	H	3- Me	4-F	c-Pr
H	Ph	H	H	i-Pr
H	Ph	4-F	H	i-Pr
H	Ph	4-C £	H	i-Pr
H	Ph	3-Me	4-F	i-Pr
H	Ph	H	H	c-Pr
H	Ph	•4-F	H	c-Pr

-56-/ /

f

Quadro 1 (continuação)

Ri	r2	R3	R4	R5
H	Ph	4-C £	H	c - P r
H	Ph	3-Me	4-F	c-Pr
Ph	Me	H	H	i-Pr
Ph	Me	4-F	H	i -Pr
Ph	Me	4-C £	H	i-Pr
Ph	Me	3-Me	4-F	i - Pr
Ph	Me	H	H	c-Pr
Ph	Me	• 4-F	H	c-Pr
Ph	Me	4-C í	H	•c-Pr
Ph	Me	3-Me	4-F	c-Pr
H	Me	H	H	i-Pr
H	Me	4-F	H	i-Pr
H	Me	4-C £	H	i-Pr
H	Me	3-Me	4-F	i-Pr
H	Me	H	. H	c-Pr
H	Me	4-F	H	c-Pr
H	Me	•4-C £	H	c-Pr

- 57 Quadro 1 (continuação)

R1	R 2		<4	R5
H	He	3-He	4-F	c - P r
H	i - Pr	H	H	i-Pr
H	i - Pr	4-F	H	i-Pr
H	i -Pr	4-C £	H	i-Pr
H	i-Pr	3-Me	4-F	i-Pr
H	i-Pr	H	H	c - P r
H	i-Pr	4-F	H	c-Pr
H	i-Pr	4-C £	H	c - P r
H	i-Pr	3-Me	4-F	c-Pr
H	Et	H	H	i-Pr
H	Et	4-F	H	i-Pr
H	Et	4-C jC	H	i-Pr
H	Et	3-He	4-F	i-Pr
H	Et	H	H	c-Pr
H	Et	4-F	H	c-Pr
H	Et	4-C £	H	c-Pr
H	Et	3 - M e	4-F	c-Pr

- 58 Quadro 1 (continuação)

R1	R2	R3	R4	R5
H	n-Pr	H	H	i -Pr
H	n-Pr	4-F	H	i-Pr
H ·	n-Pr	4-C í	H	i-Pr
H	n-Pr	3-Me	4-F	i-Pr
H	n-Pr	H	H	c - P r
H	n-Pr	4-F	H	c-Pr
H	n-Pr	4-C í	H	c-Pr
H	n-Pr	3- Me	4-F	c - P r
H	π - Β u	H	H	i-Pr· ·
H	η - B u	4-F	H	i-Pr
H	η - B u	4-C jC	H	i-Pr
H	n - Bu	3- Me	4-F	i-Pr
H	η - B u	H	H	c-Pr
H	η - B u	4-F	H	c-Pr
H	η - Β u	4 - C jg	H	c-Pr
H	η - B u	3-Me	4-F	c - Pr
Me	Me	H ·	H	i-Pr

- 59 Quadro 1 (continuação)

Rn	Ro	Ro	R	F?
1	2	3	4	5
Me	Me	4-F	H	i -Pr
Me	Me	4-C 2	H	i-Pr
Me	Me	3-Me	4-F	i -Pr
Me	Me	H	H	c - Pr
Me	Me	4-F	H	c - P r
Me	Me	4-C £	H	c- Pr
Me	Me	3-Me	4-F	c-Pr
c - Pent-metilo	Me	H	H	i-Pr
c- Pent-metilo	Me	4-F	H	i - Pr
C- Pent-metilo	Me	4-C £	H	i-Pr
c - Pent-metilo	Me	3-Me	4-F	i-Pr
c- Pent-metilo	Me	H	H	c - Pr
c - Pent-metilo	Me	4-F	H	c- Pr
C- Pent-metilo	Me	4-C £	H	c- Pr
C- Pent-metilo	Me	3-Me	4-F	c - Pr
n-Pr	Et	H	H	i-Pr
n-Pr	Et	•4-F	H	i-Pr

Quadro 1 (continuação)

%	r2	R3	R4	R5
n-Pr	Et	4-C £	H	i-Pr
n-Pr	Et	3-Me	4-F	i - P r
η - P r	E t	H	H	c-Pr
n-Pr	Et	4-F	H	c-Pr
n-Pr	Et	4-C £	H	c-Pr
n-Pr	Et	3-Me	4-F	c-Pr
η - Β u	n-Pr	H	H	i - Pr
η - B u	n-Pr	4-F	. H	i - P r
η - B u	n-Pr	4-C £	H	i-Pr
η - B u	n-Pr	3-Me	4-F	i-Pr
η - B u	n-Pr	H	H	c-Pr
η - B u	n-Pr	4-F	H	c-Pr
η - B u	n-Pr	4-C £	H	c-Pr
η - B u	n-Pr	3-Me	4-F	c-Pr
C £	Me	H	H	i-Pr
C £	Me	. 4-F	H	i-Pr
C £	Me	4-C £	H	i-Pr

- 61 Quadro 1 (continuação)

Ri	R2	R3	R4	R5
C 2	Me	3-Me	4-F	i-Pr
C 2.	Me	H	H	c-Pr
C 2	Me	4-F	H	c-Pr
C 2	Me	4-C £	H	c-Pr
C 2	M e	3-Me	4-F	c-Pr
C £	i-Pr	H	H	i-Pr
C £	i-Pr	4-F	H	i-Pr
C £	i-Pr	4-C £	H	i-Pr
C £	i-Pr	3-Me	4-F	i-Pr
C £	i-Pr	H	H	c-Pr
C £	i-Pr	4-F	H	c-Pr
C £	i-Pr	4-C £	H	c-Pr
C £	i-Pr	3-Me	4-F	c-Pr
MeO	Me	H	H	i - Pr
MeO	Me	4-F	H	i-Pr
MeO	Me	4-C £	H	i-Pr
MeO	Me	3-Me	4-F	i-Pr

Quadro 1 (continuação)

R1	r2	R3	R4	R5
MeO	Me	H	II	c-Pr
MeO.	Me	4-F	H	c-Pr
MeO·	Me	4-C £	H	c-Pr
MeO	Me	3- Me	4-F	c-Pr
MeO	i - Pr	H	H	i-Pr
MeO	i - Pr	4-F	H	i-Pr
MeO	i-Pr	4-C !í	H	i-Pr
MeO	i-Pr	3-Me	4-F	i-Pr
MeO	i - Pr	H	H	c-Pr
MeO	i-Pr	4-F	H	c-Pr
MeO	i-Pr	4-C £	H	c-Pr
MeO	i-Pr	3-Me	4-F	c-Pr
Me 2 N	Me	H	H	i-Pr
Me2N	Me	4-F	H	i-Pr
Me2N	Me	4-C SL	H	i-Pr
Me 2 N	Me	3-Me	4-F	i-Pr
Me 2 N	Me	H	H	c-Pr

Quadro 1 (continuação)

«ι	r2	R3	R4	R5
Me 2 N	Me	4-F	H	c - P r
Me 2 N	Me	4-C £	H	c-Pr
M e 2 M	Me	3-Me	4-F	c-Pr
C £	C £	H	H	L - Pr
C £	C £	4-F	H	i - Pr
C &	C £	4-C £	H	i - P r
C £	C £	3-Me	4-F	i-Pr
C £	C £	H	H	c-Pr
C £	C £	4-F	H	c-Pr
C £	C £	4-C £	H	c-Pr
C £	C £	3-Me	4-F	c-Pr
H	Br	H	H	i-Pr
H	Br	4-F	H	i-Pr
H	Br	4-C £	H	i-Pr
H	Br	3-Me	4-F	i-Pr
H	Br	H	H	c-Pr
H	Br	4-F '	H	c-Pr

- 64 Quadro 1 (continuação)

z (

R1	r2	R3	R4	R5
H	Br	4-C SL	H	c-Pr
H	Br	3 - Me	4-F	c - Pr
H	Hex	Η	H	i -Pr
H	Hex	4-F	H	i -Pr
H	Hex	4-C £	H	i-Pr
H	Hex	3- Me	4-F	i -Pr
H	Hex	Η	H	c- Pr
H	Hex	4-F	H	c - Pr
H	Hex	4-C £	H	c - Pr
H	Hex	3-Me	4-F	c - P r
H	-CH=CH2	H	H	i-Pr
H	-ch=ch2	4-F	H	i - Pr
H	-CH =CH2	4-C £	H	i-Pr
’ H	-CH =CH2	3-Me	4-F	i - P r
H	-CH=CH2	H	H	c - Pr
H	-ch=ch2	4-F	H	c- Pr
H	-ch=ch2	4-C £	H	c- Pr

- 65 -,

Quadro 1 (continuação)

R1	r2	R3	R4	R5
H	-CH-CH 2	3-Me	4-F	c-Pr
P h C H 2	Ph	H	H	i-Pr
PhCK2	Ph	4-F	H	i-Pr
PhCH2	Ph	4-C £	H	i-Pr
P h C H 2	Ph	3-Me	4-F	i-Pr
P hCH 2	Ph	H	H	c-Pr
P h CH 2	Ph	4-F	H	c-Pr
P hCH 2	Ph	4-C £	H	c-Pr
PhCH 2	Ph	3-Me	4-F	c-Pr
2- naftilo	Me	H	H	i-Pr
2- naftilo	Me	4-F	H	i-Pr
2- naftilo	Me	4-C £	H	i-Pr
2- naftilo	Me	3-Me	4-F	i-Pr
2- naftilo	Me	H	H	c-Pr
2- naftilo	Me	4-F	H	c-Pr
2- naftilo	Me	4-C £	H	c-Pr
2 - naftilo .	Me	3-Me	4-F	c-Pr

Quadro 1 (continuação)

Rn	Rn	R_	R,	' Rc
1	2	3	4	5
3 - Piridilo	Me	H	H	i-Pr
3 -Piridilo	Me	4-F	H	i-Pr
3 - Piridilo	Me	4-C &	H	i-Pr
3 - Piridilo	Me	3-Me	4-F	i-Pr
3 - Piridilo	Me	H	H	c-Pr
3 - Piridilo	Me	4-F	H	c-Pr
3 - Piridilo	Me	4-C 2.	H	c-Pr
3 - Piridilo	Me	3-Me	4-F	c-Pr
H	H	H	H	H
H	H	4-F	H	H
H	H	4-C 2	H	H
H	H	3-Me	4-F	H
H	H	H	H	Me
H	H	4-F	H	Me
H	H	4-C 2	H	Me
H	H	3-Me	4-F	Me
H	H	H	H	Et

Quadro 1 (continuação)

R1	r2	R3	R4	R5
H	H	4-F	H	Et
H	H	4-C £	H	Et
H	H	3-Me	4-F	Et
H	H	H	H	η - P r
H	H	4-F	H	n-Pr
H	H	4-C £	H	n-Pr
H	H	3-Me	4-F	n-Pr
H	H	H	H	n - Hex
H	H	4-F	H	n - Hex
H	H	4-C £	H	n - Hex
H	H	3-Me	4-F	n - Hex
H	H	H	H	-C(CH3)=CH2
H	H	4-F	H	-C(CH3)=CHz
H	H	4-C £	H	-C(CH3)=CH2
H	H	3-Me	4-F	-C(CH3)=CH2
H	H	H	H	c- Hex
H	H	4-F	H	c- Hex

Quadro 1 (continuação)

R1	r2	R3	R4	R5
H	H	4-C £	H	c - Hex
H	H	3-Me	4-F	c- Hex
H	H	H	H	Ciclo-3-pent enilo
H	H	4-F	H	Ciclo-3-pentenilo
H	H	4-C £	H	Ciclo-3-pentenilo
H	H	3-Me	4-F	Ciclo-3-pentenilo
H	H	H	H	Ph
H	H	4-F	H	Ph
H	H	4-C £	H	Ph
H	H	3 - Me	4-F	Ph
H	H	H	H	CH2Ph
H	H	4-F	H	CH2Ph
H	H	4-C £	H	CH 2 Ph
H	H	3 - Me	4-F	CH2Ph
H	H	4 -c-Pr	H	i -Pr
H	H	4-c- Pr	H	c-Pr
H	H	4-MeO'	H	i-Pr

Quadro 1 (continuação)

R1	r2	R3	R4	R5
H	H	4 - M e 0	H	C-Pr
H	H	4-N (fie) 2	H	c-Pr
H	H	4 - C F 3	H	c-Pr
H	H	4 - P h	H	c-Pr
H	H	4 - OH	H	c-Pr
H	H	4-OCHzPh	H	c-Pr
H	H	4 - 0S i Me □	H	c-Pr
H	H	4-CH 2 0H	H	c-Pr
H	H	4-OCH2CH2	OMe H	c-Pr
H	H	3,4-	OCH2O-	c-Pr
H	H	3,4-CH = C	H-CH = CH -	c-Pr

Quadro 1 (continuação)

/

Rl R2	Rj	r4	R5
(CH2)2CH (Me)C H 2	H	H	i - Pr
(CH2)2CH (Me)CH2	4-F	H	i-Pr
(CH2) 2CH(Me)CII2	4-C £	H	i -Pr
(CH2)2CH (he)CH 2	3-Me	4-F	i-Pr
(CH 2)2CH (Me)CH2	H	H	c - P r
(CH2)2CH (Me)CH2	4-F	H	c-Pr
(CH2)2CH (Me)CH2	4-C £	H	c-Pr
(CH2)2CH (Me)CH2	3- Me	4-F	c-Pr
(CH2)2OCH2	H	H	i-Pr
(CH2)2och2	4-F	H	i-Pr
(CH2)2OCH2	4-C 7	H	i-Pr
(ch2)2och2	3-Me	4-F	i-Pr
(CH2)2OCH 2	H	H	c-Pr
(CH2)2OCH 2'	4-F	H	c-Pr
(CH 2)2OCH 2	4-C í	H	c-Pr
(CH2)2 OCH 2	3-Me	4-F	c-Pr
(CH2)2N(Me)CH2	H	H	i-Pr

Quadro 1 (continuação)

Rl R2	fb	*4	R5
(CHz)2 N (Me)CH 2	4-F	H	i-Pr
(CHz)2N (fle)CHz	4-C £	H	i-Pr
(CHz)2N (Me)CH2	3- Me	4-F	i-Pr
(CHz)zN(He)CHz	H	H	c-Pr
(CH 2)2 N (Me)CHz	4-F	H	c-Pr
(CH 2)zN(Me)CH2	4-C £	H	c-Pr
(CH2)zN(Me)CHz	3-Me	4-F	c-Pr
(CH2)2SCH2	H	H	i-Pr
(CHz)2SCH2	4-F	H	i-Pr
(CHz)2SCH2	4-C £	H	i-Pr
(CHz)2SCH2	3-Me	4-F	i-Pr
(CHz)2SCHz	H	H	c-Pr
(CHz)2SCH2	4-F	H	c-Pr
(CHz)zSCHz	4-C £	H	c-Pr
(CHz)2SCH2	3-Me	4-F	c-Pr
CH =CH-CH=CH	H	H	i-Pr
CH=CH-CH=CH	4-F	H	i-Pr

Quadro 1 (continuação)

R1 ^2	R„	R4	R5
CH=CH-CH=CH	4-C £	H	i-Pr
CH=CH-CH=CH	3-Me	4-F	i-Pr
CH=CH-CH=CH	H	H	c-Pr
CH=CH-CH=CH	4-F	H	c-Pr
CH=CH-CH=CH	4-C £	H	c-Pr
CK=CH-CH=CH	3-Me	4-F	c-Pr
(CH 2 ) 4	H	H	i-Pr
(CHA .	4-F	H	i-Pr
(CHZ)4	4-C £	H	i-Pr
(CHA 4	3-Me	4-F	i-Pr
(CHz)4	H	H	c-Pr
(CH A 4	4-F	H	c-Pr
(CHA 4	4-C £	H	c-Pr
(CH 2) 4	3- Me	4-F	c-Pr
(CH2) 2	H	H	i-Pr
(CH2) □	4-F	H	i-Pr
(CHA 2	4-C £	H	i-Pr

Quadro 1 (continuação)

Rq R2	R3	R4	R5
(CHz) α	3-Me	4-F	i-Pr
(CHz)3	H	H	c-Pr
(CH2)3	4-F	H	c-Pr
(CH2)3	4-C £	H	c-Pr
(CHz)3	3-Me	4-F	c-Pr
(CHz)s	H	H	i-Pr
(CHz)s	4-F	H	i-Pr
(CHz)s	4-C £	H	i-Pr
(CHz)s	3-Me	4-F	i-Pr
(CHz)s	H	H	c-Pr
(CHz)5	4-F	H	c-Pr
(CHz)5	4-C £	H	c-Pr
(CHz)3	3-Me	4-F	c-Pr
(CH2)2CH(C £)CH2	H	H	i-Pr
(CH2)2CH(C £)CH2	4-F	H	i-Pr
(CH 2)2CH(C£)CH2	4-C £	H	i-Pr
(CH2)2CH (C£)CH2	3-Me	4-F	i-Pr

QuacLro 1 (continuação)

Rl R2	R3	R 4	R5
(C H z) z C Η (P h) C H 2	H	H	i-Pr
CCH z)zCH CPh)CHz	4-F	H	i-Pr
(CH2)2CH(Ph)CH2	4-C 2,	H	i-Pr
(CHz)zCH (Ph)CH z	3-Me	4-F	i-Pr

Também ae podem preparar de um modo idêntico os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tais como os sais de potássio, os sais de cálcio 1/2, ésteres tais como o éster de metilo, éster de n-propilo, éster de isopropilo, éster de ciclopropilo, de éster n-butilo éster de isobutilo, éster de sec-butllo, éster de t-butilo, éster de n-pentilo, éster de isopentílo e ester de hexilo ou os sais de amónio ou os sais trimetilamina dos presentes compostos.

Os compostos da presente invenção exibem elevadas actividades inibidoras da biossintese do colesterol em que actua a HMG-CoA redutase como uma enzima limitante da velocidade, como se demonstra pelos resultados dos testes apresentados a seguir e portanto são capazes de suprimir ou reduzir a quantidade de colesterol no sangue sob a forma de lipoproteinas. Assim, os compostos da presente invenção são utilizáveis como agentes para a cura da hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia e aterosclerose.

Podem ser preparados sob diversas composições apropriadas dependentes da forma de administração. Podem-se administrar os compostos da presente invenção sob a forma de ácidos livres ou sob a forma de ésteres, lactonas ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, hidrolisáveis por via fisiológica.

As composições farmacêuticas da presente invenção administram-se de preferência por via oral sob a forma de um composto da presente invenção propriamente ou sob a forma de pós, grânulos, comprimidos ou cápsulas preparados por mistura do composto da presente invenção com

- 76 ί ” um veículo aceitável em farmácia incluindo um agente ligante tal como a hidroxipropilcelulose, um xarope, goma arábica, gelatina, sorbitol, goma tragacanta, a polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de cálcio, um excipiente tal como a lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol, glicina ou celulose cristalina em pó, um agente lubrificante como o estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica e um agente de desagregação como o amido de batatat.

Contudo, as composições farmacêuticas da presente invenção não se limitam âs composições para administração oral e podem adaptar-se para administração parenteral. Por exemplo, podem-se administrar sob a forma de um supositório preparado com uma base oleosa tal como a manteiga de cacau, polietilenoglicol, lanolina ou triglicerídos de ácidos gordos, uma base terapêutica transdérmica formulada com parafina líquida, vaselina branca, um álcool superior, Macrogol em pomada, uma pomada hidrófila ou uma substância para base de hidro-gel, uma composição injectável formulada com uma ou mais substâncias escolhidas no grupo constituído por polietilenoglicol, base para hidro-gel, água destilada, água destilada para injectáveis e um excipiente tal como a lactase ou amido de milho, ou uma composição para a administração através das mucosas tais como a membrana da mucosa ocular, a membrana da mucosa nasal e a membrana da mucosa oral.

Além disso, os compostos da presente invenção podem associar-se com resinas permutadoras de iões básicas capazes de ligação com ácidos biliares, não sendo portanto

absorvidas no tracto gastro-intestinal.

A dose diária dos presentes compostos está compreendida entre 0,05 e 500 mg, de preferência entre 0,5 e 50 mg, para um adulto. E administrada uma a três vezes por dia. A dose pode evidentemente, variar com a idade do doente, o peso e a situação da doença.

Os compostos de fórmulas gerais de II a IX são novos e são compostos intermédios importantes para a preparação dos compostos de fórmula geral I. Assim, a presente invenção refere-se também a compostos de fórmulas gerais de II a IX e aos processos para a sua preparação.

A presente invenção será descrita mais pormenorizadamente fazendo-se referência aos Exemplos de Testes para as actividades farmacológicas dos compostos da presente invenção, Exemplos de Preparação e Exemplos de Composições. Contudo, deve entender-se que a presente invenção não é restringida por estes exemplos específicos.

Exemplos de Testes Farmacológicos

Teste A: Inibição da biosslntese de colesterol a partir do acetato, in vitro

Preparou-se solução de enzima a partir de fígado de ratos machos Wistar drenados para descarga da bílis durante 24 horas. Retirou-se o fígado meio escurecido e os microssomas e a fracção sobrenadante, que foi precipitada com solução de sulfato de amónio 40 - 80% (fracção superior) preparou-se a partir de homogeneizado de fígado de acordo com o método modificado de Knauss et al., Kuroda, ί Μ., et al., Biochim. Biophys. Acta. 489 (1977) 119. Para avaliação da biossíntese do colesterol, incubaram-se microssomas (0,1 mg de proteína) e a fracção sup (1,0 mg de proteína) durante 2 horas à temperatura de 37°C em 200 ul de uma mistura reaccional contendo ATP; 1 mM de glutatião;

mM de glucose-1-fosfato; 10 mM de NAD; 0,25 mM de NADP;

0,25 mM de CoA; 0,04 mM e 0,2 mM de acetato de sódio /2-¹⁴c7, (0,2 uCi) com 4 ul da solução do composto em teste dissolvido em água ou em dimetilsulfóxido. Para se interromper a reacção e para saponificação, adicionou-se às reacções 1 ml de solução alcoólica de hidróxido de potássio a 15% e aqueceu-se à temperatura de 75°C durante 1 hora. Os líquidos não saponifiçáveis extrairam-se com éter do petróleo e contou-se a radioactividade ¹⁴C incorporada. A actividade inibidora dos compostos foi considerada como a ΟΙ^θ.

Teste B: Inibição da biossíntese do colesterol em células de cultura

Semearam-se células Hep G2 durante a 5⁹ passagem em placas de 12 cavidades e incubaram-se com meio de Eagle modificado por Dulbecco (DME) contendo 10% de soro de bovino fetal (PBS) à temperatura de 37°C, sob atmosfera de dióxido de carbono a 5% até as células confluirem durante cerca de 7 dias. Expuseram-se as células ao meio de DME contendo 5% de soro deficiente em lipoproteína (LpDS) preparado pelo método de ultracentrifugação durante 24 horas. Mudou-se o meio para 0,5 ml de LpDS a 5% recente contendo DME antes do ensaio e adicionaram-se 10 ul de uma solução do composto em teste dissolvido em água ou um dimetilsulfó- 79 -, xido. Adicionaram-se 0,2 uCi de acetato de sódio /2-^^Ç7 (20 μΐ) zero horas (B-l) ou 4 horas (B-2) após a adição dos compostos. Após mais 4 horas de incubação com o acetato de sódio /2-^^07, retirou-se o meio e lavaram-se as células com solução de cloreto de sódio tamponada com fosfato (PBS) arrefecida à temperatura de 4°G. Rasparam-se as células com um polícia de borracha e recolheram-se para tubos com PBS digerindo-se com 0,2 ml de hidróxido de potássio 0,5 N à temperatura de 37°C. Uma alíquota da digestão foi utilizada para análise de proteínas e o restante saponificou-se com 1 ml de solução alcoólica de hidróxido de potássio a 15% à temperatura de 75°C durante 1 hora. Extrairam-se os lípidos não saponificáveis com éter de petróleo e contou-se a radioactividade As contagens foram corrigidas por proteína celular e indicadas como DPM/mg de proteína.

A actividade inibidora dos compostos foi indicada como

CI

50·

Teste C: Inibição da biossíntese do colesterol in vivo'

Alimentaram-se ratos machos Sprague-Dawley que pesavam cerca de 150 g com dieta de Purina normal e água ad libitum e durante 12 horas expuseram-se à luz, alternando com 12 horas de ausência de luz (2:00 PM-2:00 AM sem luz) antes da utilização no teste de inibição in vivo para a biossíntese do colesterol.

Separaram-se os animais em grupo constituídos por cinco ratos de acordo com o peso corporal médio para cada grupo. Os compostos em teste, na dosagem de 0,02 -0,2 mg/Kg de massa corporal (0,4 ml/100 g de massa corpo- 80

ral), foram dissolvidos em ãgua ou suspensos em metilcelulose a 0,5% e administrados por via oral 2 a 3 horas antes de semi-escuridão (8:oo PM), quando a biossíntese do colesterol alcança o máximo nos ratos. Como controlo, administraram-se por via oral os ratos apenas com água ou com o veículo. Decorridos 90 minutos após a administração da amostra injectaram-se os ratos por via intraperitoneal com 10 uCi de acetato de sódio /2-^^C7 num volume de 0,2 ml para cada um. Decorridas 2 horas, recolheram-se amostras de sangue è separou-se o soro imediatamente. Extrairam-se os lípidos totais de acordo com o método de Folch et al. e saponificaram-se com solução de hidróxido de potássio alcoólica. Extrairam-se os lípidos não saponificáveis com éster de petróleo e contou-se a radioactividade incorporada nos lípidos não saponificáveis.

Indicou-se a actividade inibidora soh a forma da diminuição em percentagem de contagem nos grupos de teste (DPM/2 ml, soro/2 horas) em relação as contagens do grupo de controlo.

Relativamente aos compostos da presente invenção, as actividades inibidoras da biossíntese do colesterol em que a HMG-CoA redutase serve como uma enzima limitativa da velocidade, mediram-se de acordo com os testes A e B descritos anteriormente. Os resultados estão representados nos Quadros 2, 3-1 e 3-2.

A estrutura química do composto de referência representa-se do modo seguinte:

A CI_5Q de CS-514 no teste A foi de 9,0 χ 10~θ M/l.

As actividades relativas dos compostos da presente invenção, relacionadas com as actividades de CS-514 de acordo com o teste A foram classificadas como 1 e estão representadas no Quadro 2.

Quadro 2-2: Actividades relativas pelo Teste A

Composto da presente invenção	Actividades relativas
1-5-1	0,55
1-1-1	0,50
1-5-2	0,51
1-5-5	0,31
1-5-6	4,1
1-5-7	0,36
1-5-8	0,32
1-5-9	2,9
1-5-10	0,21

A CI₅₀ de CS-514 no teste B-l foi de 1,37 x 10⁶ M/l.

As actividades relativas dos compostos da presente invenção baseadas nas actividades de CS-514 de acordo com o Teste B-l foram consideradas como 1 e estão representadas no Quadro 3-1.

Quadro 3-1: Actividades relativas pelo Teste B-l

Composto da presente invenção	Actividades relativas
1-5-1	152
1-1-1	196
1-5-2	76
II-2	152
1-5-4	1,4
1-5-5	62
1-5-6	152
1-5-11	60

Além do Teste B-l, as actividades inibidoras dos compostos da presente invenção numa concentração de —6 ~

1,0 x 10 mole/1 estão representados no Quadro 3-2.

Quadro 3-2: Actividades inibidoras dos compostos da presente invenção em uma concentração de 1,0 x 10 mole/1 de acordo com o Teste B-l

Composto da presente invenção	Actividades inibidoras (Z)
1-5-3	46,8
1-5-4	48,2
1-5-5	69,8
1-5-7	64,1
1-5-8	63,6
1-5-9	62,4
1-5-10	53,6
Resultados da medição das actividades inibidoras pelo Tes-

te C

As diminuições percentuais de contagem após administração oral de 0,2 mg/kg do composto 1-5-11 e 1-3-11 foram de 65Z e 68%, respectivamente, relativamente ao valor medido no grupo de controlo. A diminuição percentual de contagens após a administração oral de 0,2 mg/kg de CS-514 foi, sob as mesmas condições, de 34X. Como é evidente da descrição anterior, os compostos da presente invenção exibiram actividades equivalentes ou superiores à do composto de referência CS-514 nos Testes A, B-l e C.

Teste D: Toxicidade aguda

Uma suspensão do composto en teste em carboximetilcelulose a 0,5% foi administrada por via oral a murganhos machos ICR (grupos de três murganhos). Determinou-se a toxicidade aguda de acordo com a mortalidade após sete dias. Com os compostos 1-5-1, 1-5-2, 1-5-8, 1-5-9 e 1-5-10 da presente invenção a mortalidade foi de 0% mesmo quando foram administrados oralmente numa quantidade de 1 000 mg/kg, respectivamente.

Exemplo 1 (E)-7-/~3* -etil-4* -( 4-f luorof enil) -2 * -metil-ó* -(l-metiletil)-tieno/2,3-b7piridin-5¹-il7-3,5-dihidroxihept-6-enoato de etilo (composto 1-1-1)

Preparou-se este composto por síntese que compreendeu as fase reaccionais seguintes do Exemplo l-a_Q até ao Exemplo 1-b.

Exemplo l-a_Q

3-etil-4-( 4' -f luorof enil)-2-metil-6-( l¹ -metiletil)-tieno/~2,3-h7piridin-5-il-carboxilato de etilo (composto VII-1) (Preparou-se este composto de acordo com o método descrito em J. Heterocycl. Chem.. 4 (1967), 565).

Dissolveram-se 15,1 g (57,3 mmoles) de 2-amino-4-etil-3-( 4 -fluorobenzoil)-5-metiltiofeno (preparado de acordo com método descrito em J. Med. Chem.. 17 (1974), 624), 9,07 g (57,3 mmoles) de acetato de etilisobutililo e 0,6 ml de ácido sulfúrico concentrado, em 60 ml de ácido acético glacial e aqueceu-se a solução à temperatura de 120°C durante 5 horas.

Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se gradualmente a uma mistura fria de 90 ml de amoníaco aquoso concentrado e 300 ml de água.

A substância oleosa libertada deste modo extrai-se com acetato de etilo, lavou-se com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica, (eluente: hexano/acetato de etilo a 10:1) para se obter o produto desejado sob a forma pura.

Quantidade: 7,02 g (rendimento: 32%)

P.F. 121° - 122°C

Exemplo 1-a

3-etil-4-( 4' -f luorof enil)-5-hidroximetil-2-metil-6-( 1* -metiletil)-tieno/2,3-b7piridina (composto VI-1)

Dissolveram-se 6,83 g (17,7 mmoles) do composto VII-1 em tolueno anidro sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C num banho de gelo. A este solução adicionaram-se, gota a gota, 44 ml de uma solução a 16% em peso de hidreto de diisobutil-alumínio-tolueno e, em seguida, agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 2 horas. Após a confirmação do desaparecimento total do composto VII-1 por cromatografia em camada fina, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amó- 87 nio, à temperatura de 0°C para se interromper a reacção. Adicionou-se éter dietílico à mistura reaccional e separou-se a fase orgânica. A substância geleficada dissolveu-se por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se novamente com éter dietílico. Os extractos etéreos reuniram-se e secaram-se com sulfato de magnésio anidro. Submeteu-se o extracto a filtração e destilou-se o di£3 solvente para se obter o composto desejado lígeiramente amarelado.

Quantidade: 5,62 g (rendimento: 88%)

P.F. 188° - 191°C

Exemplo 1-b

3-etil-4-( 4' -fluorofenil)-2-metll-6-( 1' -metiletil)-tienoZ~2,3-h7piridin-5-il7carboxialdeído (composto V-l)

Suspenderam-se em 40 ml de diclorometano anidro 5,16 g (23,9 mmoles) de cloromato de piridínio,

O, 92 g de acetato de sódio anidro e 5,48 g (16,0 mmoles) do composto VI-1. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo éter dietílico e extrairam-se as substâncias solúveis. Repetiu-se esta operação algumas vezes. As fases etéreas foram reunidas e o dissolvente eliminado por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio) para se obter o composto desejado de cor branca.

Quantidade: 4,73 g (rendimento 87%)

P. F. 157° - 16O°C

Exemplos 1-6 e 1-d (E)-3-/3'-etil-4 -( 4 -fluorofenil) -2* -metil-6 -(l-metiletil)-tieno/2,3-b7pirihin-5¹ -il/-propenoaldeido ( composto

V-l)

Exemplo 1-C

Dissolveram-se 14,6 g (43,1 mmoles) de cis-1-etoxi-2-(tri-n-butilestanil)-êtileno em 150 ml de tetrahidrofurano anidro e arrefeceu-se a solução para a temperatura de -78°C sob atmosfera de azoto. A esta solução adicionaram-se, gota a gota, 25,4 ml (43,1 mmoles) de uma solução de n-butil-lítio em n-hexano a 15% em peso. Agitou-se a mistura durante 20 minutos e, em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,60 g (13,5 mmoles) do composto V-l dissolvido em 50 ml de tetrahidrofurano anidro. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78°C durante uma hora e, em seguida, adicionaram-se 10 ml de uma solução de cloreto de amónio saturada para interromper a reacção. Extraiu-se a fase orgânica com éter dietílico, lavou-se o extracto etéreo com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma separação líquida entre n-hexano e acetonitrilo. A fase de acetonitrilo submeteu-se a destilação sob pressão reduzida para se obter o composto IV-1 substancialmente puro.

Exemplo

composto IV-1 obtido no Exemplo 1-G dissolveu-se em 70 ml de tetrahidrofurano e adicionaram-se 20 ml de água e 3 g de ácido jo-tolueno-sulfónico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Neutralizou-se cuidadosamente a solução reaccional com solução aquosa de hidróxido de sódio. Em seguida, adicionou-se éter dietílico e repetiu-se a extracção algumas vezes. Lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Em seguida, destilou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etilo/n-hexano a 1/9 (v/v), para se obter o composto desejado sob a forma de uma substância amarela.

Quantidade: 3,83 g (rendimento: 77%)

P.F. 111° - 112°C

Exemplo 1-e (E )-7-/3¹ -etil-4¹ -( 4-fluorofenil) -2' -metil-6' -(l^,,-metiletil)-tieno/2. 3-b7piridin-5^t -il7-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoato de etilo (composto II-1)

Lavaram-se 1,67 g de hidreto de sódio a 60% com n-hexano, secaram-se sob uma corrente de azoto e suspenderam-se em seguida em 200 ml de tetrahidrofurano anidro. Arrefeceu-se a suspensão até 0°C sob atmosfera de azoto, adicionaram-se, gota a gota 5,13 ml (40,3 mmoles) de acetato de etilo e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Em seguida, adicionaram-se a esta, gota a gota, uma solução a 15% em peso de n-butil lítio em n-hexano, (25,3 ml, 40,3 mmoles) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Em seguida, adicionaram-se, gota a gota, uma solução de 3,70 g (10,1 mmoles) do composto III-1 dissolvente em tetrahidrofurano anidro e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionaram-se 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional à temperatura de 0°C e extraiu-se a mistura por três vezes com éter dietíiico. Lavou-se a solução etérea com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio anidro e, em seguida, evaporou-se sob pressão reduzida atê à secura. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio) para se obter o composto desejado de cor ligeiramente amarela.

Quantidade: 5,00 g (rendimento:99%)

P.P. 85° - 88°C

Exemplo 1-f (E)-7-/3'-etil-4' -( 4-f luorof enil)-2' -metil-6^,-(l^,,-metiletil) -tieno/~2.3-b7piridin-5* -il7-3,5-dihidroxihept-6-enoato de etilo (composto 1-1-1)

Dissolveram-se 3,06 g (6,15 mmoles) do composto II-l em 40 ml de etanol sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 0°C. Em seguida, adicionaram-se 700 mg (18,5 mmoles) de borohidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 1 hora. Neutralizou-se cuidadosamente a mistura mediante adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e, em seguida, extraiu-se por três vezes com éter dietílico. Lavou-se a solução de éter dietílico com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio anidro e, em seguida, evaporou-se sob pressão reduzida até à secura. 0 óleo residual purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica, (eluente: etanol/clorofórmio a 3/97 (v/v)) para se obter o produto desejado de cor branca.

Quantidade: 2,62 g (rendimento: 85%)

P.F. 101° - 105°C

Exemplo 2 (£)-7-/3^6^11-4¹ -( 4-f luorof enil)-2* -metil-6^>-(l-metiletil) -tieno/~2.3-b7piridin-5* -il7-3.5-dihidroxihept-6-enoato de sódio (composto 1-5-1)

Dissolveram-se 600 mg (1,20 mmole) do composto 1-1-1 em 5 ml de etanol e adicionaram-se, gota a gota, 2,40 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 N. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Em seguida, eliminou-se o etanol por destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se 7 ml de água e extraiu-se com éter dietílico. Liofilizou-se a fase aquosa para se obter um pó branco higroscópico.

Quantidade: 570 mg (rendimento: 96%)

P.F. 263° - 267°C

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo Ι-βθ, prepararam-se os compostos de VII-2 até VII-11. As propriedades físicas dos compostos obtidos deste modo apresentam-se no Quadro seguinte.

Quadro 2

Composto	R1	r2	R3	S4	R5	R21	P.F.(°C)
VI -	2	H	Me	4-F	H	i-Pr	Et	97- 98
vn —	3	H	Ph	4-F	H	i-Pr	Et	109-101
VI -	4	Ph	Me	4-F	H	i-Pr	Et	137-138
VH -	5	H	i-Pr	4-F	H	i-Pr	Et	63- 65
, VH -	6	- (CH	2)<-	4-F	H	i-Pr	Et	126-127
VH -	7	Et	Me	4-F	H	c-Pr	Me	168-169
VH -	8	- (CH	2)3-	4-F	H	i-Pr	Et	142-144
VH -	9	- (CH	2)3-	4-F	H	c-Pr	Me	168-170
VH -	10	- (CH	2)5-	4-F	H	c-Pr	Me
VI -	11	H	H	4-F	H	c-Pr	Me	137-138
RMN	H	do Composto VII-	10 (CDClg)	ppm
o,q-	1,	4(m,6H) , 1	, 5- 2, 1 (m ,	6H) ,	2,7-	3, 3 («1, 3H) ,
3,48(s	, 3H) ,	6,9-	7, 2 Cm, 4H)

- 93 De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-a, prepararam-se os compostos de VI-2 até VI-11. As propriedades físicas dos compostos obtidos deste modo apresentam-se no Quadro seguinte.

Quadro 3

CHzOH

Composto	RT	R?		R4	S5	P.P. (°c)
VI - 2	H	• Me	4-F	H	i-Pr	157-158
VI - 3	H	Ph	4-F	H	i-Pr	205-208
VI - 4	Ph	Me	4-F	H	i - Pr	211-212
VI - 5	H	i - Pr	4-F	H	i-Pr	149-152
VI - 6 -	(CH2) x	-	4-F	H	i-Pr	145-147
VI - 7	Et	Me	4-F	H	c-Pr	118-120
VI - 8 -	(CH2) 3	-	4-F	H	i-Pr	139-140
VI - 9 -	(CH2) 2	-	4-F	H	c-Pr
VI -10 -	(CH2) s	-	4-F	H	c-Pr	169-170
VI -11	H	H	4-F	H	c-Pr	133-135
RMN H do	Composto VI	-9 (CDCip	ppm

0,9 - 1,3 (m, 4H), 1,7 - 1,9 (m, ÍH), 2,0 - 2,6 (m,5H), 2,7 - 3,1 (m, 2H), 4,59 (s, largo, 2H), 6,9 - 7,2 (m,4H)

- 95 -/

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo

1-b, prepararram-se os compostos de V-2 até V-ll. As propriedades físicas dos compostos obtidos deste modo apresentam-se no Quadro seguinte.

- 96 Quadro 4

Composto	R1	r2	R3	R4	R5	p.p.(°c)
V	- 2	H	Me	4-F	H	i-Pr	147-148
V	- 3	H	Ph	4-F	H	i-Pr	158-160'
V	- 4	Ph	Me	4-F	H	i-Pr	172,5-173
V	- 5	H	i-Pr	4-F	H	i-Pr	140-143
V	- 6 -	(CH z).	-	4-F	H	i-Pr	181-182
V	- 7	Et	Me	4-F	H	c-Pr	174-176
V	- 8 -	(CH z) 3	-	4-F	H	i-Pr	138-139
V	- 9 -	(CHz)3	-	4-F	H	c-Pr	145-146
V	-10 -	(CH2) 3	-	4-F	H	c-Pr	176-178
V	-11	H	H	4-F	H	c-Pr	133-135

De um modo idêntico ao descrito nos Exemplos 1-c e 1-d, prepararam-se os compostos de III-2 até III-11. As propriedades físicas dos compostos obtidos deste modo apresentam-se no Quadro seguinte.

Quadro 5

Composto	R1	r2	S3	R4	R5	P.F. (°O
m - 2	H	Me	4-F	H	i-Pr	óleo
ΙΠ - 3	H	Ph	4-F	H	i-Pr	197-200
m — 4	Ph	Me	4-F	H	i-Pr	166-167
Π - 5	H	i-Pr	4-F	H	i-Pr	130-133
Π - 6 -	(CHz)	4 -	4-F	• H	i-Pr	170-172
m — 7	Et	Me	4-F	H	c-Pr	136-138
m - 8 -	(CHz)	3 -	4-F	H	i-Pr	139-143
Π - 9 -	(CHz)	3 -	4-F	H	c-Pr	172-175
IH -10 -	(CHz)	S -	4-F	H	c-Pr	167-169
I - 11	H	H	4-F	H	c-Pr	125-127

RMN H do Composto III-2 (CDCl^) ppm

1,33 (d, J = 7Hz , 6H) , 2-, 4 8 (d, J = 1Η ζ, 3 H) , 3, 38 (Heptaieto, J=7Hz,lH), 5.87<dd,J=16Hz.J=8Hz,ÍH), 6,40 (d,J-lHz,1H) , 7, 0-7^ 6 (m, 4H) , 7_? 43 (d, J- 16Hz,

ÍH), 9,31 (d, J=8Hz, ÍH)

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-e, prepararram-se os compostos de II-2 até II-11. As propriedades físicas dos compostos obtidos deste modo apresentam-se no Quadro seguinte.

100

Quadro 6

Cc	imposto	R1	R2	R3	R4	R5	R12	P.Pc (°c)
r n	- 2	H	Me	4-F	H	i-Pr	Et	102-106
n	- 3	H	Ph	4-F	H	i-Pr	Et	115-117
n	- 4	Ph	Me	4-F	H	i-Pr	Et	109-111
Π	- 5	H	i-Pr	4-F	H	i-Pr	Et	82- 85
Π	- 6 -	(CH2)	4 -	4-F	H	i-Pr	Et	104-107
n	- 7	Et	Me	4-F	H	c-Pr	Et	—
Π	- 8 -	(CH z)	3 -	4-F	H	i-Pr	Et	106-108
Π	- 9 -	(CH 2)	3 -	4-'F	H	c-Pr	Et	—
Π	-10 -	(CH 2)	S -	4-F	H	c-Pr	Et	—
n	-11	H	H	4-F	H	c-Pr	Et	—

101

RMN H do Composto II-7 (CDCl^) ppm

0.62(t,J=7Hz,3H), 0.	8-1.4(m,4H)	,1.24 (t,J = 7Hz
3H) ,	1.9- 2.5(ra,3«),	2,52(s,3H).	2,66 (d,J = 7Hz
2H) ,	2.8-3.0(m, 1H) ,	3,55(s, 2H) ,	4.32(q,J=7Hz
2H) ,	4,5-4.8 O, 1 Η) ,	5.64 (dd,J = 16Hz,J = 6Hz,1H)
6f49 (dd,J= 16Hz,J=1 Hz	, 1H), 7,1-7.	4 (m , 4 H)

RMN H do Composto II-9 (CDCl^) ppm

0.8-1.4 (m, 4H) , 1,25 (t, J = 7 Hz , 3H) . 1,9-2. 3 0.6H)

2,49 (d, J = SHz.2H)> 2,5-3₅l(m,2H), 3_;36(s,2H),

4,13(q,J = 7Hz,2H), 4.3-4.7(m,1K), 5.48(dd,J = 16Hz,J=6Hz,lH), 6,48 (dd,J = 16Hz,J = lHz,1H),

6,9-7_Z 2 (m,4H)

RMN H do Composto 11-10 (CDCl^) ppm

0, 8-1, 4 (m , 6H) , 1_; 25(t,J = 7Hz,3H),1,5-2.1 (m,7H), 2_tl-2.4(m, 1H) , 2,48(d,J=6Hz,2H), 2.6-2.9(m,

2H), 3,35(s,2H), 4,11 (ς,J = 7Hz,2H), 4,3-4,7 (m.lH), 5^43 (dd,J=16Hz,J = 6Hz,1H), 6₁3l(dd,J= 16Hz,J=1H2,1H), 6,9-7,2 (m,4H)

RMN H do Composto 11-11 (CDOl^) ppm

0,8-1,4 (m,4H) , 1 ^24 (t, J = 7Hz , 3H) , 2,0-2, 4 (m , 1H).,.

2^5Hd, J = 6Hz, 2H) , 2,7 -3 _y 1 (m, 1H) , 3,36(s,2H) ,' 4,12(q,J = 7Hz,2H), 4,3-4,7 (m, 1 Η), 5,43(dd,J = 16Hz,J = 5Hz, 1H), 6,57 (dd,J = 16Hz,J = lHz,1H), 6,69(d,J = 6Hz, 1H), 6,9 - 7,2 (m,5H)

- 102 De úm modo idêntido ao descrito no Exemplo 1-f prepararam-se os compostos de 1-1-2 até 1-1-11. As propriedades físicas dos compostos obtidos deste modo apresentam-se no Quadro seguinte.

- 103

C0zR^;

Compo st.o	«1 «2	R3	R4	R3	R12	P.F.(°C)
I -1-2	H	Ne	4-F	H	i-Pr	E t
I -1-3	H	Ph	4-F	H	i - Pr	Et	115-119
í -1-4	Ph	Ne	4-F	H	i-Pr	Et	81· 86
I -1-5	H	i - Pr	4-F	H	i-Pr	Et	88- 91
I -1-6	- (CH	2)4-	4-F	H	i-Pr	Et	124-127
I -1-7	Et	Ne	4-F	H	c-Pr	Et	105-108
I -1-8	- (CH	2)3-	4-F	H	i-Pr	Et	130-133
I -1-9	- (CH	2)3-	4-F	H	c-Pr	Et	—
1 -1-10	- (CH	2)5-	4-F	H	c- Pr	Et	—
I -1-11	H	H	4-F	H	c-Pr	Et	—

- 104 RMN H do Composto 1-1-2 (CLCl^) ppm

1₇29(t,J=7Hz,3H), l_z31 (d,J = 7Hz,6H), 1,4-1,9 (m,2H), 2_;3-2_;6(m,2H) , 2_; 50 (d , J= 1Η z , 3H) , 3,1-3^8((1,,310, 3_;8-4, 6(m,2H) , 4J9(q,J = 7Hz,

2H) , 5_; 1-5,50, 1H) , 6,49 (d , J = 1 Hz , 1 Η) ,

6.6-7^3 (m,5H)

RMN H do Composto 1-1-9 (CDCl^) ppm

0,8-1,7 (m,8H), 1.29(t, J = 7Hz,3H),1.9 - 2.5 (m,6H), 2,8-3.l(m,2H), 3. 4 - 3. 7 (m,1 Η) , 3₇8 - 4.5(m, 2H) , . 18 (q , J = 7 Hz , 2 Η) , 5,4 - 5.8 (m , 1 Η) , 6,9-6^7(^, 1H), 7,0 - 7_;3(m,4H)

RMN H do Composto 1-1-10 (CDCl^) ppm

0,8-1,4(m,6H), 1.28 (t,J = 7Hz,3H),1,5-1,8(m,4H) , 1₇ 8-2, 1 (<n, 3H) , 2₇ 2-2.6 (m,4H) , 2, 7 - 3,1 (m, 3H) ,

3.5-3,7 (m,1 Η), 4,0-4.40,2H) , 4.18 (q,J = 7Hz ,

2H) , 5,4-5.7 (m, 1H), 6.3-6_; 6(m, 1 Η) , 7,0-7..3 (m, 4 H)

RMN H do Composto 1-1-11 (CDCl^) ppm ₇ 8 - 1 _?5 (m,5H) , l_;28(t, J = 7Hz,3H) , l_/6-2_/0(m, 1H) , 2_? 1-2,6 (m, 4H) , 3 ₇ 6- 3₇ 9 Χπ,, 1H) , 4_; 0-4_r 7 (m, 4H) ,

5,3 - 57 (m, 1 Η), 6₉5-6₉97_m,2H), 7_;0-7_;4(m,5H)

- 105

De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 2, prepararam-se os compostos de 1-5-2 até 1-5-11. As propriedades físicas dos compostos obtidos deste modo apresentam-se no Quadro seguinte.

- 106 ι

Composto	Ri	*2		%		\2	p.p.(°C)
y I -5-2	H	Me	4-F	H	i-Pr	Na	228-235 (Decomposição)
I -5-3	H	Ph	4-F	H	i-Pr	Na	209-214 (Decomposição)
I -5-4	Ph	Me	4-F	H	i-Pr	Na	286^89 (Decomposição) 218-223 (Decomposição)
I -5-5	H	i-Pr	4-F	H	i-Pr	Na
I -5-6	- (CH	2 ) 4 -	4-F	H	i-Pr	N a	222-227 (Decomposição)
I -5-7	Et	Me	4-F	H	c-Pr	Na	212-216 (Decomposição)
I -5-8'	- (CH	2)3-	4-F	H	i-Pr	N a	209-213 (Decomposição)
I -5-9	- (CH	2)3-	4-F	H	c-Pr	N a	210-217 (Decomposição)
I -5-10	- (CH	2)5-	4-F	H	c-Pr	Na	242-248 (Decomposição)
1 -5-11	H	H	4-F	H	c-Pr	Na	249-253

- 107

Exemplo 3 (Ξ)-trans-6-/2-( 6-cicloproOil-4-( 4» -fluorofenil)-tieno-2H-piran-2-ona (composto 1-3-11)

Hidrolizou-se o composto 1-1-11 em etanol com uma solução aquosa diluida de hidróxido de sódio para se obter o ácido carboxílico correspondente (composto 1-2-11). Em seguida, desidratou-se azeotropicamente o ácido carboxílico em tolueno ou desidratou-se à temperatura ambiente em diclorometano mediante utilização com £-tolueno-sulfonato de N-ciclohexil-N'-(2'-metilmorfolinoetil)-carbodiimida para se obter a lactona desejada (composto 1-3-11). A lactona impura foi purificada por recristalização em acetato de etilo para se obter a translactona pura

P.F. 203° - 205°C
Exemplo de Composição 1
Comprimidos
Composto 1-5-6	1,0	g
Lactose	5,0	g
Celulose cristalina em pó	8,0	g
Amido de milho	3,0	g
Hidroxipropilcelulose	1,0	g
CMC-Ca	1,5	g
Estearato de magnésio	0,5	g

Total

20,0 g

- 108

0a compostos citados anteriormente misturaram-se pelo método habitual e, em seguida, preparam-se comprimidos para se obterem 100 comprimidos com revestimento de açúcar contendo cada um 10 mg de ingrediente activo.

Exemplo de composição 2
Cápsulas
Composto 1-5-6	1,0
Lactose	3,5
• Celulose cristalina em pó	10,0
Estearato de magnésio	0,5

Total 15,0 g

Os compostos citados anteriormente misturaram-se pelo método habitual e, em seguida, compactaram-se em cápsulas de gelatina n? 4 para se obterem 100 cápsulas contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo.

Exemplo de Composição 3

Cápsulas moles

Composto 1-5-6	1,00
PEG (polietilenoglicol) 400	3,89
Triglicéridos de ácidos gordos saturados	15,00
Essência de hortelã-pimenta	0,01
Polisorbato 80	0,10

Total

20,00 g

- 109

- Ζ

X

Os compostos citados anteriormente misturaram-se e introduziram-se em cápsulas de gelatina mole n2 3 de acordo com o método convencional para se obterem 100 cápsulas de gelatina cada uma 10 mg de ingrediente activo.

Exemplo de Composição 4

Pomada

Composto 1-5-6

Parafina líquida

Cetanol

Vaselina branca

Etilparaben

1-mentol

1,0 g (10,0 g) 10,0 g (10,0 g) 20,0 g (20,0 g)

68,4 g (59,4 g)

0,1 g ( 0,1 g)

0,5 g (0,5 g)

Total 100,0 g

Os compostos citados anteriormente foram misturados de um modo convencional para se obter uma pomada 1% (10%).

Exemplo de Composição 5

Supositórios

Composto 1-5-6	1,0
Witepsol W15*	46,9
Witepsol W35X	52,0
Polisorbato 80	0,1
Total	100,0

je Marca comercial para compostos triglicéridos

- 110 /

Misturaram-se por fusão os componentes citados anteriormente, de acordo com o método convencional e verteram-se em contentores para supositórios seguindo-se o arrefecimento para solidificação para se obter 100 supositórios de 1 g cada um contendo 10 mg de ingrediente activo.

Exemplo de Composição 6

Composição injectãvel

Composto 1-5-6	1 mg
Agua destilada para injectáveis	5 ml
Preparou-se esta composição soluçãosdo composto em água destilada como	por meio de apropriado.
Exemplo de Composição 7
Grânulos
Composto 1-5-6	1,0 g
Lactose ,	6,0 g
Celulose cristalina em pó	6,5 g
Amido de milho	5,0 g
Hidroxipropilcelulose	1,0 g
Estearato de magnésio	0,5 g

Total 20,0 g

Grânularam-se os compostos citados anteriormente de acordo com método convencional e embalaram-se

- 111 para se obterem 100 embalagens contendo cada uma 200 mg

de grânulos de modo a incorporarem 10 mg de ingrediente activo cada uma

Claims (24)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual,

   R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidro génio, flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo C^_g, alcenilo Cg_g, cicloalquilo C^_^, alcoxi C^_g, ou um grupo de fórmula geral

   -113- na qual (Rg/ R·? θ Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo alcoxi C^_₃/ cicloalquilo ou trifluorometilo),
2. 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 5-pirimidilo, 2- ou 3-tienilo, 2ou 3-furilo ou um grupo de fórmula geral (na qual Rg tem os significados definidos antes), ou um grupo de fórmula geral -NRgR^g / na qual Rg e representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_₄ ou um grupo de fórmula geral (na qual Rg tem os significados definidos antes e m representa 1, 2 ou 3), ou Rg e considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral -(CH_) z j (na qual j representa um número 3, 4 ou 5/7; ou um grupo alquilo comportando como substituinte um grupo de fórmula

   -114ι geral

   Ra (na qual Rg tem o significado definido antes) e por 0, 1 ou

   2 membros escolhidos no grupo constituído por alquilo C. _Q ou Q/- ou naftilo; ou R^ e R₂, considerados conjuntamente, formam um grupo alquileno C₂_g, comportando, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre ãtomos de cloro, bromo ou flúor ou grupos alquilo , cicloalquilo C^_y ou um substituinte escolhido no grupo constituído por um grupo de fórmula geral ,__ „ Rr (na qual Rg tem o significado definido antes), ou de fórmula geral -(CHR₂₃) -A-(CHR₂₄)1(em que, k e 1 representam, cada um, 0, 1, 2ou3eA representa um grupo de fórmula geral -C(R^g)=C(R^g)-, (na qual Η^θ e R^g representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, de oxigénio ou de enxofre, um grupo alquilo C^_g), ou de fórmula geral -N(R₂g)/—na qual R^q representa um ãtomo de hidrogénio, de oxigénio ou de enxofre, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral

   -(ch₂) (na qual Rg tem o significado definido antes e m representa 1,

   2 ou 3) , e ^23 ^{e R}24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou -CH=CH-CH=CH-;

   Rg e R representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, um grupo alquilo g, cicloalquilo Cg γ, alcoxi C1 g, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi ou um grupo de fórmula geral ^25^R26^N_ (na qual R^ç. e R₂g representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g), trifluorometilo , trifluorometoxi, difluorometoxi, fenilo, fenoxi, benziloxi, hidroxi, trimetilsililoxi, difenil-t-butilsililoxi, hidroximetilo ou um grupo de fórmula geral -0(CH₂) nOR^na qual R_1E. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ali o quilo C^ g e n representa 1, 2 ou 3), ou Rg e R^, quando localizados em posição orto um em relação ao outro, formam conjuntamente um grupo -CH=CH-CH=CH- ou metilenodioxi;

   Y representa

   -CH₂-, -CH₂CH₂-, -ch=ch-, -CH₂-CH=CH-, -ch=ch-ch₂-,

   -C(CHg)=CH- ou -CH=C(CHg)-;

   Z representa um grupo de fórmula geral -Q-CH₂WCH₂-CO₂R₂,

   -116 (em que Q representa um grupo -C(0)-, -CH(OH)- ou um grupo de fórmula geral -CÍOR^^^-; W representa um grupo -C(0)- ou um grupo de fórmula geral -CÍOR^^^- ou -C(R^) (OH)-; R.^ re presenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ,

   R representa um átomo de hidrogénio ou o símbolo o qual representa um grupo alquilo de um éster alquílico hidrolisãvel por via fisiológica ou química, ou representa o símbo lo Μ o qual representa um grupo de fórmula geral

   -1^^2.^22^29 (^na Φ¹³! ^R27' ^R23 ^{e R}29 ^reP^resentam' ^cac^a um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^), um ãtomo de sódio, potássio ou cálcio 1/2), os dois símbolos R^2 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_g primário ou secundário ou formam em conjunto um grupo - 2~ ^ou ~^^H2^3^-' ^R16 ^{e R}17 ^reP^resentam' ^ca^a ura, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

   C^_2 ou formam, considerados conjuntamente, um grupo - (CR.£ 2~

   -117- ou -(CH₂)₃~; e representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo C₁_g, alcenilo C₂_g, cicloalquilo Cg_^, cicloalcenilo ou um grupo de fórmula geral ,8, (na qual Rg tem o significado definido antes), ou alquilo C₃_₃, comportando como substituinte um grupo de fórmula geral (na qual Rg, R? e Rg têm os significados definidos antes), ou 0, 1 ou 2 grupos alquilo C^_₃, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral

   H.

   C0₂Ri4 (XVI) (XVII) (XIX)

   -CH(OH)-C(0)-C (0) w

   -C(0)-CH(OH)-C(0)-118 na qual,

   R^, R₂, Rg, R^, Rg, Q, W e R^4 têm os significados definidos antes, na presença de um agente de redução apropriado.

   2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação .de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, um grupo alquilo Cj_g, alcenilo C₂__g, cicloalquilo Cg_₇, ou um grupo de fórmula geral (na qual Ρθ, R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo , alcoxi Cj.g, cicloalquilo , ou trifluorometilo), 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo, alquilo C^_g comportando como substituinte um grupo de fórmula geral y(na qual R^ tem os significados definidos antes) ou 0, 1 ou 2 grupos escolhidos entre alquilo C^_g ou ^6- ou S-naftilo; ou R^ e Rj, considerados conjuntamente, formam um grupo alqu£ leno C-, _r t comportando 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de cloro, bromo ou flúor ou grupos alquilo C^_₄, cicloalquilo Cg-.? ou um substituinte de fórmula geral ha qual Rg tem os significados definidos antes) ou -(CHR₂₃)_R-A-(CHR₂₄)1(na qual k e 1 representam, independentemente, cada um, o núro 0, 1, 2 ou 3, A representa um grupo de fórmula geral -C(R₁₈)=C(R₁₉)-, (em que R^g e R^^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg_g), um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral -Ν(Η₂θ)/ na qual R₂q representa um átomo de hidrogénio um grupo alqu_i lo ou um grupo de fórmula geral (na qual Rg tem os significados definidos antes e m representa 1, 2 ou 3)_/, e R₂₃ e R₂₄ representam, cada um, independen temente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄;

   Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidro génio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo Cj_g, alcoxi C^_g, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometilo, fenoxi.

   - iao / benziloxi, hidroxi, trimetilsililoxi, difenil-t-butilsililoxi, hidroximetilo ou um grupo de fórmula geral -0(CH„)nOR._c2 ι b (na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e n representa 1, 2 ou 3) , ou e R^, quando localizados em posição orto um em relação ao outro, podem formar conjuntamente um grupo metileno-dioxi;

   Y representa um grupo

   -CHg-CHg- ou -CH=CH-;

   Z representa um grupo de fórmula geral -Q-CHgWCHg-COgR ₂, ou representa um grupo na qual Q representa um grupo -C(0)- ou -CH(OH)-, W representa um grupo -C(0)- ou -CH(OH)-, R^g tem o significado definido antes na reivindicação 1) e R^ representa um grupo alquilo C^g, alcenilo Cg_g ou cicloalquilo , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente susbtituídos.
3. 3·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, alcenilo Cg_g ou cicloalquilo C^_y ou um grupo de fórmula geral

   -121- (na qual Rg, R-, e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou fluor ou um grupo al quilo C_1-4, alcoxi C^_g, cicloalquilo ou trif luorometilo) ou Oó - ou P-naftilo, ou R^ e Rg formam em conjunto um grupo alquileno C_n , comportando, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre ãtomos de cloro, bromo ou flúor ou grupos alquilo C_1-4, cicloalquilo Cg_₇, ou um substituinte escolhido entre um grupo de fórmula geral (na qual Rg tem os significados definidos antes);

   Rg e R^ têm os significados definidos antes na reivindicação 2 e estão localizados nas posições 3 e 4;

   Y representa -CHgCHg- ou (E)-CH=CH-;

   Z tem os significados definidos antes na reivindicação 2; e Rg representa um grupo alquilo C^_₄ ou cicloalquilo Cg_g primário ou secundário, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa-122 ração de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, alcenilo Cg_g ^{ou c}i^cl^oal^<5^uil° ^C3_7 ^{ou 11111} grupo de fórmula geral na qual Rg, R_, e Rg têm os significados definidos antes na reivindicação 3); ou R^ e Rg formam, em conjunto, um grupo alquileno C__,, comportando, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre cloro, bromo, flúor, alquilo C^_^, cicloalquilo Cg_^, ou um substituinte escolhido entre um grupo de fórmula geral (na qual R, tem os significados definidos antes);

   O

   Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo C^_g, e estão localizados nas posições 3 e 4;

   Y e Z têm os significados como definidos antes na reivindicação 3; e

   Rg representa um grupo etilo, n-propilo, i-propilo ou ciclopropilo , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor

   -123- respondentemente substituídos.
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I na qual e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo me tilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-butilo, 1,2-dimetilpentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,

   4-metilciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, vinilo, 1-metilvinilo, 1-propenilo, alilo, 1-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-etinilvinilo, 1,2-dimetil-l-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo,

   2-metil-l-butenilo, 1-isopropilvinilo, 1-metil-l-pentenilo ou fenilo; ou R^ e Rg formam em conjunto um grupo etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, metiltetrametileno, clorotetrametileno ou feniltetrametileno; quarrio R^ representa um ãtomo de hidrogénio Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou 3-cloro, 4-cloro, 3-flúor ou 4-fluor ou um grupo 3-metilo ou

   4-metilo; ou Rg e R^ formam, em conjunto, um grupo 3-metil-4-cloro, 3,5-dicloro, 3,5-difluoro, 3,5-dimetilo ou 3-metil-4-fluoro;

   Y e Z têm os significados definidos antes na reivindicação 3; e Rg representa um grupo iso-propilo ou ciclopropilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   -12 4·
6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R^, R^, R^,

   Y e Z têm os significados definidos antes na reivindicação 1; e R^ representa um grupo ciclopropilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E)-7-/^—3'-etil-4(4-fluorofenil)-2'-metil-6'-(l-metiletil)-tieno-/ 2,3-b7~piridin-5',5-dihidroxihepta-6-enõico, um sal de sódio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ãcido carboxílico, ou uma lactona formada pela condensação do ãcido carboxílico com um grupo hidroxi na posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido (E)-7-/ 4'-(4-fluorofenil)-2'-metil-6(l-metiletil)-tieno-/ 2,3-b/-piridin-5'-il/-3,5,dihidroxihepta-6-enÓ£ co, um sal de sódio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ãcido carboxílico, ou uma lactona formada pela condensação do ãcido carboxílico com um grupo hidroxi na posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   -12 5
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E)-7-/~4'-(4-fluorofenil)-6¹-(1-metiletil)-2¹-feniltieno-/^-2,3-b/-piridin-5'-il/-3,5-dihidroxihepta-6-enóico, um sal de sódio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ácido carboxílico, ou uma lactona formada pe la condensação do ácido carboxílico com um grupo hidroxi na posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do ácido (E)-7-/ 4'-(4”-fluorofenil)-2'-metil-6'-(l-metiletil)-3'-feniltieno/ 2,3-b7piridin-5'-il/-3,5-dihidroxi-hepta-6-enôico, um sal de sódio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ácido carboxílico, ou uma amina formada pela condensação do ácido carboxílico com um grupo hidroxi na posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do ácido (E)-7-/ 4(4-fluorofenil)-2’-isopropil-6(l-metiletil)-tieno/ 2,3-b7piridin-5'-il7~3,5-dihidroxi-hepta-6-enõico, de um sal sódio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ácido carboxílico, ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com um grupo hidroxi na posi ção 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini-126- ciais correspondentemente substituídos.
12. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido (E)-7-/ 4 '-{Qf-fluorofaiiD-6 ' - (l-metiletil) -2 ' , 3 ’ -tetrametilenotieno/ 2,3-b/piridin-5’-il7~3,5-dihidroxihepta-6-enõico, um sal de sódio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ãcido carboxílico, ou uma lactona formada pela condensação do ãcido carboxílico com um grupo hidroxi na posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E)-7-/ 6 '-ciclopropil-3'-etil-4¹ -(4fluorofenil)-2'-metiltieno/ 2,3-b/piridin-5'-il/-3,5-dihidroxihepta-6-enóico, um sal de sódio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ácido carboxílico, ou uma lactona for, mada pela condensação do ãcido carboxílico com um grupo hidroxi na posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido (E)-7-/ 4 ' - (4-fluorofenil)-6'-(l-metiletil)-2 ' , 3 ' -trimetilenotieno/ 2,3-b/piridin-5 ' -1,1/-3,5-dihidroxihepta-6-enõico, um seu sal de sódio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ãcido carboxílico, ou

    -127- uma lactona formada pela condensação do ãcido carboxílico com um grupo hidroxi na posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do ãcido (E)-7-/ 6'-ciclopropil-4'-(4-fluorofenil)-2’,3'-trinetilenotieno/^-2,3-b/-piridin-5'-il/-3,5-dihidroxihepta-6-enõico, de um sal de sódio, éster metilico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ãcido carboxílico, ou uma lactona formada pela condensação do ãcido carboxílico com um grupo hidroxi na posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do ãcido (E)-7-/ 6 ' -ciclopropil-4 '- (4’’-f luorofenil) -2 ', 3 ' -pentametilenotieno/ 2,3-b7piridin-5'-il7^-3,5-dihidroxihepta-6-enõico, um sal de sódio, éster metilico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ãcido carboxílico, ou uma lactona formada pela condensação do ãcido carboxílico com um grupo hidroxi na pos_i ção 5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do ãcido (E)-7-/ 6 '-ciclopropil-4'-(4’’-f luorofenil)-tieno/ 2,3-b/piridin-5'-il7~3,5-dihidroxihepta-6-enõico, um sal de só-12 8 dio, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico ou éster isopropílico do ácido carboxílico, ou uma lactona formada pela condensação do ácido carboxílico com um grupo hidroxi na posição

    5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 18.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge ral na qual R^, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes na reivindicação l;e

    R^₄ representa um resto alquilo de um grupo éster alquílico hidrolisãvel por meios fisiológicos ou químicos, como por exemplo alquilo C^_₄, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fõrmu la geral

    -129( (III) . na qual R^, Rg, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes , com um anião duplo do éster do ácido acetoacético representado pe lo símbolo R^₄ (o qual tem os significados definidos antes).
19. 19.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

    CO2R ₁₄ (XVI) na qual,

    R^, Rg, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes na rei^ vindicação 1; e

    Rg₄ representa um resto alquilo de um éster alquílico hidroli-130- sãvel por meios fisiológicos ou químicos, por exemplo alquilo c_1-4, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (XV) na qual,

    R^, R₂, e Rg têm os significados definidos antes com um anião duplo do éster do ãcido acetoacético representado pelo símbolo R^₄ (o qual tem os significados definidos antes).

    -131- na qual e R₂ representam, cada um, independentemente, um ãto mo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, um grupo alquilo C^_g, alcenilo C₂_g, cicloalquilo Cg_₇, alcoxi C^_g ou um grupo de fórmula geral (na qual Rg, R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, um grupo alquilo 0_χ_₄, alcoxi C^_g, cicloalquilo Cg_^ ou trifluormetilo), 2-, 3ou 4-piridilo, 2- ou 3-tienilo, 2fõrmula geral ou 3-furilo ou um grupo de (na qual R tem o significado definido antes) ou um grupo de O fórmula geral -NRgR^g na qual Rg e R^g representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_₄ ou um grupo de fórmula geral (na qual Rg tem o significado definido antes) e m representa

    1, 2 ou 3) ou

    Rg e R_lo formam em conjunto um grupo de fórmula geral — (CH^Jj (na qual j representa 3, 4 ou 5)_7, um grupo alquilo C^_₃ comportando um substituinte de fórmula geral (na qual Rg tem o significado definido antes) ou 0 , 1 ou 2 membros escolhidos entre grupos alquilo C^_g °u C<- ou

    -naftilo, ou

    R^ e Rg representam em conjunto um grupo alquileno Cg_g comportando, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de cloro, bromo ou flúor ou grupos alquilo C^_^, ciclo alquilo Cg_^ ou um grupo escolhido entre

    -1331 ι____s

    7 ’ (na qual Rg tem os significados definidos antes), ou

    -(CHR₂₃)_k-A-(CHR_2il) 1na qual k e 1 representam, cada um, independentemente, 0, 1,2 ou 3, A representa um grupo de fórmula geral -C(Rθ)=C(R)-, (em que R-, θ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g), um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral -N(R₂q)na qual R^ representa um grupo alquilo Cou um grupo de fórmula geral (na qual Rg tem os significados definidos antes e m representa 1, 2 ou 3) θ R₂g ^{e R}24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou

    -CH=CH-CH=CH-;

    Rg e R^ representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo C-g_y, alcoxi n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, um grupo de fórmula geral ^25^26^^- ^^na ^25 ^e ^26 ^reP^resen“ tam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^g), trifluo rometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fenilo fenoxi, benziloxi, trimetilsililoxi, difenil-t-butilsililoxi ou um grupo de fórmula geral -0(CH„)nOR,_cz ι b (na qual R_1C. representa um grupo alquilo C, _o ι b i-3 e n representa 1,

    -134-

    2 ou 3), ou e representam, quando localizados em posição orto um em relação ao outro, um grupo -CH=CH-CH=CH- ou um grupo metilenodioxi; e

    R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, alcenilo ^ci^cI°^aI^<5^ull° Cg_^, cicloalcenilo Cg_^ ou um grupo de fórmula geral

    Re (na qual Rg tem os significados definidos antes)', ou alquilo C^_₃ comportando um substituinte escolhido entre um grupo de fórmula geral (na qual Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes) ou 0, 1 ou 2 membros comportando um substituinte escolhido entre um grupo alquilo C^_g,·

    R^4 representa o resto alquilo de um éster alquílico hidrolisã vel por processos químicos ou fisiológicos, por exemplo alquilo C₁_₄; e

    Rg₀ representa um grupo protector da função hidroxilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    -13 5-

    CH₂P‘Ph₃Hal (XX) na qual R^, Rg, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes, e Hal representa um ãtomo de cloro, bromo ou iodo, com uma base forte para formar um ileto que se faz reagir com um composto de fórmula geral

    H(0)CCH(0R_7n)

    I °

    CHgCH (OR _3θ) CHgCOgR₁₄ (XXI) na qual,

    Rgg e R^₄ têm os significados definidos antes.

    ral
20. 21.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge- (XXIV)

    -13 6f na qual,

    R^, R₂/ Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes na reivindicação 20;

    Rgg representa um grupo protector da função hidroxilo e R^4 representa o resto alquilo, por exemplo alquilo , de um acetal hidrolisãvei por via química ou fisiológica, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R^, R^, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes e Hal tem os significados definidos antes na reivindicação 20, com uma base forte para formar um ileto que se faz reagir com um composto de fórmula geral (XXIII)

    137- na qual Rg_Q e têm os significados definidos antes.
21. 22.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

    OR (XXVI)

    R.

    na qual R^, Rg, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes na reivindicação 20 e representa um grupo protector da função hidroxilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    CH₂P*Ph₃Hal- (XX) na qual R^, R₂, Rg, R_{4 e} Rg têm os significados definidos antes

    -13 8- e

    Hal tem os significados definidos antes na reivindicação 20, com uma base forte para formar um ileto que se faz reagir com um composto de fórmula geral

    H (0) C (XXV) na qual

    Rgg tem os significados definidos antes.
22. 23.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral 1-1 na qual R^, R₂, Rg, R^ e Rg têm os significados como definidos antes na reivindicação 1 e

    Rg₄ representa um resto alquilo, por exemplo alquilo C^_₄, de um éster alquílico hidrolisável por via química ou fisiológica, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral

    -139 -

    Q W (II) -CH(OH)- -C(O)(1-6) -C(O)- -CH(OH)(XVII) -C(O)- -C(O)em que,

    R^ , Rg' ^R3' ^R4' ^R5 ^{e R}14 t®^{111 os} significados definidos antes, na presença de um agente redutor.
23. 24.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

    CO z R 24 (1-7)

    -14 Ο tina qual

    Κ_χ, ^R2' ^3' ^R4 ^e ^5 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e ^R14 ^reP^{resenta um} resto alquilo, por exemplo alquilo , de um éster alqullico hidrolisável por via química ou fisiológica, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral (XVI) (XVII) (XIX)

    -CH(OH)-C(0)-C(0)-C (0) co₂b₁₄

    -CH(OH)-C(0)em que R^, Rg, Rg, R₄, Rg e R^₄ têm os significados definidos antes, na presença de um agente redutor.
24. 25.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas com actividade anti-hiperlipidémica, anti-hiperlipoproteinémica e

    -141 anti—aterosclerótica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com agentes au xiliares de formulação apropriados.