PT91117B

PT91117B - Processo de preparacao de derivados de piridazinona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91117B
Application number: PT91117A
Authority: PT
Inventors: James Redpath; Robert Thomas Logan; Robert Gibson Roy; George Mcgarry
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1988-07-11
Filing date: 1989-07-10
Publication date: 1995-07-06
Also published as: EP0350990B1; US4952571A; PT91117A; DE68924308D1; IE68680B1; ZA895087B; DK340889A; FI97295B; AU617489B2; FI97295C; IE892148L; EP0350990A1; DK340889D0; ATE128135T1; CA1308413C; NZ229876A; ES2080064T3; FI893345A; DE68924308T2; GR3018356T3

Description

presente invento refere-se ainda ao processo de prepara ção de composições farmacêuticas contendo estes compostos.

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-3mef.Ória descritiva presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de piridazinona com a fórmula geral I

onde r! representa um a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados entre H, OH, haloqé neo, Ν0₂, amino não substituido ou substituído por alquilo C^_^, alquilo C_} ., alquilo C. . substituído por halogéneo, O-Alq-NR R , alcoxilo C^ ou dois substituintes em conjunto podem tam bém representar um grupo metilenodioxilo;

3

R e R representam, independentemente, H ou alquilo C^

5

R e R representam independentemente, H ou alquilo C^ ou formam conjuntamente com o azoto um anel de 5 ou 6 membros;

X representa S ou 0;

a linha a tracejado representa uma ligação facultativa;

e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com o presente invento têm activ_i dade cardiotónica, inibidora da agregação das plaquetas sanguíneas, vasodilatadora sistémica, vasodilatadora pulmonar e broncodilatadora, e mais particularmente exibem um aumento muito potente da força das contracçães musculares do coração, reduzem a pós-caj? ga no coração, melhoram o fluxo sanguíneo pulmonar e melhoram a ventilação das vias respiratórias, que pode ser mediada pela inibição da fosfodiesterase e entre outras, podem ser usadas no tratamento do ataque cardíaco e da asma.

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-4Qs compostos prsferidos têm 2, 3 ou 4 substituintes R^ , seleccionados entre OH, halogéneo, alcoxilo C ou O-Alq-NR^R ,

3 e R e R representam H ou CH^.

Especialmente mencionados são os compostos onde R^ representa 2 ou 3 substituintes seleccionados entre OH, F, Cl, Br,

OCH , OC Η , 2-(piperidinil-l)etiloxilo ou 2-( p iperidinil-1) p ropj. loxilo, R^ representa H, R representa CH^, X representa 5 e a 1 _i gação facultativa não está presente, e em particular o composto II

Pelo termo alquilo 0^ usado na definição de R^, entende-se um hidrocarboneto saturado com 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo.

Com o termo alcoxilo C^ pretende-se indicar um grupo al_ coxilo onde o termo alquilo tem um significado similar ao anteriormente referido.

Por halogéneo entende-se, preferivelmente, fluoro, cloro e bromo.

Pelo termo Alq pretende-se indicar um grupo alquileno, ra mificado ou nao ramificado, com 2-6 átomos de carbono, e preferivelmente 2-4 átomos de carbono que facultativamente, pede estar substituído com hidroxilo ou halogéneo.

anel de 5 ou 6 membros formado pelos grupos R^ e R^ cori juntamente com o átomo de azoto, pode incluir um átomo adicional de oxigénio ou azoto, pode estar saturado ou não saturado e pode estar substituído com um alquilo Cj^. Exemplos de grupos O-Alq-MR R incluem, 2-aminoetiloxilo, 3-(metilamino)propiloxilo, 269 571

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-5-(dimetilamino)etiloxilo, 2-(piperidinil-l)etiloxilo, 3- ( pipa ridi. nil-1)propiloxilo, 2-(piperazinil-l)etiloxilo, 2-(4-metilpiperazi. nil-l)etiloxilo, 3-(ΓηοΓίο1ίη11-ΐ)ρΓορ11οχ11ο, 2-me til-3-(piperi di. nil-1)propiloxilo, 2-hidrcxi-3-( piperidinU-l) propil oxilo, 2-(imid_a zolil-l)etiloxilo, e similares.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais da adição de ácidos derivados de ácidos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido salicílico, ácido benzóico e ácido netsnossul fónico e similares.

□s compostos do presente invento podem ser preparadas por qualquer método conhecido para a preparação de compostos análogos

Um processo de preparação adequado dos compostos de acordo com a fórmula geral I compreende a condensação de um cetoácido com a fórmula III

onde R , R , R^?, X e a linha a tracejado têm os significados anteriormente definidos ou de um seu éster de alquilo ou de um seu sal de ácido carboxílico com hidrazina e preferivelmente, com hidrato de hidrazina.

Esta condensação é realizada, preferencialmente, num solvente adequado tal como dioxano, etanol, metanol, dimetilformamida e similares, ou em suas misturas. A temperatura da mistura reaccional está compreendida, preferivelmente, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente usado.

Subsequentemente, oxida-se o produto obtido no processo anteriormente referido, se a linha a tracejado da fórmula I repre

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-6sentar uma ligação e esta ligação não está presente no cetoácido

III.

A oxidação pode sar realizada por procedimentos convencio nais. Agentes de oxidação bem conhecidos incluem DDQ, CrO^,

KMnO^, MnO_? ou ar na presença de um catalisador adequado tal como Pt ou Pd e similares.

sal de ácido carboxílico de um composto com a fórmula III é obtido a partir de uma base, preferivelmente compreendendo um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso, incluindo Na, K,

Ca e Mg. 0 termo éster de alquilo C^ θ, representa ésteres obtidos a partir de um álcool de alquilo alifático com 1 a 8 átomos de carbono, onde o grupo alquilo pode ser metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, octilo e similares.

cetoácido III pode ser preparado por vários processos conhecidos para a preparação de compostos análogos. 0 processa de preparação do cetoácido está indicado no esquema reaccional e nos exemplos.

□s compostos com a fórmula geral I podem ser convertidos noutros compostos com a fórmula geral I. Por exempla, podem sepa rar-se facilmente alguns substituintes R , após o que pode usar-se o composto assim obtido tal qual ou pode fazer-se reagir com reagentes adequados de acordo com processos conhecidos per se.

5e r\ por exemplo, representa um grupo alcoxilo, este grupo pode ser separado por métodos conhecidos, p.e., com ácidos de Lewis fortes tal como tribrometo de boro, por forma a obterem-se compos.

tos de acordo com a invenção onde R^ é hidroxilo, Os compostos i oom a fórmula geral I onde R~ é hidroxilo podem ser convertidos em. compostos onde D é alcoxilo ou alcoxilo substituído por NR^R ,

p.e., por reacção com um grupo alquilo não substituído ou substi4 5 tuído por NR R , que compreende um grupo rejeitado adequado tal ccmo o grupo p-toluenossuifonato ou um halogéneo.

Lste método é particularmente útil para a preparação da compostos ccm a fórmula geral I onde R^ e O-Alq-NR^R^.

Se apropriado, os compostos com a fórmula I podem ser iso lados a partir da mistura reaccional na forma de um sal farmaceu69 571

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-7ticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser obtidos por tratamento da base livre com a fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico tal como HCl, HBr, HI, Η2ΞΟ4, H^PO^, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido ma leico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido ascórbico, etc..

Quando os compostos com a fórmula geral I contêm átomos quirais, os enantiómeros, bem como as suas misturas incluindo as misturas racémicas, estão abrangidos pelo presente invento. Os enantiómeros puros podem ser obtidos por síntese estereo-selectiva ou por resolução dos enantiómeros de produto final ou dos seus precursores.

Os compostos de acordo com o presente invento podem ser administradas, oralmente, localmente ou parenteralmente, numa dose diária compreendida entre 0,01 e 50 mg/kg de peso de corpo e preferivelmente, entre 0,1 e 10 mg/kg de peso de corpo. Para um humano prefere-se o uso de uma dose diária entre 5 e 500 mg. Para este propósito, os compostos são processados numa forma adequa, da para administração oral, local ou parenteral por exemplo um comprimido, pílula, cápsula, solução, emulsão, pasta ou aerossol. A forma oral é a forma de administração mais preferida.

Os exemplos seguintes ilustram adieionalmente o processo de preparação dos compostos do presente invento.

Exemplo 1

a) 2- (5 , ó-dimetoxibenzo/^- b 7tienii-2)-2-(4-morfolinil)acetonitrilo

Adicionou-se morfolina (10,8 ml) a uma suspensão agitada de 5,6-dimetoxibenzo/^-b_7tiofeno-2-carboxaldeído (5,0 g) e de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (4,3 g) em dioxano anidro (43 ml) sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos e arrefeceu-se depois a solução resultari te a 5090 e tratou-se, de uma vez, com uma suspensão de cianeto de potássio (l,46 g) em água (2,5 ml). Aqueceu-se a mistura reac cional ao refluxo durante 1 hora, arrefeceu-se depois até à temp_e

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-8ratura ambiente e tratou-se com uma solução a 15/ p/v de carbonato de potássio em água (20 ml), Diluiu-se depois a mistura reaccional com água (200 ml), filtrou-se o precipitada resultante e secou-se obtendo-se o 2-( 5,6-dime tox ibenzo/~b_/tienil-2 )-2-( 4-mor foiinil)acetonitrilo na forma de um sólido amarelo claro (6,54 g). Uma parte cristalizada a partir de diclorometano/éter etílico tinha um ponta de fusão de 196-199SC.

b) 2-(5, 6 - dime toxibenzo/b_/tienil-2)-3-metil-2-(4-morfolinil)pentanodinitrilo

Tratou-se uma suspensão de 2-(5,6-dimetoxibenzo/^—b_7tiofenil-2)-2-(4 -morfolinil)acetonitrilo em tetra-hidrofurano destilado anidro (70 ml), sob uma atmosfera de azoto, com uma solução de hidróxido de potássio a 30/ p/v em metanol (0,32ml). Adicionou-se depois, gota a gota, durante 10 minutos, uma solução de crotononitrilo (3,4 ml) em tetra-hidrofurabo destilado anidro (5 ml). Após 45 minutos evaporou-se a solução preta até à secura e tratou-se o óleo residual com água/gelo (50 ml), agitou-se a mistura a filtrou-se o sólido resultante e secou-se a 6030 sob vácuo obtendo-se o 2-( 5,6-dime tox ibenzo/~b_7tie nil-2 ) - 3-me til-2-( 4-morfolinil)pentanodinitrilo na forma de um sólido esbranquiçado (7,69 g). Uma parte cristalizada a partir de diclorometano/éter di etílico tinha um ponto da fusão de 162-16530.

c) 4- (5,6-dime toxibenzo/^-b_/tienil-2)-3-metil-4-axobutanonitrilo

Agitou-se e aqueceu-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 2-(5,6-dimetoxibenzo/ b_/tienil-2)-3-metil-2-(4-morfolinil)pentanodinitrilo (7,4 g), ácido acético glacial (37,5 ml) e água (l2,5 ml). Após 45 minutos arrefeceu-se a mistu ra reaccional e adicionou-ss a gelo esmagado (200 g). Deixou-se o gelo derreter e filtrou-se o precipitado resultante e secou-se a 6530 sob vácuo obtendo-se o 4-( 5,6-dime tox ibe nzo/^-b__7t ie ni 1-2 ) -3-matil-4-οχobutanonitrilo na forma de um sólido amarelo claro (5,2 g). Uma parte cristalizada a partir do diclorometanol/áter dj. etílico tinha um ponto de fusão de 148-15030.

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-9d) Acido 4-(5,6-dimatoxibenzo/^-b_7tienil-2)-3-matil-4-oxobutanoico

Agitou-se e aqueceu-se uma mistura de 4-(5,6-dimetoxibenzo/~b_7tienil-2)-3-metil-4-οχobutanonitrilo (4,0 g), l-prooanol (30 ml) e ácido clorídrico 5M (23 ml), ao refluxo durante 24 horas sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com água (120 ml) e extractou-se depois o produto com acetato de etilo (2 x 50 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, lauarám-se com água (2 x 20 ml), secaram-se (MgSO^), fil_ traram-se e depois evaporaram-se obtendo-se uma mistura de ácido 4-(5,6-dimetoxibenzo/^-b_7tienil-2)-3-metil-4-οχobutanóico e do ás. ter de propanoato correspondente na forma de um óleo (5,3 g).

Dissolveu-se esta mistura em metanol (50 ml), adicionaram-se depois água (10 ml) e carbonato de potássio (5,3 g) e agitou-se a mistura reaccional e aqueceu-se ao refluxo. Após 1 hora concentrou-se a solução sob pressão reduzida, depois diluiu-se com água (100 ml) e extractou-se com áter dietílico (2 x 30 ml). Acidifico_u -se a fase aquosa com ácido clorídrico 5M e extractou-se com acetato de etilo (2 x 50 ml). Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, lavaram-se com água, secaram-se (íFgSO^), filtraram-se e evaporaram-se até à secura obtendo-se o ácido 4-(5,6-dimetoxibenzo/^-b_7tienil-2)-3-metil~4-oxobutanóico na forma de um sólido cristalino (4,2 g) . Uma parte cristalizada a partir de éter dietílico/n-hexano tinha um ponto de fusão de 159-160QC.

e) 4,5-di-hidro-6-(5,6-dimetoxibenzo/^-b_7tienil-2)-5-metil-3(2H)· -piridazinona

Agitou-se e aqueceu-se ao refluxo uma mistura de ácido 4-(5,6-dimetoxibenzo/^—b_7tienil-2)-3-metil-4-oxobutanoico (17,2 g) etanol (356 ml) e hidrato de hidrazina (85%, 55 ml). Após 3 horas, concentrou-se a mistura reaccional, sob pressão reduzida, até cerca de 100 ml e depois adicionou-se a água (lOO ml). Filtrou-se o sólido resultante e secou-se a 659C sob vácuo obtendo-ss a piridazinona em bruto na forma de um sólido branco (15,25

g). Dissolveu-se o produto em bruto em metanol quente (1500 ml), filtrou-se para remover partículas em suspensão e depois concen69 571

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-10trou-se e filtrou-se o precipitado resultante e secou-se obtendo-se a 4,5-di-hidro-6-(5,6-dimetoxibenzo/”b_7tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona (14,6 g), ponto de fusão 204-20690.

Exemplo 2

Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo ao que se descreve no Exemplo 1:

4.5- di-hidro-6-(4-cloro-5,6-di me toxibenzo/”b_/tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona , ponto de fusão 262-2639C

4.5- di-hidro-6-(5,6-di metox ibenzo/”b_7 furanil-2)-5-metil-3(2H)—piridazinona, ponto de fusão 195-19790

4.5- di — hidro-6-(6-metoxibe η ζ o/fb_7tienil-2)-5-mstil-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão 210-21290

4.5- di-hidro-6-(5-hidróxi-6-metoxibenzo/”b_/tienil-2)-5- me til-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão > 275⁹C,

4.5- di-hidro-6-(benzo/”b_/tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão 199-2009C

Exemplo 3

a) Ester de metilo do ácido 3-(5,6-dimetoxibenzo/”b_/tieni1-2)-3-oxopropanoico

Agitou-se e aqueceu-se uma mistura de hidreto de sódio (dispersão a 60/ em óleo, 10,9 g) e carbonato de dimetilo (18,7 ml) em tetra-hidrofurano anidro (210 ml), ac refluxo sob uma atmos fera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos, uma solução de 2-acetii-5,6-dimetoxibenzo/ b_J7tiofeno (21,0 g) em tetra-hidrofurano anidro (315 ml). Logo após a adição da solução de benzotiofeno ter começado adicionou-se hidreto de potássio (dispersão em óleo a 22,7;.) para iniciar a reacção (suficiente pa. ra causar uma cor rósea permanente). Após a libertação de gás ter cessado (90 minutos), arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo e tratou-se com ácido acético glacial (34 ml). Adi. cionou-se a solução amarela resultante a agu.a gelada (2 litros), agitou-se e filtrou-se o sólido amarelo, lavau-se com n-hexano e secou-se a 50°C sob vácuo obtendo-se o éster de metilo do ácido

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-113-(5,6-dimetoxibenzo/^_b_7tienil-2)-3-oxopropanoico (22f) g). Uma parte cristalizada a partir de dicloromatano/éter dietílico tinha um ponto de fusão de 129-1302C.

b) Acido 4-( 5,6-dime tox ibe nzo/”b_7tienil-2 )-4-oxobutanoico

Agitou-se hidreto de sódio (dispersão a 60,2 em óleo, 1,37 g) em tetra-hidrofurano anidro (l5 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto e tratcu-se gota a gota durante 10 minutos com uma solução de éster de metilo do ácido 3-(5,6-dimetoxibenzo/—b_/tienil-2)-3-oxopropanoico (5,0 g) em tetra-hidrofurano anidro (75 ml). Após 30 minutos adicionou-se bromoacetato de etilo (4,0 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente ^durante mais 45 minutos e depois aqueceu-se até 409C. Após 2 horas arrefeceu-se a suspensão, tratcu-se com ácido acética glacial (2 ml) e d epois adicionou-se a água (400 ml). Extractou-se a mis. tura com éter dietílico (2 x 100 ml), combinaram-se os extractos og gânicos, lavaram-se com água (50 ml), secaram-se (MgSO^), filtraram-se e evaporaram-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em etanol (25 ml), adicionou-se ácido clorídrico 5M (50 ml) e depois aqueceu-se a solução ao refluxo durante 10 horas. Arrefeceu-se a suspensão branca resultante até à temperatura ambiente e tratou-se gota a gota com hidroxido de potássio 10M (30 ml). Agitou-se depois a mistura reaccional e aqueceu-se ac refluxo sob uma atmos. fera de azoto. Após 1 hora arrefeceu-se a solução, diluiu-se com água (lOO ml) e extractou-se com acetato de etilo (50 ml). Separou-se a fase aquosa, agitou-se e acidificou-se com ácido clorídrico 5M (lO ml). Removeu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com ãgua e secou-se a 6590 sob vácuo, obtendo-se o ácido 4-(5,6-dimetoxibenzo/~b_7tienil-2)-4-oxobutanoico na forma de um sólido amarelo claro (4,68 g). Uma parte cristalizada a partir de diclorometano/metanol tinha um ponto de fusão de 177-1789C.

c) 4,5-di-hidro-6-(5,6-dime tox ibenzo/~b_7tienil-2)-3(2H)-piridazinona

Usando o procedimento que se descreve no Exemplo l(e), converteu-se 0 ácido 4-(5,6-dimetoxibenzo/^-b 7tienil-2)-4-oxobuta

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-12noico na 4,5-di-hidro-6-( 5,6-di me toxibenzo/b_7tisnil-2 ) - 3 ( 2H ) -piridazinona, ponto de fusão 254-256SC.

Exemplo 4

Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo ao que se descreve no Exemplo 3.

4.5- di-hidro-6-(4-cloro-5,6-dimetox ibe nzo/~b_/tienil-2)-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão 290-291SC

4.5- di-hidro-6-(5, 6-dimetoxibe nzo/^- b__7 furanil-2)-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão 188-190SC

Exemplo 5

- ( 5,6-dime tox i benz o/ bfitie nil-2 )-3(2H)-piridazinona

Agitou-se e aqueceu-se ao refluxo durante 43 horas uma mistura de 4,5-di-hidro-6-(5,6-dimetoxibenzo/~b_7tienil-2)-3(2H)-piridazinona e dióxido de manganês activado (6,0 g) em dioxano anidro (30 ml) e dimetilformamida anidra (16 ml). Adicionou-se depois dióxido de manganês fresco (6,0 g) e continuou-se o refluxo durante mais 24 horas. Filtrou-se depois a mistura reaccional através de um leito de decalite e evaporou-se o filtrado até ã s_e cura. Purificou-se o resíduo (l,27 g) por cromatografia através de uma coluna de sílica fina usando 3% v/v de metanol/diclorometa no como eluente. Combinaram-se as fracções apropriadas, evaporaram-se e cristalizou-se o produto a partir de diclorometano/metanol obtendo-se a 6-(5,6-dimetoxibenzo/~b_7tienil-2)-3(2H)-piridazinona (0,41 g), ponto de fusão 2 300SC.

Exemplo 6

a) Ester de metilo do ácido 4-( 5,6-dimetoxibenzo/”b_7furanil-2)-4-oxobutanoico

A uma suspensão agitada de 4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzaldsído (9,3 g) em etanol anidro (90 ml) sob azoto, adicionou-se lentamente uma solução de hidróxido de potássio (3,14 g) em etanol anidro (60 ml). Agitou-se a solução resultante durante 20 m_i nutos e depois adicionou-se lentamente éster de metilo de ácido

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-135-bromo-4-oxopentanoico (10,65 g). Agitou-se a mistura durante 24 horas e depois diluiu-se lentamente com água (900 ml). Removeu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água, s_e cou-se sob vácuo e cristalizou-se a partir de acetona-éter obtendo-se o éster de metilo do ácido 4-(5,6-dimetoxibenzo/b_7 furanil-2)-4-oxobutanoico (4,78 g).

Uma amostra purificada por cromatografia em coluna de silica seguida de cristalização a partir de diclorometano/metanol e depois a partir de acetona/áter tinha um ponto de fusão de 140-142SC.

b) 4,5-di-hidro-6-(5,6-dimetoxibenzo/^-b_7furani1-2)- 3(2H)-piridazinona

A uma suspensão agitada de éster de metilo do ácido 4-(5,6-dimetoxibenzo/~b_/furanil-2)-4-oxobutanoico (4,2 g) sm etanol (84 ml) adicionou-se água (2,1 ml) e depois hidrato de hidrazina (13,4 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2-V^ hora, arrefeceu-se depois em água fria, diluiu-se com água (250 ml) e acidificou-se com ácido clorídrico 2M (l50 ml). Removeu-se por filtração o sólido, lavou-se com água e secou-se. Por purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna de silica e cristalização a partir de diclorometano/metanol obteve-se a 4,5-di-hidro-6-(5,6-di metox ibenz o/^-b_7 furanil-2)-3(2H)-piridazinona (2,87 g), ponto de fusão 188-1909C.

Exemplo 7 composto seguinte foi preparado de um modo análogo ao que se descreve no Exemplo 6.

4,5-di-hidro-6-(5,6-dime tox ibenzo/^-b_7furanil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão 195-1979C.

Exemplo 8

4,5-di-hidro-6-(5,6-di-hidroxibenzo/ b /tienil-2)-5-metil-5(2H)-piridazinona

A uma solução agitada de 4,5-di-hidro-6-(5,6-dimetoxibenzo/^-b_7tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona (l,14 g) em diclorome

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-14tano (200 ml), adicionou-se tribrometo de boro (l,55 ml). Após 2 horas arrefeceu-se a solução cor de laranja em gelo e adicionou-se água (40 ml). Removeu-se depois o diclorometano por evapora ção sob pressão reduzida e filtrou-se a suspensão residual obtendo-se a 4,5-di-hidro-6-(5,6-di-hidroxibenzo/^-b_7tienil-2)-5-metil -5(2H)-piridazinona (0,97 g) na forma de um sólido amarelo. Por cristalização a partir de diclorometano: metanol e de éter dietil ίο o obteve-se a 4,5-di-hidro-6-(5, 6-di-hidroxib enzo/^- b_7tienil -2 ) -5-metil-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão > 270°C,

Exemplo 9

De um modo análogo ao que se descreve no Exemplo 8 prepa.rou-se a 4,5-di-hidro-6-(6-hidrox ibenzo/”b_7tienil-2 )-5-metil-3(2H)piridazinona, ponto de fusão 263-265SC.

Exemplo 10

4,5-di-hidro-6-(5,6-dietox ibenzo/”h_J tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona

Agitou-se uma mistura de 4,5-di-hidro-6-(5,6-di-hidroxibenzo/”b_/tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona (l,59 g) g de carbo nato de potássio anidro (l,69 g) em dimetilformamida (lB ml), à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se depois iodoetano (0,92 ml) e agitou-se durante 16 horas. Adicionou-se depois a suspensão resultante a água (90 ml), agitou-se a mistura, removeu-se por filtração o precipitado amarelo claro e secou-se a 7590 sob vácuo obtendo-se a 4,5-di-hidro-6-(5,6-dietoxibenzo/^-b/7 tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona (l,65 g). Por cristalização a partir de diclorometano: metanol e éter dietilico obteve-se a 4,5-di-hidro-6-( 5,6-dietox ibenzo/ b_7tienil-2 )-5-metil-3(2H)piridaz_i nona na forma de um sólido branco (l,39 g) , ponto de fusão 170-171QC.

Ε χ e mo 1 o 11

Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo ao que se descreve no Exemplo 9.

571

0Α./2291-982

-159,5-di-hidro-6-( 6-etox i benzo/” b_7 tienil- 2)-5-metil-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão 236-2399C.

9,5-di-hidro-6-( 5-et oxi-6-me toxi benz o/ b_7 tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona, ponto de fusão 185-1889C.

Exemplo 12

Hidrocloreto 9,5-di-hidro-6-(6-metoxi-5-_J/~3- ( piperidinil--1 /propil ox i_7benzo/~” b__7 tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona

Agitou-se uma mistura de 9,5-di-hidro-6-(5-hidroxi-6-me( - toxibenzo/~b_7tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona (l,0 g), carbonato de potássio anidro (l,0 g) e hidrocloreto de 1-(3-cloropro pil/piperidina (0,72 g) em dimetilformamida (12 ml) b temperatura ambiente durante 3 dias. Aqueceu-se depois a mistura a 659C e, após mais 2 horas adicionaram-se mais carbonato de potássio anidro (0,50 g) e mais hidrocloreto de l-(3-cloropropil)piperidina. Após mais 2 horas arrefeceu-se a mistura reaccional atá à tempera tura ambiente e adicionou-se a água (60 ml). 0 produto que prec_i pitou na forma de uma goma, foi isolado por decantação e depois foi cristalizado a partir de acetato de etilo obtendo-se a 9,5 - d_i -hidro-6-(6-me(piperidinil - 1 )propiloxi _7benzo7^_b_7tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona na forma de um sólido branco (0,90 g), ponto de fusão 198-20Q9C.

Conversão no sal de hidrocloreto. suspendeu-se a base livre (0,90 g) em metanol (50 ml) e agitou-se a mistura e acidificou-se atá pH 1 usando uma solução de ácido clorídrico anidro em metanol. A base livre dissolveu-se e filtrou-se a solução resultante para re mover partículas em suspensão, concentrou-se e depois cristalizo_u -se a partir de metanol e êter dietilico obtendo-se o hidrocloreto de 9,5-di-hidrc-6-( 6-metoxi-5-Τ-5- ( piperidinil-1) propiloxi_7benzob_7tienil-2)-5-metil-3(2H)pirida zinona na forma de um sólido branco (0,91 g), ponto de fusão > 2 359C (dec).

Exemplo 13 □s compostos seguintes foram preparados de um modo análogo ao que se descreve nc Exemplo 12:

571 C'A/2241-482

-16hidrocloreto do 4,5-di-hidro-6-(4-cloro-6-netoxi-5-/~2-(piperidinil-l)etilox i_7 benz ofi~ b_7 tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinon3, ponto de fusSo 238-2409C, hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(6-matox1-5-/^-2-(piperidini 1-1) etiloxj.7benzo fi~ b/7 tienil-2)-5-metil-3(2H)-pirida zinona, ponto de fusSo 192-2002C, hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(5-/^—2-(piperidinil-l)etiloxi_7benzq/— b_7 tieni 1-2)-5-netil-3(2H)-piridaz inona, ponto de fu s3o 245-2489C, hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(6-_J/^—2-(piperidinil-l)eti1oxi_7benzo/^_b_7tienil-2)-5-metil-5(2H)-piridazino na , ponto de fu s3o 247-2502C, hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(6-metoxi-5-/~2-metil-3-(oiperidinil-l)propilox i_7 benz ofi~ bfij tienil-2)-5-metil-3(2H)-pir_i dazinona, hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(6-metoxi-5-/^-2-hidroxi-3-(piperidinil-l)prcpiloxi_7benzo/~b_7tienil-2 )-5-metil-3(2H)-pir_i dazinona, hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(ó-metoxi-5-/^-2-(4-metilpiperazinil-l)etilox i_7 benz o/fi b_J tienil-2)-5-metil-3(2H)-oiridaz_i nona,

Hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(á-netoxi-5-/fi2-(pipsrezinil-l)etilox i_7benzo/~ bfibieni1-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona, hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(6-metoxi-5-fi~2-(morfolinil-4)etilox i_7b = nzo/” b_7 tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona, hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(5-fi/2-(imizadolil-l)etiloxi-õ-metoxi_7benzo/— b__7 tienil-2)-5-metil-3-(2H)-piridazinona, hidrocloreto de 4,5- di- hi d ro-6- ( 6- me tc x i.-5-fi 2- ( dime t il air.ino) etiloxi_7benzo/~b_7tienil-2 )-5-me til-3( 2 H)-piridazinona , hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-(6-metoxi-5-/~2-(piperidinil-1) e til ox i_J7benzo/~ b_7tienil-2 )-5-metil-3(2H) - piridazinona, hidrocloreto de 4,5-di-hid ro-6-( 5-fi~2-die tilami noe t il ox_i7 -6-metoxibenzo/^-b_7tienil-2)-5-metil-3(2H)-piridazinona.

Claims

REIVINDICACÕES

1 - Processo de preparação de derivados da piridazinona con a fórmula geral I:

onde representa un a quatro substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são seleccionados entre H, OH, halogéneo, N0₂, amino não substituído ou substituído por alquilo C₁_₄, alquilo Cj_₄ , alquilo C_1-4 substituído por halogeneo, O-Alq-NR R , alcoxilo ^ci-v ^ou dois substituintes podem também formar juntos um grupo metilenodioxilo;
2 3.

R e R representam independentemente H ou alquilo C^_₄;

A C

R e R representam independentemente H ou alquilo C_1-4, ou podem formar, conjuntamente com o átomo de azoto um anel de 5 ou 6 membros;

X representa S ou O;

a linha a tracejado representa uma ligação facultativa;

e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis caracterizado por compreender:

a condensação de um cetoácido com a fórmula III ou do seu éster de alquilo C^_g ou do sal de ácido carboxílico, onde R , R , R , X e a linha a tracejado têm o significado definido anteriormente, com hidrazina, preferivelmente na forma do seu hidrato, após a qual, o composto com a fórmula I assim obtido, desde que a linha a tracejado não represente uma

69 571

ΟΑ/2241-482

-18ligação, pode ser oxidado para introduzir essa ligação, e pode, facultativamente, ser tratado com reagentes para converter um grupo R^A noutro grupo R , e/ou pode ser tratado com um ácido orgânico ou inorgânico para se obter um sal farmaceuticamente aceitável.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R¹ representar OH, halogéneo, alcoxilo 0_1-4 ou O-Alq-NR⁴R⁵,

9 3 por R e R^J representarem H ou CH₃ e por existirem 2, 3 ou 4 substituintes R¹ que podem ser iguais ou diferentes.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R¹ representar OH, F, Cl, Br, OCH3 , OC2H5, 2-(piperidinil-l)etiloxilo ou 2-(piperidinil-1)propiloxilo, por R² representar H; por R representar CH3, por X representar S, por existirem 2 ou 3 substituintes R¹ que podem ser iguais ou diferentes e por a ligação facultativa não estar presente.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ter a fórmula ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender misturar um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, como princípio activo, com um transportador farmaceuticamente aceitável.