FI97295B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97295B FI97295B FI893345A FI893345A FI97295B FI 97295 B FI97295 B FI 97295B FI 893345 A FI893345 A FI 893345A FI 893345 A FI893345 A FI 893345A FI 97295 B FI97295 B FI 97295B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- methyl
- thien
- Prior art date
Links
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 abstract 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHWGARPHQPVKRA-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dihydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC2=CC(O)=C(O)C=C2S1 ZHWGARPHQPVKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APCLRHPWFCQIMG-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1SC(C(=O)CCC(O)=O)=C2 APCLRHPWFCQIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCCC1 OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBVWJFZMCFCDRG-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-2-morpholin-4-ylacetonitrile Chemical compound S1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C(C#N)N1CCOCC1 PBVWJFZMCFCDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQEOYZLGJYDUMO-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-diethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound S1C=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2C=C1C1=NNC(=O)CC1C FQEOYZLGJYDUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFECNOMHXOXNCT-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-1-benzofuran-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C1=NNC(=O)CC1C MFECNOMHXOXNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIYDKXDCNSPKQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound S1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C1=NNC(=O)CC1C KIYDKXDCNSPKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USTUVIDYPVAOGT-UHFFFAOYSA-N 3-(5-hydroxy-6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=2C=C(O)C(OC)=CC=2SC=1C1=NNC(=O)CC1C USTUVIDYPVAOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZQHLBEOAGSMF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-3-methyl-4-oxobutanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1SC(C(=O)C(C)CC#N)=C2 PKZQHLBEOAGSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFTKTIRLISEIAE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5,6-dimethoxy-1-benzofuran-2-yl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2OC(C(=O)CCC(=O)OC)=CC2=C1 RFTKTIRLISEIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- NDDLLTAIKYHPOD-ISLYRVAYSA-N (2e)-6-chloro-2-(6-chloro-4-methyl-3-oxo-1-benzothiophen-2-ylidene)-4-methyl-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC(Cl)=CC(C)=C2C(=O)C\1=C1/SC(C=C(Cl)C=C2C)=C2C1=O NDDLLTAIKYHPOD-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- TVCVZPPTRJJNOP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC=CC=C1 TVCVZPPTRJJNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJNGZYDPTMVIAL-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1SC(C(C)=O)=C2 ZJNGZYDPTMVIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNLBRMDGJDSLLQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CC=NN1 JNLBRMDGJDSLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBRWXIPFPNZNDG-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-3-methyl-2-morpholin-4-ylpentanedinitrile Chemical compound S1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C(C#N)(C(C)CC#N)N1CCOCC1 QBRWXIPFPNZNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IZVUFEDZRGHHOG-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-1-benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C1=NNC(=O)CC1 IZVUFEDZRGHHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIXQJYQEBIKRA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-methoxy-5-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-benzothiophen-2-yl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound COC1=CC=2SC(C=3C(CC(=O)NN=3)C)=CC=2C=C1OCCCN1CCCCC1 FHIXQJYQEBIKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VKQRNDHTZMTSMK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1SC(C=O)=C2 VKQRNDHTZMTSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FMSGFVHAQPGVNU-UHFFFAOYSA-N O1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1N1N=CC=CC1=O Chemical compound O1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1N1N=CC=CC1=O FMSGFVHAQPGVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVDAOBKPTSWTDW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2SC(C(=O)CC(=O)OC)=CC2=C1 LVDAOBKPTSWTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
97295
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridat-sinonijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten pyridat-5 sinonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistusta, 10
H
jossa kaavassa 15 R1 tarkoittaa 1-4 substituenttia, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja jotka on valittu ryhmästä H, OH, halogeeni, N02, substituoimaton tai C^-alkyylisubsti-tuoitu amino, C^-alkyyli, halogeenisubstituoitu C^-al-kyyli, 0-ALK-NR4R5 ja C^-alkoksi, jolloin kaksi substi-20 tuenttia yhdessä voi myös muodostaa metyleenidioksiryhmän, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1.4-alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin 25 kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen renkaan, X on S tai 0, ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sydänlääkkeen 30 vaikutus, verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä, systeeminen verisuonia laajentava, keuhkoverisuonia laajentava, ja keuhkoputkea laajentava vaikutus, ja erityisemmin niillä osoittautuu olevan hyvin voimakas sydänlihaksen supistusvoimaa lisäävä vaikutus, vähentävät sydämen jälkikuor-35 mitusta, parantavat verenvirtausta keuhkoissa, ja paran- 2 97295 tavat hengitysteiden ilmanvaihtoa, jota voi välittää fos-fodiesteraasin estyminen, ja muun muassa niitä voidaan käyttää sydämen toiminnanvajavuuden ja astman hoitamiseen.
Julkaisusta EP-A-129 791 tunnetaan pyridatsinoni-5 johdannaisia, jotka eroavat nyt kuvatuista kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että ne eivät sisällä bentsoti-enyyli- tai bentsofuranyyliryhmää. Lisäksi mainituissa tunnetuissa yhdisteissä pyridatsinoniryhmään on liittynyt hydroksimetyylisubstituentti, jota nyt kuvatuissa yhdis- 10 teissä ei ole. · EP-patenttijulkaisusta 85 227 (esim. 2) tunnetaan yhdiste, jonka kaava on N-N4 o/5" 20 ja joka sisältää bentsotienyyliryhmän, kuten nyt kuvatut yhdisteet, ja tiadiatsinoniryhmän. Kun viimeksi mainittu ryhmä korvataan pyridatsinoniryhmällä saadaan yhdiste, jonka kaava on 25 N—N4 eö0” 30 Tätä yhdistettä on käytetty vertailuyhdisteenä jäljempänä esitetyissä vertailukokeissa. Suoritetut kokeet osoittavat, että nyt kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaampia.
35 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on edullisesti 2, 3 tai 4 I^-substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat OH,
Il , IB.k III II . · - 3 97 295 halogeeni, C^-alkoksi ja 0-ALK-NR4R5, ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä tai ryhmää metyyliä.
Erityisesti mainittavia ovat yhdisteet, joissa R1 merkitsee kahta tai kolmea substituenttia ryhmästä, jonka 5 muodostavat OH, F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, 2-(piperidin-l- yyli)etyylioksi ja 2-(piperidin-l-yyli)propyylioksi, R2 on H, R3 on CH3, X on S, ja katkoviiva ei tarkoita sidosta, ja erityisesti yhdiste, jonka kaava on 30¾
H
15
Termillä C^-alkyyli, jota käytetään R3:n määrittelyssä, tarkoitetaan tyydytettyä hiilivetyä, jossa on 1 -4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, iso-propyyliä, butyyliä, isobutyyliä, sek.-butyyliä tai tert.-20 butyyliä.
Termillä C1.4-alkoksi tarkoitetaan alkoksiryhmää, jossa termillä alkyyli on sama merkitys kuin edellä.
Halogeenilla tarkoitetaan ensisijaisesti fluoria, klooria tai bromia.
25 Termillä ALK tarkoitetaan sivuketjuista tai sivu- ketjutonta alkyleeniryhmää, jossa on 2 - 6 C-atomia, ja ensisijaisesti 2-4 C-atomia, jossa voi mahdollisesti olla substituenttina hydroksi tai halogeeni.
R4:n ja R*:n yhdessä typpiatomin kanssa muodosta-30 massa 5- tai 6-renkaassa voi olla lisäksi happi- tai typ-piatomi, se voi olla tyydytetty tai tyydyttämätön, ja siinä voi olla substituenttina C1.4-alkyyli. Esimerkkejä 0-ALK-NR4R5-ryhmistä ovat 2-aminoetyylioksi, 3-(metyyliami-no)propyylioksi, 2-(dimetyyliamino)etyylioksi, 2-(piperi-35 din-l-yyli)etyylioksi, 3-(piperidin-l-yyli)propyylioksi, 4 97295 2-(piperatsin-l-yyli)etyylioksi, 2-(4-metyylipiperatsin- l-yyli)etyylioksi, 3-(morfolin-l-yyli)propyylioksi, 2-metyyli-3-(piperidin-l-yyli)propyylioksi, 2-hydroksi-3-(piperidin-l-yyli)propyylioksi, 2-(imidatsol-l-yyli)etyy-5 lioksi, ja näiden kaltaiset ryhmät.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happo-additiosuolat, jotka on muodostettu sellaisten happojen kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, etikka-hapon, propionihapon, glykolihapon, maleiinihapon, fumaa-10 rihapon, omenahapon, meripihkahapon, viinihapon, maitohapon, sitruunahapon, askorbiinihapon, salisyylihapon, bent-soehapon ja metaanisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa.
Kaavan X mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-15 sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että ketohappo, jonka kaava on o jossa R1, R2, R3, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin 25 edellä, tai sen C^g-alkyyliesteri tai karboksyylihapposuo-la, kondensoidaan hydratsiinin, edullisesti sen hydraatin, kanssa, minkä jälkeen haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva ei tarkoita sidosta, hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkovii-30 va tarkoittaa sidosta, ja/tai kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään reagenseilla substituentin R1 muuttamiseksi toiseksi R1-substituentiksi, ja/tai kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi.
il Ut:fc Istu lila* ι ι 1 97295 5
Mainittu kondensointi suoritetaan ensisijaisesti sopivassa liuottimessa kuten dioksaanissa, etanolissa, metanolissa, dimetyyliformamidissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, tai niiden seoksissa. Reaktiolämpötila on 5 ensisijaisesti huoneen lämpötilan ja käytettävän liuottimen kiehumislämpötilan välillä.
Menetelmällä saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva ei tarkoita sidosta, voidaan hapettaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa katkoviiva tarkoittaa si-10 dosta.
Hapettaminen voidaan suorittaa standardimenetelmin. Hyvin tunnettuja hapetusreagensseja ovat DDQ, Cr03, KMn04,
Mn02 tai ilma sopivan katalyytin kuten Pt:n tai Pd:n, tai näiden kaltaisten katalyyttien läsnäollessa.
15 Kaavan III mukaisen yhdisteen karboksyylihapposuola muodostetaan emäksen kanssa, joka edullisesti käsittää alkali- tai maa-alkalimetallin, Na, K, Ca ja Mg mukaan lukien. Termi Cx.8-alkyyliesteri merkitsee estereitä, jotka on johdettu alifaattisista alkoholeista, joissa on 1 -20 8 hiiliatomia ja joissa alkyyliryhmä on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, sek.-butyyli, oktyyli tai näiden kaltainen ryhmä, johdannaisia.
Ketohappoa III voidaan valmistaa erilaisia teitä, jotka ovat tunnettuja analogisten yhdisteiden valmistuksen 25 osalta. Ketohapon III valmistuksen osalta viitataan seu-raavaan reaktiokaavion ja jäljempänä oleviin esimerkkeihin.
97295 6
Reaktiokaavlo ^OX «‘-Ope»
|H
0 1 _ <Χγ- 20
xJ^C^^v^^COOH III
25 0 97295 7
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa muiksi yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Esimerkiksi, eräät substituenteista R1 voidaan lohkaista helposti, minkä jälkeen saatua yhdistettä voidaan käyttää sellaisenaan 5 tai niiden voidaan antaa reagoida sopivien reagenssien kanssa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Jos R1, esimerkiksi, merkitsee alkoksiryhmää, tämä ryhmä voidaan lohkaista tunnetuin menetelmin, esim. vahvoilla Lewis-hapoil-la kuten booritribromidilla, jolloin saadaan kaavan I mu-10 kaisla yhdisteitä, joissa R1 on hydroksi. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on hydroksi, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa R1 on alkoksi tai NR4R5-substituoitu alkoksi, esim. antamalla reaktion tapahtua NR4R5-substi-tuoidun tai substituoimattoman alkyyliryhmän kanssa, joka 15 on varustettu sopivalla poistuvalla ryhmällä, kuten p-to-lueenisulfonaatti-ryhmällä tai halogeenilla.
Tämä menetelmä on erityisen käyttökelpoinen yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on 0-ALK-NR4R5.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan - sopivaksi katsottaessa - eristää reaktioseoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan saada myös käsittelemällä kaavan I mukaista vapaata emästä orgaanisen tai epäorgaanisen hapon . 25 kuten HCl:n, HBr:n, HI:n, H2S04:n, H3P04:n, etikkahapon, · propionihapon, glykolihapon, maleiinihapon, omenahapon, meripihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, askorbiinihapon, jne. kanssa.
Kun yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiraa-30 lisiä atomeja, enantiomeerit, samoin kuin niiden seokset raseeminen seos mukaan lukien, sisältyvät yhdisteryhmän piiriin. Puhtaita enantiomeereja voidaan saada stereose-lektiivisen synteesin avulla tai erottamalla lopputuotteen tai sen edeltäjäyhdisteiden enantiomeerit.
8 97295
Vaikutus kardiaalisen potentiaalin keston modifiointiin määritettiin tutkimalla muutokset solun elektrofysiologisissa ominaisuuksissa in vitro käyttäen tavanomaista mikroelektroditekniikkaa. Solun transmembraaniset 5 vaikutuspotentiaalit rekisteröitiin marsusta eristetyistä lihaksista. Vaikutuspotentiaalin keston kasvu repolarisaa-tion ollessa 90 % (ADP90) ja lääkkeen konsentraation ollessa 100 μΜ määritettiin. Repolarisaatio on yhdisteen anti-arytmisen aktiviteetin mitta. Vertailuyhdiste (kuvattu 10 edellä) aiheutti vain pienen, 17 %:isen kasvun ADP,0:n kestoon. Alla olevassa taulukossa on esitetty esillä olevassa hakemuksessa kuvatuilla yhdisteillä saadut ADP90-kasvuarvot verrattuna mainitun vertailuyhdisteen (standardisoitu 100 %:ksi) aktiviteettiin yhdisteiden konsentraation ollessa 15 100 pm).
pl f1 , R1 N-N 4 20 R3 R3' ' R11 R12 R13 R3 ADPgo# 25 H H 0R@ H 888 H H 0R CH3 335 H 0R 0CH3 H 253 H OR OCHg CH3 82
Cl* 0R OCH3 CH3 159 30 -- # % vertailuyhdisteeseen nähden • · * konsentraatio 50 μΜ @ R = -(ch2)2-n \ 35 ^' i· »« t Hill mu 97295 9
Tulokset osoittavat, että nyt kuvatut uudet yhdisteet ovat tehokkaampia kuin mainittu vertailuyhdiste.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti, päivit-5 täisen annoksen ollessa välillä 0,01 - 50 mg kehon painon kiloa kohden, ja ensisijaisesti välillä 0,1 - 10 mg kehon painon kiloa kohden. Ihmisen käytettäväksi ensisijainen päivittäinen annos on välillä 5 - 500 mg. Tätä tarkoitusta varten yhdisteet muutetaan sopivaan suun kautta, paikalli-10 sesti tai parenteraalisesti tapahtuvaan antomuotoon, esimerkiksi tabletiksi, pilleriksi, kapseliksi, liuokseksi, emulsioksi, pastaksi tai suihkeeksi. Suun kautta annettava muoto on ensisijaisin antomuoto.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
15 Esimerkki 1 a)2-(5,6-dimetoksi-bentso[b]tien-2-yyli)-2-(4-mor- folinyyli)asetonitriili
Morfoliinia (10,8 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,6-dimetoksibentso[b]tiofeeni-2-kar-20 boksialdehydiä (5,0 g) ja p-tolueenisulfohappomonohydraat-tia (4,3 g) kuivassa dioksaanissa (43 ml) typpi-atmosfää-rin suojaamana. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja sitten saatu liuos jäähdytettiin 50 eC:seen ja käsiteltiin yhtenä eränä suspension kanssa, jossa oli ka-, 25 liumsyanidia (1,46 g) vedessä (2,5 ml). Reaktioseosta läm mitettiin kiehuttaen tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin 15 %:sen (paino/tila-vuus) kaliumkarbonaatin vesiliuoksen (20 ml) kanssa. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä (200 ml) ja muodos-30 tunut sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-2-(4-morfo- , · linyyli) asetonitriiliä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (6,54 g). Dikloorimetaani/dietyylieetteri-seoksesta kiteytetyn erän sp. oli 196 - 199 eC.
97295 10 b) 2-(5,6-dlmetoksibentso[b]tien-2-yyll)-3-metyyli- 2-(4-morfolinyyll)pentaanidlnltrllll
Suspensiota, jossa oli 2-(5,6-dimetoksibentso[b]- tiofen-2-yyli)-2-(4-morfolinyyli)asetonitriiliä kuivaksi 5 tislatussa tetrahydrofuraanissa (70 ml) typpiatmosfäärin suojaamana, käsiteltiin 30 %:sen (paino/tilavuus) kalium-hydroksidin metanoliliuoksen kanssa (0,32 ml). Sitten lisättiin tiputtamalla 10 minuutin aikana liuos, jossa oli krotoninitriiliä (3,4 ml) kuivaksi tislatussa tetrahydro-10 furaanissa (5 ml). 45 minuutin kuluttua musta liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyttä öljyä käsiteltiin jääkylmän veden kanssa (50 ml), seosta sekoitettiin, ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kuivattiin 60 eC:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 2-(5,6-dimetok-15 sibentso[b] tien-2-yyli )-3-metyyli-2-( 4-morf olinyyli )pen- taanidinitriiliä harmahtavan valkeana kiinteänä aineena (7,69 g). Dikloorimetaani/dietyylieetteri-seoksesta kiteytetyn erän sp. oli 162 - 165 °C.
c) 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyyli- 20 4-oksobutaaninitrilli
Seosta, jossa oli 2-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyyli-2-(4-morfolinyyli)pentaanidinitriiliä (7,4 g), jääetikkahappoa (37,5 ml) ja vettä (12,5 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen typpiatmosfäärin . 25 suojaamana. 45 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin murskattuihin jäihin (200 g). Jään annettiin sulaa ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin 65 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 4-(5,6-di-metoksibentso[b] tien-2-yyli) -3-metyyli-4-oksobutaaninit-30 riiliä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (5,2 g). Di-kloorimetaani/dietyylieetteriseoksesta kiteytetyn erän sp. oli 148 - 150 eC.
97295 11 d) 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyyli- 4-oksobutaanlhappo
Seosta, jossa oli 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyyli-4-oksobutaaninitriiliä (4,0 g), 1-propano-5 lia (30 ml) ja 5-mol. kloorivetyhappoa (28 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos jäähdytettiin laimennettiin vedellä (120 ml) ja tuote uutettiin sitten etyyliasetaattiin (2 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin ve-10 dellä (2 x 20 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin, ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 4-(5,6-di-metoksi )bentso[b] tien-2-yyli )-3-metyyli-4-oksobutaanihapon ja vastaavan propanoaattiesterin seosta öljynä (5,3 g). Tämä seos liuotettiin metanoliin (50 ml), sitten lisättiin 15 vettä (10 ml) ja kaliumkarbonaattia (5,3 g) ja reaktio-seosta sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen. Tunnin kuluttua liuos konsentroitiin vakuumissa, laimennettiin sitten vedellä (100 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x 30 ml). Vesikerros tehtiin happameksi 5-mol. kloori-20 vetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-metyy1i-4-oksobutaanihappoa kiteisenä kiinteänä aineena • 25 (4,2 g). Dietyylieetteri/n-heksaaniseoksesta kiteytetyn erän sp. oli 159 - 160 °C.
e) 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2- yyll)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni
Seosta, jossa oli 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-30 yyli)-3-metyyli-4-oksobutaanihappoa (17,2 g), etanolia (356 ml) ja hydratsiinihydraattia (85 %, 55 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen. 3 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroitiin noin 100 ml:ksi vakuumissa ja kaadettiin sitten veteen (100 ml). Muodostunut kiinteä aine 35 suodatettiin erilleen ja kuivattiin 65 eC:ssa vakuumissa, 12 97295 jolloin saatiin raakaa pyridatsinonia valkeana kiinteänä aineena (15,25 g). Raaka tuote liuotettiin kuumaan meta-noliin (1 500 ml), suodatettiin pölyttömästi, sitten konsentroitiin ja saatu sakka suodatettiin erilleen ja kui-5 vattiin, jolloin saatiin 4,5-dihydro-6-( 5, 6-dimetoksibent-so[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)pyridatsinonia (14,6 g), sp. 204 - 206 eC.
Esimerkki 2
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1 10 valmistettiin yhdisteitä: 4.5- dihydro-6-( 4-kloori-5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 262 - 263 "C.
4.5- dihydro-6-( 5,6-dimetoksibentso[b] furan-2-yyli)- 5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 195 - 197 eC.
15 4, 5-dihydro-6-(6-metoksibentso[b]tien-2-yyli)-5- metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 210 - 212 °C.
4.5- dihydro-6-( 5-hydroksi-6-metoksibentso[b] tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sp. >275 °C.
4.5- dihydro-6-( bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli- 20 3(2H)-pyridatsinoni, sp. 199 - 200 eC.
Esimerkki 3 a) 3-(5,6-dimetoksi-bentso[b]tlen-2-yyll)-3-okso- propaanihappometyyliesteri
Seosta, jossa oli natriumhydridiä 860 %:sta öljy-25 dispersiota, 10,9 g) ja dimetyylikarbonaattia (10,7 ml) kuivassa tetrahydrofuraanissa (210 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen typpiatmosfäärin suojaamana. 30 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2-asetyyli-5,6-dimetoksibentso[b]tiofeenia (21,0 g) kui-30 vassa tetrahydrofuraanissa (315 ml). Kohta bentsotiofeeni-liuoksen lisäyksen päätyttyä lisättiin kaliumhydridiä (22,7-%:sta öljydispersiota) reaktion käynnistämiseksi (riittävästi pysyvän ruusunpunaisen värin aiheuttamiseksi). Kaasun kehittymisen lakattua (90 min.) reaktioseos 35 jäähdytettiin jäähauteessa ja sitä käsiteltiin jääetikka- <1 «Hl 1:111 I 11H - 97295 13 hapon (34 ml) kanssa. Muodostunut keltainen liuos kaadettiin jääkylmään veteen (2 litraa), sekoitettiin, ja keltainen kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin n-hek-saanilla ja kuivattiin 50 eC:ssa vakuuraissa, jolloin saa-5 tiin 3-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3-oksopropaa-nihappometyyliesteriä (22,0 g). Dikloorimetaani/dietyyli-eetteri-seoksesta kiteytetyn erän sp. oli 129 - 130 °C.
b) 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-4-oksobu-taanlhappo 10 Natriumhydridiä (60 %:sta öljydispersiota, 1,37 g) sekoitettiin kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana ja käsiteltiin lisäämällä tiputtaen 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 3- (5,6-dimetoksibentso [ b] tien-2-yyli) -3-oksopropaanihap-15 pometyyliesteriä (5,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (75 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin etyylibromiase-taattia (4,0 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa edelleen 45 minuuttia ja sitten lämmitettiin 40 eC:seen. 2 tunnin kuluttua suspensio jäähdytettiin, 20 käsiteltiin jääetikkahapon (2 ml) kanssa, kaadettiin sitten veteen (400 ml). Seos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml), orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin (25 ml), 25 lisättiin 5-mol. kloorivetyhappoa (50 ml) ja sitten liuosta lämmitettiin kiehuttaen 10 tuntia. Muodostunut valkea suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitä käsiteltiin lisäämällä tiputtaen 10-mol. kaliumhydroksidia (30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin sitten ja lämmitettiin 30 kiehuttaen typpiatmosfäärin suojaamana. Tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Vesikerros erotettiin, sekoitettiin ja tehtiin happameksi 5-mol. kloorive-tyhapolla (10 ml). Muodostunut sakka suodatettiin eril-35 leen, pestiin vedellä ja kuivattiin 65 eC:ssa vakuumissa, 97295 14 jolloin saatiin 4-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-4-oksobutaanihappoa vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (4,68 g). Dikloorimetaani/metanoli-seoksesta kiteytetyn erän sp. oli 177 - 178 “C.
5 c) 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2- yyli)-3(2H)-pyridatsinoni Käyttämällä esimerkissä 1(e) selostettua menetelmää 4-( 5, 6-dimetoksibentso[b] tien-2-yyli )-4-oksobutaanihappo muutettiin 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-10 yyli)-3(2H)-pyridatsinoniksi, sp. 254 - 256 °C.
Esimerkki 4
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 3 valmistettiin yhdisteitä: 4, 5-dihydro-6-( 4-kloori-5,6-dimetoksibentso[b] tien-15 2-yyli)-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 290 - 291 eC.
4,5-dihydro-6-( 5,6-dimetoksibentso[b]furan-2-yyli)-3(2H)-pyridatsinoni, sp. 188 - 190 eC.
Esimerkki 5 6- (5,6-dlmetoksibentso[b] tien-2-yyli) -3(2H)-pyri-20 datsinoni
Seosta, jossa oli 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibent-so[b]tien-2-yyli)-3(2H)-pyridatsinonia ja aktivoitua mangaanidioksidia (6,0 g) kuivassa dioksaanissa (80 ml) ja kuivassa dimetyyliformamidissa (16 ml), sekoitettiin ja 25 lämmitettiin kiehuttaen 48 tuntia. Sitten lisättiin tuoretta mangaanidioksidia (6,0 g) ja kiehuttamista jatkettiin edelleen 24 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin dicalite-patjan läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös (1,27 g) puhdistettiin kromatografioimalla hieno-30 jakoisen piidioksidikolonnin läpi käyttämällä eluenttina .· seosta 3 tilavuus-% metanolia/dikloorimetaani. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja tuote kiteytettiin dikloorimetaani/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 6-(5,6-dimetoksibentso[b]tien-2-yyli)-3(2H)-pyri-35 datsinonia (0,41 g), sp. >300 °C.
15 97295
Esimerkki 6 a) 4-(5,6-dimetoksibentso[b]furan-2-yyli)-4-okso- butaanihappometyyliesterl
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4,5-dimetoksi-5 2-hydroksibentsaldehydiä (9,3 g) kuivassa etanolissa (90 ml) typen suojaamana, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (3,14 g) kuivassa etanolissa (60 ml). Muodostunutta liuosta sekoitettiin 20 minuuttia, sitten lisättiin hitaasti 5-bromi-4-oksopentaanihappome-10 tyyliesteriä (10,65 g). Seosta sekoitettiin 24 tuntia, sitten laimennettiin lisäämällä hitaasti vettä (900 ml). Saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin vakuumissa ja kiteytettiin asetonieet-teriseoksesta, jolloin saatiin 4-(5,6-dimetoksibentso[b]-15 furan-2-yyli)-4-oksobutaanihappometyyliesteriä (4,78 g).
Näyte puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa piidioksidilla, minä jälkeen kiteytettiin dikloorimetaa-ni/metanoliseoksesta, sitten asetoni/eetteriseoksesta, jolloin sp. oli 140 - 142 °C.
20 b) 4,5-dihydro-6-85,6-dimetoksibentso[b]furan-2- yyli)-3(H)-pyridatsinoni
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4-(5,6-dimetok-sibentso[b]furan-2-yyli)-4-oksobutaanihappometyyliesteriä (4,2 g) etanolissa 884 ml), lisättiin vettä (2,1 ml), sen ·, 25 jälkeen hydratsiini hydrattiin (13,4 ml). Seosta lämmitet tiin kiehuttaen 2 3/4 tuntia, sitten jäähdytettiin kylmällä vedellä, laimennettiin vedellä (250 ml) ja tehtiin hap-pameksi 2-mol. kloorivetyhapolla (150 ml). Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, ja kuivattiin.
30 Puhdistamalla raaka tuote kromatografioimalla kolonnissa piidioksidilla ja kiteyttämällä dikloorimetaani/metanoli-seoksesta saatiin 4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]-furan-2-yyli-3(2H)-pyridatsinonia (2,87 g), sp. 188 -190 eC.
97295 16
Esimerkki 7
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 6 valmistettiin:4,5-dihydro-6-(5,6-dimetoksibentso[b]furan-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 195 - 197 °C.
5 Esimerkki 8 4.5- dlhydro-6-( 5,6-dihydroksibentso[b]tien-2-yyll)- 5-metyyli-3(2H)-pyridatslnoni
Booritribromidia (1,55 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,5-dihydro-6-85,6-dimetoksibentso-10 [b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia (1,14 g) dikloorimetaanissa (200 ml). 2 tunnin kuluttua oranssinen liuos jäähdytettiin jäissä, ja lisättiin vettä (40 ml). Oikloorimetaani haihdutettiin sitten pois vakuumissa ja jäljelle jäänyt suspensio suodatettiin, jolloin saatiin 15 4,5-dihydro-5-( 5,6-dihydroksibentso[b]tien-2-yyli)-5-me- tyyli-3(2H)-pyridatsinonia (0,97 g) keltaisena kiinteänä aineena. Kiteyttämällä dikloorimetaani/metanoliseoksesta ja dietyylieetteristä saatiin 4,5-dihydro-6-(5,6-dihydrok-sibentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)pyridatsinonia,sp.
20 >270 eC.
Esimerkki 9
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 8 valmistettiin: 4,5-dihydro-6-(6-hydroksibentso[b]tien-2- yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 263 - 265 °C.
25 Esimerkki 10 4.5- dihydro-6-( 5, 6-dietoksibentso[b]tien-2-yyli)- 5-metyyli-3(2H)-pyridatslnoni
Seosta, jossa oli 4,5-dihydro-6-(5,6-dihydroksi-bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia 30 (1,59 g) ja kuivaa kaliumkarbonaattia (1,69 g) dimetyyli- . formamidissa (18 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 r minuuttia. Sitten lisättiin jodietaania (0,92 ml) ja reak-tioseosta sekoitettiin 16 tuntia. Muodostunut suspensio kaadettiin sitten veteen (90 ml), seosta sekoitettiin, ja 35 vaaleankeltaisen värinen sakka suodatettiin erilleen ja 97295 17 kuivattiin 75 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 4,5-di-hydro-6-(5,6-dietoksibentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia (1,65 g). Kiteyttämällä dikloorime-taani/metanolista ja dietyylieetteristä saatiin 4,5-dihyd-5 ro-6-( 5,6-dietoksibentso[b] tien-2-yyli )-5-metyyli-3( 2H) - pyridatsinonia valkeana kiinteänä aineena (1,38 g), sp.
170 - 171 eC.
Esimerkki 11
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 9 10 valmistettiin: 4.5- dihydro-6-(6-etoksibentso[b]tien-2-yyli)-5-me-tyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 236 - 239 eC.
4.5- dihydro-6-(5-etoksi-6-metoksibentso[b] tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sp. 185 - 188 eC.
15 Esimerkki 12 4.5- dihydro-6-( 6-metoksi-5- [3-(piperidin-l-yyli)- propyylioksi]bentso[b]tien-2-yyll )-5-metyyli-3(2H)~ pyrldatslnonlhydrokloridi
Seosta, jossa oli 4,5-dihydro-6-(5-hydroksi-6-me-20 toksibentso[b] tien-2-yyli )-5-metyyli-3( 2H) pyridatsinonia (1,0 g), kuivaa kaliumkarbonaattia (1,0 g) ja l-(3-kloori-propyyli)piperidiinihydrokloridia (0,72 g) dimetyyliform-amidissa (12 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Seos lämmitettiin sitten 65 *C:seen ja, edelleen 2 25 tunnin kuluttua, lisättiin vielä kuivaa kaliumkarbonaattia (0,50 g) ja l-(3-klooripropyyli)piperidiinihydrokloridia (0,36 g). Edelleen 2 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin veteen (60 ml). Tuote, joka saostui hartsina, eristettiin dekantoimalla ja 30 kiteytettiin sitten etyyliasetaatista, jolloin saatiin . 4,5-dihydro-6-(6-metoksi-5-[3-(piperidin-l-yyli)propyyli- oksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia valkeana kiinteänä aineena (0,90 g), sp. 198 - 200 eC.
Konversio hydrokloridl-suolaksi: Vapaa emäs 35 (0,90 g) suspendoitiin metanoliin (50 ml) ja seosta sekoi- 18 97295 tettiin ja tehtiin happameksi pH-arvoon 1 käyttämällä kuivaa kloorivetyhapon metanoliliuosta. Vapaa emäs liuotettiin ja saatu liuos suodatettiin pöly-vapaasti, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin sitten metanolista ja dietyy-5 lieetteristä, jolloin saatiin 4, 5-dihydro-6-(6-metoksi-5-[3- (piper idin-1-yy li )propyylioksi] bentso [b] tien-2-yyli ) -5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydrokloridia valkeana kiinteänä aineena (0,91 g), sp. >235 eC (haj.).
Esimerkki 13 10 Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 12 valmistettiin yhdisteitä: 4.5- dihydro-6-(4-kloori-6-metoksi-5-[2-(piperidin- 1-yyli )etyylioksi]bentso [b] tien-2-yyli) -5-metyyli-3 ( 2H) -pyridatsinonihydrokloridi, sp. 238 - 240 eC, 15 4,5-dihydro-6-( 6-metoksi-5- [2-( piperidin-l-yyli )- etyylioksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydrokloridi, sp. 192 - 200 eC, 4.5- dihydro-6-(5-[2-(piperidin-1-yyli)etyylioksi]-bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydro- 20 kloridi, sp. 245 - 248 eC, 4.5- dihydro-6-(6-[2-(piperidin-l-yyli)etyylioksi]-bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydrokloridi, sp. 2473- 250 eC, 4, 5-dihydro-6-( 6-metoksi-5-[2-metyyli-3-(piperidin- 25 l-yyli)propyylioksi]bentso[b] tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)- pyridatsinonihydrokloridi, 4.5- dihydro-6-( 6-metoksi-5- [2-hydroksi-3-(piperi-din-l-yyli )propyylioksi] bentso [b] tien-2-yyli )-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonihydrokloridi, 30 4,5-dihydro-6-( e-metoksi-S-^-^-metyylipiperatsin- i-YYliJetyylioksilbentsotbltien^-yyliJ-S-metyyli-S^H)- pyridatsinonihydrokloridi, 4.5- dihydro-6-(6-metoksi-5-[2-(piperatsin-l-yyli)-etyylioksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridat- 35 sinonihydrokloridi, il : M:t Iitti I I i ΙϊΙ 97295 19 4.5- dihydro-6-(6-metoksi-5-[2-(morfolin-4-yyli)-etyylioksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridat-sinonihydrokloridi, 4.5- dihydro-6-( 5- [2-( iroidatsol-1-yyli )etyylioksi- 5 6-met:oksi]beivtso[b] tien-2-yyli )-5-met:yyli-3( 2H) -pyridat- sinonzhydrokloridi, 4, 5-dihydro-6-( 6-metoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyy-lioksi]bentso[b] tien-2-yyli) -5-metyyli-3- (2H) -pyridatsino-nihydrokloridi, 10 4, 5-dihydro-6-( 6-metoksi-5-[2-(piperidin-l-yyli)- etyylioksi]bentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridat-sinonihydrokloridi, 4.5- dihydro-6-(5-[2-dietyyliaminoetyylioksi]-6-me-toksibentso[b]tien-2-yyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni- 15 hydrokloridi.
• I
a
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten pyridatsinonijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , .o ''Όζΐγ^ H jossa kaavassa
15 R1 tarkoittaa 1-4 substituenttia, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja jotka on valittu ryhmästä H, OH, halogeeni, N02, substituoimaton tai C1_4-alkyylisubsti-tuoitu amino, C^-alkyyli, halogeenisubstituoitu Cx.4-al-kyyli, 0-ALK-NR4R5 ja C1.4-alkoksi, jolloin kaksi substi- 20 tuenttia yhdessä voi myös muodostaa metyleenidioksiryhmän, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1.4-alkyyliä, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin . 25 kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen ren kaan, X on S tai 0, ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta, tunnettu siitä, että ketohappo, jonka kaava on 30 o 35 97295 21 jossa R1, R2, R3, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen C^-alkyyliesteri tai karboksyylihappo-suola, kondensoidaan hydratsiinin, edullisesti sen hydraa-tin, kanssa, minkä jälkeen haluttaessa saatu kaavan I mu-5 kainen yhdiste, jossa katkoviiva ei tarkoita sidosta, hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva tarkoittaa sidosta, ja/tai kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään reagenseilla substituentin R1 muuttamiseksi toiseksi R1-substituentiksi, ja/tai kaavan I mu- 10 kaista yhdistettä käsitellään orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 15 nen yhdiste, jossa R1 on OH, halogeeni, C^-alkoksi tai
0-ALK-NR4R5 ja R2 ja R3 tarkoittavat vetyä tai metyyliä, jolloin yhdisteessä on 2, 3 tai 4 R1-substituenttia, jotka voivat olla samoja tai erilaisia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 OH, F, Cl, Br, 0CH3, OC2H5, 2-(pipe-ridin-l-yyli)etyylioksi tai 2-(piperidin-l-yyli)propyyli-oksi, R2 on H, R3 on CH3 ja X on S, jolloin yhdisteessä on 2 tai 3 R1-substituenttia, jotka voivat olla samoja tai 25 erilaisia, ja katkoviiva ei tarkoita sidosta.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on 30 -n CH, 11 H 35 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 97295 22
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88306295 | 1988-07-11 | ||
| EP88306295 | 1988-07-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893345A0 FI893345A0 (fi) | 1989-07-10 |
| FI893345A7 FI893345A7 (fi) | 1990-01-12 |
| FI97295B true FI97295B (fi) | 1996-08-15 |
| FI97295C FI97295C (fi) | 1996-11-25 |
Family
ID=8200131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893345A FI97295C (fi) | 1988-07-11 | 1989-07-10 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952571A (fi) |
| EP (1) | EP0350990B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0285281A (fi) |
| KR (1) | KR900001691A (fi) |
| AT (1) | ATE128135T1 (fi) |
| AU (1) | AU617489B2 (fi) |
| CA (1) | CA1308413C (fi) |
| DE (1) | DE68924308T2 (fi) |
| DK (1) | DK340889A (fi) |
| ES (1) | ES2080064T3 (fi) |
| FI (1) | FI97295C (fi) |
| GR (1) | GR3018356T3 (fi) |
| IE (1) | IE68680B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ229876A (fi) |
| PT (1) | PT91117B (fi) |
| ZA (1) | ZA895087B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL94394A (en) * | 1989-05-17 | 1994-10-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | History of pyridazinone, process for their preparation and preparations for controlling and / or preventing insects, mites, nematodes and mollusks |
| KR100226053B1 (ko) * | 1996-06-18 | 1999-10-15 | 권태웅 | 공장제어 시스템의 비데오 카피어 인터페이스 모듈 |
| US6276721B1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-08-21 | Simula, Inc. | Pivoting seat belt upper anchor point attachment |
| FR2829977B1 (fr) * | 2001-09-24 | 2003-12-12 | Valeo Vision | Projecteur d'eclairage ou de signalisation a controleur integre pour vehicule et systeme d'eclairage ou de signalisation equipe d'au moins un tel projecteur |
| RS62410B1 (sr) | 2016-10-04 | 2021-10-29 | Merck Sharp & Dohme | Benzo[b]tiofenska jedinjenja kao agonisti sting |
| JP2020530838A (ja) * | 2017-08-04 | 2020-10-29 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | がん治療のためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト |
| WO2019027857A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | COMBINATIONS OF PD-1 ANTAGONISTS AND STING BENZO [B] THIOPHENIC AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2019195063A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza-benzothiophene compounds as sting agonists |
| WO2019195124A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzothiophenes and related compounds as sting agonists |
| CN113861161A (zh) * | 2020-06-30 | 2021-12-31 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 一种芳基并芳杂环衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8101067A1 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| US4225711A (en) * | 1978-10-02 | 1980-09-30 | Schering Corporation | Substituted 2-[(methylsulfinyl)acetyl]-3-heterocyclicindoles and their use as immunosuppressants |
| DE3129447A1 (de) * | 1981-07-25 | 1983-02-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| CA1199027A (en) * | 1981-11-12 | 1986-01-07 | Stuart D. Mills | Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone |
| US4666902A (en) * | 1983-06-20 | 1987-05-19 | Cassella Aktiengesellschaft | Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use |
| US4647564A (en) * | 1984-05-14 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3511110A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3631085A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indolinone, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte |
-
1989
- 1989-06-29 EP EP89201716A patent/EP0350990B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 AT AT89201716T patent/ATE128135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 ES ES89201716T patent/ES2080064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 DE DE68924308T patent/DE68924308T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 IE IE214889A patent/IE68680B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 ZA ZA895087A patent/ZA895087B/xx unknown
- 1989-07-07 NZ NZ229876A patent/NZ229876A/en unknown
- 1989-07-07 AU AU37967/89A patent/AU617489B2/en not_active Ceased
- 1989-07-10 CA CA000605216A patent/CA1308413C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-10 PT PT91117A patent/PT91117B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-10 DK DK340889A patent/DK340889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-10 FI FI893345A patent/FI97295C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-10 JP JP1177872A patent/JPH0285281A/ja active Pending
- 1989-07-10 KR KR1019890009773A patent/KR900001691A/ko not_active Ceased
- 1989-07-11 US US07/378,342 patent/US4952571A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-11 GR GR950403477T patent/GR3018356T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI97295C (fi) | 1996-11-25 |
| ZA895087B (en) | 1990-03-28 |
| DK340889A (da) | 1990-01-12 |
| EP0350990B1 (en) | 1995-09-20 |
| IE68680B1 (en) | 1996-07-10 |
| US4952571A (en) | 1990-08-28 |
| DE68924308T2 (de) | 1996-04-04 |
| AU3796789A (en) | 1990-01-11 |
| DK340889D0 (da) | 1989-07-10 |
| FI893345A0 (fi) | 1989-07-10 |
| GR3018356T3 (en) | 1996-03-31 |
| ES2080064T3 (es) | 1996-02-01 |
| PT91117A (pt) | 1990-02-08 |
| KR900001691A (ko) | 1990-02-27 |
| ATE128135T1 (de) | 1995-10-15 |
| NZ229876A (en) | 1991-03-26 |
| CA1308413C (en) | 1992-10-06 |
| IE892148L (en) | 1990-01-11 |
| JPH0285281A (ja) | 1990-03-26 |
| FI893345A7 (fi) | 1990-01-12 |
| DE68924308D1 (de) | 1995-10-26 |
| PT91117B (pt) | 1995-07-06 |
| AU617489B2 (en) | 1991-11-28 |
| EP0350990A1 (en) | 1990-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59408B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler | |
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| HU208124B (en) | Process for producing pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| US7456182B2 (en) | Phenylpiperazines | |
| HU211647A9 (en) | Phenylcarboxamide compounds which have useful pharmaceutical activity | |
| US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
| JPH07119210B2 (ja) | ピペラジン誘導体の製造に有用な化合物およびその塩 | |
| FI97295B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH07116155B2 (ja) | 抗炎症性４―アミノフェノール誘導体 | |
| JPWO1998008836A1 (ja) | クロメン−３−カルボン酸誘導体 | |
| AU647964B2 (en) | New trimetazidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK288126B6 (sk) | Benzofuran and benzothiophene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical or veterinary preparations containing them. | |
| EP0150505B1 (en) | 3-indolecarboxamide compounds | |
| EP0266989A2 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| US5145850A (en) | Imidazopyridazines, their production and use | |
| HUT58323A (en) | Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IT8268020A1 (it) | Derivati carbostirilici procedimento per la loro preparazione e composizione cardiotoniche contenenti tali derivati | |
| RU2081872C1 (ru) | Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения | |
| CZ33196A3 (en) | Derivatives of benzopyran per se, for the use as medicinal preparations and for treating diseases, process and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation | |
| JPS6140674B2 (fi) | ||
| US3910927A (en) | 3-Hydroxyisoquinoline ethers | |
| US3798225A (en) | 3(2h)-isoquinolones | |
| WO2003082263A1 (en) | Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases | |
| JPS6335562A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US4942245A (en) | Benzimidazole Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |